ENALAPRIL/LERCANIDIPINE EG 20 mg/10 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE EG 20 mg/10 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Maléated’énala­pril.........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.20 mg

Correspondant à 15,29 mg d’énalapril

Chlorhydrate delercanidipi­ne...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........10 mg

Correspondant à 9,44 mg de lercanidipine

Pour un comprimé pelliculé

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 123,4 mg de lactosemonohydraté et 3,77 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé jaune, rond et biconvexe. Diamètre : 9 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypertension artérielle essentielle chez les patientsinsuf­fisamment contrôlés par l’administration d’énalapril20 mg seul.

L’association ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE EG 20 mg/10 mg ne doit pas êtreutilisée en initiation de traitement de l’hypertension.

4.2. Posologie et mode d'administration

Chez les patients dont la pression artérielle est insuffisamment contrôléepar l’énalapril 20 mg seul, la posologie d’énalapril peut êtreaugmentée en monothérapie ou le traitement peut être remplacé parENALAPRIL/LER­CANIDIPINE EG 20 mg/10 mg.

L’adaptation individuelle de la posologie de chacun des composants estrecommandée. Le passage direct de la monothérapie à l’association fixe peutêtre envisagé s’il est cliniquement justifié.

La posologie recommandée est d’un comprimé par jour à prendre au moins15 minutes avant le repas.

Sujets âgés

La posologie doit être adaptée à la fonction rénale du patient (voir «Utilisation en cas d’insuffisance rénale »).

Utilisation en cas d’insuffisance rénale

ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE EG est contre-indiqué chez les patients atteintsd’une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL/min) ou chez les patients sous hémodialyse (voir rubriques 4.3 et 4.4).Le traitement doit être initié avec prudence chez les patients atteintsd’insuf­fisance rénale légère à modérée.

Utilisation en cas d’insuffisance hépatique

ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE EG est contre-indiqué en cas d’insuffisance­hépatique sévère. Le traitement doit être initié avec prudence chez lespatients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée.

Population pédiatrique

Dans cette indication, l’utilisation d’ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE EG dansla population pédiatrique n’est pas recommandée.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration dumédicament :

· Le traitement doit être administré de préférence le matin au moins15 minutes avant le petit déjeuner.

· Ce médicament ne doit pas être administré avec du jus de pamplemousse(voir rubriques 4.3 et 4.5) ,

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE EG ne doit pas être pris en cas de :

· Hypersensibilité aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ou auxinhibiteurs calciques de type dihydropyridines.

· Antécédents d’angiœdème lié à un traitement antérieur parun IEC.

· Angiœdème héréditaire ou idiopathique.

· Au cours des 2e et 3e trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· Obstacle à l’éjection du ventricule gauche, y compris sténoseaortique.

· Insuffisance cardiaque congestive non traitée.

· Angor instable.

· Infarctus du myocarde datant de moins d’un mois.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL/min), y compris les patients sous dialyse.

· Insuffisance hépatique sévère.

· Association avec :

o les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir rubrique 4.5),

o la ciclosporine (voir rubrique 4.5),

o le jus de pamplemousse (voir rubrique 4.5).

· En association avec de l’aliskiren chez les patients diabétiques ouinsuffisants rénaux (DFG < 60 mL/min/1,73 m²) (voir rubrique4.5 et 5­.1).

· Utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/val­sartan. Letraitement par ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE EG ne doit pas être débuté moins de36 heures après la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir égalementrubriques 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Une hypotension symptomatique est rarement observée en cas d’hypertensionnon compliquée. Une hypotension symptomatique est plus susceptible de survenirchez les patients hypertendus traités par énalapril en cas de déplétionhydrique préalable (traitement par diurétique, régime hyposodé, dialyse,diarrhées ou vomissements) (voir rubrique 4.5). Chez les patients présentantune insuffisance cardiaque, avec ou sans insuffisance rénale associée, des casd’hypotension symptomatique ont été observés. Le risque est plus importantchez les patients présentant des degrés plus sévères d’insuffisance­cardiaque, se caractérisant par l’utilisation de doses élevées dediurétique de l’anse, une hyponatrémie ou une insuffisance rénalefonction­nelle. Chez ces patients, le traitement doit être commencé souscontrôle médical et les patients doivent être suivis étroitement à chaquefois que la posologie d’énalapril et/ou du diurétique est ajustée. Desprécautions similaires peuvent s’appliquer aux patients présentant unecardiopathie ischémique ou une maladie vasculaire cérébrale, chez lesquelsune diminution excessive de la pression artérielle pourrait entraîner uninfarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Si une hypotension survient, le patient doit être placé en positionallongée et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse de solutionsalée isotonique. Une réaction hypotensive transitoire ne constitue pas unecontre-indication à la poursuite du traitement, qui peut être continué sansdifficulté, dès l’augmentation de la pression artérielle, aprèsremplissage vasculaire.

Chez certains patients atteints d’insuffisance cardiaque mais présentantune pression artérielle normale ou faible, une diminution supplémentaire de lapression artérielle systémique peut survenir avec l’énalapril. Cet effetest prévisible et ne constitue généralement pas une raison pour interromprele traitement. Si l’hypotension devient symptomatique, une réduction de laposologie et/ou l’interruption du diurétique et/ou de l’énalapril peuventêtre nécessaires.

Des cas d’hypotension, d’hyperkaliémie et de modifications de lafonction rénale (notamment l’insuffisance rénale aiguë) ont étérapportés chez des patients, en cas d’association d’un IEC ou d’uninhibiteur des récepteurs de l’angiotensine II ou de l’aliskiren. Le doubleblocage du SRAA en associant un IEC et un antagoniste des récepteurs del’angiotensine II (ARA II) ou de l'aliskiren est déconseillé (voir rubriques4.5. et 5­.1).

