ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ENALAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA 20 mg/12,5 mg, comprimésécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Maléated'énala­pril.........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........20,0 mg

Hydrochlorothi­azide........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........12,5 mg

Pour un comprimé sécable.

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé contient 140 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimés blancs, ronds, légèrement bombés, marqués « EL », « 20 »,avec une barre de sécabilité sur une face, l'autre face étant lisse.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.

Cette association fixe est indiquée chez les patients dont la pressionartérielle n'est pas suffisamment contrôlée par l'énalapril seul.

Cette association fixe peut également remplacer l'association de 20 mg demaléate d'énalapril et de 12,5 mg d'hydrochlorot­hiazide chez les patientsstabilisés par une dose identique de chacune des substances activesadministrées séparément.

Cette association fixe ne convient pas pour une initiation du traitement.

4.2. Posologie et mode d'administration

ENALAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA peut être administré en une doseunique/jour pendant ou en dehors des repas.

L’adaptation individuelle de la posologie des deux substances actives peutêtre recommandée.Le passage direct d'un traitement par inhibiteur de l'enzymede conversion seul à cette association fixe peut être envisagé, en fonctionde la situation clinique.

La posologie habituelle est d'un comprimé en une prise quotidienne.

· Clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min : chez les patients insuffisantrénaux avec une clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min, la posologie del'énalapril doit être adaptée progressivement avant de passer àl'association fixe. Les diurétiques de l'anse sont préférables auxthiazidiques dans cette population. La dose de maléate d'énalapril etd'hydrochlo­rothiazide doit être aussi faible que possible (voir rubrique4.4). Chez ces patients, un contrôle périodique du potassium et de lacréatinine est nécessaire, par exemple tous les deux mois lorsque letraitement a été stabilisé (voir rubrique 4.4).

· Clairance de la créatinine < 30 mL/min : voir rubrique 4.3.

Chez les patients souffrant d'une déplétion hydrosodée, la dose initialeest de 5 mg d'énalapril voire plus faible. Une adaptation individuelle etprogressive de l'énalapril et de l'hydrochlorot­hiazide est recommandée.

L'utilisation chez les sujets âgés s'est avérée aussi bonne que chez lespatients hypertendus plus jeunes. En cas d'insuffisance rénale physiologique,il est recommandé d’adapter le traitement progressivement avec l'énalaprilseul avant d'utiliser l'association fixe.

La sécurité et l'efficacité chez les enfants n'ont pas étéétablies.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les patientsprésen­tant :

· une hypersensibilité à la substance active, aux inhibiteurs del’enzyme de conversion (IEC) ou au maléate, ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· des antécédents d'angio-œdème (œdème de Quincke) lié à untraitement antérieur par un IEC et/ou d'angio-œdème héréditaire ouidiopathique ;

· au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voirrubriques 4.4 et 4.6) ;

· l’association d’ENALAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA20 mg/12,5 mg, comprimé sécable à des médicaments contenant del’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ouune insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 mL/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les patientsprésen­tant :

· une hypersensibilité à la substance active ou aux autres médicamentsdérivés des sulfamides ;

· une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤30 mL/min) ;

· une anurie ;

· une insuffisance hépatique sévère/encépha­lopathie hépatique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Ce médicament contient du lactose monohydraté. Son utilisation estdéconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, undéficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou dugalactose (maladies héréditaires rares).

Hypotension et déséquilibre hydro-électrolytique

Une hypotension symptomatique est rarement observée chez les patientshypertendus sans complications. Chez les patients hypertendus traités parénalapril/hy­drochlorothia­zide, une hypotension symptomatique est plussusceptible de se produire si le patient présente une déplétion volumique, cequi peut se produire à la suite d’un traitement diurétique, d’unerestriction sodée alimentaire, d’une diarrhée ou de vomissements (voirrubriques 4.5 et 4.8). La détermination régulière des électrolytessé­riques doit être effectuée à intervalles réguliers chez ces patients. Uneattention particulière doit être accordée aux patients atteints decardiopathie ischémique ou de maladie cérébrovasculaire chez lesquels unebaisse excessive de la pression artérielle pourrait entraîner un infarctus dumyocarde ou un accident vasculaire cérébral. Chez les patients hypertendussou­ffrant d'insuffisance cardiaque, avec ou sans insuffisance rénale associée,une hypotension symptomatique a été observée.

En cas d'hypotension, le patient doit être placé dans la position couchéeet, si nécessaire, il doit recevoir une perfusion intraveineuse de solutionsaline normale. Une réponse hypotensive transitoire n'est pas unecontre-indication à l’administration de doses ultérieures, qui peuvent êtreutilisées de manière appropriée sans difficultés dès que la pressionartérielle a augmenté après expansion volumique.

Insuffisance rénale

L’énalapril/hy­drochlorothia­zide ne doit pas être administré auxpatients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <80 mL/min et > 30 mL/min) jusqu'à ce que le titrage de l'énalapril aitmontré la nécessité de la dose présente dans cette formule (voirrubrique 4.2).

Certains patients hypertendus sans maladie apparente rénale préexistanteont développé des augmentations de l'urée sanguine et de la créatininelorsque l'énalapril a été donné simultanément avec un diurétique (voirrubrique 4.4 – Enalapril–Altération de la fonction rénale ;Hydrochlorot­hiazide–Altération de la fonction rénale). Si cela se produit,le traitement par l'énalapril/hy­drochlorothia­zide doit être interrompu.Cette situation doit évoquer la possibilité d'une sténose sous-jacente desartères rénales (voir rubrique 4.4 – Enalapril–Hypertensionré­novasculaire).

L'utilisation de l’énalapril/hy­drochlorothia­zide en combinaison avecde l'aliskiren est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète oud'insuffisance rénale (DFG < 60 mL/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.3,4.5 et 5.1).

Hyperkaliémie

La combinaison de l'énalapril et d’un diurétique à faible dose ne peutpas exclure la possibilité de survenue d'une hyperkaliémie (voir rubrique4.4 – Enalapril–Hyperkaliémie).

Lithium

L'association du lithium avec des agents de l'énalapril et un diurétiquen'est généralement pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de ce produit n'ont pas été démontréesdans des études contrôlées chez des enfants.

Sténose aortique ou mitrale/cardi­omyopathie hypertrophique

Comme tous les vasodilatateurs, les IEC doivent être administrés avecprudence chez les patients ayant une obstruction valvulaire ou aortique duventricule gauche et une obstruction à l'éjection et doivent être évités encas de choc cardiogénique et d'obstruction hémodynamique significative.

