ENALAPRIL/LERCANIDIPINE ARROW 20 mg/10 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE ARROW 20 mg/10 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Maléated’énala­pril.........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............20 mg

(équivalent àénalapril...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........15,29 mg)

Chlorhydrate delercanidipi­ne...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........10 mg

(équivalent àlercanidipine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......9,44 mg)

Pour un comprimé pelliculé.

Excipients à effet notoire : Chaque comprimé contient 123,4 mg de lactosemonohydraté. Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium parcomprimé pelliculé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sanssodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé jaune, rond et biconvexe.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypertension artérielle essentielle chez les patientsinsuf­fisamment contrôlés par l’administration de l’énalapril20 mg seul.

L’association fixe Enalapril/Ler­canidipine 20 mg/10 mg ne doit pas êtreutilisée en initiation de traitement de l’hypertension.

4.2. Posologie et mode d'administration

Chez les patients dont la pression artérielle est insuffisamment contrôléepar l’énalapril 20 mg seul, la posologie d’énalapril peut êtreaugmentée, en monothérapie ou le traitement peut être remplacé parENALAPRIL/LER­CANIDIPINE ARROW 20 mg/10 mg, comprimé pelliculé.

L’adaptation individuelle de la posologie de chacun des composants estrecommandée. Le passage direct de la monothérapie à l’association fixe peutêtre envisagé s’il est cliniquement justifié.

La posologie usuelle recommandée est d’un comprimé par jour à prendre aumoins 15 minutes avant le repas.

Sujets âgés

La posologie doit être adaptée à la fonction rénale du patient (voir «Utilisation en cas d’insuffisance rénale »).

Utilisation en cas d’insuffisance rénale

ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE ARROW est contre-indiqué chez les patientsatteints d’une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) ou chez les patients sous hémodialyse (voir rubriques 4.3 et 4.4).Le traitement doit être initié avec une prudence particulière chez lespatients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée.

Utilisation en cas d’insuffisance hépatique

ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE ARROW est contre-indiqué en cas d’insuffisance­hépatique sévère. Le traitement doit être initié avec prudence chez lespatients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée.

Population pédiatrique

Dans cette indication, l’utilisation d’ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE ARROWdans la population pédiatrique n’est pas recommandée.

Précautions à prendre avant l’administration de ce médicament :

· le traitement doit être administré de préférence le matin au moins15 min avant le petit déjeuner ;

· ce médicament ne doit pas être administré avec du jus de pamplemousse(voir rubriques 4.3 et 4.5).

4.3. Contre-indications

ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE ARROW ne doit pas être pris en cas de :

· hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· hypersensibilité aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ou auxinhibiteurs calciques de type dihydropyridines ;

· antécédents d’angiœdème lié à un traitement antérieur par unIEC ;

· angiœdème héréditaire ou idiopathique ;

· au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4.6) ;

· en association avec de l’aliskiren chez les patients diabétiques ouinsuffisants rénaux (DFG < 60 ml/min/1,73 m²) (voir rubrique 4.5 et5.1) ;

· obstacle à l’éjection du ventricule gauche, y compris sténoseaortique ;

· insuffisance cardiaque congestive non traitée ;

· angor instable ;

· infarctus du myocarde datant de moins d’un mois ;

· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), patients dialysés ;

· insuffisance hépatique sévère ;

· association avec :

o les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir rubrique 4.5),

o la ciclosporine (voir rubrique 4.5),

o le jus de pamplemousse (voir rubrique 4.5).

· utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/val­sartan. Letraitement par énalapril/ler­canidipine ne doit pas être débuté moins de36 heures après la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir égalementrubriques 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Une hypotension symptomatique est rarement observée en cas d’hypertensionnon compliquée. Une hypotension symptomatique est plus susceptible de survenirchez les patients hypertendus traités par énalapril en cas de déplétionhydrique préalable (traitement par diurétique, régime hyposodé, dialyse,diarrhées ou vomissements) (voir rubrique 4.5). Chez les patients présentantune insuffisance cardiaque, avec ou sans insuffisance rénale associée, des casd’hypotension symptomatique ont été observés. Le risque est plus importantchez les patients présentant des degrés plus sévères d’insuffisance­cardiaque, se caractérisant par l’utilisation de doses élevées dediurétique de l’anse, une hyponatrémie ou une insuffisance rénalefonction­nelle.

Chez ces patients, le traitement doit être commencé sous contrôle médicalet les patients doivent être suivis étroitement à chaque fois que laposologie d’énalapril et/ou du diurétique est ajustée. Des précautionssi­milaires peuvent s’appliquer aux patients présentant une cardiopathieis­chémique ou une maladie vasculaire cérébrale, chez lesquels une diminutionexcessive de la pression artérielle pourrait entraîner un infarctus dumyocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Si une hypotension survient, le patient doit être allongé et, sinécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse de solution salée isotonique.Une réaction hypotensive transitoire ne constitue pas une contre-indication àla poursuite du traitement, qui peut être continué sans difficulté, dèsl’augmentation de la pression artérielle, après remplissage vasculaire.

Chez certains patients atteints d’insuffisance cardiaque mais présentantune pression artérielle normale ou faible, une diminution supplémentaire de lapression artérielle peut survenir avec l’énalapril. Cet effet estprévisible et ne constitue généralement pas une raison pour interrompre letraitement. Si l’hypotension devient symptomatique, une réduction de laposologie et/ou l’interruption du diurétique et/ou de l’énalapril peuventêtre nécessaires.

Des précautions particulières sont recommandées lors de l’utilisation dela lercanidipine chez les patients présentant une maladie sinusale (nonporteurs d’un stimulateur cardiaque).

Même si des études hémodynamiques contrôlées n’ont révélé aucunealtération de la fonction ventriculaire, des précautions doivent être prisesen cas de traitement par inhibiteurs calciques chez des patients ayant unedysfonction ventriculaire gauche. Il a été suggéré que les patients atteintsde cardiopathie ischémique présentent un risque cardiovasculaire élevé soustraitement par certaines dihydropyridines à courte durée d’action. Même sila lercanidipine est une molécule à longue durée d’action, la prudence estrecommandée chez ces patients.

Dans de rares cas, certaines dihydropyridines peuvent entraîner des douleursprécor­diales ou un angor. Dans de très rares cas, des patients ayant uneangine de poitrine préexistante peuvent subir une augmentation de lafréquence, de la durée ou de la gravité des crises angineuses. Des casisolés d’infarctus du myocarde peuvent être observés (voirrubrique 4.8).

Le traitement avec l’énalapril doit être initié avec une prudenceparti­culière chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère àmodérée. Le contrôle systématique de la kaliémie et de la créatinémie aucours d’un traitement par énalapril, fait partie de la surveillance normalechez ces patients.

Des cas d’insuffisance rénale ont été rapportés avec l’énalapril,surtout chez des patients ayant une insuffisance cardiaque sévère ou unemaladie rénale sous-jacente, y compris une sténose de l’artère rénale. Sielle est diagnostiquée rapidement et traitée de façon appropriée,l’in­suffisance rénale, sous énalapril, est habituellement réversible.

Chez certains patients hypertendus, sans altération rénale préexistante,l’as­sociation d’énalapril avec un diurétique peut entraîner uneaugmentation de l’urémie et de la créatininémie. Une diminution de la dosed’énalapril et/ou l’arrêt du diurétique peuvent être nécessaires. Cettesituation devrait évoquer la possibilité d’une sténose des artèresrénales sous-jacente (voir ci-dessous « Hypertensionréno-vasculaire »).