Si le double blocage du SRAA est absolument nécessaire, le traitement doitêtre initié par un spécialiste et une surveillance fréquente de la fonctionrénale, des électrolytes et de la pression artérielle doit être mise enplace. L’association d’un IEC avec un ARA II est contre-indiquée chez lespatients avec une néphropathie diabétique.

Des précautions particulières sont recommandées lors de l’utilisation dela lercanidipine chez les patients présentant une maladie sinusale (nonporteurs d’un stimulateur cardiaque).

Même si des études hémodynamiques contrôlées n’ont révélé aucunealtération de la fonction ventriculaire, des précautions doivent être priseschez des patients ayant une dysfonction ventriculaire gauche en cas detraitement par inhibiteurs calciques. Il a été suggéré que les patientsatteints de cardiopathie ischémique présentent un risque cardiovascula­ireélevé sous traitement par certaines dihydropyridines à courte duréed’action. Même si la lercanidipine est une molécule à longue duréed’action, la prudence est recommandée chez ces patients.

Dans de rares cas, certaines dihydropyridines peuvent entraîner des douleursprécor­diales ou des angines de poitrine. Dans de très rares cas, des patientsayant une angine de poitrine préexistante peuvent subir une augmentation de lafréquence, de la durée ou de la gravité des crises angineuses. Des casisolés d’infarctus du myocarde peuvent être observés (voirrubrique 4.8).

Le traitement avec l’énalapril doit être initié avec une prudenceparti­culière chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère àmodérée. La surveillance de routine de la kaliémie et de la créatinémiefait partie de la surveillance normale chez ces patients.

Des cas d’insuffisance rénale ont été rapportés avec l’énalapril,surtout chez des patients ayant une insuffisance cardiaque sévère ou unemaladie rénale sous-jacente, y compris une sténose de l’artère rénale. Sielle est diagnostiquée rapidement et traitée de façon appropriée,l’in­suffisance rénale, sous énalapril, est habituellement réversible.

Chez certains patients hypertendus, sans altération rénale préexistanteap­parente, l’association d’énalapril avec un diurétique peut entraînerune augmentation de l’urémie et de la créatininémie. Une diminution de ladose d’énalapril et/ou l’interruption du diurétique peuvent êtrenécessaires. Cette situation devrait évoquer la possibilité d’une sténosedes artères rénales sous-jacente (voir rubrique 4.4).

Il existe un risque accru d’hypotension et d’insuffisance rénale si lespatients présentant une sténose bilatérale de l’artère rénale ou unesténose de l'artère de leur seul rein fonctionnel sont traités avec des IEC.L’insuffisance rénale peut survenir avec des modifications même mineures dela créatininémie. Chez ces patients, le traitement doit être initié soussurveillance médicale étroite, avec de faibles doses puis une adaptationprudente de la posologie et une surveillance de la fonction rénale.

Il n’y a aucune expérience concernant l’utilisation de lercanidipine oud’énalapril chez les patients ayant récemment subi une transplantati­onrénale. Par conséquent, le traitement de ces patients parENALAPRIL/LER­CANIDIPINE EG est déconseillé.

L’effet antihypertenseur de la lercanidipine peut être potentialisé chezles patients ayant une dysfonction hépatique.

Rarement, un syndrome débutant par un ictère cholestatique ou une hépatiteet progressant vers une nécrose hépatique fulminante entrainant parfois ledécès a été observé lors d’un traitement par les IEC. Le mécanisme de cesyndrome n’a pas été élucidé. Les patients recevant des IEC et quidéveloppent un ictère ou une augmentation marquée des enzymes hépatiquesdoivent arrêter la prise de l’IEC et avoir un suivi médical approprié.

Des cas de neutropénie, d’agranulocytose, de thrombocytopénie oud’anémie ont été rapportés chez des patients recevant des IEC. Laneutropénie survient rarement chez les patients ayant une fonction rénalenormale et ne présentant aucun facteur de risque particulier. L’énalaprildoit être administré avec une extrême prudence chez les patients ayant unecollagénose vasculaire, recevant un traitement immunosuppresseur, del’allopurinol, de la procaïnamide ou présentant une combinaison de facteursde risque, particulièrement en cas d’altération préexistante de la fonctionrénale. Certains de ces patients ont développé des infections graves qui,dans quelques cas, n’ont pas répondu à un traitement antibiotique intensif.Si l’énalapril est utilisé chez ce type de patients, un contrôle régulierde la numération leucocytaire est recommandé et les patients doivent signalertout signe d’infection à leur médecin.

Un angiœdème avec atteinte du visage, des extrémités, des lèvres, de lalangue, de la glotte et/ou du larynx a été rapporté chez des patientstraités par IEC, dont l’énalapril. Ceci peut survenir à n’importe quelmoment du traitement. Dans de tels cas, l’énalapril doit être arrêtéimmédiatement et une surveillance appropriée doit être mise en place pours’assurer de la disparition complète des symptômes avant de laisser lepatient sortir de l’hôpital. Même dans les cas où seul un gonflement de lalangue est impliqué, sans détresse respiratoire, une observation prolongéepeut être nécessaire pour ces patients car le traitement, par lesantihistami­niques et les corticostéroïdes, peut ne pas être suffisant.

De très rares cas d'angiœdème avec atteinte laryngée ou linguale fatalsont été rapportés. Les patients présentant un œdème de la langue, de laglotte ou du larynx sont susceptibles de présenter une obstruction des voiesrespiratoires, en particulier ceux ayant des antécédents de chirurgie desvoies respiratoires.

En cas d’atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, susceptibled’en­traîner une obstruction des voies aériennes, un traitement appropriépouvant inclure une solution d’adrénaline sous-cutanée diluée au 1/1000e(0,3 mL à 0,5 mL) et/ou des mesures pour assurer la ventilation, doiventêtre entrepris rapidement.

Une incidence plus élevée d’angiœdème sous traitement par IEC a étérapportée chez les populations d’origine noire.