Insuffisance rénale

Une insuffisance rénale a été rapportée en association avec l'énalapril,en particulier chez des patients ayant une insuffisance cardiaque sévère ouune maladie rénale sous-jacente, y compris une sténose des artères rénales.Si elle est diagnostiquée rapidement et traitée de façon appropriée,l'in­suffisance rénale, lorsqu'elle est associée à un traitement parénalapril, est habituellement réversible (voir rubriques 4.2 et 4.4 –Enalapril/hydrochlo­rothiazide–Insuffisance rénale etHydrochlorot­hiazide–Insuffisance rénale).

Hypertension rénovasculaire

Il existe un risque accru d'hypotension et d'insuffisance rénale chez lespatients ayant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose surrein fonctionnel unique, et qui sont traités par des IEC. On peut observeralors, chez ces patients, une diminution de la fonction rénale avec unemodification modérée de la créatinine plasmatique. Chez ces patients,l'in­stauration du traitement se fera sous étroite surveillance médicale, àdoses faibles, avec une augmentation progressive de la posologie et unesurveillance de la fonction rénale.

Transplantation rénale

Il n'y a aucune expérience concernant l'administration d'énalapril chez despatients ayant eu une transplantation rénale récente. Par conséquent, letraitement par énalapril n'est pas recommandé chez ces patients.

Patients hémodialysés

L'utilisation de l'énalapril n'est pas indiquée chez les patientsnécessitant une dialyse pour insuffisance rénale.

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patientsdialysés avec des membranes à haut débit (par exemple, AN 69®) et traitéssimulta­nément par un IEC. Chez ces patients, il faut envisager l'utilisationd'un autre type de membrane de dialyse ou une autre classed'antihy­pertenseur.

Insuffisance hépatique

Rarement, les IEC ont été associés à un syndrome débutant par un ictèrecholestatique ou une hépatite, pouvant évoluer vers une nécrose fulminantehépatique et (quelquefois) conduire au décès. Le mécanisme de ce syndromen'est pas connu. Chez les patients ayant reçu un inhibiteur de l'enzyme deconversion et ayant développé un ictère ou une augmentation significative desenzymes hépatiques, l'arrêt du traitement s'impose et un suivi médical doitêtre instauré (voir rubrique 4.4 – Hydrochlorothiazide–Insuffisancehé­patique).

Neutropénie/a­granulocytose

Neutropénie/a­granulocytose, thrombocytopénie et anémie ont étérapportées chez des patients recevant des IEC. Chez des patients ayant unefonction rénale normale et sans autre facteur de complication, la neutropéniesurvient rarement. L'énalapril sera utilisé avec une extrême prudence chezles patients souffrant d'une collagénose vasculaire, en cas d'association avecun traitement immunosuppresseur, un traitement par allopurinol ou procaïnamide,ou en cas d'association de ces facteurs de complication, particulièrement encas d'une altération préexistante de la fonction rénale. Certains de cespatients ont développé des infections graves qui, dans certains cas, n'ont pasrépondu à un traitement antibiotique intensif. En cas de traitement parénalapril chez ces patients, des contrôles périodiques de la formuleleucocytaire sont recommandés et les patients doivent être sensibilisés àsignaler tout signe d'infection.

Hyperkaliémie

Des élévations du potassium sérique ont été observées chez quelquespatients traités par des IEC, y compris l'énalapril. Les facteurs de risque dedéveloppement d’une hyperkaliémie sont une insuffisance rénale, uneaggravation de la fonction rénale, l'âge (> 70 ans), un diabète, desévénements intercurrents en particulier déshydratation, décompensation­cardiaque aiguë, acidose métabolique et utilisation concomitante dediurétiques d'épargne potassique (par exemple, la spironolactone,l’é­plérénone, le triamtérène ou l'amiloride), de suppléments depotassium ou de substituts de sel contenant du potassium ; ou des patientsprenant d'autres médicaments associés à une augmentation du potassiumsérique (par exemple, héparine, cotrimoxazole également dénommétrimét­hoprime/sulfa­méthoxazole). L'utilisation de suppléments de potassium,de diurétiques d'épargne potassique, de potassium ou de substituts de selcontenant du potassium, en particulier chez les patients atteints d'insuffisance­rénale, peut conduire à une augmentation significative de la kaliémie.L'hy­perkaliémie peut provoquer des arythmies graves, parfois mortelles. Sil'utilisation concomitante de l’énalapril et de l’un des agents mentionnésci-dessus est jugée appropriée, ils doivent être utilisés avec précautionet avec un suivi fréquent de la kaliémie (voir rubriques 4.4 –Enalapril/hydrochlo­rothiazide–Hyperkaliémie ; Hydrochlorothiazide–Effetsmétaboliques et endocriniens et 4.5).

Patients diabétiques

Chez les patients diabétiques traités par des antidiabétiques oraux ou parinsuline, la glycémie doit être étroitement surveillée pendant le premiermois de traitement par un IEC (voir rubriques 4.4 –Hydrochlorothiazide–Effets métaboliques et endocriniens et 4.5).

Hypersensibili­té/Angio-œdème

Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, dela glotte et/ou du larynx a été rapporté chez les patients traités par uninhibiteur de l'enzyme de conversion, y compris l'énalapril. Il peut survenirà n'importe quel moment du traitement. Dans de tels cas, l'énalapril doitêtre arrêté immédiatement et une surveillance appropriée doit être mise enplace afin de s'assurer de la disparition complète des symptômes avant delaisser partir le malade. Lorsque l'œdème se limite à la face et aux lèvres,l'évolution est en général régressive sans traitement, bien que lesantihistami­niques aient été utilisés pour soulager les symptômes. Même dansles cas où l'on n'observe qu'un gonflement de la langue, sans détresserespi­ratoire, les patients peuvent nécessiter une mise en observationpro­longée car un traitement par antihistaminiques et corticostéroïdes peuts'avérer être insuffisant.

Des décès ont été très rarement rapportés à la suite d'unangio-œdème associé à un œdème du larynx ou de la langue. Les patientsdont la langue, la glotte ou le larynx sont atteints, sont susceptibles deprésenter une obstruction des voies aériennes, particulièrement s'ils ont unantécédent de chirurgie des voies aériennes. Lorsqu'il y a atteinte de lalangue, de la glotte ou du larynx, susceptible d'entraîner une obstruction desvoies aériennes, un traitement approprié, qui peut comporter une injectiond'une solution d'adrénaline sous-cutanée à 1/1 000 (0,3 mL à 0,5 mL),et/ou toutes mesures visant à désobstruer les voies aériennes, doivent êtremis en œuvre.