Il existe un risque accru d’hypotension et d’insuffisance rénale, si lespatients, présentant une sténose bilatérale de l’artère rénale ou unesténose de l'artère de leur seul rein fonctionnel sont traités avec des IEC.L’insuffisance rénale peut survenir avec des modifications même mineures dela créatinémie. Chez ces patients, le traitement doit être initié soussurveillance médicale étroite, avec de faibles doses puis une adaptationprudente de la posologie et un suivi de la fonction rénale.

Il n’y a aucune expérience concernant l’utilisation de lercanidipine oud’énalapril chez les patients ayant récemment subi une transplantati­onrénale. Par conséquent, le traitement de ces patients parénalapril/ler­canidipine est déconseillé.

L’effet antihypertenseur de la lercanidipine peut être potentialisé chezles patients ayant une dysfonction hépatique.

Rarement, un syndrome débutant par un ictère choléstatique ou unehépatite et progressant vers une nécrose hépatique fulminante (parfoisfatale) a été observé avec un traitement par les IEC. Le mécanisme de cesyndrome n’a pas été clairement élucidé. Les patients qui développent unictère ou une augmentation marquée des enzymes hépatiques avec les IEC,doivent arrêter la prise de l’IEC et recevoir un traitement approprié.

Des cas de neutropénie, d’agranulocytose, de thrombocytopénie oud’anémie ont été rapportés chez des patients recevant des IEC. Laneutropénie survient rarement chez les patients ayant une fonction rénalenormale et ne présentant aucun facteur de risque particulier. L’énalaprildoit être administré avec une extrême prudence chez les patients ayant unecollagénose vasculaire, recevant un traitement immunosuppresseur, del’allopurinol, de la procaïnamide, particulièrement en cas d’altérationpré­existante de la fonction rénale ou s’ils présentent plusieurs de cesfacteurs de risque. Certains de ces patients ont développé des infectionsgraves qui, dans quelques cas, n’ont pas répondu à un traitementanti­biotique intensif. Si l’énalapril est utilisé chez ce type de patients,un contrôle régulier de la numération leucocytaire est recommandé et lespatients doivent signaler tout signe d’infection à leur médecin.

Un angiœdème avec atteinte du visage, des extrémités, des lèvres, de lalangue, de la glotte et/ou du larynx a été rapporté chez des patientstraités par IEC, dont l’énalapril. Ceci peut survenir à n’importe quelmoment au cours du traitement. Dans de tels cas, l’énalapril doit êtrearrêté immédiatement et le patient doit être surveillé étroitement afin des’assurer de la disparition complète des symptômes avant de le laissersortir de l’hôpital.

Même dans les cas où seul un gonflement de la langue, sans détresserespi­ratoire, est observé, une observation prolongée peut être nécessairepour ces patients car le traitement, par les antihistaminiques et lescorticosté­roïdes, peut ne pas être suffisant.

De très rares cas d'angiœdème avec atteinte laryngée ou linguale fatalsont été rapportés. Les patients présentant un œdème de la langue, de laglotte ou du larynx sont susceptibles de présenter une obstruction des voiesrespiratoires, en particulier ceux ayant des antécédents de chirurgie desvoies respiratoires.

En cas d’atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, susceptibled’en­traîner une obstruction des voies aériennes, un traitement appropriépar une solution d’adrénaline sous-cutanée diluée 1:1000 (0,3 ml à0,5 ml) pouvant aussi inclure des mesures pour assurer la ventilation, doitêtre entrepris rapidement.

Une incidence plus élevée d’angiœdème sous traitement par IEC a étérapportée chez les populations d’origine noire.

Les patients ayant un antécédent d’angiœdème non lié à la prised’IEC, peuvent avoir un risque augmenté d’angiœdème s’ils reçoivent unIEC (voir également rubrique 4.3).

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-oedème. Le traitement par sacubitril/val­sartan ne doit pas êtredébuté moins de 36 heures après la dernière dose d’énalapril/ler­canidipine. Le traitement par énalapril/ler­canidipine ne doitpas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose desacubitril/val­sartan (voir rubriques 4.3 et 4.5).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (p. exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptinepeut entraîner un risque accru d’angio-oedème (par exemple gonflement desvoies aériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voirrubrique 4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en routed’un traitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus,évé­rolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patient prenant déjàun IEC.

Dans de rares cas, des réactions anaphylactoïdes avec menace du pronosticvital se sont produites au cours d’un traitement de désensibilisation auxvenins d’insectes chez des patients prenant concomitamment un IEC. Cesréactions peuvent être évitées en arrêtant temporairement le traitement parl’IEC avant chaque désensibilisation.

Dans de rares cas, des réactions anaphylactoïdes avec menace du pronosticvital se sont produites au cours d’une aphérèse des lipoprotéines de bassedensité (LDL) avec du sulfate de dextran chez des patients prenantconcomi­tamment un IEC. Ces réactions peuvent être évitées en arrêtanttempo­rairement le traitement par l’IEC avant chaque aphérèse.

Une surveillance étroite de la glycémie doit être initiée, enparticulier, au cours du premier mois de traitement par un IEC chez les patientsdiabétiques traités par des antidiabétiques oraux ou de l’insuline (voirrubrique 4.5) car il y a un risque d'hypoglycémie.

Une toux a été rapportée avec l’utilisation d’IEC. De façoncaractéris­tique, cette toux est non productive, persistante et disparaît àl’arrêt du traitement. Une toux induite par un IEC doit être égalementenvisagée lors du diagnostic différentiel d’une toux.

Chez les patients subissant une intervention chirurgicale majeure ou au coursd’une anesthésie pratiquée avec des agents hypotenseurs, l’énalaprilinhibe la formation d’angiotensine II en réponse à la libération derénine. Si une hypotension résultant de ce mécanisme se produisait, ellepourrait être corrigée par un remplissage vasculaire.

Kaliémie

Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libérationd’al­dostérone. Cet effet n’est généralement pas significatif chez lespatients dont la fonction rénale est normale. Cependant, chez les patientsayant une insuffisance rénale, une fonction rénale altérée, un âge >70 ans, un diabète, des évènements intercurrents, et en particulierdéshy­dratation, décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique et/ouprenant des suppléments potassiques (y compris des substituts de sel), desdiurétiques épargneurs de potassium (par exemple : spironolactone,é­plérénone, triamtérène, ou amiloride), un traitement concomitant avecd’autres médicaments provoquant une augmentation de la kaliémie (exemple :héparine), du triméthoprime ou du cotrimoxazole (associationtri­méthoprime/sul­faméthoxazole) et en particulier des antagonistes del’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, unehyperkaliémie peut survenir. L’utilisation des suppléments potassiques, desdiurétiques épargneurs de potassium ou de substituts de sel contenant dupotassium, peut provoquer une élévation significative de la kaliémie,parti­culièrement chez les patients ayant une insuffisance rénale.

L’hyperkaliémie peut causer de graves arythmies, parfois fatales. Sil’utilisation concomitante de l’énalapril avec l’une des substancesmen­tionnées ci-dessus est jugée nécessaire, elle doit être utilisée avecprudence et un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué (voirrubrique 4.5).Les diurétiques épargneurs de potassium et les antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II doivent être utilisés avec précaution chezles patients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonction rénale doiventêtre surveillées (voir rubrique 4.5).

L’association du lithium et de l’énalapril est normalementdé­conseillée (voir rubrique 4.3).

Des cas d’hypotension, d’hyperkaliémie et de modifications de lafonction rénale (notamment l’insuffisance rénale aiguë) ont étérapportés chez des patients, en cas d’association d’un IEC ou d’uninhibiteur des récepteurs de l’angiotensine II ou de l’aliskiren. Le doubleblocage du SRAA en associant un IEC et un antagoniste des récepteurs del’angiotensine II (ARA II) ou de l'aliskiren est déconseillé (voir rubriques4.5. et 5­.1).