Les patients ayant un antécédent d’angiœdème non lié à la prised’IEC, peuvent avoir un risque augmenté d’angiœdème s’ils reçoivent unIEC (voir également rubrique 4.3).

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-oedème. Le traitement par sacubitril/val­sartan ne doit pas êtredébuté moins de 36 heures après la dernière dose de cilazapril. Letraitement par cilazapril ne doit pas être débuté moins de 36 heures aprèsla dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir rubriques 4.3 et 4.5).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angio-oedème (p. ex. gonflement des voiesaériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’untraitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus,évé­rolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patient prenant déjàun IEC..

Dans de rares cas, des réactions anaphylactoïdes avec menace du pronosticvital se sont produites au cours d’un traitement de désensibilisation auxvenins d’insectes chez des patients prenant concomitamment un IEC. Cesréactions peuvent être évitées en arrêtant temporairement le traitement parl’IEC avant chaque désensibilisation.

Dans de rares cas, des réactions anaphylactoïdes avec menace du pronosticvital se sont produites au cours d’une aphérèse des lipoprotéines de bassedensité (LDL) avec du sulfate de dextran chez des patients prenantconcomi­tamment un IEC. Ces réactions peuvent être évitées en arrêtanttempo­rairement le traitement par l’IEC avant chaque aphérèse.

Une surveillance étroite de la glycémie doit être mise en place chez lespatients diabétiques traités par des antidiabétiques oraux ou de l’insulineet initiant un traitement par IEC, en particulier au cours du premier mois detraitement car il y a un risque d'hypoglycémie (voir rubrique 4.5).

Une toux a été rapportée avec l’utilisation d’IEC. De façoncaractéris­tique, cette toux est non productive, persistante et disparaît àl’arrêt du traitement. Une toux induite par un IEC doit être égalementenvisagée lors du diagnostic différentiel d’une toux.

Chez les patients subissant une intervention chirurgicale majeure ou au coursd’une anesthésie pratiquée avec des agents hypotenseurs, l’énalaprilinhibe la formation d’angiotensine II en réponse à la libération derénine. Si une hypotension résultant de ce mécanisme se produisait, ellepourrait être corrigée par un remplissage vasculaire.

Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patientstraités par des IEC, notamment par l’enalapril. Les IEC peuvent provoquer unehyperkaliémie car ils inhibent la libération d’aldostérone. Cet effetn’est généralement pas significatif chez les patients dont la fonctionrénale est normale. Cependant, chez les patients ayant une fonction rénalealtérée, âgés de > 70 ans, souffrant de diabète sucré,d’évènements intercurrents en particulier de déshydratation,dé­compensation cardiaque aigue, acidose métabolique, et/ou prenant dessuppléments potassiques (y compris des substituts de sel), des diurétiquesépar­gneurs de potassium (ex : spironolactone, eplerenone, triamterene ouamiloride), ou chez les patients pendant d’autres médicaments associés àdes augmentations de la kaliémie (ex : héparine), du triméthoprime ou ducotrimoxazole (association triméthoprime/sul­faméthoxazole) et en particulierdes antagonistes de l’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs del’angiotensine II, une hyperkaliémie peut survenir.

L’hyperkaliémie peut provoquer des arythmies graves, parfois fatales. Lesdiurétiques épargneurs de potassium et les antagonistes des récepteurs del’angiotensine II doivent être utilisés avec précaution chez les patientsrecevant des IEC, et la kaliémie et la fonction rénale doivent êtresurveillées (voir rubrique 4.5)..

L’association du lithium et de l’énalapril est normalementdé­conseillée (voir rubrique 4.5).

Les inducteurs du CYP3A4 tels que les anticonvulsivants (ex. : phénytoïne,car­bamazépine) et la rifampicine peuvent réduire les concentrations sériquesde lercanidipine et ainsi l’effet hypotenseur peut être diminué (voirrubrique 4.5).

Comme avec les autres IEC, l’énalapril est apparemment moins efficace pourdiminuer la pression artérielle chez les patients noirs que chez les autrespatients. Ceci peut être éventuellement expliqué par des concentration­splasmatiques de rénine souvent plus faibles dans la population noirehypertendue.

ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE EG est contre-indiqué pendant la grossesse.

Les IEC, tels que l’énalapril ne doivent pas être débutés au cours dela grossesse. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré commeessentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse demodifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil desécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse,le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, untraitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Le traitement par lercanidipine est déconseillé pendant la grossesse etchez les femmes souhaitant être enceintes (voir rubrique 4.6).

ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE EG est déconseillé pendant l’allaitement (voirrubrique 4.6).

En l’absence de données cliniques, l’efficacité et la sécuritéd’emploi n’ont pas été démontrées chez les enfants.

L’alcool doit être évité car il peut potentialiser l’effetvasodi­latateur des antihypertenseurs (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’effet antihypertenseur d’ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE EG pourrait êtrepotentialisé par d’autres antihypertenseurs tels que les diurétiques, lesbêta-bloquants, les alpha-bloquants et d’autres substances.

De plus, les interactions suivantes ont été observées avec l’un oul’autre des constituants de cette association fixe.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Des études ont montré, une fréquence plus élevée des effetsindésirables : hypotension, hyperkaliémie ou altération de la fonctionrénale (y compris l’insuffisance rénale aiguë) comparée à l’utilisationd’un seul agent bloqueur du SRAA, en cas de double blocage du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) lors des associations IEC et unantagoniste des récepteurs de l’angiotensine II ou de l‘aliskiren (voirrubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ousubstituts de sel contenant du potassium

Bien que la kaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale,une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités par cilazapril.Les diurétiques épargneurs de potassium (p. ex. spironolactone, triamtérèneou amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts de sel contenantdu potassium peuvent entraîner des augmentations significatives de lakaliémie. Il convient également de faire preuve de prudence lors del’administration de cilazapril avec d’autres médicaments hyperkaliémian­ts,tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole(tri­méthoprime/sul­faméthoxazole) car le triméthoprime agit comme undiurétique épargneur de potassium tel que l’amiloride. Par conséquent,l’as­sociation du cilazapril avec les médicaments susmentionnés n’est pasrecommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elle doit se faireavec précaution et être accompagnée d’une surveillance fréquente de lakaliémie.