On a rapporté une incidence plus forte d'angio-œdème chez les patients derace noire traités par IEC par rapport aux autres races. Toutefois, engénéral, il semble que les patients de race noire ont un risque accrud'œdème de Quincke.

Les patients ayant un antécédent d'angio-œdème non lié à la prise d'unIEC peuvent présenter un risque accru d'angio-œdème sous traitement par IEC(voir rubrique 4.3).

Utilisation concomitante d’inhibiteurs de mTOR (par exemple, sirolimus,évé­rolimus, temsirolimus)

Les patients prenant un traitement concomitant par inhibiteurs de mTOR (parexemple

sirolimus, évérolimus, temsirolimus) peuvent présenter un risque accrud’angioedème (par

exemple gonflement des voies respiratoires ou de la langue, avec ou sansinsuffisance

respiratoire) (voir rubrique 4.5).

Réactions anaphylactoïdes lors d’une désensibilisation aux piqûresd'hymé­noptères

Rarement, des patients recevant des IEC lors d’une désensibilisation avecdu venin d'hyménoptère ont présenté des réactions anaphylactoïdes­potentiellement fatales. Ces réactions ont été évitées en arrêtanttempo­rairement le traitement par l'IEC avant chaque désensibilisation.

Réactions anaphylactoïdes lors d'une aphérèse des LDL

Rarement, des patients recevant des IEC lors d'aphérèses des lipoprotéinesde basse densité (LDL) avec du sulfate de dextran ont présenté des réactionsanap­hylactoïdes potentiellement fatales. Ces réactions furent évitées enarrêtant provisoirement le traitement par IEC avant chaque aphérèse.

Toux

Une toux a été rapportée avec l'utilisation des IEC. Elle a pourcaractéristique d'être non productive, persistante et de disparaître àl'arrêt du traitement. Une toux induite par un IEC doit être considéréecomme faisant partie du diagnostic différentiel d'une toux.

Intervention chirurgicale/a­nesthésie

Chez les patients ayant une intervention chirurgicale majeure ou au coursd'une anesthésie pratiquée avec des agents hypotenseurs, l'énalapril bloquela formation de l'angiotensine II secondaire à la sécrétion compensatrice derénine. Si une hypotension survient et est considérée comme due à cemécanisme, elle peut être corrigée par un rétablissement de la volémie(voir rubrique 4.5).

Différences ethniques

Comme les autres IEC, l'énalapril est apparemment moins efficace pourdiminuer la pression artérielle chez les patients de race noire que chez lesautres, en raison d'une prévalence plus élevée des concentrations en réninebasse dans la population hypertendue de race noire.

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être instaurés pendant la grossesse. A moins que letraitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé auxpatientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitementanti-hypertenseur pour prendre un médicament ayant un profil de sécurité bienétabli pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitementpar IEC doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitementalter­natif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Insuffisance rénale

Les diurétiques thiazidiques peuvent ne pas être appropriés pourl'utilisation des diurétiques chez les patients présentant une insuffisancerénale et sont inefficaces lorsque la clairance de la créatinine est de30 mL/min ou inférieure (c'est-à-dire pour une insuffisance rénale modéréeou sévère) (voir rubriques 4.2 et 4.4 –Enalapril/Hydrochlo­rothiazide–Insuffisance rénale ;Enalapril–Insuffisance rénale).

Insuffisance hépatique

Les diurétiques thiazidiques doivent être utilisés avec prudence chez lespatients souffrant d'une altération de la fonction hépatique ou d'une atteintehépatique évolutive, car des variations mineures de l'équilibrehydro-électrolytique peuvent induire un coma hépatique (voir rubrique 4.4 –Enalapril–Insuffisance hépatique).

Effets métaboliques et endocriniens

Les diurétiques thiazidiques peuvent altérer la tolérance au glucose. Uneadaptation de la posologie des médicaments antidiabétiques, y comprisl'insuline, peut être nécessaire (voir rubrique 4.4 – Enalapril–patientsdiabé­tiques).

Un traitement par diurétiques thiazidiques peut s’accompagner d’uneaugmentation des taux de cholestérol et de triglycérides. Cependant, à ladose de 12,5 mg d'hydrochlorot­hiazide, un effet minimal ou pas d’effet aété signalé. En outre, dans les études cliniques avec 6 mgd'hydrochlo­rothiazide, aucun effet cliniquement significatif sur la glycémie,le cholestérol, les triglycérides, le sodium, le magnésium ou le potassiumn’a été signalé.

Les diurétiques thiazidiques peuvent précipiter l’apparition d’unehyperuricémie et/ou l’apparition de goutte chez certains patients. Cet effetsur l'hyperuricémie semble être lié à la dose, et n'est pas cliniquementsig­nificatif à la dose de 6 mg d'hydrochlorot­hiazide contenue dans ceproduit. En outre, l'énalapril peut augmenter l’excrétion urinaire d'acideurique et donc atténuer l'effet hyperuricémique del’hydrochlo­rothiazide.

Comme pour tout patient traité par diurétique, un bilan électrolytiquedoit être effectué à des intervalles réguliers.

Les diurétiques thiazidiques (y compris l'hydrochlorot­hiazide) peuvententraîner un déséquilibre hydro-électrolytique (hypokaliémie, hyponatrémieet alcalose hypochlorémique). Les signes d'alerte de ces déséquilibreshydro-électrolytiques sont une sécheresse buccale, une sensation de soif, unefaiblesse, une léthargie, une somnolence, une nervosité, des douleurs ou descrampes musculaires, une fatigue musculaire, une hypotension, une oligurie, unetachycardie et des troubles gastro-intestinaux tels que des nausées ou desvomissements.

Bien qu'une hypokaliémie puisse se développer suite à l'utilisation dediurétiques thiazidiques, un traitement concomitant par énalapril peutréduire une hypokaliémie induite par des diurétiques. Le risqued'hypoka­liémie est augmenté chez les patients présentant une cirrhosehépatique, une diurèse importante, dont l'apport oral en électrolytes estinsuffisant et chez les patients traités de manière concomitante parcorticostéroïdes ou ACTH (voir rubrique 4.5).

Une hyponatrémie par dilution peut survenir chez les patients présentantdes œdèmes en période de chaleur. L'hypochlorémie est en général mineureet, ne nécessite habituellement pas de traitement spécifique.

Les diurétiques thiazidiques peuvent réduire l'excrétion urinaire ducalcium et entraîner une élévation légère et transitoire de la calcémie enl’absence de troubles du métabolisme du calcium connus. Une hypercalcémie­franche peut être le signe d’une hyperparathyroïdie sous-jacente. Letraitement par des diurétiques thiazidiques doit être interrompu avantd'explorer la fonction parathyroïdienne.

