ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE SANDOZ 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ENALAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ 20 mg/12,5 mg, comprimésécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 20 mg de maléate d'énalapril et 12,5 mgd'hydrochlo­rothiazide.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 85,1 mg de lactose(sous forme de lactose monohydraté).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé blanc, ovale et biconvexe, portant une barre de cassure sur uneface et la mention «E H» sur l'autre face.

La barre de cassure permet seulement de faciliter la prise du comprimé, ellene le divise pas en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension essentielle.

Cette association à dose fixe est indiquée chez les patients dont lapression artérielle n'est pas suffisamment bien contrôlée par l'énalapril enmonothérapie.

Cette association à dose fixe peut également remplacer l'association librede 20 mg de maléate d'énalapril et de 12,5 mg d'hydrochlorot­hiazide chezles patients stabilisés sous traitement par chacune des deux composantes del'association, administrées dans la même proportion, sous la forme demédicaments séparés.

Cette association à dose fixe ne convient pas pour le traitementinitial.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose recommandée est d’un comprimé par jour.

ENALAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ peut être administrée en une seuleprise par jour, avec ou sans aliments.

Il peut être recommandé d'ajuster la dose des deux principes actifsséparés, au cas par cas.

Quand la situation clinique le permet, on peut envisager le remplacementdirect d'un IEC en monothérapie par l'association à dose fixe.

Traitement diurétique préalable

Le traitement par des diurétiques doit être interrompu 2 à 3 jours avantle début du traitement par ENALAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ.

Insuffisance rénale

· Clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min : en cas d'insuffisance rénaleavec clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min, il faut ajuster la dosed'énalapril avant de passer à l'association à dose fixe. Dans cettepopulation, les diurétiques de l'anse sont préférables aux thiazidiques. Ladose de maléate d'énalapril et d'hydrochlorot­hiazide doit être la plusfaible possible (voir rubrique 4.4).

Chez ces patients, il faut contrôler la kaliémie et la créatininepéri­odiquement, par exemple tous les deux mois après stabilisation dutraitement (voir rubrique 4.4).

· Clairance de la créatinine < 30 mL/min : voir rubrique 4.3.

Population particulière

En cas de déplétion hydrosodée, la dose initiale d'énalapril est de 5 mgou moins. Il est recommandé d'ajuster séparément la dose d'énalapril etcelle d'hydrochlorot­hiazide.

Sujets âgés

L'utilisation de ce médicament est aussi satisfaisante chez les patientsâgés que chez les hypertendus plus jeunes. En cas d'insuffisance rénalephysiolo­gique, il est recommandé d'ajuster la posologie de la composanteénalapril avant d'utiliser l'association à dose fixe.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’ENALAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZchez les enfants et les adolescents n’ont pas été établies.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤30 mL/min),

· anurie,

· antécédents d'angiœdème lié à un traitement antérieur parun IEC,

· angiœdème héréditaire ou idiopathique,

· hypersensibilité aux médicaments dérivés des sulfamides,

· deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6),

· insuffisance hépatique sévère/encépha­lopathie hépatique,

· l’association d’ENALAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ à desmédicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patientsprésentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtrationglo­mérulaire] < 60 mL/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.5 et 5.1),

· utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/val­sartan. Letraitement par ENALAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ ne doit pas êtredébuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/val­sartan(voir également rubriques 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Maléate d’énalapril/hy­drochlorothia­zide

Hypotension et déséquilibre hydroélectrolytique

L'hypotension symptomatique est rare en cas d'hypertension non compliquée.Chez les hypertendus traités par ENALAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ, lerisque d'hypotension symptomatique est majoré en cas d'hypovolémie, parexemple par suite d'un traitement diurétique, de régime hyposodé, de dialyse,de diarrhée ou de vomissements (voir rubriques 4.5 et 4.8). Un ionogrammesanguin doit être effectué à intervalle régulier chez ces patients. Uneattention particulière doit être observée chez les patients souffrant decardiopathie ischémique ou de maladie vasculaire cérébrale, chez lesquels unediminution excessive de la pression artérielle peut conduire à un infarctus dumyocarde ou à un accident vasculaire cérébral. Une hypotension symptomatiquea été observée chez des patients hypertendus souffrant d’insuffisance­cardiaque, avec ou sans insuffisance rénale associée. Cette hypotension estplus susceptible de survenir chez les patients présentant des stades plussévères d'insuffisance cardiaque, tels que reflétés par l'utilisation defortes doses de diurétiques, une hyponatrémie ou un dysfonctionnement rénal.Chez ces patients, le traitement doit être initié sous surveillance médicale,de préférence dans un hôpital, et les patients doivent être étroitementsuivis chaque fois que la dose d'énalapril ou de diurétique est ajustée.

En cas d'hypotension, allonger le patient et, au besoin, administrer uneperfusion intraveineuse de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).Une réaction hypotensive transitoire ne constitue pas une contre-indication àla poursuite du traitement ; en général, les doses suivantes peuvent êtreadministrées sans incident une fois que la pression artérielle est revenue àune valeur plus élevée sous l'effet du remplissage vasculaire. Aprèsremplissage vasculaire et rétablissement d’une pression artériellesatis­faisante, le traitement peut être réintroduit, soit à une dose plusfaible, soit avec un seul des composants.

Chez certains patients atteints d'insuffisance cardiaque et ayant unepression artérielle normale ou basse, une baisse supplémentaire de la pressionartérielle peut survenir avec l'énalapril. Cet effet est attendu et n'estgénéralement pas une raison pour arrêter le traitement. Si l’hypotension­devient symptomatique, une réduction de la dose et/ou un arrêt du diurétiqueet/ou de l’énalapril peuvent être nécessaires.

Insuffisance rénale

ENALAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ ne doit pas être administré auxpatients souffrant d’une insuffisance rénale (clairance de la créatinine< 80 mL/min, et > 30 mL/min) avant que l’adaptation posologique enénalapril n’ait montré la nécessité de cette association à dose fixe(voir rubrique 4.2).

Chez certains patients hypertendus ne présentant pas de néphropathiepré­existante manifeste, on a observé une augmentation des taux sanguinsd'urée et de créatinine lors de l'administration concomitante d'énalapril etd'un diurétique (voir rubrique 4.4. Maléate d’énalapril, Insuffisancerénale ; Hydrochlorothi­azide, Insuffisance rénale). Si cela se produit, letraitement par ENALAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ doit être arrêté.Dans cette situation, il faut envisager l'éventualité d'une sténose del'artère rénale (voir rubrique 4.4. Maléate d’énalapril, Hypertensionré­novasculaire).

Hyperkaliémie

L’utilisation concomitante d’énalapril avec un diurétique à faibledose ne peut exclure la possibilité de survenue d’une hyperkaliémie. (voirrubrique 4.4. Maléate d’énalapril, Hyperkaliémie). Toutefois, lacombinaison d'un IEC et d’un diurétique non épargneur de potassiumn'empêche pas la survenue d’une hypokalémie, en particulier chez lespatients diabétiques ou insuffisants rénaux. Le taux de potassium plasmatiquedoit être contrôlé régulièrement.