Ciclosporine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

Héparine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

Diurétiques (thiazidiques et diurétiques de l’anse)

Un traitement préalable avec des doses élevées de diurétiques peutentraîner une déplétion de la volémie et un risque d’hypotension lors del’instauration d’un traitement par énalapril (voir rubrique 4.4). Leseffets hypotenseurs peuvent être diminués par un arrêt du diurétique, encorrigeant la volémie ou l’apport de sel, ou en instaurant un traitement àfaible dose d’énalapril.

Autres antihypertenseurs

L’administration concomitante d’énalapril et d’autresantihy­pertenseurs peut augmenter les effets hypotenseurs de l’énalapril.L’ad­ministration concomitante de trinitrine et d’autres nitrates oud’autres vasodilatateurs peut réduire davantage la pression artérielle.

Lithium

L’administration concomitante d’IEC et de lithium a montré uneaugmentation réversible de la concentration sérique de lithium et des effetstoxiques. L’administration concomitante de diurétiques thiazidiques peutaugmenter les concentrations sériques de lithium et accroître le risque detoxicité du lithium avec les IEC. L’administration d’énalapril avec dulithium est déconseillée, cependant si cette association est nécessaire, unesurveillance étroite des concentrations sériques de lithium doit être mise enplace (voir rubrique 4.4).

Antidépresseur­stricycliques/ne­uroleptiques/a­nesthésiques/nar­cotiques

L’administration concomitante de certains médicaments anesthésiques,an­tidépresseurs tricycliques et neuroleptiques avec les IEC peut entraîner uneréduction supplémentaire de la pression artérielle (voir rubrique 4.4).

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) notamment les inhibiteurssé­lectifs de la cyclooxygénase-2 (COX-2)

Un traitement par AINS y compris les inhibiteurs sélectifs de lacyclooxygénase-2 (inhibiteurs de la COX-2) peut réduire l’effet desdiurétiques et des autres médicaments antihypertenseurs. Ainsi, les effetsantihyper­tenseurs des ARA II ou des IEC peuvent être diminués par les AINSnotamment les inhibiteurs sélectifs de la COX-2.

La co-administration d’un AINS (incluant les inhibiteurs de la COX-2) etd’un ARA II ou d’un IEC a un effet cumulatif sur l’augmentation de lakaliémie, ce qui peut entraîner une détérioration de la fonction rénale.Cet effet est généralement réversible. Rarement, une insuffisance rénaleaiguë peut survenir, particulièrement chez les patients ayant une fonctionrénale altérée (tels que les patients âgés ou déshydratés notamment ceuxsous traitement diurétique). Ainsi, l’association doit être administréeavec prudence chez les patients ayant une fonction rénale altérée. Lespatients doivent être hydratés en conséquence et leur fonction rénalesurveillée, après l’initiation du traitement concomitant, et de façonrégulière ensuite.

Sels d’or

Des réactions nitritoïdes (caractérisées par des symptômes à type debouffées vasomotrices faciales, de nausées, de vomissements etd’hypotension) ont été notifiées dans quelques rares cas de patientsrecevant un traitement par des sels d’or injectables (aurothiomalate sodique)et un traitement concomitant par un IEC, notamment l’énalapril.

Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertense­ursdes IEC.

Antidiabétiques

Des études épidémiologiques ont suggéré que l’administrati­onconcomitante d’IEC et d’antidiabétiques (insuline, antidiabétiques oraux)peut entraîner une augmentation importante de l’effet hypoglycémiant avec unrisque d’hypoglycémie. Ces cas sont plus susceptibles de survenir dans lespremières semaines du traitement associé, ainsi que chez des patients ayantune insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Alcool

L’alcool augmente l’effet hypotenseur des IEC.

Acide acétylsalicylique, thrombolytiques, bêta-bloquants

L’administration concomitante d’énalapril et d’acideacétyl­salicylique (à des doses appropriées pour une prophylaxiecar­diovasculaire) ou d’énalapril et de thrombolytiques ou de bêta-bloquants,ne pose pas de difficulté.

Médicaments augmentant le risque d’angio-oedème

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-oedème (voir rubriques 4.3 et 4.4).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angio-oedème (voir rubrique 4.4)

Inhibiteurs du CYP3A4

La lercanidipine étant métabolisée par l’enzyme CYP3A4,l’admi­nistration simultanée d’inhibiteurs et d’inducteurs du CYP3A4 peutinteragir avec le métabolisme et l’excrétion de la lercanidipine.

L’association de lercanidipine avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (ex.kétoconazole, itraconazole, ritonavir, érythromycine, troléandomycine) estcontre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Une étude d’interaction avec le kétoconazole, un puissant inhibiteur duCYP3A4, a montré une augmentation marquée des concentrations plasmatiques delercanidipine (une augmentation d’un facteur 15 de l’aire sous la courbe(ASC) et une augmentation d’un facteur 8 de la Cmax de l’énantiomèreS-lercanidipine).

Ciclosporine

La ciclosporine et la lercanidipine ne doivent pas être administréessi­multanément (voir rubrique 4.3).

L’administration concomitante de lercanidipine et de ciclosporine entraîneune augmentation des concentrations plasmatiques des deux médicaments. Uneétude sur des jeunes volontaires sains a montré que les concentration­splasmatiques de lercanidipine restent inchangées lorsque la ciclosporine estadministrée 3 heures après la prise de lercanidipine, alors que l’ASC de laciclosporine augmente de 27 %. L’administration simultanée de lercanidipineet de ciclosporine entraîne une élévation des concentrations plasmatiques delercanidipine d’un facteur 3 et une augmentation de 21 % de l’ASC de laciclosporine.