Les diurétiques thiazidiques augmentent l'excrétion urinaire de magnésium,ce qui peut entraîner une hypomagnésémie.

Cancer de la peau non mélanome

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinomebaso­cellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de ladose cumulative d'exposition à l'hydrochlorot­hiazide (HCTZ) a été observédans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Lesactions photosensibili­santes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanismepossible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM etêtre invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toutenouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Desmesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil etaux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient êtreconseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Leslésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compriséventu­ellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZpeut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjàprésenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

Les sulfamides ou leurs dérivés peuvent provoquer une réactionidiosyn­cratique qui peut conduire à un épanchement choroïdien avec anomaliedu champ visuel, à une myopie transitoire et à un glaucome aigu à anglefermé. Les symptômes incluent une apparition soudaine de la diminution del’acuité visuelle ou des douleurs oculaires et surviennent en général dansles heures ou les semaines après l’initiation du traitement. Un glaucome aiguà angle fermé non traité peut conduire à la perte de la vision permanente.Le traitement principal consiste à arrêter aussi rapidement que possible laprise du médicament. Un traitement médical ou chirurgical rapide peut êtrenécessaire si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs derisque de développer un glaucome aigu à angle fermé peuvent inclure lesantécédents d’allergie aux sulfamides ou à la pénicilline.

L’hydrochlorot­hiazide contenu dans ce médicament est susceptibled’in­duire une réaction positive dans les tests anti-dopage.

Des réactions de sensibilité peuvent survenir chez des patients sousdiurétiques thiazidiques, avec ou sans antécédent d'allergie ou d'asthmebronchique. La possibilité d'une exacerbation ou d'une aggravation d'un lupusérythémateux systémique a été rapportée en cas d’utilisation dediurétiques thiazidiques.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Autres antihypertenseurs

L'utilisation concomitante de ces médicaments (p.ex. bêta-bloquants,mét­hyldopa, inhibiteurs calciques) peut augmenter les effets hypotenseurs del'énalapril et de l’hydrochlorot­hiazide. L'utilisation concomitante denitroglycérine et d'autres nitrates ou autres vasodilatateurs peut diminuerdavantage la pression artérielle.

Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et unetoxicité ont été rapportées lors de l'administration concomitante du lithiumet des IEC. L'utilisation concomitante de diurétiques thiazidiques peutaugmenter davantage les taux de lithium et accroître la toxicité du lithiumavec les IEC.

L'utilisation de l'énalapril/hy­drochlorothia­zide avec du lithium n'estpas recommandée, mais si l'association s'avère nécessaire, une surveillanceat­tentive des taux sériques de lithium doit être effectuée (voirrubrique 4.4).

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

L'administration chronique d'AINS peut réduire l'effet antihypertenseur d'unIEC ou diminuer les effets diurétiques, natriurétiques et antihypertense­ursdes diurétiques.

Les AINS (y compris les inhibiteurs de la COX-2) et les antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou les IEC exercent un effet additif surl'augmentation de la kaliémie et peuvent conduire à une détérioration de lafonction rénale. Ces effets sont généralement réversibles. Rarement, uneinsuffisance rénale aiguë peut survenir, surtout chez les patients présentantune fonction rénale altérée (tels que les patients âgés ou qui ont unehypovolémie, y compris ceux sous traitement diurétique).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

Diurétiques épargneurs de potassium et suppléments potassiques

Les IEC atténuent la perte de potassium induite par les diurétiques. Lesdiurétiques épargneurs de potassium (par exemple, spironolactone,é­plérénone, triamtérène ou amiloride), les suppléments potassiques ou lessubstituts de sel contenant du potassium peuvent conduire à une augmentationsig­nificative de la kaliémie. Si une utilisation concomitante est indiquée enraison d’une hypokaliémie démontrée, ces médicaments doivent êtreutilisés avec précaution et la kaliémie fréquemment contrôlée (voirrubrique 4.4).

Diurétiques (thiazidiques ou diurétiques de l’anse)

Un traitement antérieur par des diurétiques à haute dose peut entraînerune déplétion volumique et donc un risque d’hypotension lors del’instauration du traitement par l’énalapril (voir rubrique 4.4). L’effethypotenseur peut être réduit par l’arrêt du diurétique ou parl’augmentation de volume ou l’ingestion de sel.

Antidépresseurs tricycliques/an­tipsychotiques/a­nesthésiques

L’utilisation concomitante de certains anesthésiques, antidépresseur­stricycliques et antipsychotiques avec les IEC peut entraîner une réductionsupplé­mentaire de la pression sanguine (voir rubrique 4.4).

Or

Des réactions nitritoïdes (symptômes de vasodilatation incluant boufféesvasomo­trices, nausées, vomissements et hypotension) ont rarement étérapportées chez des patients traités après injection d’or (par exemple,aurot­hiomalate sodique) et un traitement concomitant par IEC, y comprisl’énalapril.

Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertense­ursdes IEC.

Antidiabétiques

Des études épidémiologiques ont indiqué que l'administration concomitanted'IEC et de médicaments antidiabétiques (insuline, hypoglycémiants oraux)peut provoquer une augmentation de l'effet hypoglycémiant, avec un risqued'hypogly­cémie. Ce phénomène a semblé plus susceptible d’avoir lieu aucours des premières semaines de traitement combiné, et chez les patientsatteints d’insuffisance rénale (voir rubrique 4.8).

Alcool

L’alcool accentue l'effet hypotenseur des IEC.

Acide acétylsalicylique, thrombolytiques, bêta-bloquants

L’énalapril peut être utilisé en toute sécurité en même temps quel’acide acétylsalicylique (à des doses cardiologiques), des thrombolytiqueset des bêta-bloquants.

Inhibiteurs de mTOR (par exemple, sirolimus, évérolimus, temsirolimus)

Les patients prenant un traitement concomitant par inhibiteurs de mTORpeuvent présenter un risque accru d’angioedème (voir rubrique 4.4).

Cotrimoxazole (triméthoprime/sul­faméthoxazole)

Les patients prenant un traitement concomitant par co-trimoxazole(tri­méthoprime/sul­faméthoxazole) peuvent présenter un risque accrud’hyperka­liémie (voir rubrique 4.4).

Myorelaxants non dépolarisants

Les diurétiques thiazidiques peuvent accroitre la réactivité à latubocurarine.