Lithium

L'usage du lithium en association avec l’énalapril et les diurétiquesn'est généralement pas recommandé (voir rubrique 4.5).

Lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Maléate d’énalapril

Sténose aortique/cardi­omyopathie hypertrophique

Comme tous les vasodilatateurs, les IEC doivent être utilisés avec prudenceen cas d’obstruction de la voie d'éjection du ventricule gauche et il fautéviter de les utiliser en cas de choc cardiogénique et d'obstruction­hémodynamique­ment significative.

Insuffisance rénale

Une insuffisance rénale a été signalée sous traitement par l'énalapril,es­sentiellement en cas d'insuffisance cardiaque sévère ou de néphropathie,no­tamment sténose de l'artère rénale. Si cette insuffisance rénale induitepar le traitement par l'énalapril est rapidement diagnostiquée et traitéecorrec­tement, elle est généralement réversible (voir rubriques 4.2 et 4.4,Maléate d’énalapril/Hy­drochlorothia­zide, Insuffisance rénale ;Hydrochlorot­hiazide, Insuffisance rénale).

Hypertension rénovasculaire

Sous traitement par des IEC, le risque d'hypotension et d'insuffisance­rénale est accru en cas de sténose bilatérale de l'artère rénale ou desténose sur rein fonctionnellement unique. La fonction rénale peut sedégrader alors que le taux sérique de créatinine ne se modifie que peu. Chezces patients, le traitement doit être initié à faible dose sous surveillancemé­dicale étroite, avec une adaptation posologique prudente et un contrôle dela fonction rénale.

Transplantation rénale

Il n’existe aucune expérience de l'administration d'énalapril à despatients ayant récemment reçu une greffe du rein. Le traitement parl'énalapril n'est donc pas recommandé.

Patients hémodialysés

L’utilisation d’énalapril est contre-indiquée chez les patientsnécessitant une dialyse pour insuffisance rénale. Des réactionsanap­hylactoïdes ont également été observées chez des patients dialysésavec des membranes de haute perméabilité (par exemple AN 69®) et traités enmême temps par un IEC. Chez ces patients, il faut envisager d'utiliser un typedifférent de membrane de dialyse ou un antihypertenseur appartenant à uneautre classe.

Insuffisance hépatique

Sous traitement par un IEC, on a rarement observé un syndrome débutant parun ictère cholestatique ou une hépatite et évoluant ensuite vers la nécrosehépatique fulminante et (parfois) le décès. Le mécanisme de ce syndromen'est pas élucidé. S'il apparaît un ictère ou une forte augmentation du tauxdes enzymes hépatiques sous traitement par un IEC, il faut arrêter cetraitement et assurer un suivi médical approprié (voir rubrique4.4 Hy­drochlorothia­zide, Insuffisance hépatique).

Neutropénie/a­granulocytose

Une neutropénie/a­granulocytose, une thrombopénie et une anémie ont étésignalées chez des patients traités par des IEC. Chez les patients dont lafonction rénale est normale et qui ne présentent pas d'autres facteurs decomplication, la neutropénie est rare. Il faut être extrêmement prudent lorsde l'emploi de l'énalapril chez les patients souffrant de maladies de système(colla­génoses), recevant un traitement immunosuppresseur, de l'allopurinol oudu procaïnamide ou présentant une association de ces facteurs de complication,sur­tout en cas d'altération préexistante de la fonction rénale. Chez certainsde ces patients il est apparu de graves infections qui, dans quelques cas, ontété réfractaires à une antibiothérapie intensive. Si l'énalapril estutilisé chez de tels patients, il est recommandé de contrôler périodiquementle nombre de globules blancs et de les informer afin de leur recommander designaler tout signe d'infection.

Hyperkaliémie

Une augmentation de la kaliémie a été observée chez certains patientstraités par des IEC, y compris l'énalapril. Les IEC peuvent provoquer unehyperkaliémie car ils inhibent la libération d’aldostérone. Cet effetn’est généralement pas significatif chez les patients dont la fonctionrénale est normale. Cependant, chez les patients ayant une fonction rénalealtérée, une dégradation de la fonction rénale, un âge > 70 ans, undiabète, des évènements intercurrents en particulier à type dedéshydratation, de décompensation cardiaque aiguë, d’acidose métabolique,et/ou prenant des suppléments potassiques (y compris des substituts de sel),des diurétiques épargneurs de potassium (par ex. spironolactone,é­plérénone, triamtérène, ou amiloride), ou d'autres médicaments quiprovoquent une augmentation de la kaliémie (par ex. héparine, triméthoprimeou cotrimoxazole, également dénommé triméthoprime/sul­faméthoxazole, et enparticulier des antagonistes de l’aldostérone ou des antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II), une hyperkaliémie peut survenir.L'uti­lisation de suppléments de potassium, de diurétiques épargneurs depotassium, ou de substituts de sel contenant du potassium en particulier chezles patients atteints d'insuffisance rénale peut conduire à une augmentationsig­nificative de la kaliémie. L'hyperkaliémie peut provoquer des arythmiesgraves, parfois mortelles. Les diurétiques épargneurs de potassium et lesantagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doivent être utilisés avecprécaution chez les patients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonctionrénale doivent être surveillées (voir rubrique 4.4 Maléated’é­nalapril/hydrochlo­rothiazide, Hyperkaliémie ; Hydrochlorothi­azide,Effets métaboliques et endocriniens et rubrique 4.5).

Hypoglycémie

Les patients diabétiques traités par antidiabétiques oraux ou parinsuline, débutant un traitement par IEC, doivent être informés de veillerparticu­lièrement au risque d’hypoglycémie, spécialement au cours du premiermois de traitement par l’association de ces deux médicaments (voir rubrique4.4 Hy­drochlorothia­zide, Effets métaboliques et endocriniens etrubrique 4.5).

Hypersensibili­té/angiœdème

Un angiœdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de laglotte et/ou du larynx a été signalé chez des patients traités par des IEC,y compris le maléate d'énalapril. Ce phénomène peut survenir à tout momentdu traitement. Dans de tels cas, il faut rapidement arrêter l'administrati­ond’ENALAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ et instaurer une surveillanceap­propriée du patient jusqu'à la disparition complète des symptômes avant dele laisser sortir. Dans les cas où l'œdème est limité à la face et auxlèvres, ces phénomènes disparaissent généralement sans traitement, bien queles antihistaminiques soulagent efficacement les symptômes. Même dans les casoù le gonflement touche seulement la langue sans provoquer de détresserespi­ratoire, il faut garder les patients en observation prolongée compte tenudu fait que le traitement par les antihistaminiques et les corticoïdes peut nepas être suffisant.