Jus de pamplemousse

La lercanidipine ne doit pas être prise avec du jus de pamplemousse (voirrubrique 4.3).

Comme pour les autres dihydropyridines, le métabolisme de la lercanidipinepeut être inhibé par la prise de jus de pamplemousse, ce qui entraîne uneaugmentation de la biodisponibilité systémique et de l’effet hypotenseur dela lercanidipine.

Alcool

L’alcool doit être évité compte tenu qu’il peut potentialiser­l’effet vasodilatateur des antihypertenseurs (voir rubrique 4.4).

Substrats du CYP3A4

Une attention particulière est nécessaire en cas de co-prescription delercanidipine avec d’autres substrats du CYP3A4 comme la terfénadine,l’as­témizole, les antiarythmiques de classe III, par exemple amiodarone,qu­inidine.

Inducteurs du CYP3A4

En cas d’administration concomitante de lercanidipine et d’inducteurs duCYP3A4, comme les anticonvulsivants (ex. : phénytoïne, carbamazépine) et larifampicine, une attention particulière est requise car l’effetantihy­pertenseur de la lercanidipine peut être diminué. La pressionartérielle doit donc être surveillée plus fréquemment.

Digoxine

L’administration simultanée de 20 mg de lercanidipine chez des patientssous traitement chronique par la ß-méthyldigoxine n’a mis en évidence aucunsigne d’interaction pharmacocinétique. Lors d’un traitement par digoxinechez des volontaires sains après administration de 20 mg de lercanidipine, uneaugmentation moyenne de 33 % de la Cmax de la digoxine a été mise enévidence, alors que ni l’ASC ni la clairance rénale n’ont étésignificati­vement modifiées. Les signes cliniques d’une toxicité à ladigoxine doivent être étroitement surveillés chez les patients soustraitement concomitant par digoxine.

Midazolam

Après administration orale simultanée de 20 mg de midazolam chez desvolontaires âgés, l’absorption de la lercanidipine augmente (d’environ40 %) et son pic d’absorption diminue (Tmax passant de 1,75 à 3 heures).Les concentrations de midazolam sont restées inchangées.

Métoprolol

Lors de l’administration simultanée de lercanidipine et demétoprolol – un ß-bloquant éliminé majoritairement par voiehépatique – la biodisponibilité du métoprolol reste inchangée, alors quecelle de la lercanidipine a été réduite de 50 %. Cet effet peut être causépar la diminution du flux sanguin hépatique par les ß-bloquants et pourraitdonc également se produire avec d’autres spécialités de cette classethérape­utique. Néanmoins, la lercanidipine peut être utilisée en toutesécurité en même temps que des β-bloquants.

Cimétidine

L’administration concomitante d’une dose quotidienne de 800 mg decimétidine n’entraîne aucune modification significative des concentration­splasmatiques de lercanidipine. A doses plus élevées, la prudence est derigueur car la biodisponibilité de la lercanidipine, et, par conséquent, soneffet hypotenseur, peuvent être augmentés.

Fluoxétine

Une étude d’interaction avec la fluoxétine (un inhibiteur du CYP2D6 et duCYP3A4), réalisée chez des volontaires sains âgés de 65 ± 7 ans (moyenne± écart-type), n’a pas montré de modification clinique significative de lapharmacocinétique de la lercanidipine.

Simvastatine

L’administration répétée d’une dose de 20 mg de lercanidipine­simultanément à 40 mg de simvastatine, n’a entraîné aucune modificationsig­nificative de l’ASC de la lercanidipine mais a entraîné une augmentationde 56 % de l’ASC de la simvastatine et une augmentation de 28 % de l’ASCde son principal métabolite actif, le ß-hydroxyacide. Il est peu probable quede telles modifications soient pertinentes sur le plan clinique. Aucuneinteraction n’est attendue si la lercanidipine est administrée le matin et lasimvastatine le soir, tel qu’il est indiqué pour ce type de médicaments.

Warfarine

L’administration simultanée de 20 mg de lercanidipine à des volontairessains à jeun n’a pas modifié la pharmacocinétique de la warfarine.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Pour l’énalapril

L’utilisation des IEC (énalapril) est déconseillée pendant le 1ertrimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des IEC(énalapril) est contre-indiquée aux 2e et 3e trimestres de la grossesse (voirrubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque tératogèneaprès exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas deconclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformationscon­génitales ne peut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soitconsidéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent unegrossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayantun profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnosticde grossesse, le traitement par IEC doit être immédiatement arrêté et sinécessaire, un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux IEC au cours des 2e et 3e trimestres de la grossesse estconnue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale,oligohy­dramnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chezle nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voirrubrique 5.3). Un oligohydramnios maternel, signe probable d’une fonctionrénale diminuée, a été signalé et peut entraîner des contractures desmembres, des déformations crânio-faciales et une hypoplasie pulmonaire. En casd’exposition à un IEC à partir du 2e trimestre de la grossesse, il estrecommandé d’effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonctionrénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée parIEC doivent être surveillés étroitement sur le plan tensionnel (voirrubriques 4.3 et 4.4).

Pour la lercanidipine

Les études effectuées chez l’animal avec la lercanidipine n’ont pas misen évidence d’effets tératogènes, mais ceux-ci ont été observés avecd’autres composés de type dihydropyridine.

Aucune donnée clinique sur des grossesses exposées à la lercanidipinen’est disponible. Par conséquent, son utilisation n’est pas recommandée aucours de la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer, en l'absence decontraception efficace.

Pour l’association de l’énalapril et de la lercanidipine

Il n’y a pas ou peu de données sur l’utilisation du maléated’énala­pril/chlorhydra­te de lercanidipine chez la femme enceinte. Lesétudes de toxicité effectuées chez l’animal sur la reproduction sontinsuffisantes (voir rubrique 5.3.).