Si le double blocage du SRAA est absolument nécessaire, le traitement doitêtre initié par un spécialiste et une surveillance fréquente de la fonctionrénale, des électrolytes et de la pression artérielle doit être miseen place.

L’association d’un IEC avec un ARA II est contre-indiquée chez lespatients avec une néphropathie diabétique.

Les inducteurs du CYP3A4 tels que les anti-convulsivants (exemple :phénytoïne, carbamazépine) et la rifampicine peuvent réduire lesconcentrations sériques de lercanidipine et ainsi, l’effet hypotenseur peutêtre diminué (voir rubrique 4.5).

Comme avec les autres IEC, l’énalapril est apparemment moins efficace pourdiminuer la pression artérielle chez les patients noirs que chez les autrespatients. Ceci peut être éventuellement expliqué par des concentration­splasmatiques de rénine souvent plus faibles dans la population noirehypertendue.

ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE ARROW est contre-indiqué pendant la grossesse.

Les IEC, tels que l’énalapril ne doivent pas être débutés au cours dela grossesse. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré commeessentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse demodifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil desécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse,le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire, untraitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Le traitement par lercanidipine est déconseillé pendant la grossesse etchez les femmes souhaitant être enceintes (voir rubrique 4.6).

ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE ARROW est déconseillé pendant l’allaitement(voir rubrique 4.6).

En l’absence de données cliniques, l’efficacité et la sécuritéd’emploi n’ont pas été démontrées chez les enfants.

L’alcool doit être évité car il peut potentialiser l’effet desantihyperten­seurs vasodilatateurs (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimépelliculé c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’effet antihypertenseur de ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE ARROW pourrait êtrepotentialisé par d’autres anti-hypertenseurs tels que les diurétiques, lesbêta-bloquants, les alpha-bloquants et d’autres substances.

De plus, les interactions suivantes ont été observées avec l’un oul’autre des constituants de cette association fixe.

+ Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Des études ont montré, une fréquence plus élevée des effetsindésirables : hypotension, hyperkaliémie ou altération de la fonctionrénale (y compris l’insuffisance rénale aiguë) comparée à l’utilisationd’un seul agent bloqueur du SRAA, en cas de double blocage du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) lors des associations IEC et unantagoniste des récepteurs de l’angiotensine II ou de l‘aliskiren (voirrubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-œdème (voir rubriques 4.3 et 4.4).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptinepeut entraîner un risque accru d’angio-œdème (voir rubrique 4.4).

+ Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ousubstituts de sel contenant du potassium

Les IEC atténuent la perte potassique induite par les diurétiques.

Bien que la kaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale,une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités par énalapril.Les diurétiques épargneurs de potassium (par exemple spironolactone,é­plérénone, triamtérène ou amiloride), les suppléments potassiques ou lessubstituts de sel contenant du potassium peuvent entraîner des augmentationssig­nificatives de la kaliémie. Il convient également de faire preuve deprudence lors de l’administration d’ énalapril avec d’autres médicamentshy­perkaliémiants, tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole(tri­méthoprime/sul­faméthoxazole) car le triméthoprime agit comme undiurétique épargneur de potassium tel que l’amiloride. Par conséquent,l’as­sociation de’ l’énalapril avec les médicaments susmentionnésn’est pas recommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elledoit se faire avec précaution et être accompagnée d’une surveillancefré­quente de la kaliémie (voir rubrique 4.4).

+ Ciclosporine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Héparine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Diurétiques (thiazidiques et diurétiques de l’anse)

Un traitement préalable avec des doses élevées de diurétiques peutentraîner une déplétion de la volémie et un risque d’hypotension lors del’instauration d’un traitement par énalapril (voir rubrique 4.4). Leseffets hypotenseurs peuvent être diminués par un arrêt du diurétique, encorrigeant la volémie, par l’apport de sel ou en instaurant un traitementavec une dose faible d’énalapril.

+ Autres antihypertenseurs

L’administration concomitante d’énalapril et d’autresantihy­pertenseurs peut augmenter les effets hypotenseurs de l’énalapril.L’ad­ministration concomitante de trinitrine et d’autres nitrates oud’autres vasodilatateurs peut réduire davantage la pression artérielle.

+ Lithium

Les effets réversibles suivants ont été rapportés lors del’administration simultanée de lithium et d’IEC : augmentation desconcentrations sériques de lithium et effets toxiques. L’administrati­onconcomitante de diurétiques thiazidiques peut augmenter les concentration­ssériques de lithium et accroître la toxicité avec les IEC. De ce fait,l’adminis­tration d’énalapril et de lithium est déconseillée. Cependant,si cette association est nécessaire, une surveillance étroite desconcentrations sériques de lithium doit être mise en place (voirrubrique 4.4).

+ Antidépresseurs tricycliques / neuroleptiques / anesthésiques /narcotiques

L’administration concomitante de certains médicaments anesthésiques,d’an­tidépresseurs tricycliques, de neuroleptiques et d’IEC peut entraînerune réduction supplémentaire de la pression artérielle (voirrubrique 4.4).

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) notamment les inhibiteurssé­lectifs de la cyclooxygénase-2 (COX-2)

Un traitement par AINS notamment les inhibiteurs sélectifs de lacyclooxygénase-2 (inhibiteurs de la COX-2) peut réduire l’effet desdiurétiques et des autres médicaments antihypertenseurs. Ainsi, les effetsantihyper­tenseurs des ARA II ou des IEC peuvent être diminués par les AINSnotamment les inhibiteurs sélectifs COX-2.

La co-administration d’un AINS (incluant les inhibiteurs de la COX-2) etd’un ARA II ou d’un IEC a un effet cumulatif sur l’augmentation de lakaliémie, ce qui peut entraîner une détérioration de la fonction rénale.Cet effet est généralement réversible. Rarement, une insuffisance rénaleaiguë peut survenir, particulièrement chez les patients ayant une fonctionrénale altérée tels que les patients âgés ou déshydratés (notamment ceuxsous traitement diurétique). Ainsi, l’association doit être administréeavec prudence chez les patients ayant une fonction rénale altérée. Lespatients doivent être hydratés en conséquence et leur fonction rénalesurveillée, après l’initiation du traitement concomitant, et de façonrégulière ensuite.

+ Sels d’or

Des réactions nitritoïdes (caractérisées par des symptômes à type debouffées vasomotrices du visage, de nausées, de vomissements etd’hypotension) ont été notifiées dans quelques rares cas de patientsrecevant un traitement par des sels d’or injectables (aurothiomalate sodique)et un traitement concomitant par un IEC, notamment l’énalapril.

+ Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertense­ursdes IEC.

+ Antidiabétiques

Des études épidémiologiques ont suggéré que l’administrati­onconcomitante d’IEC et d’antidiabétiques (insuline, antidiabétiques oraux)peut entraîner un effet hypoglycémiant plus important, voire un risqued’hypogly­cémie. Ces cas sont plus susceptibles de survenir dans lespremières semaines du traitement associé, ainsi que chez des patients ayantune insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 4.8).

+ Alcool

L’alcool augmente l’effet hypotenseur des IEC.

+ Acide acétylsalicylique, thrombolytiques, bêta-bloquants

L’administration concomitante d’énalapril et d’acideacétyl­salicylique (à des doses appropriées pour une prophylaxiecar­diovasculaire) ou d’énalapril et de thrombolytiques ou de bêta-bloquants,ne pose pas de difficulté.

+ Inhibiteurs du CYP3A4

La lercanidipine étant métabolisée par l’enzyme CYP3A4,l’admi­nistration simultanée d’inhibiteurs et d’inducteurs du CYP3A4 peutinteragir avec le métabolisme et l’excrétion de la lercanidipine.