Alcool, barbituriques ou analgésiques opioïdes

Un renforcement de l’hypotension orthostatique peut survenir.

Antidiabétiques (agents oraux et insuline)

Il peut parfois être nécessaire d’adapter la dose d’antidiabéti­que(voir rubrique 4.8).

Cholestyramine et résines de colestipol

L’absorption de l’hydrochlorot­hiazide est perturbée en présence derésines échangeuses d’anions. Des doses uniques de cholestyramine ou derésines de colestipol lient l’hydrochlorot­hiazide et réduisent sonabsorption digestive de jusqu’à 85 % et 43 %, respectivement.

Augmentation de l’intervalle QT (quinidine, procaïnamide, amiodarone,sotalol)

Augmentation du risque de torsades de pointes.

Corticostéroïdes, ACTH

Intensification de la déplétion électrolytique, en particulierhy­pokaliémie.

Diurétiques kaliurétiques (par exemple, furosémide), carbénoxolone ousurutilisation de laxatifs

L’hydrochlorot­hiazide peut augmenter la perte de potassium et/ou demagnésium.

Amines pressives (par exemple, noradrénaline)

L’effet des amines pressives peut être diminué.

Cytostatiques (par exemple, cyclophosphamide, méthotrexate)

Les diurétiques thiazidiques peuvent réduire l’excrétion rénale desmédicaments cytotoxiques et renforcer leurs effets myélosuppresseurs.

Glycosides digitaliques

L’hypokaliémie peut sensibiliser ou exagérer la réponse du cœur auxeffets toxiques de la digitaline (par exemple, augmentation de l’irritabilité­ventriculaire).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Inhibiteurs de l’enzyme de conversion

L'utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des IEC est contre-indiquée aux2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque demalformation congénitale ne peut être exclue. A moins que le traitement parIEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes quienvisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d'exposition à un IEC à partir du2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer uneéchographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de lavoûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent êtresurveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Hydrochlorothiazide

L'expérience est limitée avec l'hydrochlorot­hiazide pendant la grossesse,surtout au cours du premier trimestre. Les études animales sont insuffisantes­.L'hydrochlorot­hiazide traverse la barrière placentaire. Etant donné lemécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorot­hiazide, son utilisationau cours des deuxième et troisième trimestres de grossesse peut perturber laperfusion fœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux telsqu’un ictère, des troubles de l'équilibre électrolytique et unethrombopénie.

L’hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé en cas d'œdèmegestati­onnel, d’hypertension gestationnelle ou de pré-éclampsie, en raisondu risque de diminution du volume plasmatique et d’une hypoperfusion­placentaire, sans effet bénéfique sur l'évolution de la maladie.

L’hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé en cas d’hypertensio­nessentielle chez les femmes enceintes, sauf dans de rares cas où aucun autretraitement ne peut être utilisé.

Enalapril

Des données pharmacocinétiques limitées montrent de très faiblesconcen­trations dans le lait maternel (voir rubrique 5.2). Bien que cesconcentrations ne semblent pas être cliniquement pertinentes, l'administrati­ond’ENALAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA est déconseillée chez les enfantsprématurés et au cours des premières semaines qui suivent l'accouchement, enraison du risque hypothétique d'effets indésirables au niveau cardiovasculaireet rénal, et de l’expérience clinique insuffisante. Dans le cas del’allaitement d’un enfant plus âgé, l'administrati­ond’ENALAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA peut être envisagée chez une femmequi allaite, si ce traitement est nécessaire pour la mère et que l’enfantest surveillé dans le but de détecter d’éventuels effets indésirables.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorot­hiazide est excrété dans le lait maternel en petitesquantités.

Les diurétiques thiazidiques à hautes doses provoquant une diurèse intensepeut inhiber la production de lait. L'utilisation­d’ENALAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA pendant l'allaitement n'est pasrecommandée. Si l’ENALAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA est utilisé pendantl'alla­itement, les doses doivent être maintenues aussi basses que possible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, il fautprendre en compte le fait que des sensations de vertiges ou de fatigue peuventsurvenir (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés avecl'énalapril/hy­drochlorothia­zide, l'énalapril seul oul'hydrochlo­rothiazide seul pendant les études cliniques ou après la mise surle marché du médicament comprennent :

Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes : trèsfréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Fréquence indéterminée : cancer de la peau non mélanome (carcinomebaso­cellulaire et carcinome épidermoïde)

Peu fréquent : anémie (y compris aplasique et hémolytique) ;

Rare : neutropénie, diminution de l'hémoglobine, diminution del'hématocrite, thrombopénie, agranulocytose, dépression médullaire,pan­cytopénie, lymphadénopathie, maladies auto-immunes.

Fréquence indéterminée : syndrome de sécrétions inappropriées­d’hormone antidiurétique (SIADH).

Fréquent : hypokaliémie, augmentation du cholestérol, augmentation destriglycérides, hyperuricémie ;

Peu fréquent : hypoglycémie (voir rubrique 4.4), hypomagnésémi­e,goutte* ;

Rare : augmentation de la glycémie ;

Très rare : hypercalcémie (voir rubrique 4.4).

Fréquent : dépression ;

Peu fréquent : confusion, insomnie, nervosité, diminution de lalibido* ;

Rare : rêves anormaux, troubles du sommeil.

Fréquent : céphalées, syncope, altération du goût ;

Peu fréquent : somnolence, paresthésie, vertiges ;

Rare : parésie (due à une hypokaliémie).

Très fréquent : vision trouble.

Fréquence indéterminée : glaucome aigu secondaire à angle fermé, myopieaiguë et épanchement choroïdien.

Peu fréquent : acouphènes.

Très fréquent : étourdissements ;

Fréquent : troubles du rythme, angine de poitrine, tachycardie ;

Peu fréquent : palpitations, infarctus du myocarde ou accident vasculairecérébral, peut être secondaire à une hypotension excessive chez les patientsà haut risque (voir rubrique 4.4).

Fréquent : hypotension, hypotension orthostatique ;

Peu fréquent : bouffées vasomotrices ;

Rare : syndrome de Raynaud.

Très fréquent : toux ;

Fréquent : dyspnée ;

Peu fréquent : rhinorrhée, maux de gorge, enrouement,bron­chospasme/asthme ;

Rare : infiltrats pulmonaires, détresse respiratoire (y compris pneumopathieet œdème pulmonaire), rhinite, alvéolite allergique/pne­umonieéosinop­hile.