Par conséquent, l’utilisation d’ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE EG estcontre-indiquée durant les 2e et 3e trimestres de la grossesse. Elle estdéconseillée au cours du 1er trimestre de la grossesse et chez les femmes enâge de procréer en l'absence d'une méthode contraceptive efficace.

Pour l’énalapril

Des données pharmacocinétiques limitées montrent de très faiblesconcen­trations dans le lait (voir rubrique 5.2). Bien que ces concentrations nesemblent pas avoir de réelles conséquences cliniques, l’administrati­ond’ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE EG est déconseillée chez les femmes quiallaitent des enfants prématurés et au cours des premières semaines quisuivent l’accouchement, en raison de l’hypothétique risque d’effetscardi­ovasculaire et rénal chez l’enfant et de l’expérience cliniqueinsuf­fisante. Dans le cas d’un enfant plus âgé, l’administrati­ond’ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE EG peut être envisagée chez une femme quiallaite, si ce traitement est nécessaire pour la mère et que l’enfant estsurveillé dans le but de détecter d’éventuels effets secondaires.

Pour la lercanidipine

L’excrétion de la lercanidipine dans le lait maternel est inconnue.

Pour l’association de l’énalapril et de la lercanidipine

En conséquence, l’utilisation d’ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE EG estdéconseillée pendant l’allaitement.

Les inhibiteurs calciques ont été associés à des modificationsbi­ochimiques réversibles dans la région céphalique des spermatozoïdes, cequi peut nuire à la fertilité. En cas d’échecs répétés de fécondationsin vitro, et en l’absence d’une autre explication, la possibilité que lesinhibiteurs calciques soient à l’origine de ces échecs doit êtreenvisagée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE EG a une influence mineure sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, la prudence estrecommandée en raison de la survenue possible d’étourdissemen­ts,d’asthénie, de fatigue et dans de rares cas, de somnolence (voirrubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

L’innocuité de l’association énalapril/ler­canidipine avait étéévaluée dans cinq études cliniques contrôlées, en double aveugle et dansdeux phases ouvertes d'extension à long terme. Au total, 1 141 patients ontreçu énalapril/ler­canidipine, à la dose de 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg et20 mg/20 mg. Les effets indésirables de cette association fixe sontcomparables à ceux observés lors de l’administration de l’un ou del’autre de ses constituants. Les effets indésirables les plus fréquemmentrap­portés au cours du traitement par énalapril/ler­canidipine sont la toux(4,03 %), les étourdissements (1,67 %) et les céphalées (1,67 %).

Dans le tableau suivant, les effets indésirables rapportés dans les étudescliniques avec l’association énalapril/ler­canidipine 10 mg/10 mg,20 mg/10 mg et 20 mg/20 mg, comprimé pelliculé et pour lequel il existe unlien de causalité, sont listés par classe de systèmes d’organes MedDRA etpar fréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10),peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000),très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estiméesur la base des données disponibles) :

Les effets indésirables survenus chez un seul patient sont déclarés à desfréquences ra­res.

Les effets indésirables observés avec l’un des composantsindi­viduellement (énalapril ou lercanidipine) peuvent être aussi rapportésavec énalapril/ler­canidipine, même s’ils n’ont pas été observés dansles essais cliniques ou pendant la période de commercialisation.

Les effets indésirables rapportés avec l’énalapril sont :

* Les taux d’incidence étaient comparables à ceux dans les groupesd’essais cliniques placebo et contrôle actif.

Un complexe de symptômes a été rapporté pouvant comprendre certains ou latotalité des symptômes suivants : fièvre, inflammation des séreuses,vascu­larite, myalgie/myosite, arthralgie/ar­thrite, anticorps antinucléaires(AAN) positifs, vitesse de sédimentation des érythrocytes (VSE) élevée,éosinophilie et leucocytose. Une éruption cutanée, une photosensibilité oud'autres manifestations dermatologiques peuvent survenir.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours d’essaiscliniques contrôlés ont été céphalées, vertiges, œdèmes périphériques,tachy­cardie, palpitations et bouffées vasomotrices, chacun de ces effetssurvenant chez moins de 1 % des patients.

Depuis la commercialisation du médicament, les effets indésirables suivantsont été rapportés très rarement (< 1/10 000) : hypertrophie gingivale,augmen­tation réversible des concentrations sériques des transaminaseshé­patiques, hypotension, pollakiurie et douleur thoracique.

Certaines dihydropyridines peuvent, dans de rares cas, provoquer des douleursprécor­diales localisées ou un angor. Dans de très rares cas, des patientsayant un angor préexistant peuvent subir une augmentation de la fréquence, dela durée ou de la gravité des crises angineuses. Dans des cas isolés, uninfarctus du myocarde peut survenir.

La lercanidipine ne parait pas modifier le bilan glycémique oulipidique.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Depuis la commercialisation, certains cas de surdosage volontaire, avec desdoses comprises entre 100 mg et 1000 mg en une prised’énalapril/ler­canidipine ont nécessité une hospitalisation. Lessymptômes rapportés (diminution de la pression artérielle systolique,bra­dycardie, agitation, somnolence, douleur latérale) peuvent être égalementdus à l’administration concomitante de doses élevées d’autresmédicaments (ex : β-bloquants).

Les caractéristiques les plus importantes d’un surdosage rapportées à cejour avec l’énalapril ont été une hypotension sévère (débutant environ6 heures après l’ingestion des comprimés) associée à un blocage dusystème rénine-angiotensine et une stupeur. D’autres symptômes associés àun surdosage d’IEC peuvent comporter choc circulatoire, troublesélectro­lytiques, insuffisance rénale, hyperventilation, tachycardie,pal­pitations, bradycardie, étourdissements, anxiété et toux. Desconcentrations sériques d’énalaprilate 100 et 200 fois supérieures àcelles généralement observées après l’administration de dosesthérapeu­tiques, ont été rapportées après l’ingestion de respectivement300 mg et 440 mg d’énalapril.