L’association de lercanidipine avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4(exemple kétoconazole, itraconazole, ritonavir, érythromycine,tro­léandomycine) est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Une étude d’interaction avec le kétoconazole, un puissant inhibiteur duCYP3A4, a montré une augmentation marquée des concentrations plasmatiques delercanidipine (une augmentation d’un facteur 15 de l’aire sous la courbe(AUC) et une augmentation d’un facteur 8 de la Cmax de l’énantiomèreS-lercanidipine).

+ Ciclosporine

La ciclosporine et la lercanidipine ne doivent pas être administréessi­multanément (voir rubrique 4.3).

L’administration concomitante de lercanidipine et de ciclosporine aentraîné une augmentation des concentrations plasmatiques des deuxmédicaments. Une étude sur des volontaires jeunes et sains a montré que lesconcentrations plasmatiques de lercanidipine restent inchangées lorsque laciclosporine est administrée 3 heures après la prise de lercanidipine, alorsque l’AUC de la ciclosporine augmente de 27 %. L’administration simultanéede lercanidipine et de ciclosporine a entraîné une élévation desconcentrations plasmatiques de lercanidipine d’un facteur 3 et uneaugmentation de 21 % de l’AUC de la ciclosporine.

+ Jus de pamplemousse

La lercanidipine ne doit pas être prise avec du jus de pamplemousse (voirrubrique 4.3).

Comme pour les autres dihydropyridines, le métabolisme de la lercanidipinepeut être inhibé par la prise de jus de pamplemousse, ce qui entraîne uneaugmentation de la biodisponibilité systémique et de l’effet hypotenseur dela lercanidipine.

+ Alcool

L’alcool doit être évité compte tenu qu’il peut potentialiser­l’effet des antihypertenseurs vasodilatateurs (voir rubrique 4.4).

+ Substrats du CYP3A4

Une attention particulière est nécessaire en cas d’association delercanidipine avec des substrats du CYP3A4 comme la terfénadine,l’as­témizole, les antiarythmiques de classe III (exemple : amiodarone,qu­inidine).

+ Inducteurs du CYP3A4

En cas d’administration concomitante de lercanidipine et d’inducteurs duCYP3A4, comme les anticonvulsivants (exemple phénytoïne, carbamazépine) et larifampicine, une attention particulière est requise car l’effetanti-hypertenseur de la lercanidipine peut être diminué. La pressionartérielle doit donc être contrôlée plus fréquemment.

+ Digoxine

L’administration simultanée de 20 mg de lercanidipine chez des patientssous traitement chronique par la ß-méthyldigoxine n’a mis en évidence aucunsigne d’interaction pharmacocinétique. Lors d’un traitement par digoxinechez des volontaires sains après administration de 20 mg de lercanidipine, uneaugmentation moyenne de 33 % de la Cmax de la digoxine a été mise enévidence, alors que ni l’AUC ni la clairance rénale n’ont étésignificati­vement modifiées. Les signes cliniques d’une intoxication à ladigoxine doivent être étroitement surveillés chez les patients soustraitement concomitant par digoxine.

+ Midazolam

Après administration orale simultanée de 20 mg de midazolam chez desvolontaires âgés, l’absorption de la lercanidipine augmente (d’environ40 %) et son pic d’absorption diminue (tmax passant de 1,75 à 3 heures).Les concentrations de midazolam sont restées inchangées.

+ Métoprolol

Lors de l’administration simultanée de lercanidipine et de métoprolol, unβ-bloquant éliminé majoritairement par voie hépatique, la biodisponibilitédu métoprolol est restée inchangée, alors que celle de la lercanidipine aété réduite de 50 %. Cet effet peut être causé par la diminution du fluxsanguin hépatique par les ß-bloquants et pourrait donc également se produireavec d’autres spécialités de cette classe thérapeutique. Néanmoins,l’ad­ministration concomitante de lercanidipine et des β-bloquants est sansdanger.

+ Cimétidine

L’administration concomitante d’une dose quotidienne de 800 mg decimétidine n’entraîne aucune modification significative des concentration­splasmatiques de lercanidipine. À doses plus élevées, la prudence est derigueur car la biodisponibilité de la lercanidipine, et par conséquent soneffet hypotenseur, peuvent être augmentés.

+ Fluoxétine

Une étude d’interaction avec la fluoxétine (un inhibiteur du CYP2D6 et duCYP3A4), réalisée chez des volontaires sains âgés de 65 ± 7 ans (moyenne,écart-type), n’a pas montré de modification clinique significative de lapharmacocinétique de la lercanidipine.

+ Simvastatine

L’administration répétée d’une dose de 20 mg de lercanidipine­simultanément à 40 mg de simvastatine, n’a entraîné aucune modificationsig­nificative de l’AUC de la lercanidipine mais a entraîné une augmentationde 56 % de l’AUC de la simvastatine et une augmentation de 28 % de l’AUCde son principal métabolite actif, le ß-hydroxyacide. Il est peu probable quede telles modifications soient pertinentes sur le plan clinique. Aucuneinteraction n’est attendue si la lercanidipine est administrée le matin et lasimvastatine le soir, tel qu’il est indiqué pour ce type de médicaments.

+ Warfarine

L’administration simultanée de 20 mg de lercanidipine à des volontairessains à jeun n’a pas modifié la pharmacocinétique de la warfarine.

Les études d’interactions ont été uniquement réalisées chez desadultes.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Pour l’énalapril

L’utilisation des IEC (énalapril) est déconseillée pendant le 1ertrimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des IEC(énalapril) est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse(voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformations après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement parIEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes quienvisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être immédiatementarrêté et si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). Un oligohydramnios maternel, signe probabled’une fonction rénale diminuée, a été signalé et peut entraîner descontractures des membres, des déformations crânio-faciales et une hypoplasiepul­monaire. En cas d’exposition à un IEC à partir du 2ème trimestre de lagrossesse, il est recommandé d’effectuer une échographie fœtale afin devérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nésde mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voirrubriques 4.3 et 4.4).

Pour la lercanidipine

Les études effectuées chez l’animal avec la lercanidipine n’ont pas misen évidence d’effets tératogènes, mais ceux-ci ont été observés avecd’autres composés de type dihydropyridine.

Aucune donnée clinique sur des grossesses exposées à la lercanidipinen’est disponible. Par conséquent, son utilisation n’est pas recommandée aucours de la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer, en l'absence decontraception efficace.

Pour l’association de l’énalapril et de la lercanidipine

Il n’y a pas ou peu de données sur l’utilisation du maléated’énalapril/ lercanidipine chez la femme enceinte. Les études de toxicitéeffectuées chez l’animal sur la reproduction sont insuffisantes (voirrubrique 5.3.).

Par conséquent, l’utilisation d’énalapril/ler­canidipine estcontre-indiquée durant les 2ème et 3ème trimestres de la grossesse et elleest déconseillée au cours du 1er trimestre de la grossesse et chez les femmesen âge de procréer, en l'absence d'une méthode contraceptive efficace.

Pour l’énalapril

Des données pharmacocinétiques limitées montrent de très faiblesconcen­trations dans le lait (voir rubrique 5.2). Bien que ces concentrations nesemblent pas avoir de réelles conséquences cliniques, l’administrati­ond’énalapril est déconseillée chez les femmes qui allaitent des enfantsprématurés et au cours des premières semaines qui suivent l’accouchement,en raison du risque hypothétique d’effets secondaires au niveaucardiovas­culaire et rénal chez l’enfant et de l’expérience cliniqueinsuf­fisante.

Dans le cas de l’allaitement d’un enfant plus âgé, l’administrati­ond’énalapril peut être envisagée chez une femme qui allaite, si cetraitement est nécessaire pour la mère et que l’enfant est surveillé dansle but de détecter d’éventuels effets secondaires.