Très rarement, on a signalé des décès dus à un angiœdème affectant lelarynx ou la langue. En cas d'atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx,il y a un risque d'obstruction des voies aériennes, surtout si les patients ontdes antécédents d'opération portant sur les voies aériennes.

En cas d'atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx pouvant entraînerune obstruction des voies aériennes, il faut instaurer rapidement un traitementapproprié qui peut comporter l'administration d'une solution d'adrénalinesous-cutanée au 1/1000 (0,3 mL à 0,5 mL) et/ou des mesures visant à assurerla libération des voies aériennes.

On a rapporté une incidence plus forte d’angiœdème chez les patientsnoirs traités par IEC par rapport aux patients caucasiens. Cependant, engénéral il apparait que les patients noirs ont un risque augmentéd’angiœdème.

Les patients qui ont des antécédents d'angiœdème non provoqué par untraitement par un IEC encourent un risque accru d'angiœdème s'ils reçoiventun traitement par un IEC (voir rubrique 4.3).

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angiœdème. Le traitement par sacubitril/val­sartan ne doit pas êtredébuté moins de 36 heures après la dernière dosed’ENALAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ. Le traitement parENALAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ ne doit pas être débuté moins de36 heures après la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir rubriques4.3 et 4­.5).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (par ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angiœdème (par ex. gonflement des voiesaériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’untraitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (par ex. sirolimus,évé­rolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patient prenant déjàun IEC.

Réactions anaphylactoïdes pendant une désensibilisation au venin deshyménoptères

Dans de rares cas, des patients recevant des IEC pendant unedésensibili­sation par du venin d'hyménoptères ont présenté des réactionsanap­hylactoïdes engageant le pronostic vital. La suspension temporaire dutraitement par l'IEC avant chaque désensibilisation permet d'éviter cesréactions.

Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des LDL

Dans de rares cas, des patients recevant des IEC pendant une aphérèse desLDL (lipoprotéines de basse densité) effectuée avec du sulfate de dextran ontprésenté des réactions anaphylactoïdes engageant le pronostic vital. Lasuspension temporaire du traitement par l'IEC avant chaque aphérèse permetd'éviter ces réactions.

Toux

Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs del'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance ainsi que parsa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doit êtreenvisagée en présence de ce symptôme. Dans le cas où la prescription d'unIEC s'avère indispensable, la poursuite du traitement peut êtreenvisagée.

Chirurgie/anes­thésie

En cas d'intervention chirurgicale majeure ou pendant une anesthésie par desproduits qui provoquent une hypotension, l'énalapril bloque la formationd'an­giotensine II secondaire à la libération compensatrice de rénine. S'ilsurvient une hypotension jugée imputable à ce mécanisme, un remplissagevas­culaire permet de la corriger (voir rubrique 4.5).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II(ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémieet d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARAII ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.

Les IEC et les ARAII ne doivent pas être associés chez les patientsatteints d’une néphropathie diabétique.

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins quele traitement IEC soit considéré comme essentiel, il est recommandé demodifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent unegrossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant lagrossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit êtrearrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté(voir rubriques 4.3 et 4.6).

Particularités ethniques

Comme avec les autres IEC, l’énalapril est apparemment moins efficace pourfaire baisser la pression artérielle chez les patients noirs que chez lesautres patients, probablement à cause d’une plus forte prévalence de faiblestaux de rénine dans la population hypertendue noire.

Hydrochlorothiazide

Insuffisance rénale

Les thiazidiques peuvent ne pas être des diurétiques appropriés pourl'utilisation chez les patients présentant une insuffisance rénale et sontinefficaces lorsque la clairance de la créatinine est inférieure ou égale à30 mL/min (c'est-à-dire insuffisance rénale modérée ou sévère) (voirrubrique 4.2 et rubrique 4.4 Maléate d’énalapril/hy­drochlorothia­zide,Insuffisan­ce rénale ; Maléate d’énalapril, Insuffisance rénale). Chez lespersonnes âgées, la valeur de la clairance de la créatinine doit êtreajustée en fonction de l'âge, du poids et du sexe.

Une hypovolémie, secondaire à une perte hydrosodée induite par lediurétique en début de traitement, conduit à une réduction de la filtrationglo­mérulaire. Cela peut entraîner une augmentation de la créatinine et del'urée sanguine. Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire est sansconséquence chez les patients à fonction rénale normale, mais peut aggraverune insuffisance rénale préexistante.

Les thiazidiques devraient être utilisés avec prudence en cas de maladierénale sévère. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, lesthiazidiques peuvent augmenter l’azotémie. Des effets cumulatifs dumédicament peuvent se développer chez des patients présentant une altérationde la fonction rénale. Si une insuffisance rénale progressive s’installe,indiquée par une augmentation de l’azote non protéique, une réévaluationmi­nutieuse du traitement est nécessaire, avec arrêt possible du traitementdiu­rétique.

Insuffisance hépatique

Il faut utiliser les thiazidiques avec prudence en cas de perturbation de lafonction hépatique ou de maladie hépatique évolutive, car des modificationsmi­nimes de l'équilibre hydro-électrolytique peuvent précipiter un comahépatique (voir rubrique 4.4 Maléate d’énalapril, Insuffisancehé­patique). Dans ce cas, le traitement par le diurétique doit être arrêtéimmédia­tement.

ENALAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ n'est généralement pas recommandéen association avec le sultopride (voir rubrique 4.5).

Effets métaboliques et endocriniens

Les thiazidiques peuvent perturber la tolérance au glucose. Chez lesdiabétiques, il peut être nécessaire d'ajuster les doses d'insuline oud'hypoglycémiant oraux (voir rubrique 4.4 Maléate d’énalapril,Hy­poglycémie).

Un traitement par diurétique thiazidique peut être associé à uneaugmentation des taux de cholestérol et de triglycérides ; toutefois, à ladose de 12,5 mg d’hydrochlorot­hiazide, peu ou pas d’effets ont étérapportés. Par ailleurs, au cours des études cliniques à la dose de 6 mgd’hydrochlo­rothiazide, aucun effet cliniquement significatif sur les taux deglucose, cholestérol, triglycérides, sodium, magnésium ou potassium n’aété rapporté.

Les diurétiques thiazidiques peuvent précipiter une hyperuricémie et/ou lagoutte chez certains patients. Cet effet hyperuricémique semble êtredose-dépendant et n’est pas cliniquement significatif à la dose de 6 mgd’hydrochlo­rothiazide. Par ailleurs, l’énalapril peut augmenter l’acideurique urinaire et ainsi atténuer l’effet hyperuricémique del’hydrochlo­rothiazide.

Comme lors de tout traitement diurétique, il faut régulièrement doser lesélectrolytes plasmatiques, à des intervalles appropriés.