Comme avec d’autres dihydropyridines, un surdosage avec la lercanidipine­pourrait provoquer une vasodilatation périphérique excessive avec hypotensionmarquée et tachycardie réflexe.

Le traitement recommandé du surdosage pour l’énalapril est une perfusionintra­veineuse de solution saline isotonique. En cas d’hypotension, le patientdoit être allongé les pieds surélevés. Si possible, un traitement avec uneperfusion d’angiotensine II et/ou des catécholamines par voie intraveineusepeut également être envisagé. Si l’ingestion des comprimés est récente,des mesures visant à éliminer le maléate d’énalapril doivent être prises(ex : vomissements, lavage gastrique, administration d’absorbants ou desulfate de sodium). L’énalaprilate peut être éliminé de la circulationsanguine par hémodialyse (voir rubrique 4.4). L’utilisation d’unstimulateur cardiaque est indiquée en cas de bradycardie résistant autraitement. Les signes vitaux, les électrolytes sériques et la créatininedoivent être surveillés en continu.

Pour la lercanidipine, en cas d’hypotension sévère, de bradycardie et deperte de conscience, un traitement cardiovasculaire peut être utile, avecadministration intraveineuse d’atropine pour compenser la bradycardie. Comptetenu de l’action pharmacologique prolongée de la lercanidipine, l’étatcardiovas­culaire des patients ayant eu un surdosage doit être surveillépendant au moins 24 heures. Il n’existe aucune information sur l’utilitéd’une dialyse. Ce médicament étant fortement lipophile, il est très peuprobable que les concentrations plasmatiques puissent renseigner sur la duréede la période à risque. Une dialyse peut ne pas être efficace.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteurs de l’enzyme de conversion(IEC) et inhibiteurs calciques : énalapril et lercanidipine, code ATC :C09BB02.

ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE EG est une association fixe d’un inhibiteur del’enzyme de conversion (énalapril) et d’un inhibiteur calcique(lerca­nidipine), deux composés antihypertenseurs avec un mécanisme d’actioncomplé­mentaire permettant le contrôle de la pression artérielle chez lespatients atteints d’une hypertension essentielle.

Le maléate d’énalapril est un sel de maléate d’énalapril, un dérivéde deux acides aminés, la L-alanine et la L-proline. L’enzyme de conversionde l’angiotensine (ECA) est une peptidyl-dipeptidase qui catalyse laconversion de l’angiotensine I en angiotensine II, substance vasopressive.Après absorption, l’énalapril est hydrolysé en énalaprilate qui inhibel’ECA. L’inhibition de l’ECA entraîne une diminution de l’angiotensineII plasmatique, ce qui entraîne une augmentation de l’activité de la rénineplasmatique (par suppression du rétrocontrôle négatif de la sécrétion derénine) et une diminution de la sécrétion d’aldostérone.

Puisque l’ECA est identique à la kininase II, l’énalapril peutégalement inhiber la dégradation de la bradykinine, un puissant peptidevasodé­presseur. Cependant, le rôle de ce mécanisme dans les effetsthérape­utiques de l’énalapril n’est pas encore compris.

Bien que le mécanisme par lequel l’énalapril réduit la pressionartérielle soit principalement attribué à l’inhibition du systèmerénine-angiotensine-aldostérone, l’énalapril a un effet antihypertense­urmême chez les patients ayant des concentrations de rénine basses.

L’administration d’énalapril à des patients hypertendus entraîne unediminution de leur pression artérielle en position debout et allongée, sansaugmentation significative de leur fréquence cardiaque.

Une hypotension orthostatique symptomatique est rare. Chez certains patients,un contrôle optimal de la pression artérielle n’est obtenu qu’aprèsplusieurs semaines de traitement. Une interruption brutale du traitement parénalapril n’est pas associée à une augmentation rapide de la pressionartérielle.

Une inhibition efficace de l’activité de l’ECA se produit normalemententre 2 et 4 heures après l’administration orale d’une dose uniqued’énalapril. Le début de l’effet antihypertenseur est généralementobservé après une heure et la réduction maximale de la pression artérielleest observée entre 4 et 6 heures après l’administration. La durée del’effet est dose-dépendante ; cependant, aux doses recommandées, les effetsantihyper­tenseurs et hémodynamiques persistent pendant au moins 24 heures.

Des études hémodynamiques chez des patients atteints d’hypertensio­nartérielle essentielle ont démontré que la réduction de la pressionartérielle était associée à une diminution de la résistance artériellepérip­hérique et à une augmentation du débit cardiaque avec peu ou pas demodifications de la fréquence cardiaque. Suite à l’administrati­ond’énalapril, le débit sanguin rénal a augmenté tandis que le taux defiltration glomérulaire est resté inchangé. Il n’y a pas eu de signe derétention sodée ou hydrique. Cependant, chez les patients ayant des tauxfaibles de filtration glomérulaire avant traitement, ces taux ontgénéralement augmenté.

Des études cliniques à court terme chez des patients diabétiques et nondiabétiques ayant une affection rénale, ont mis en évidence des diminutionsde l’albuminurie, de l’excrétion urinaire des IgG et de la protéinurietotale après l’administration d’énalapril.

Deux grands essais cliniques randomisés, contrôlés ONTARGET (ONgoingTelmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VANEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) ont étudiél'utilisation d'une association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion etd'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II.

L’étude ONTARGET a été réalisée chez les patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébraleou atteints d’un diabète de type 2 avec une atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints d'une néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, de lésions rénales aiguës et/oud’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC etARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétésphar­macodynamiques.

Les IEC et ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou ARAII chez les patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisancerénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a étéarrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risqued’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et lesaccidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupealiskiren que dans le groupe placebo ; de même, les événements indésirableset certains événements indésirables graves (hyperkaliémie, hypotension etinsuffisance rénale) ont été rapportés plus fréquemment dans le groupealiskiren que dans le groupe placebo.