Pour la lercanidipine

L’excrétion de la lercanidipine dans le lait maternel est inconnue.

Pour l’association de l’énalapril et de la lercanidipine

En conséquence, l’utilisation d’énalapril/ler­canidipine estdéconseillée pendant l’allaitement.

Les inhibiteurs calciques ont été associés à des modificationsbi­ochimiques réversibles dans la région céphalique des spermatozoïdes, cequi peut nuire à la fertilité. En cas d’échecs répétés de fécondationsin vitro, et en l’absence d’une autre explication, la possibilité que lesinhibiteurs calciques soient à l’origine de ces échecs doit êtreenvisagée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’influence d’énalapril/ler­canidipine sur l’aptitude à conduire età utiliser des machines est faible. Cependant, la prudence est recommandée enraison de la survenue possible d’étourdissements, d’asthénie, de fatigueet dans de rares cas, de somnolence (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

L’innocuité d’énalapril/ler­canidipine avait été évaluée dans cinqétudes cliniques contrôlées, en double aveugle et dans deux phases ouvertesd'extension à long terme. Au total, 1 141 patients ont reçuénalapril/ler­canidipine à la dose de 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg et 20 mg/20mg. Les effets indésirables de cette association fixe sont comparables à ceuxobservés lors de l’administration de l’un ou de l’autre de sesconstituants. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au coursdu traitement avec 0nalapril/ler­canidipine sont la toux (4,03 %), lesétourdissements (1,67 %) et les maux de tête (1,67 %).

Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques avecénalapril/ler­canidipine 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg et 20 mg/20 mg et pourlequel il existe un lien de causalité, sont décrits dans le tableau suivant,selon le système de classe organes MedDRA et par fréquence : très fréquent(> 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à< 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (<1/10 000), non connus (impossibles à estimer d'après les donnéesdisponi­bles) :

Les effets indésirables survenus chez un seul patient sont déclarés dansla rubrique « rare ».

Autres informations sur les composants seuls

Les effets indésirables observés avec l'énalapril ou la lercanidipine­peuvent être aussi rapportés avec énalapril/ler­canidipine, même s’ilsn’ont pas été observés dans les essais cliniques ou pendant la période decommerciali­sation.

Les effets indésirables rapportés avec l’énalapril sont :

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent : anémie (y compris formes aplasiques et hémolytiques).

Rare : neutropénie, diminution de l’hémoglobine, diminution del’hématocrite, thrombocytopénie, agranulocytose, aplasie médullaire,pan­cytopénie, lymphadénopathie, maladies auto-immunes.

Affections endocrines

Inconnu : syndrome de la sécrétion inappropriée de l’hormoneanti­diurétique (SIADH).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent : hypoglycémie (voir rubrique 4.4).

Affections du système nerveux et psychiatriques

Fréquent : céphalées, dépression.

Peu fréquent : état confusionnel, somnolence, insomnie, nervosité,pares­thésies, vertiges.

Rare : cauchemars, troubles du sommeil.

Affections oculaires

Très fréquent : vision trouble.

Affections cardiaques cardio-vasculaires

Très fréquent : étourdissements.

Fréquent : hypotension (y compris hypotension orthostatique), syncope,douleur thoracique, arythmie, angor, tachycardie.

Peu fréquent : hypotension orthostatique, palpitations, infarctus dumyocarde ou accident vasculaire cérébral* probablement secondaire à unehypotension excessive chez des patients à haut risque (voir rubrique 4.4)

Rare : syndrome de Raynaud

* L’incidence est comparable dans les groupes placebo et groupe contrôleactif dans les essais cliniques.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent : toux.

Fréquent : dyspnée.

Peu fréquent : rhinorrhée, douleur pharyngo-laryngée et dysphonie,bron­chospasme / asthme.

Rare : infiltration pulmonaire, rhinite, alvéolite allergique / pneumonie àéosinophiles.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : nausées.

Fréquent : diarrhées, douleurs abdominales, dysgueusie.

Peu fréquent : iléus, pancréatite, vomissements, dyspepsie, constipation,a­norexie, irritation gastrique, bouche sèche, ulcère gastro-duodénal.

Rare : stomatite, stomatite aphteuse, glossite.

Très rare : angiœdème intestinal.

Affections hépatobiliaires

Rare : insuffisance hépatique, hépatite cytolytique ou choléstatique,hé­patite incluant la nécrose, cholestase (y compris ictère).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : éruption cutanée, hypersensibilité / œdème angioneurotique :angiœdème du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotteet/ou du larynx ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Peu fréquent : hyperhidrose, prurit, urticaire, alopécie.

Rare : érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, dermatiteexfo­liatrice, nécrolyse épidermique toxique, pemphigus, érythrodermie.

Un cortège de symptômes, pouvant inclure un ou l’ensemble des symptômessuivants a été rapporté : fièvre, sérite, vascularite, myalgie / myosite,arthralgie / arthrite, anticorps antinucléaires (ANA) positifs, élévation dela vitesse de sédimentation érythrocytaire (VSE), éosinophilie etleucocytose. Une éruption cutanée, une photosensibilité et d’autresmanifes­tations dermatologiques peuvent survenir.

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent : atteinte rénale, insuffisance rénale, protéinurie.

Rare : oligurie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent : dysfonction érectile.

Rare : gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent : asthénie.

Fréquent : fatigue.

Peu fréquent : crampes musculaires, bouffées vasomotrices, acouphènes,malaise, fièvre.

Examens biologiques

Fréquent : augmentation de la kaliémie, augmentation de lacréatinémie.

Peu fréquent : augmentation de l’urémie, hyponatrémie.

Rare : augmentation des enzymes hépatiques, augmentation de labilirubinémie.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours d’essaiscliniques contrôlés ont été céphalées, vertiges, œdèmes périphériques,tachy­cardie, palpitations et bouffées vasomotrices, chacun de ces effetssurvenant chez moins de 1 % des patients.

Affections du système immunitaire

Très rare : hypersensibilité.

Affections psychiatriques

Rare : somnolence.

Affections du système nerveux

Peu fréquent : céphalées, vertiges.

Affections cardiaques

Peu fréquent : tachycardie, palpitations.

Rare : angor.

Affections vasculaires

Peu fréquent : bouffées vasomotrices.

Très rare : syncope.

Affections gastro-intestinales

Rare : nausées, dyspepsie, diarrhées, douleurs abdominales,vo­missements.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rare : éruption cutanée.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Rare : myalgie.

Affections du rein et des voies urinaires

Rare : polyurie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Peu fréquent : œdèmes périphériques.

Rare : asthénie, fatigue.

Depuis la commercialisation du médicament, les effets indésirables suivantsont été rapportés très rarement (<1/10 000) : hypertrophie gingivale,augmen­tations réversibles des concentrations sériques de transaminaseshé­patiques, hypotension, pollakiurie et douleur thoracique.

Certaines dihydropyridines peuvent, dans de rares cas, provoquer des douleursprécor­diales ou un angor. Dans de très rares cas, des patients ayant un angorpréexistant peuvent subir une augmentation de la fréquence, de la durée ou dela gravité des crises angineuses. Dans des cas isolés, un infarctus dumyocarde peut survenir.

La lercanidipine ne parait pas modifier le bilan glycémique oulipidique.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Depuis la commercialisation, certains cas de surdosage volontaire, avec lesdoses comprises entre 100 mg à 1000 mg en une prised’énalapril/ler­canidipine ont nécessité une hospitalisation. Lessymptômes rapportés (diminution de la pression artérielle systolique,bra­dycardie, agitation, somnolence, douleur latérale) peuvent être égalementdus à l’administration concomitante de doses élevées d’autresmédicaments (exemple : β-bloquants).