Très fréquent : nausées ;

Fréquent : diarrhée, douleurs abdominales ;

Peu fréquent : occlusion intestinale, pancréatite, vomissements, dyspepsie,con­stipation, anorexie, irritations gastriques, sécheresse buccale, ulcèregastro-duodénal, flatulence* ;

Rare : stomatite/ulcé­rations aphteuses, glossite ;

Très rare : angio-œdème intestinal.

Rare : insuffisance hépatique, hépatite – cytolytique ou cholestatique,hé­patite avec nécrose (peut être fatale), ictère, cholestase (en particulierchez les patients ayant une lithiase biliaire pré-existante).

Fréquent : rash (exanthème), hypersensibili­té/œdème de Quincke,angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de laglotte et/ou du larynx ont été rapportés (voir rubrique 4.4) ;

Peu fréquent : diaphorèse, prurit, urticaire, alopécie ;

Rare : érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, dermatiteexfo­liative, nécrolyse épidermique toxique, purpura, lupus érythémateuxcutané, pemphigus, érythrodermie.

Un complexe de symptômes a été rapporté pouvant comprendre certains ou latotalité des symptômes suivants : fièvre, inflammation des séreuses,vascu­larite, myalgie/myosite, arthralgie/ar­thrite, AAN positifs, VS élevée,éosinophilie et leucocytose. Un rash, une photosensibili­sation ou d'autresmanifes­tations dermatologiques peuvent survenir.

Fréquent : crampes musculaires** ;

Peu fréquent : arthralgie*.

Peu fréquent : dysfonctionnement rénal, insuffisance rénale,protéi­nurie ;

Rare : oligurie, néphrite interstitielle.

Peu fréquent : impuissance ;

Rare : gynécomastie.

Très fréquent : asthénie ;

Fréquent : douleurs thoraciques, fatigue ;

Peu fréquent : malaise, fièvre.

Fréquent : hyperkaliémie, augmentation de la créatinine sérique ;

Peu fréquent : augmentations de la teneur en urée sanguine,hypo­natrémie ;

Rare : élévations des enzymes hépatiques, élévations de la bilirubinesérique.

* Ces effets indésirables ne sont pertinents que pour des dosesd’hydrochlo­rothiazide 12,5 mg et 25 mg.

** La fréquence déterminée comme fréquente pour les crampes musculairesse rapporte à des doses de 12,5 mg et de 25 mg d'hydrochlorot­hiazide, alorsque la fréquence de l'effet indésirable est peu fréquente lorsque celle-ci serapporte à la dose de 6 mg d'hydrochlorot­hiazide.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'existe aucune information spécifique concernant le traitement d'unsurdosage par ENALAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA 20 mg/12,5 mg. Letraitement sera symptomatique et de soutien. Le traitement parénalapril/hy­drochlorothia­zide sera arrêté et le patient sera soigneusementob­servé. Les mesures conseillées comprennent l'induction de vomissements,l’ad­ministration de charbon activé et l’administration d’un laxatif encas d’ingestion récente, et la correction de la déshydratation, dudéséquilibre électrolytique et de l'hypotension.

Les événements les plus importants d'un surdosage rapportés à ce joursont une hypotension marquée débutant environ six heures après l'ingestiondes comprimés, concomitante d'un blocage du système rénine-angiotensine etune stupeur. Les symptômes associés à un surdosage d'IEC peuvent comprendreun choc circulatoire, des troubles électrolytiques, une insuffisance rénale,une hyperventilation, une tachycardie, des palpitations, une bradycardie, desétourdissements, une anxiété et une toux. Des taux sériques d'énalaprilate100 et 200 fois supérieurs à ceux habituellement observés après des dosesthérapeutiques ont été rapportés après l'ingestion, respectivement, de300 mg et 440 mg d'énalapril.

Le traitement recommandé en cas de surdosage est une perfusion intraveineused'une solution saline normale. Si une hypotension se produit, le patient doitêtre placé en décubitus. Si disponible, un traitement avec une perfusiond'an­giotensine II et/ou des catécholamines intraveineuses peut également êtreenvisagé. Si l'ingestion est récente, il est nécessaire de prendre desmesures visant à éliminer l'énalapril (par exemple, vomissements, lavagegastrique, administration d'absorbants et sulfate de sodium). L'énalaprilatepeut être éliminé de la circulation par hémodialyse (voir rubrique 4.4). Unstimulateur cardiaque est indiqué en cas de bradycardie résistante autraitement. Les signes vitaux, les électrolytes sériques et les taux decréatinine doivent être continuellement contrôlés.

Les symptômes les plus fréquents sont ceux provoqués par la déplétionélec­trolytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et ladéshydratation qui résulte d'une diurèse excessive. En cas d'administrati­onconcomitante de digitaline, l'hypokaliémie peut aggraver les arythmiescardi­aques.

Le traitement est symptomatique et de soutien. Le traitement parENALAPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA 20 mg/12,5 mg doit être interrompu etle patient doit être surveillé avec précaution. Les mesures recommandéescon­sistent à induire les vomissements, administrer du charbon activé etadministrer un laxatif et/ou réaliser un lavage gastrique si les comprimés ontété absorbés récemment. La déshydratation, tout déséquilibreé­lectrolytique et l'hypotension doivent être traités de façon appropriée.L'é­nalaprilate peut être éliminé de la circulation générale parhémodialyse (voir rubrique 4.4). La quantité d'hydrochlorot­hiazideéliminée par hémodialyse n'a pas été établie.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteurs de l'enzyme de conversion etdiurétiques, code ATC : C09BA02.

LIE A L'ENALAPRIL

Le maléate d'énalapril est le sel de maléate de l'énalapril, un dérivéde deux acides aminés, la L-alanine et la L-proline. L'enzyme de conversion del'angiotensine est une peptidyl-dipeptidase qui catalyse la conversion del'angiotensine I en angiotensine II, substance hypertensive. Après absorption,l'é­nalapril est hydrolysé en énalaprilate qui inhibe l'enzyme de conversion.L'in­hibition de l'enzyme de conversion de l'angiotensine entraîne unediminution de l'angiotensine II plasmatique, ce qui conduit à une augmentationde l'activité de la rénine plasmatique (par suppression du rétrocontrôle­négatif de la libération de la rénine) et à une diminution de la sécrétiond'al­dostérone.

L'enzyme de conversion est identique à la kininase II. Ainsi, l'énalaprilpeut également bloquer la dégradation de la bradykinine, un peptidevasodi­latateur puissant. Cependant, le rôle joué dans les effetsthérape­utiques de l'énalapril reste à élucider.