Les thiazidiques (y compris l'hydrochlorot­hiazide) peuvent provoquer desdéséquilibres hydriques ou électrolytiques (hypokaliémie, hyponatrémie etalcalose hypochlorémique). Les signes avant-coureurs d'un déséquilibreli­quidien ou électrolytique sont les suivants : sécheresse de la bouche, soif,faiblesse, léthargie, somnolence, agitation, douleurs ou crampes musculaires,fatigue musculaire, hypotension, oligurie, tachycardie et troublesgastro-intestinaux tels que nausées et vomissements.

Une hypokaliémie peut certes apparaître sous traitement par desdiurétiques thiazidiques, mais l'administration concomitante d'énalaprilpermet de réduire l'hypokaliémie provoquée par le diurétique. Le risqued'hypoka­liémie est maximal chez les patients souffrant de cirrhose du foie,présentant une diurèse intense, recevant un apport oral inappropriéd'é­lectrolytes ou recevant en même temps des corticoïdes ou de l'ACTH (voirrubrique 4.5).

Une hyponatrémie peut survenir par temps chaud chez les patientsœdémateux. Le déficit en chlorure, généralement léger, n'exigehabitu­ellement pas de traitement.

Natrémie

Les taux de sodium doivent être contrôlés avant le début du traitement età intervalles réguliers par la suite. Tous les traitements diurétiquespeuvent provoquer des hyponatrémies, avec des conséquences potentiellemen­tgraves. Une diminution de la natrémie pouvant être initialementa­symptomatique, un suivi régulier est donc indispensable et doit être encoreplus fréquent chez les populations à risque, comme les personnes âgées,celles souffrant de malnutrition et les cirrhotiques (voir rubriques4.8 et 4­.9).

Kaliémie

La dépletion potassique et l'hypokaliémie sont les principaux risques desdiurétiques thiazidiques et apparentés. L'hypokaliémie (< 3,5 mmol/L)doit être évitée dans certaines populations à risque, comme les personnesâgées et/ou souffrant de malnutrition, en particulier polymédiquées, lespatients cirrhotiques avec oedème et ascite, les patients coronariens, lespatients souffrant d'insuffisance cardiaque. Dans ces cas, l'hypokalémie­augmente la cardiotoxicité des digitaliques et le risque d'arythmie. Chez lespatients avec un espace QT allongé, qu’il soit congénital ou iatrogénique,l'hy­pokalémie augmente le risque d'arythmie grave, en particulier de torsade depointes potentiellement mortelle, particulièrement chez les patientsprésentant une bradycardie.

Les taux de potassium doivent être surveillés régulièrement, à partir dela première semaine de traitement.

Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l'excrétionurinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et souventtransitoire de la calcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapportavec une hyperparathyroïdie méconnue. Dans ce cas, interrompre le traitementavant d'explorer la fonction parathyroïdienne.

Il est établi que les diurétiques thiazidiques augmentent l'excrétionurinaire du magnésium, ce qui peut conduire à une hypomagnésémie.

Test antidopage

Cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réactionpositive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

Hypersensibilité

Chez les patients recevant des thiazidiques, des réactions allergiques sontpossibles avec ou sans antécédents d'allergie ou d'asthme. La possibilitéd'une exacerbation ou d'une activation d'un lupus érythémateux disséminé aété signalée.

Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome secondaire àangle fermé

Les sulfamides ou leurs dérivés peuvent causer une réactionidiosyn­crasique qui peut conduire à un épanchement choroïdien avec anomaliedu champ visuel, à une myopie aiguë transitoire et à un glaucome aigu àangle fermé. Les symptômes comprennent l'apparition brutale d’une diminutionde l’acuité visuelle ou une douleur oculaire et apparaissent généralementdans les heures voire les semaines après l’initiation du traitement. Unglaucome aigu à angle fermé non traité peut conduire à une perte définitivede la vision. Le traitement principal consiste à interromprel’hy­drochlorothia­zide aussi rapidement que possible. Si la pressionintra­oculaire reste incontrôlée, un traitement médical ou chirurgicald’ur­gence doit être envisagé. Un antécédent d’allergie aux sulfamides ouà la pénicilline est à prendre en compte dans les facteurs de risque dedéveloppement d’un glaucome aigu à angle fermé.

Cancer de la peau non mélanome

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinomebaso­cellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de ladose cumulative d'exposition à l'hydrochlorot­hiazide (HCTZ) a été observédans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Lesactions photosensibili­santes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanismepossible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM etêtre invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toutenouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Desmesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil etaux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient êtreconseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Leslésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compriséventu­ellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZpeut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjàprésenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Maléate d’énalapril/Hy­drochlorothia­zide

Autres antihypertenseurs

L'utilisation concomitante de ces agents peut accroître les effetshypotenseurs de l'énalapril et de l'hydrochlorot­hiazide. L'utilisation­concomitante de trinitrine et d'autres dérivés nitrés ou d’autresvasodi­latateurs, peut encore réduire la pression sanguine.

Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques de la toxicitédu lithium ont été observées lors de l'administration concomitante de lithiumavec des IEC. L'utilisation concomitante de diurétiques thiazidiques peutaccroître les taux du lithium et potentialiser la toxicité du lithium avecles IEC.

L'utilisation d’ENALAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ avec le lithiumn'est pas recommandée, mais si l'association s'avère nécessaire, unesurveillance étroite de la lithémie doit être réalisée (voirrubrique 4.4.)

Anti-inflammatoires non-stéroïdiens y compris les inhibiteurs sélectifs dela cyclo-oxygénase 2 (COX-2)

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les inhibiteurssé­lectifs de la cyclo-oxygénase 2 (COX-2), peuvent réduire l’effet desdiurétiques et d’autres médicaments antihypertenseurs. Par conséquent,l'effet antihypertenseur des ARAII, des IEC ou des diurétiques peut êtreatténué par les AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de COX-2.

L’administration concomitante des AINS (y compris les inhibiteurs COX-2) etdes ARAII ou des IEC exerce un effet additif sur l'augmentation de la kaliémie,et peuvt entraîner une détérioration de la fonction rénale. Ces effets sontgénéralement réversibles. Rarement, des cas d’insuffisance rénale aiguëpeuvent survenir, en particulier chez les patients dont la fonction rénale estaltérée (tels que les patients âgés, ou les patients hypovolémiques, ycompris ceux sous traitement diurétique).

Maléate d’énalapril

Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ou substitutsde sel contenant du potassium

Les IEC atténuent la perte potassique induite par les diurétiques. Bien quela kaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale, unehyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités par énalapril. Lesdiurétiques épargneurs de potassium (par ex. eplérénone, spironolactone,tri­amtérène ou amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts desel contenant du potassium peuvent entraîner des augmentations significativesde la kaliémie. Il convient également de faire preuve de prudence lors del’administration d’énalapril avec d’autres médicamentshy­perkaliémiants, tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole(tri­méthoprime/sul­faméthoxazole) car le triméthoprime agit comme undiurétique épargneur de potassium tel que l’amiloride. Par conséquent,l’as­sociation de l’énalapril avec les médicaments susmentionnés n’estpas recommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée en raison d'unehypokaliémie démontrée, elle doit se faire avec précaution et êtreaccompagnée d’une surveillance fréquente de la kaliémie (voirrubrique 4.4).