Les caractéristiques les plus importantes d’un surdosage rapportées à cejour avec l’énalapril ont été une hypotension sévère (débutant environ6 heures après l’ingestion des comprimés) associée à un blocage dusystème rénine-angiotensine et une stupeur.

D’autres symptômes associés à un surdosage d’IEC peuvent comporter :choc circulatoire, troubles électrolytiques, insuffisance rénale,hyperven­tilation, tachycardie, palpitations, bradycardie, étourdissemen­ts,anxiété et toux. Des concentrations sériques d’énalaprilate 100 et200 fois supérieures à celles généralement observées aprèsl’adminis­tration de doses thérapeutiques, ont été rapportées aprèsl’ingestion de respectivement 300 mg et 440 mg d’énalapril.

Comme avec d’autres dihydropyridines, un surdosage avec la lercanidipine­pourrait provoquer une vasodilatation périphérique excessive avec hypotensionmarquée et tachycardie réflexe.

Le traitement recommandé du surdosage pour l’énalapril est une perfusionintra­veineuse de solution saline isotonique.

En cas d’hypotension, le patient doit être allongé les pieds surélevés.Si possible, un traitement avec une perfusion d’angiotensine II et/ou descatécholamines par voie intraveineuse peut également être envisagé. Sil’ingestion des comprimés est récente, des mesures visant à éliminer lemaléate d’énalapril doivent être prises (exemple : vomissements, lavagegastrique, administration d’absorbants ou de sulfate de sodium).L’éna­laprilate peut être éliminé de la circulation sanguine parhémodialyse (voir rubrique 4.4). L’utilisation d’un stimulateur cardiaqueest indiquée en cas de bradycardie résistante au traitement. Les signesvitaux, les électrolytes sériques et la créatinine doivent être surveillésen continu.

Pour la lercanidipine, en cas d’hypotension sévère, de bradycardie et deperte de conscience, un traitement cardiovasculaire peut être utile, avecadministration intraveineuse d’atropine pour compenser la bradycardie.

Compte tenu de l’action pharmacologique prolongée de la lercanidipine,l’é­tat cardiovasculaire des patients ayant subi un surdosage doit êtresurveillé pendant au moins 24 heures. Il n’existe aucune information surl’utilité d’une dialyse. Ce médicament étant fortement lipophile, il esttrès peu probable que les concentrations plasmatiques puissent renseigner surla durée de la période à risque. Une dialyse peut ne pas être efficace.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteur de l’enzyme de conversion del’angiotensine et inhibiteur calcique : énalapril et lercanidipine, code ATC: C09BB02.

Enalapril/ler­canidipine est une association fixe d’un inhibiteur del’enzyme de conversion (énalapril) et d’un inhibiteur calcique(lerca­nidipine), deux composés antihypertenseurs avec un mécanisme d’actioncomplé­mentaire permettant le contrôle de la pression artérielle chez lespatients atteints d’une hypertension essentielle.

Le maléate d’énalapril est un sel de l’énalapril, un dérivé de deuxacides aminés, la L-alanine et la L-proline. L’enzyme de conversion del’angiotensine (ECA) est une peptidyl-dipeptidase qui catalyse la conversionde l’angiotensine I en angiotensine II, substance vasopressive.

Après absorption, l’énalapril est hydrolysé en énalaprilate qui inhibel’ECA. L’inhibition de l’ECA entraîne une diminution de l’angiotensineII plasmatique, ce qui entraîne une augmentation de l’activité de la rénineplasmatique (par suppression du rétrocontrôle négatif de la sécrétion derénine) et une diminution de la sécrétion d’aldostérone.

Puisque l’ECA est identique à la kininase II, l’énalapril peutégalement inhiber la dégradation de la bradykinine, un puissant peptidevasodé­presseur. Cependant, le rôle de ce mécanisme dans les effetsthérape­utiques de l’énalapril n’est pas encore compris.

Bien que le mécanisme par lequel l’énalapril réduit la pressionartérielle soit principalement attribué à l’inhibition du systèmerénine-angiotensine-aldostérone, l’énalapril a un effet antihypertense­urmême chez les patients ayant des concentrations de rénine basses.

L’administration d’énalapril à des patients hypertendus entraîne unediminution de leur pression artérielle en position debout et allongée, sansaugmentation significative de leur fréquence cardiaque.

Une hypotension orthostatique symptomatique est rare. Chez certains patients,un contrôle optimal de la pression artérielle n’est obtenu qu’aprèsplusieurs semaines de traitement. Une interruption brutale du traitement parénalapril n’est pas associée à une augmentation rapide de la pressionartérielle.

Une inhibition efficace de l’activité de l’ECA se produit normalemententre 2 et 4 heures après l’administration orale d’une dose uniqued’énalapril. Le début de l’effet antihypertenseur est généralementobservé après une heure et la réduction maximale de la pression artérielleest observée entre 4 et 6 heures après l’administration. La durée del’effet est dose-dépendante, cependant, aux doses recommandées, les effetsantihyper­tenseurs et hémodynamiques persistent pendant au moins 24 heures.

Des études hémodynamiques chez des patients atteints d’hypertensio­nartérielle essentielle ont démontré que la réduction de la pressionartérielle était associée à une diminution de la résistance artériellepérip­hérique et une augmentation du débit cardiaque avec peu ou pas demodification de la fréquence cardiaque. Suite à l’administrati­ond’énalapril, le débit sanguin rénal a augmenté tandis que le taux defiltration glomérulaire est resté inchangé. Il n’y a pas eu de signe derétention sodée ou hydrique. Cependant, chez les patients ayant des tauxfaibles de filtration glomérulaire avant traitement, ces taux ontgénéralement augmenté.

Des études cliniques à court terme chez des patients diabétiques et nondiabétiques ayant une affection rénale, ont mis en évidence des diminutionsde l’albuminurie et de l’excrétion urinaire des IgG et de la protéinurietotale après l’administration d’énalapril.

Deux grands essais cliniques randomisés, contrôlés ONTARGET (OngoingTelmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VANEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) ont étudiél'utilisation d'une association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion etd'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II.

L’étude ONTARGET a été réalisée chez les patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébraleou atteints d’un diabète de type 2 avec une atteinte des organes cibles.

L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints d'une néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez les patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’évènements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les évènementsindé­sirables et certains évènements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

La lercanidipine est un antagoniste calcique du groupe des dihydropyridinesqui inhibe le flux transmembranaire de calcium vers le muscle cardiaque et lesmuscles lisses. Le mécanisme de l’effet antihypertenseur est basé sur uneffet relaxant direct sur les muscles lisses vasculaires, diminuant ainsi larésistance périphérique totale. Malgré une demi-vie plasmatique courte, etgrâce à son coefficient de partage membranaire élevé, la lercanidipine­possède un effet antihypertenseur prolongé et est dépourvue d’effetinotrope négatif en raison de sa forte sélectivité vasculaire.

Puisque la vasodilatation est induite très progressivement par lalercanidipine, une hypotension aiguë avec tachycardie réflexe n’a étéobservée que dans de rares cas chez les patients hypertendus.

Comme avec d’autres 1,4-dihydropyridines asymétriques, l’effetantihy­pertenseur de la lercanidipine résulte principalement de sonénantiomère S.

L'association de ces 2 molécules a un effet additif antihypertense­ur,baissant la pression artérielle de façon plus importante que chacun des2 composants pris séparément.