LIE A L'HYDROCHLO­ROTHIAZIDE

L'hydrochlorot­hiazide est un diurétique thiazidique qui agit comme agentexpulseur de fluide et antihypertenseur par inhibition des substances quiaugmentent la réabsorption du sodium par le tubule au niveau du segmentcortical de dilution.

Il augmente l'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à unmoindre degré, l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de lasorte la diurèse et exerçant une action antihypertensive.

Enalapril

Alors que le mécanisme par lequel l'énalapril abaisse la pressionartérielle serait principalement une suppression de l'axerénine-angiotensine-aldostérone, l'énalapril est un antihypertenseur mêmechez les patients souffrant d'une hypertension due à des concentrations derénine basses.

L'administration d'énalapril à des patients hypertendus entraîne uneréduction de la pression artérielle, en décubitus ou en orthostatisme, sansaugmentation significative du rythme cardiaque.

L'hypotension orthostatique symptomatique est peu fréquente. Chez certainspatients, le développement d'une réduction optimale de la pression artériellepeut demander plusieurs semaines de traitement. Un arrêt brutal de l'énalapriln'a pas été associé à une augmentation rapide de la pressionartérielle.

Une inhibition efficace de l'activité de l'enzyme de conversion se produitgénéralement 2 à 4 heures après l'administration orale d'une doseindividuelle d'énalapril. L'installation de l'activité antihypertensive aété généralement observée après une heure, avec un pic de réduction de lapression artérielle atteint environ 4 à 6 heures après l'administration. Ladurée de l'effet est liée à la dose. Cependant, aux doses recommandées, il aété montré que les effets antihypertenseurs et hémodynamiques sont maintenuspendant au moins 24 heures.

Dans les études hémodynamiques chez des patients souffrant d'hypertensio­nartérielle essentielle, la réduction de la pression artérielle s'estaccompagnée d'une réduction de la résistance artérielle périphérique avecune augmentation du débit cardiaque et peu ou pas de variation du rythmecardiaque. Après l'administration d'énalapril, le débit sanguin rénal aaugmenté, le taux de filtration glomérulaire est demeuré inchangé. Il n'y aeu aucune preuve de rétention sodique ou hydrique. Cependant, chez les patientssouffrant d'un taux de filtration glomérulaire bas avant le traitement, le tauxa généralement augmenté.

Dans des études cliniques à court terme chez des patients diabétiques etnon diabétiques souffrant d'une maladie rénale, on a observé des diminutionsde l'albuminurie et de l'excrétion urinaire des IgG et des protéines urinairestotales après l'administration d'énalapril.

Lorsqu'il est administré conjointement avec des diurétiques thiazidiques,les effets hypotenseurs de l'énalapril sont au moins additifs. L'énalaprilpeut réduire ou prévenir le développement d'une hypokaliémie induite par lesthiazidiques.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC etARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétésphar­macodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou ARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisancerénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a étéarrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risqued’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et lesaccidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupealiskiren que dans le groupe placebo. De même, les événements indésirableset certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémi­e,l’hypotensi­on et l’insuffisance rénale ont été rapportés plusfréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Hydrochlorothiazide

Le délai d'apparition de l'activité diurétique est d'environ 2 heures.Cette activité est maximale au bout de 4 heures et se maintient de 6 à12 heures.

L'effet thérapeutique des diurétiques thiazidiques reste en plateauau-delà d'une certaine dose tandis que les effets indésirables continuentd'au­gmenter. En cas d'inefficacité du traitement, il n'est pas utile, etsouvent mal toléré, d'augmenter les doses au-delà des posologiesrecom­mandées.

Cancer de la peau non mélanome

D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, uneassociation cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a étéobservée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CBet de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de lapopulation, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative≥ 50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29(intervalle de confiance de 95 %: 1,23–1,35) pour le CB et de 3,98(intervalle de confiance de 95 %: 3,68–4,31) pour le CE.

Une relation claire entre la relation dose-réponse cumulative a étéobservée pour le CB et le CE.

Une autre étude a montré une association possible entre le cancer deslèvres (CE) et l'exposition

à l’HCTZ: 633 cas de cancer des lèvres ont été appariés à63 067 témoins de la population, à l'aide

d'une stratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relationdose-réponse cumulative a été

démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95 %:1,7–2,6) allant jusqu'à un OR

de 3,9 (3,0–4,9) pour une utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de7,7 (5,7–10,5) pour la dose

cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

LIÉES À L'ASSOCIATION

Au cours d'études cliniques, l'administration concomitante d'énalapril etd'hydrochlo­rothiazide a entraîné des réductions plus importantes de lapression artérielle qu'avec chacune des substances administrées seuls.

L'administration d'énalapril inhibe l'axe rénine-angiotensine-aldostéroneet tend à réduire la perte potassique induite par l'hydrochlorot­hiazide.

L'association d'un IEC et d'un diurétique thiazidique produit un effetsynergique et amoindrit également le risque d'hypokaliémie provoquée par lediurétique seul.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'administration simultanée d'énalapril et d'hydrochlorot­hiazide àdiverses doses a peu ou pas d'effet sur la biodisponibilité de ces deuxsubstances.

Par voie orale, l'énalapril est rapidement absorbé, avec un pic desconcentrations sériques d'énalapril atteint au cours de la première heure. Sil'on se base sur la récupération urinaire, le degré d'absorption del'énalapril à partir de maléate d'énalapril est d'environ 60 %.L'absorption de l'énalapril oral n'est pas influencée par la prised'aliments.

Après l'absorption, l'énalapril oral est rapidement et largement hydrolyséen énalaprilate, inhibiteur puissant de l'enzyme de conversion del'angiotensine. Le pic de concentrations plasmatiques d'énalaprilate estatteint 3 à 4 heures après une dose orale de maléate d'énalapril. Lademi-vie effective de l'accumulation d'énalapril après administration de dosesmultiples d'énalapril par voie orale est de 11 heures. Chez les sujets àfonction rénale normale, les concentrations sériques à l'équilibre del'énalaprilate ont été atteintes après quatre jours de traitement.

Dans la plage des concentrations qui sont thérapeutiquement pertinentes, lepourcentage de liaisons de l'énalapril aux protéines plasmatiques humaines nedépasse pas 60 %.