Ciclosporine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

Héparine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) avec lesIEC, ARAII ou l’aliskiren

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

Diurétiques (thiazidiques ou de l’anse)

Un traitement antérieur par des diurétiques à haute dose peut entraînerune déplétion volémique et donc un risque d’hypotension lors del’instauration du traitement par l’énalapril (voir rubriques 4.2 et 4.4).Les effets hypotenseurs peuvent être réduits par l’arrêt du diurétique, enaugmentant la volémie ou la prise de sel, ou en initiant le traitement à desdoses faibles d’énalapril.

Antidépresseurs tricycliques/An­tipsychotiques/A­nesthésiques

L'utilisation concomitante de certains médicaments anesthésiques,an­tidépresseurs tricycliques et antipsychotiques avec des IEC peut conduire àune réduction supplémentaire de la pression artérielle (voirrubrique 4.4).

Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertense­ursdes IEC

Antidiabétiques

Des études épidémiologiques ont suggéré que l'administrati­onconcomitante des IEC et d'antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux)peut provoquer une augmentation de l'effet hypoglycémiant avec risqued'hypogly­cémie. Ce phénomène semble être plus susceptible de se produirependant les premières semaines de l’association, et chez des patientsinsuf­fisants rénaux (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Alcool

L'alcool potentialise l'effet hypotenseur des IEC.

Acide acétylsalicylique, thrombolytiques et ß-bloquants

L'énalapril peut être administré sans risque avec l'acideacétyl­salicylique (à doses cardiologiques), thrombolytiques etß-bloquants.

Sels d’or

Des réactions nitritoïdes (symptômes incluant bouffées vasomotrices,nau­sées, vomissements et hypotension) ont rarement été rapportées chez despatients traités avec du sel de l'or injectable (aurothiomalate de sodium) etun traitement concomitant par un IEC, y compris l'énalapril.

Médicaments augmentant le risque d’angiœdème

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angiœdème (voir rubriques 4.3 et 4.4).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (par ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angiœdème (voir rubrique 4.4).

Hydrochlorothiazide

Myorelaxants non-dépolarisants

Les diurétiques thiazidiques peuvent accroître la réactivité à latubocurarine.

Alcool, barbituriques, antidépresseurs ou antalgiques opioïdes

Une potentialisation de l'hypotension orthostatique peut survenir.

Médicaments antidiabétiques (antidiabétiques oraux et insuline)

Le traitement par un thiazidique peut influencer la tolérance au glucose. Unajustement de la posologie de l'antidiabétique peut être nécessaire (voirrubriques 4.4 et 4.8). La metformine doit être utilisée avec prudence enraison du risque d'acidose lactique induite par une possible insuffisancerénale fonctionnelle liée à l'hydrochlorot­hiazide.

Résines de cholestyramine et colestipol

L’absorption de l'hydrochlorot­hiazide est perturbée en présence derésines échangeuses d'anions. Des doses uniques de cholestyramine ou decolestipol fixent l'hydrochlorot­hiazide et réduisent son absorption digestivepar le tractus gastro-intestinal de 85 et 43 %, respectivement.

Médicaments affectés par les perturbations du potassium sérique

Une surveillance périodique de la kaliémie et de l’ECG est recommandéelorsque ENALAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ est administré en associationavec des médicaments affectés par les perturbations de la kaliémie (par ex.digitaliques et antiarythmiques) et avec les médicaments suivants induisant destorsades de pointe (tachycardie ventriculaire), y compris certainsantia­rythmiques, l'hypokalémie étant un facteur de prédisposition destorsades de pointe (tachycardie ventriculaire) :

· antiarrythmiques de classe Ia (par exemple quinidine, hydroquinidine,di­sopyramide, procaïnamide),

· antiarrythmiques de classe III (par exemple amiodarone, sotalol,dofétilide, ibutilide),

· certains antipsychotiques (par exemple thioridazine, chlorpromazine,lé­vomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride,ami­sulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol),

· autres (par exemple bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV,halofantrine, mizolastine, pentamidine, terfénadine, vincamine IV).

Glycosides digitaliques

L'hypokaliémie peut majorer la réponse du cœur aux effets toxiques desdigitaliques (par exemple, augmentation de l’hyperexcita­bilitéventricu­laire).

Corticostéroïdes, ACTH

Intensification de la déplétion électrolytique, en particulierhy­pokaliémie.

Diurétiques kaliurétiques (par exemple, furosémide), carbénoxolone, ouabus de laxatifs

L’hydrochlorot­hiazide peut augmenter la perte de potassium et/ou demagnésium.

Amines pressives (par exemple, noradrénaline)

Possibilité de diminution de la réponse aux amines pressives, maisinsuffisante pour empêcher leur utilisation.

Cytostatiques (par exemple, cyclophosphamide, méthotrexate)

Les thiazidiques peuvent réduire l’excrétion rénale des médicamentscy­totoxiques et potentialiser leurs effets myélosuppresseurs.

Autres antihypertenseurs

Effet additif.

Médicaments utilisés dans le traitement de la goutte (probénécide,sul­finpyrazone et allopurinol)

Un ajustement de la posologie des médicaments uricosuriques peut êtrenécessaire puisque l’hydrochlorot­hiazide peut augmenter l'acide uriquesérique. Une augmentation de la posologie de probénécide ou de sulfinpyrazonepeut s'avérer nécessaire. La co-administration d'un thiazidique peutaccroître l'incidence des réactions d'hypersensibilité à allopurinol.

Agents anticholinergiques (par ex. atropine, bipéridène)

Augmentation de la biodisponibilité des diurétiques de type thiazidique pardiminution de la motilité gastro-intestinale et de la vitesse de vidangegastrique.

Salicylés

En cas de fortes doses de salicylés, l’hydrochlorot­hiazide peutpotentialiser l'effet toxique des salicylés sur le système nerveuxcentral.

Méthyldopa

Des cas isolés d'anémie hémolytique ont été rapportés lors del'association d'hydrochlorot­hiazide et de méthyldopa.

Ciclosporine

Un traitement concomitant par la ciclosporine peut augmenter le risqued’hyperu­ricémie et de complications à type de goutte.

Sels de calcium et vitamine D

Les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter le taux de calcium sériqueen raison d’une diminution de l'excrétion. Si une supplémentation calciquedoit être prescrite, les taux de calcium sérique doivent être surveillés etla posologie du calcium doit être ajustée en conséquence.

Interactions avec les tests biologiques

En raison de leurs effets sur le métabolisme du calcium, les thiazidiquespeuvent interférer sur les tests de la fonction parathyroïdienne (voirrubrique 4.4).