Dans une étude pivotale de phase III, en double aveugle, en add-ond’association thérapeutique, réalisée chez 342 patients non répondeurs àla lercanidipine 10 mg (définis par une pression artérielle diastoliquecomprise entre 95 et 114 mmHg et une pression artérielle systolique compriseentre 140 et 189 mmHg), la réduction de la pression artérielle systolique aété supérieure de 5,4 mmHg avec l’association énalapril 10 mg /lercanidipine 10 mg, par rapport au groupe sous lercanidipine 10 mg seule (-7,7 mmHg versus – 2,3 mmHg, p<0,001), après 12 semaines de traitement; la réduction de la pression artérielle diastolique a été supérieure de2,8 mmHg pour le groupe sous association fixe (- 7,1 mmHg versus –4,3 mmHg, p<0,001) pour le groupe sous monothérapie.

Le taux de répondeurs a été significativement supérieur avecl’association fixe par rapport à la monothérapie : 41 % contre 24 %(p<0,001) pour la pression artérielle systolique et 35 % contre 24 %,(p=0,032) pour la pression artérielle diastolique. Un pourcentage supérieursigni­ficatif de patients sous association fixe a présenté une normalisation dela pression artérielle systolique (39 % versus 22 %, p<0,001) et de lapression artérielle diastolique (29 % versus 19%, p=0,023) par rapport auxpatients sous monothérapie.

Pendant la phase de suivi à long terme de cette étude, réalisée enouvert, une titration avec l’association fixe énalapril 20 mg /lercanidipine 10 mg était possible si la pression artérielle restaitsupérieure à 140/90 mmHg ; 133 patients sur 221 ont eu cette titration et lapression artérielle diastolique a été normalisée pour un tiers des cas.

Dans une étude pivotale de phase III, en double aveugle, en add-ond’association thérapeutique, réalisée chez 327 patients non répondeurs àl’énalapril 20 mg (définis par une pression artérielle diastoliquecomprise entre 95 et 114 mmHg et une pression artérielle systolique compriseentre 140 et 189 mmHg), la réduction de la pression artérielle systolique aété de – 9,8 mmHg avec l’association énalapril 20 mg / lercanidipine10 mg, par rapport au groupe sous monothérapie (- 6,7 mmHg, p=0,013) ; laréduction de la pression artérielle diastolique a été de – 9,2 mmHg pourle groupe sous association fixe contre – 7,5 mmHg (p=0,015) pour le groupesous monothérapie.

Le taux de répondeurs n’a pas été significativement supérieur avecl’association fixe par rapport à la monothérapie : 53 % contre 43 %(p=0,076) pour la pression artérielle diastolique et 41 % contre 33 %(p=0,116) pour la pression artérielle systolique. Un pourcentage supérieur,mais non significatif de patients sous association fixe a présenté unenormalisation de la pression artérielle diastolique (48 % versus 37 %(p=0,055) et de la pression artérielle systolique (33 % versus 28%, p=0,325)par rapport aux patients sous monothérapie.

Dans une étude contrôlée, randomisée, en double aveugle, versus placeboet comparateur actif, avec un plan factoriel, menée sur 1 039 patientsat­teints d’hypertension artérielle modérée (définie par une pressionartérielle diastolique (PAD) entre 100 et 109 mmHg et confirmée par une PAD≥ 85 mmHg au domicile, et une pression artérielle systolique (PAS) <180 mmHg en consultation), les patients sous énalapril 20 mg/lercani­dipine20 mg ont eu une diminution significative des pressions artériellesdi­astolique et systolique comparée au placebo (p<0,001) en consultation età domicile.

En consultation, des différences ont été observées dans la variation dela PAD par rapport à l’inclusion avec l’association 20 mg/ 20 mg(-15,2 mmHg, n=113) comparativement à l’énalapril 20 mg seul (-11,3 mmHg,p=0,004, n=113) ou à la lercanidipine 20 mg seule (-13,0 mmHg, p=0,092,n=113).

De même, en consultation, des différences ont été observées dans lavariation de la PAS par rapport à l’inclusion entre l’association 20 mg/20 mg (-19,2 mmHg) et la lercanidipine 20 mg seule (-13,0 mmHg, p=0,002) oul’énalapril 20 mg seul (-15,3 mmHg, p=0,055). Des différences ont aussiété observées pour les pressions artérielles diastoliques et systoliques àdomicile.

Le taux de patients répondeurs a été significativement supérieur avecl’association fixe par rapport au placebo (p<0,001) et aux2 monothérapies (p<0,01) pour la PAD (75 %) et la PAS (71 %).

La normalisation de la pression artérielle a été atteinte par unpourcentage plus élevé de patients traités par l’association 20 mg/ 20 mg(42 %) que par le placebo (22 %).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée lors del’administration concomitante d’énalapril et de lercanidipine.

Absorption

L’énalapril, par voie orale, est rapidement absorbé, avec des pics deconcentration plasmatique atteints en une heure. En se basant surl’élimination urinaire, la quantité d’énalapril absorbée aprèsadministration orale de comprimés est d’environ 60 %. L’absorptiond’é­nalapril par voie orale n’est pas influencée par la présenced’aliments dans le tube digestif.

Distribution

Après absorption par voie orale, l’énalapril est rapidement et largementhydrolysé en énalaprilate, un puissant inhibiteur de l’enzyme de conversionde l’angiotensine. Des pics de concentrations sériques d’énalaprilate sontatteints environ 4 heures après la prise d’un comprimé d’énalapril parvoie orale. La demi-vie efficace d’accumulation de l’énalaprilate aprèsadministration de doses multiples d’énalapril par voie orale est de11 heures. Chez les patients avec une fonction rénale normale, laconcentration plasmatique à l'état d'équilibre est atteinte après 4 joursde traitement.

Dans la fourchette de concentrations liées aux doses thérapeutiques, laliaison aux protéines plasmatiques de l’énalaprilate chez l’homme nedépasse pas 60 %.

Biotransformation

Hormis la transformation en énalaprilate, il n’a pas été mis enévidence de métabolisme significatif de l’énalapril.

Élimination

L’élimination de l’énalaprilate est essentiellement rénale. Lesprincipaux composés retrouvés dans l’urine sont l’énalaprilate, quireprésente environ 40 % de la dose, et de l’énalapril sous forme inchangée(environ 20 %).

Insuffisance rénale

L’exposition à l’énalapril et l’énalaprilate est augmentée chez lespatients atteints d’insuffisance rénale. Après administration de 5 mg/jourchez des patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée(clairance de la créatinine entre 40 et 60 ml/min), l’AUC del’énalaprilate à l’état d’équilibre a été environ deux fois plusélevée que chez les patients ayant une fonction rénale normale. En casd’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine £ 30 ml/min),l’AUC a été augmentée d’environ 8 fois. La demi-vie effective del’énalaprilate après administration de doses multiples d’énalapril estprolongée à ce degré d’insuffisance rénale et le délai pour atteindrel’état d’équilibre est retardé (voir rubrique 4.2). L’énalaprilatepeut être éliminé de la circulation sanguine par hémodialyse, à uneclairance de 62 ml/min.

Allaitement

Après administration d’une dose unique de 20 mg d’énalaprilad­ministré par voie orale chez 5 femmes allaitant, les concentration­smaximales moyennes d’énalapril dans le lait étaient de 1,7 microg/L(0,54 m­icrog/L à 5,9 microg/L), 4 à 6 heures après la prise. Lesconcentrations maximales moyennes d’énalaprilate dans le lait étaient de1,7 microg/L (1,2 microg/L à 2,3 microg/L) ; ces concentrations maximalesétaient obtenues à des moments divers au cours de la période de 24h.

A partir de ces données observées dans le lait maternel, on estime qu’unenfant allaité exclusivement à partir du lait maternel serait exposé à unedose maximale correspondant à 0,16% de la dose quotidienne de la mère aprèsajustement au poids. Une femme qui avait reçu par voie orale 10 mg par jourd’énalapril pendant 11 mois présentait des concentrations maximalesd’éna­lapril dans le lait de 2 microg/L, 4 heures après la prise et desconcentrations maximales d’énalaprilate dans le lait de 0,75 microg/L,9 he­ures environ après la prise.