Après administration d’une dose unique de 20 mg d’énalapril par voieorale chez 5 femmes, les concentrations maximales moyennes d’énalapril dansle lait étaient de 1,7 µg/L (intervalle : 0,54 à 5,9 µg/L) 4 à6 heures après la prise. Les concentrations maximales moyennesd’éna­laprilate dans le lait étaient de 1,7 µg/L (intervalle : 1,2 à2,3 µg/L) ; ces concentrations maximales étaient obtenues à des momentsdivers au cours de la période de 24 heures. A partir de ces donnéesobservées dans le lait maternel, on estime qu’un enfant allaitéexclusi­vement à partir du lait maternel serait exposé à une dose maximalecorres­pondant à 0,16 % de la dose quotidienne de la mère après ajustement aupoids. Une femme qui avait reçu par voie orale 10 mg par jour d’énalaprilpendant 11 mois présentait des concentrations maximales d’énalapril dans lelait de 2 µg/L, 4 heures après la prise et des concentrations maximalesd’éna­laprilate de 0,75 µg/L, 9 heures environ après la prise. Laconcentration totale d’énalapril et d’énalaprilate mesurée dans le laitau cours de la période de 24 heures était de respectivement 1,44 µg/l et de0,63 µg/L. La concentration d’énalaprilate n’était plus détectable dansle lait (< 0,2 µg/L) 4 heures après l’administration d’une doseunique de 5 mg d’énalapril chez une mère et de 10 mg d’énalapril chez2 mères. Les concentrations d’énalapril n’ont pas été dosées.

Sauf pour la conversion en énalaprilate, il n'existe aucune preuve demétabolisme significatif de l'énalapril.

L'excrétion de l'énalaprilate est principalement rénale. Les composantsprin­cipaux dans l'urine sont l'énalaprilate, représentant environ 40 % de ladose et l'énalapril intact (environ 20 %).

Insuffisance rénale

L'exposition de l'énalapril et de l'énalaprilate est augmentée chez lespatients ayant une insuffisance rénale. Lorsque l'insuffisance rénale estlégère à modérée (clairance de la créatinine de 40 à 60 mL/min), l'ASCà l'état d’équilibre de l'énalaprilate est environ deux fois supérieurecomparé aux patients présentant une fonction rénale normale aprèsl'adminis­tration de 5 mg une fois par jour. Lorsque l'insuffisance rénale estsévère (clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min), l'ASC est augmentéed'environ 8 fois. La demi-vie effective de l'énalaprilate après des dosesmultiples de maléate d'énalapril est prolongée à ce niveau d'insuffisance­rénale et le temps pour atteindre l'équilibre est retardé (voir rubrique 4.2,posologie dans l'insuffisance rénale).

L'énalaprilate peut être éliminé de la circulation générale parhémodialyse. La clairance par dialyse est de 62 mL/min.

L'absorption orale de l'hydrochlorot­hiazide est relativement rapide.

La biodisponibilité de l'hydrochlorot­hiazide varie selon les sujets entre60 et 80 %. Le temps nécessaire pour atteindre le pic de concentration­plasmatique (Tmax) varie entre 1,5 et 5 heures, la moyenne se situant auxenvirons de 4 heures.

La liaison aux protéines est d'environ 40 %.

La demi-vie plasmatique moyenne chez les individus à jeun a été rapportéede 5 à 15 heures.

L'hydrochlorot­hiazide est éliminé rapidement par le rein et est excrétésous forme inchangée (> 95 %) dans les urines. Au moins 61 % de la doseorale est éliminée sous forme inchangée en 24 heures.

Chez les insuffisants rénaux et cardiaques, comme chez le sujet âgé, laclairance rénale de l'hydrochlorot­hiazide est diminuée, et la demi-vied'élimination augmentée. Chez les sujets âgés, une augmentation de laconcentration plasmatique maximale est également notée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité et cancérogénèse, n’ont pas révélé de risque particulierpour l’Homme.

Des études de toxicité sur la reproduction suggèrent que l'énalapril n'aaucun effet sur la fertilité et les performances de reproduction chez les ratset qu'il n'est pas tératogène. Dans une étude dans laquelle des rats femellesqui ont reçu des doses avant la reproduction jusqu'à la gestation, uneaugmentation de la fréquence de morts chez les petits rats a été observée aucours de la lactation.

Il a été montré que le composé traverse le placenta et est sécrétédans le lait.

Il a été montré que les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, en tant queclasse, sont toxiques pour le fœtus (provoquant des lésions et/ou la mort dufœtus) lorsqu'ils sont administrés au cours des deuxième et troisièmetrimes­tres.

L'hydrochlorot­hiazide traverse le placenta mais pas la barrièrehémato-encéphalique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de maïs, amidon de maïs prégélatinisé,bi­carbonate de sodium, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 20, 28, 28 (4 × 7), 30, 49, (49 × 1), 50, 56, 60, 90, 98, 98 (14 ×7) ou, 100 comprimés sous plaquettes formées à froid(OPA/Alu­minium/PVC/Alu­minium). Conditionnements hospitaliers de 50 ou300 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 381 681 9 8 : 7 comprimés sous 4 plaquettes formées à froid(OPA/Alu/PVC/A­lu).

· 34009 381 682 5 9 : 7 comprimés sous 7 plaquettes formées à froid(OPA/Alu/PVC/A­lu).

· 34009 571 386 8 4 : 7 comprimés sous 14 plaquettes formées à froid(OPA/Alu/PVC/A­lu).

· 34009 370 392 0 8 : 14 comprimés sous plaquettes formées à froid(OPA/Alu/PVC/A­lu).

· 34009 370 396 6 6 : 20 comprimés sous plaquettes formées à froid(OPA/Alu/PVC/A­lu).

· 34009 370 390 8 6 : 28 comprimés sous plaquettes formées à froid(OPA/Alu/PVC/A­lu).

· 34009 370 394 3 7 : 30 comprimés sous plaquettes formées à froid(OPA/Alu/PVC/A­lu).

· 34009 567 543 5 9 : 49 comprimés sous plaquettes formées à froid(OPA/Alu/PVC/A­lu).

· 34009 567 544 1 0 : 50 comprimés sous plaquettes formées à froid(OPA/Alu/PVC/A­lu).

· 34009 567 545 8 8 : 56 comprimés sous plaquettes formées à froid(OPA/Alu/PVC/A­lu).

· 34009 567 546 4 9 : 60 comprimés sous plaquettes formées à froid(OPA/Alu/PVC/A­lu).

· 34009 388 285 1 1 : 90 comprimés sous plaquettes formées à froid(OPA/Alu/PVC/A­lu).

· 34009 567 547 0 0 : 98 comprimés sous plaquettes formées à froid(OPA/Alu/PVC/A­lu).

· 34009 567 548 7 8 : 100 comprimés sous plaquettes formées à froid(OPA/Alu/PVC/A­lu).

· 34009 567 549 3 9 : 300 comprimés sous plaquettes formées à froid(OPA/Alu/PVC/A­lu).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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