Carbamazépine

Risque d'hyponatrémie symptomatique. Une surveillance clinique et biologiqueest nécessaire.

Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation induite par les diurétiques, il y a un risqueaccru d'insuffisance rénale aiguë, en particulier lors de l’utilisation dedoses importantes de produits de contraste iodés.

Les patients doivent être réhydratés avant l'administration.

Amphotéricine B (voie parentérale)

L’hydrochlorot­hiazide peut intensifier le déséquilibre électrolytique,en particulier l'hypokaliémie.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Inhibiteurs de l’enzyme de conversion

L'utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des IEC est contre-indiquée aux2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition au 1er trimestre de la grossesse ne permettentpas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformationcon­génitale ne peut être exclue.

A moins que le traitement IEC soit considéré comme essentiel, il estrecommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes quienvisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécuritéétabli pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitementpar IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitementalter­natif sera débuté.

L'exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir aussi rubrique 5.3). En cas d'exposition au cours du 2èmetrimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie fœtaleafin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne. Lesnouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plantensionnel (voir aussi rubriques 4.3 et 4.4).

Hydrochlorothiazide

L'expérience de l'administration d'hydrochlorot­hiazide durant la grossesseest limitée, en particulier au cours du 1er trimestre. Les études animalessont insuffisantes. L'hydrochlorot­hiazide passe la barrière placentaire.Compte-tenu de son mécanisme pharmacologique, son administration au cours du2ème et du 3ème trimestre peut compromettre la perfusion fœto-placentaire etpeut causer des effets fœtaux et néonataux comme ictère, perturbationsé­lectrolytiques et thrombopénie.

L'hydrochlorot­hiazide ne doit pas être administré au cours des œdèmesde la grossesse, en cas d'hypertension gravidique, ou de pré-éclampsie enraison du risque de diminution du volume plasmatique et d'hypoperfusi­onplacentaire sans bénéfice pour l'évolution de la maladie.

L'hydrochlorot­hiazide ne doit pas être administré en cas d'hypertensio­nartérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf dans les rares situationsoù aucun autre traitement ne peut être utilisé.

Enalapril

Des données pharmacocinétiques limitées montrent de très faiblesconcen­trations dans le lait (voir rubrique 5.2). Bien que ces concentrations nesemblent ne pas avoir de réelles conséquences cliniques, l'administrati­ond'ENALAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ au cours de l’allaitement estdéconseillée chez les enfants prématurés et au cours des premières semainesqui suivent l'accouchement, en raison du risque hypothétique d'effetssecondaires au niveau cardiovasculaire et rénal et de l'expérience cliniqueinsuf­fisante.

Dans le cas de l'allaitement d'un enfant plus âgé, l'administrati­ond'ENALAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ peut être envisagée chez une femmequi allaite, si ce traitement est nécessaire pour la mère et que l'enfant estsurveillé dans le but de détecter d'éventuels effets secondaires.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorot­hiazide est excrété dans le lait maternel en faiblequantité. Les dérivés thiazidiques à fortes doses entraînant une diurèseintense, ils peuvent inhiber la lactation. L'utilisation­d'ENALAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ au cours de l'allaitement estdéconseillée. Si ENALAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ est utilisé aucours de l'allaitement, les doses doivent être aussi faibles que possible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Une prudence particulière devra être observée chez les conducteurs devéhicules automobiles et les utilisateurs de machines, en raison du risque desensation de vertiges et de fatigue (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Enalapril/hydrochlo­rothiazide est généralement bien toléré. Dans lesétudes cliniques, les effets indésirables ont généralement été légers ettransitoires et, dans la plupart des cas, n'ont pas nécessité d'interruptiondu traitement.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours desétudes cliniques sur Enalapril/hydrochlo­rothiazide ont été les maux detête et la toux.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés pourEnalapril/hy­drochlorothia­zide, l’énalapril seul oul’hydrochlo­rothiazide seul, pendant les études cliniques ou depuis lacommercialisation du produit sont classés comme suit :

· très fréquent (≥ 1/10),

· fréquent (≥ 1/100 à < 1/10),

· peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100),

· rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000),

· très rare (< 1/10 000),

· fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Tableau 1 : Effets indésirables avec Maléated’énala­pril/hydrochlo­rothiazide

& Les fréquences étaient comparables à ceux des groupes placebo etcontrôle actif dans les essais cliniques.

* uniquement observé avec des doses d’hydrochlorot­hiazide de 12,5 mg et25 mg.

† La fréquence des crampes musculaires est fréquente quand elle serapporte à des doses de 12,5 mg et 25 mg d'hydrochlorot­hiazide, alorsqu’elle est peu fréquente quand elle se rapporte à une dose de 6 mgd'hydrochlo­rothiazide.

Description de certains effets indésirables

Cancer de la peau non mélanome : d'après les données disponibles provenantd'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entrel’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

Liés à l'hydrochlorot­hiazide

Effets indésirables non mentionnés ci-dessus.

Fréquence indéterminée :

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Glycosurie.

Affections du système nerveux

Perte d’appétit, vertiges.

Affections oculaires

Epanchement choroïdien, myopie aiguë, glaucome aigu à angle fermé.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n’existe pas d’informations spécifiques concernant le traitement d'unsurdosage avec ENALAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ. Les symptômes dusurdosage sont hypotension sévère, choc, stupeur, bradycardie, troublesélectro­lytiques et insuffisance rénale. Le traitement est un traitementsym­ptomatique et de soutien. Dans ce cas, il faut arrêter le traitement etsurveiller étroitement le patient. Le traitement recommandé est le suivant :induction de vomissements, administration de charbon activé, administrationd'un laxatif et/ou lavage gastrique si les comprimés ont été pris il y a peude temps, correction de la déshydratation, des troubles de l'équilibreélec­trolytique et l'hypotension par des procédures bien établies.

Maléate d’énalapril

Les principales manifestations du surdosage signalées à ce jour sont lessuivantes : profonde hypotension apparaissant environ six heures aprèsl'ingestion des comprimés, parallèlement au blocage du systèmerénine-angiotensine, et état stuporeux.

Un surdosage en IEC peut se manifester par des symptômes de choccirculatoire, des désordres électrolytiques, une insuffisance rénale, unehyperventi­lation, une tachycardie, des palpitations, une bradycardie, dessensations vertigineuses, une anxiété et une toux. Après l'ingestion de300 mg et 440 mg d'énalapril, on a signalé des taux sériquesd'éna­laprilate 100 et 200 fois supérieurs, respectivement, aux tauxhabituels aux doses thérapeutiques.