La concentration totale d’énalapril et d’énalaprilate mesurée dans lelait au cours de la période de 24 heures était de respectivemen­t1,44 microg/L et de 0,63 microg/L, la concentration d’énalaprilaten’é­tait plus détectable dans le lait (< 0,2 microg/L) 4 heures aprèsl’adminis­tration d’une dose unique de 5 mg d’énalapril chez une mère etde 10 mg d’énalapril chez 2 mères. Les concentrations d’énalapriln’ont pas été dosées.

Absorption

La lercanidipine est totalement absorbée après administration orale et lespics de concentration plasmatique sont atteints après 1,5 à 3 heuresenviron.

Les deux énantiomères de la lercanidipine ont un profil pharmacocinéti­quesimilaire. Le délai pour atteindre le pic plasmatique est identique et le picplasmatique et l’AUC sont, en moyenne, 1,2 fois plus élevés pourl’énantiomère S. La demi-vie d’élimination des deux énantiomères estpratiquement identique. Aucune interconversion des deux énantiomères n’aété observée in vivo.

En raison de l’effet de premier passage important, la biodisponibili­téabsolue de lercanidipine après administration orale et après prise denourriture est d’environ 10 %. Cependant, la biodisponibilité aprèsadministration à des volontaires sains à jeun est réduite à 1/3.

La biodisponibilité orale de la lercanidipine augmente de 4 foislorsqu’elle est administrée dans les 2 heures suivant un repas riche engraisses. Par conséquent, le médicament doit être pris avant les repas.

Distribution

La distribution depuis le plasma dans les tissus et organes est rapide etimportante.

La liaison de la lercanidipine aux protéines plasmatiques est supérieure à98 %. Comme les taux de protéines plasmatiques sont diminués chez lespatients atteints d’une insuffisance rénale ou hépatique sévère, lafraction libre du médicament peut être plus élevée chez ces patients.

Biotransformation

La lercanidipine est largement métabolisée par le CYP3A4. On ne retrouveaucune substance mère dans l’urine ou les selles. La lercanidipine estprincipalement métabolisée en métabolites inactifs et environ 50% de la doseest éliminée dans l’urine.

Les essais in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont démontré quela lercanidipine montre une légère inhibition des deux enzymes CYP3A4 etCYP2D6 à des concentrations 160 fois et 40 fois supérieures aux pics deconcentration plasmatique obtenus après l’administration d’une dose de20 mg.

De plus, des études d’interaction chez l’homme ont montré que lalercanidipine ne modifie pas les concentrations plasmatiques du midazolam, unsubstrat typique du CYP3A4 ou du métoprolol, un substrat typique du CYP2D6. Parconséquent, aux doses thérapeutiques, une inhibition par la lercanidipine dela biotransformation des substances métabolisées par le CYP3A4 ou le CYP2D6,n’est pas attendue.

Elimination

L’élimination se fait essentiellement par biotransformation.

La demi-vie d’élimination terminale moyenne est de 8 à 10 heures, et dufait de la forte liaison aux membranes lipidiques, l’effet thérapeutique dure24 heures. Aucune accumulation n’a été mise en évidence aprèsadministration répétée.

Linéarité/Non linéarité

L’administration orale de la lercanidipine entraîne des concentration­splasmatiques non directement proportionnelles à la dose (cinétique nonlinéaire). Après l’administration de 10, 20 ou 40 mg, les pics deconcentration plasmatique étaient dans les proportions de 1:3:8 et les airessous les courbes des concentrations plasmatiques en fonction du temps dans lesproportions de 1:4:18, ce qui évoque une saturation progressive de l’effet depremier passage. Par conséquent, la biodisponibilité augmente avecl’accroissement de la dose.

Autres informations sur des populations particulières

Le comportement pharmacocinétique de la lercanidipine chez les patientsâgés et chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatiquelégère à modérée est similaire à celui observé dans la populationgénérale. Des concentrations plus élevées du médicament (environ 70 %) ontété mises en évidence chez les patients atteints d’insuffisance rénalesévère ou dialysés. Chez les patients atteints d’insuffisance hépatiquemodérée à sévère, la biodisponibilité systémique de la lercanidipine estprobablement augmentée car le médicament est largement métabolisé parle foie.

5.3. Données de sécurité préclinique

La toxicité potentielle de l’association fixe d’énalapril et delercanidipine a été étudiée chez le rat après administration orale et cejusqu’à 3 mois, lors de 2 études génotoxiques. L’association n’a pasmodifié le profil toxicologique de chacun des 2 composants.

Les données suivantes sont disponibles pour chaque composant (énalapril etlercanidipine) :

Les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pourl’homme d’après les études conventionnelles de pharmacologie sur lasécurité d’emploi, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité etde potentiel carcinogène.

Les études de toxicité sur la reproduction suggèrent que l’énalapriln’a aucun effet sur la fertilité et les performances reproductives chez lerat, et qu’il n’est pas tératogène. Dans une étude au cours de laquelledes rates ont été traitées avant la période allant de l’accouplement à lagestation, une augmentation de l’incidence de la mortalité de la descendanceest survenue au cours de l’allaitement. Il a été montré que ce composétraversait la barrière placentaire et était excrété dans le lait maternel.Les IEC induisent globalement des effets indésirables sur le développementfœtal tardif, provoquant une mortalité fœtale et des effets congénitaux, enparticulier au niveau du crâne. Une fœtotoxicité, des retards de croissanceintra-utérins et une persistance du canal artériel ont été notifiés.

Ces anomalies du développement semblent être dues pour partie à l’actiondirecte des IEC sur le système rénine-angiotensine du fœtus, et pour partieà l’ischémie provenant de l’hypotension maternelle et à la diminution del’irrigation sanguine fœto-placentaire avec pour conséquence une réductionde l’apport en oxygène et en nutriments au fœtus.

Des effets significatifs observés au cours d’études à long terme chez lerat et le chien ont été imputés, directement ou indirectement, aux effetsconnus de doses élevées d’inhibiteurs calciques, reflétant principalementune activité pharmacodynamique exagérée.

La lercanidipine n’a montré ni génotoxicité ni risque cancérigène.

Le traitement par la lercanidipine n’a eu aucun effet sur la fertilité oules performances générales de reproduction chez le rat, mais à hautes doses,il induit des pertes survenant avant et après l’implantation et des retardsdu développement fœtal. Il n’existe aucun élément attestant d’un effettératogène chez le rat et le lapin, mais d’autres dihydropyridines ontprovoqué des effets tératogènes chez l’animal. La lercanidipine a induitune dystocie lorsqu’elle a été administrée à doses élevées(12 mg/kg/­jour) au cours de la parturition.

La distribution de la lercanidipine et/ou de ses métabolites chez lesfemelles gestantes et leur excrétion dans le lait maternel n’a pas étéétudiée chez l’animal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Comprimé nu : cellulose microcristalline, lactose monohydraté, stéarate demagnésium, povidone K30, carboxyméthylamidon sodique (type A), bicarbonate desodium.

Pelliculage : Opadry II jaune 85F32645 (alcool polyvinylique, dioxyde detitane (E171), macrogol 3350, talc, oxyde de fer jaune (E172)).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de lalumière et de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 30 et 90 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide-aluminium-PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 476 2 7 : 30 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/Alumi­nium).

· 34009 301 476 3 4 : 90 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC/Alumi­nium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

A compléter ultérieurement par le titulaire.

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

A compléter ultérieurement par le titulaire.

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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