Le traitement recommandé en cas de surdosage est la perfusion intraveineusede solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). En cas d'hypotension, lepatient doit être mis en position de choc. Si possible, le traitement parperfusion d'angiotensine II et/ou de catécholamines par voie intraveineuse­peuvent également être effectués. Si la prise de comprimés est récente,prendre des mesures visant à éliminer le maléate d'énalapril (par exemple,vomis­sements, lavage gastrique, administration d'absorbants, et de sulfate desodium). L’énalaprilate peut être éliminé de la circulation sanguine parhémodialyse (voir rubrique 4.4). Un traitement par pacemaker est indiqué encas de bradycardie résistante. Les signes vitaux, les électrolytes sériqueset les concentrations de créatinine doivent être surveillés enpermanence.

Hydrochlorothiazide

Les signes et les symptômes les plus fréquents observés sont ceux causéspar la déplétion électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie,hy­ponatrémie) et la déshydratation résultant d'une diurèse excessive.

En plus de la diurèse attendue, un surdosage en thiazidiques peut setraduire par une léthargie plus ou moins importante, pouvant évoluer enquelques heures vers un coma, avec dépression minime de la respiration et de lafonction cardiovasculaire et sans signe de désordre hydro-électrolytique ou dedéshydratation. Le mécanisme de la dépression du SNC induite par lesthiazidiques est inconnu.

Une irritation gastro-intestinale ainsi qu’une augmentation de l'azotémieont été signalées. En particulier chez les patients souffrantd’in­suffisance rénale, cela peut provenir des perturbationshydro-électrolytiques.

Au niveau clinique, des nausées, des vomissements, une hypotension, descrampes, des étourdissements, une somnolence, des états confusionnels, unepolyurie ou une oligurie pouvant aller jusqu’à une anurie (par hypovolémie)peuvent survenir.

Si des digitaliques ont également été administrés, l'hypokaliémie peutaccentuer les arythmies cardiaques.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : énalapril et diurétiques – Code ATC :C09BA02.

Lié à l'énalapril

Le maléate d'énalapril est le sel de l'acide malique et de l'énalapril, undérivé de deux acides aminés, la L-alanine et la L-proline. L'enzyme deconversion de l'angiotensine (ECA) est une peptidyldipeptidase qui catalyse laconversion de l'angiotensine I en angiotensine II, une substancevaso­constrictive. Après la résorption, l'énalapril est hydrolysé enénalaprilate, lequel inhibe l'ECA. L'inhibition de l'ECA provoque unediminution du taux plasmatique d'angiotensine II, ce qui conduit à uneélévation de l'activité rénine plasmatique (par suite de la suppression durétrocontrôle négatif de la libération de rénine) et à une diminution dela sécrétion d'aldostérone.

L'ECA étant identique à la kininase II, l'énalapril peut égalementbloquer la dégradation de la bradykinine, un peptide qui exerce un puissanteffet vasodilatateur. Le rôle de ce phénomène dans les effets thérapeutiquesde l'énalapril n'est toutefois pas encore élucidé.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II(ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés etcontrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination withRamipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans AffairsNephropathy in Diabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARAII, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARAII ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

Lié à l'hydrochlorot­hiazide

L'hydrochlorot­hiazide est un diurétique thiazidique qui agit en inhibantla réabsorption du sodium par le tubule au niveau du segment cortical dedilution.

Il augmente l'excrétion urinaire de sodium et de chlorure et, à moindredegré, l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte ladiurèse et exerçant une action hypertensive.

Caractéristiques du traitement antihypertenseur

Liées à l’énalapril

On suppose certes que le mécanisme de l'effet antihypertenseur del'énalapril repose essentiellement sur un blocage du systèmerénine-angiotensine-aldostérone, mais l'énalapril exerce un effetantihyper­tenseur même en cas d'hypertension à rénine basse.

L'administration d'énalapril chez l'hypertendu provoque une réduction de lapression artérielle tant en décubitus qu'en orthostatisme, sans augmentationnotable de la fréquence cardiaque.

L'hypotension orthostatique symptomatique est rare. Chez certains patients,il faut plusieurs semaines de traitement pour obtenir une réduction optimale dela pression artérielle. L'arrêt brutal du traitement par l'énalapril neprovoque pas d'augmentation rapide de la pression artérielle.

Une inhibition efficace de l'activité de l'ECA est généralement obtenue2 à 4 heures après l'administration orale d'une dose individuelled'é­nalapril. L'effet antihypertenseur apparaît généralement au bout d'uneheure, la réduction maximale de la pression artérielle étant obtenue 4 à6 heures après la prise. La durée de l'effet est dose-dépendante. Cependant,aux doses recommandées, les effets antihypertenseurs et hémodynamiques­persistent au moins 24 heures.

Dans des études hémodynamiques concernant des patients souffrantd'hy­pertension essentielle, la réduction de la pression artérielles'ac­compagnait d'une réduction des résistances artérielles périphériquesavec une augmentation du débit cardiaque et peu ou pas de modification de lafréquence cardiaque. Après l'administration d'énalapril, le flux sanguinrénal était augmenté et le taux de filtration glomérulaire restaitinchangé. Rien n'indiquait une rétention de sodium ou d'eau. Toutefois, chezles patients dont le taux de filtration glomérulaire était faible avanttraitement, ce taux a généralement augmenté.

Les études cliniques de courte durée menées chez des diabétiques etnon-diabétiques souffrant de néphropathie ont montré une diminution del'albuminurie et de l'excrétion urinaire d'IgG et de protéines totales aprèsl'adminis­tration d'énalapril.

Quand l'énalapril est associé à des diurétiques thiazidiques, ses effetshypotenseurs de l'énalapril sont au moins additifs. L'énalapril peut réduireou éviter l'apparition d'une hypokaliémie induite par le thiazidique.

Liées à l’hydrochlorot­hiazide

Le délai d'apparition de l'activité diurétique est d'environ2 heures.

Cette activité est maximale au bout de 4 heures et se maintient de 6 à12 heures.

Au-delà d'une certaine dose, 'effet des diurétiques thiazidiques reste enplateau tandis que les effets l indésirables continuent d'augmenter. Si letraitement est inefficace, l'augmentation de la dose au-delà des dosesrecommandées n'apporte pas de bienfait thérapeutique supplémentaire, maisprovoque souvent des réactions indésirables.

Cancer de la peau non mélanome : d'après les données disponibles provenantd'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entrel’HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une populationcomposée de 71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à1 430 833 et 172 462 témoins de la population, respectivement. Uneutilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative ≥ 50 000 mg) a étéassociée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de95 % : 1,23–1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 % :3,68–4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponsecumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré uneassociation possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition àl’HCTZ : 633 cas de cancer des lèvres ont été appariés à63 067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégied'échan­tillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponse cumulativea été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95 %: 1,7–2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0–4,9) pour une utilisationélevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7–10,5) pour la dose cumulative laplus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

Liées à l’association

Au cours d'études cliniques, l'administration concomitante d'énalapril etd'hydrochlo­rothiazide a entraîné des réductions plus importantes de lapression artérielle qu'avec chacun des produits administré seul.

L'administration d'énalapril inhibe l'axe rénine-angiotensine-aldostéroneet tend à réduire la perte potassique induite par l'hydrochlorot­hiazide.

L'association d'un IEC et d'un diurétique thiazidique exerce un effetsynergique et atténue aussi le risque d'hypokaliémie induite par lediurétique en monothérapie.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'administration concomitante d'énalapril et hydrochlorothiazide à diversesdoses n'a que peu ou pas d'effet sur la biodisponibilité de ces deuxsubstances.

Liées à l'énalapril

Après administration orale, l'énalapril est rapidement absorbé et saconcentration sérique maximale est atteinte en l'espace d'une heure. Sur labase de la récupération urinaire, on peut conclure que le taux d'absorption del'énalapril à partir du maléate d'énalapril oral est d'environ 60 %. Laprésence d'aliments dans le tractus gastro-intestinal n'affecte pasl'absorption de l'énalapril oral.

Après l'absorption, l'énalapril oral est rapidement et largement hydrolyséen énalaprilate, un puissant inhibiteur de l'enzyme de conversion del'angiotensine. Les concentrations sériques maximales d'énalaprilate sontatteintes 3 à 4 heures après une prise orale de maléate d'énalapril.

La demi-vie effective d'accumulation de l'énalapril est de 11 heures etl'état d'équilibre est atteint au bout d'environ 4 jours.

Dans la fourchette des concentrations thérapeutiques, le taux de liaison del'énalapril aux protéines plasmatiques humaines ne dépasse pas 60 %.

Allaitement

Après administration d'une dose unique de 20 mg d'énalapril administrépar voie orale, chez 5 femmes allaitant, les concentrations maximales moyennesd'énalapril dans le lait étaient de 1,7 µg/L (écart de 0,54 µg à5,9 µg/L), 4 à 6 heures après la prise. Les concentrations maximalesmoyennes d'énalaprilate dans le lait étaient de 1,7 µg/L (écart de 1,2 µgà 2,3 µg/L). Les concentrations maximales étaient obtenues à des momentsdivers au cours de la période de 24 heures. A partir de ces donnéesobservées dans le lait maternel, on estime qu'un enfant allaité exclusivementà partir du lait maternel serait exposé à une dose maximale correspondant à0,16 % de la dose quotidienne de la mère après ajustement au poids.

Une femme qui avait reçu par voie orale une dose orale journalière de10 mg par jour d'énalapril pendant 11 mois présentait des concentration­smaximales d'énalapril dans le lait de 2 µg/L 4 heures après la prise et desconcentrations maximales d'énalaprilate de 0,75 µg/L, 9 heures environaprès la prise. Les concentrations totales d'énalapril et d'énalaprilate­mesurées dans le lait au cours de la période de 24 heures étaient derespectivement 1,44 µg/L et 0,63 µg/L.

La concentration d'énalaprilate dans le lait n'était plus détectable (<0,2 µg/L) 4 heures après l'administration d'une dose unique de 5 mg chezune mère et de 10 mg chez 2 mères. Les concentrations d'énalapril n'ont pasété dosées.

En dehors de la transformation en énalaprilate, rien n'indique unmétabolisme notable de l'énalapril.

L'énalaprilate est essentiellement excrété par voie rénale. Les urinescontiennent surtout de l'énalaprilate, qui représente environ 40 % de ladose, ainsi que de l'énalapril intact (environ 20 %).

Insuffisance rénale

L'exposition à l'énalapril et à l'énalaprilate est augmentée en casd'insuffisance rénale. En cas d'insuffisance rénale légère à modérée(clairance de la créatinine comprise entre 40 et 60 mL/min), l'ASC del'énalaprilate à l'état d'équilibre est environ deux fois plus élevée quechez des patients à fonction rénale normale, après l'administration de 5 mgune fois par jour. En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine ≤ 30 mL/min), l'ASC est multipliée par environ 8. A ce degréd'insuffisance rénale, la demi-vie effective de l'énalaprilate après desprises multiples de maléate d'énalapril est allongée et le délai nécessairepour atteindre l'état d'équilibre est allongé (voir rubrique4.2 In­suffisance rénale).

L'hémodialyse permet d'éliminer l'énalaprilate de la circulationgé­nérale. La clairance de dialyse de l'énalapril est de 62 mL/min.

Liées à l'hydrochlorot­hiazide

L'absorption orale de l'hydrochlorot­hiazide est relativement rapide.

La biodisponibilité de l'hydrochlorot­hiazide varie entre 60 et 80 %. Ledélai d'obtention des concentrations plasmatiques maximales (Tmax) est comprisentre 1,5 et 5 heures, avec une valeur moyenne d'environ 4 heures.

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 40 %.

Chez des sujets à jeun, la demi-vie plasmatique moyenne est comprise entre5 et 15 heures.

L'hydrochlorot­hiazide est rapidement éliminé par les reins et excrétésous forme inchangée (> 95 %) dans les urines. Au moins 61 % de la doseorale sont éliminés sous forme inchangée en l'espace de 24 heures.

En cas d'insuffisance rénale et cardiaque, comme chez les patients âgés,la clairance rénale de l'hydrochlorot­hiazide est réduite et la demi-vied'élimination allongée. Chez les patients âgés, les concentration­splasmatiques maximales sont également augmentées.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques des études classiques de pharmacologie desécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité etcancérogénicité ne révèlent pas de risque particulier pour l'homme.

Les études de la toxicité sur la reproduction suggèrent que l'énalapriln'a pas d'effets sur la fertilité et les capacités de reproduction chez le ratet n'est pas tératogène. Une étude dans laquelle des rates ont reçu leproduit pendant une période allant d'avant l'accouplement jusqu'à la gestationa montré une augmentation de l'incidence de la mortalité des petits pendantl'alla­itement.

Le médicament traverse le placenta et est excrété dans le lait.

Il est établi que la classe des IEC est fœtotoxique (= provoque desdommages et/ou la mort du fœtus) en cas d'administration pendant le deuxièmeou le troisième trimestre.

L'hydrochlorot­hiazide franchit le placenta mais pas la barrièrehémato-encéphalique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydrogénophosphate de calcium dihydraté, lactose monohydraté, stéarate demagnésium, amidon de maïs, bicarbonate de sodium, talc.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 14, 20, 28, 30, 49, 50, 50×1, 60, 84, 90, 98 et 100 comprimés sousplaquettes (OPA/ALU/PVC/ALU) insérées dans un étui en carton.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 386 427 3 5 : 10 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 386 429 6 4 : 14 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 386 430 4 6 : 20 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 386 431 0 7 : 28 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 386 432 7 5 : 30 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 386 433 3 6 : 49 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 386 435 6 5 : 50 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 386 979 6 4 : 50 comprimés sous une plaquette(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 386 436 2 6 : 60 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 386 437 9 4 : 84 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 386 438 5 5 : 90 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 573 021 7 7 : 98 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 573 022 3 8 : 100 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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