La lercanidipine est un antagoniste calcique du groupe des dihydropyridinesqui inhibe le flux transmembranaire de calcium vers le muscle cardiaque et lesmuscles lisses. Le mécanisme de l’effet antihypertenseur est basé sur uneffet relaxant direct sur les muscles lisses vasculaires, diminuant ainsi larésistance périphérique totale. Malgré une demi-vie plasmatique courte, etgrâce à son coefficient de partage membranaire élevé, la lercanidipine­possède un effet antihypertenseur prolongé et est dépourvue d’effetinotrope négatif en raison de sa forte sélectivité vasculaire.

Puisque la vasodilatation est induite très progressivement par lalercanidipine, une hypotension aiguë avec tachycardie réflexe n’a étéobservée que dans de rares cas chez les patients hypertendus.

Comme avec d’autres 1,4-dihydropyridines asymétriques, l’effetantihy­pertenseur de la lercanidipine résulte principalement de sonénantiomère S.

L'association de ces 2 molécules a un effet additif antihypertense­ur,baissant la pression artérielle en add-on d’association thérapeutique.

Dans une étude pivotale de phase III, en double aveugle, en add-ond’association thérapeutique, réalisée chez 327 patients non répondeurs àl’énalapril 20 mg (définis par une pression artérielle diastoliquecomprise entre 95 et 114 mmHg et une pression artérielle systolique compriseentre 140 et 189 mmHg), la réduction de la pression artérielle systolique aété de –9,8 mmHg avec l’association énalapril 20 mg/lercani­dipine10 mg, par rapport au groupe sous monothérapie (-6,7 mmHg, p = 0,013) ; laréduction de la pression artérielle diastolique a été de –9,2 mmHg pourle groupe sous association fixe contre –7,5 mmHg (p = 0,015) pour le groupesous monothérapie. Le taux de répondeurs n’a pas été significative­mentsupérieur avec l’association fixe par rapport à la monothérapie (53 %versus 43 %, p = 0,076 pour la pression artérielle diastolique et 41 %versus 33 %, p = 0,116 pour la pression artérielle systolique). Unpourcentage supérieur, mais non significatif de patients sous association fixea présenté une normalisation de la pression artérielle diastolique (48 %versus 37 %, p = 0,055) et de la pression artérielle systolique (33 % versus28 %, p = 0,325) par rapport aux patients sous monothérapie.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée lors del’administration concomitante d’énalapril et de lercanidipine.

L’énalapril, par voie orale, est rapidement absorbé, avec des pics deconcentration plasmatique atteints en une heure. En se basant surl’élimination urinaire, la quantité d’énalapril absorbée aprèsadministration orale est d’environ 60 %. L’absorption d’énalapril parvoie orale n’est pas affectée par la présence d’aliments dans le tubedigestif.

Après absorption par voie orale, l’énalapril est rapidement et largementhydrolysé en énalaprilate, un puissant inhibiteur de l’enzyme de conversionde l’angiotensine. Des pics de concentrations sériques d’énalaprilate sontatteints environ 4 heures après la prise d’un comprimé d’énalapril parvoie orale. La demi-vie efficace d’accumulation de l’énalaprilate aprèsadministration de doses multiples d’énalapril par voie orale est de11 heures. Chez les patients avec une fonction rénale normale, laconcentration plasmatique à l'état d'équilibre est atteinte après 4 joursde traitement.

Dans la gamme de concentrations des doses thérapeutiques, la liaison auxprotéines plasmatiques de l’énalaprilate chez l’Homme ne dépasse pas60 %.

Hormis la transformation en énalaprilate, il n’a pas été mis enévidence de métabolisation significative de l’énalapril.

L’élimination de l’énalaprilate est essentiellement rénale. Lesprincipaux composés retrouvés dans l’urine sont l’énalaprilate, quireprésente environ 40 % de la dose, et de l’énalapril sous forme inchangée(environ 20 %).

L’exposition à l’énalapril et l’énalaprilate est augmentée chez lespatients atteints d’insuffisance rénale. Après administration de 5 mg/jourchez des patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée(clairance de la créatinine entre 40 et 60 mL/min), l’ASC del’énalaprilate à l’état d’équilibre a été environ deux fois plusélevée que chez les patients ayant une fonction rénale normale. En casd’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min),l’ASC a été augmentée d’environ 8 fois. La demi-vie effective del’énalaprilate après administration de doses multiples de maléated’énalapril est prolongée à ce degré d’insuffisance rénale et le délaipour atteindre l’état d’équilibre est retardé (voir rubrique 4.2).

L’énalaprilate peut être éliminé de la circulation sanguine parhémodialyse, à une clairance de 62 mL/min.

Après administration d’une dose unique de 20 mg d’énalaprilad­ministré par voie orale chez 5 femmes allaitant, les pics de concentration­smoyens d’énalapril dans le lait étaient de 1,7 μg/L (0,54 μg/L à5,9 μg/L), 4 à 6 heures après la prise. Les concentrations maximalesmoyennes d’énalaprilate dans le lait étaient de 1,7 μg/L (1,2 μg/L à2,3 μg/L) ; ces concentrations maximales étaient obtenues à des momentsdivers au cours de la période de 24h. A partir de ces données observées dansle lait maternel, on estime qu’un enfant allaité exclusivement à partir dulait maternel serait exposé à une dose maximale correspondant à 0,16 % de ladose quotidienne de la mère après ajustement au poids. Une femme qui avaitreçu par voie orale 10 mg par jour d’énalapril pendant 11 mois présentaitdes concentrations maximales d’énalapril dans le lait de 2 μg/L, 4 heuresaprès la prise et des concentrations maximales d’énalaprilate dans le laitde 0,75 μg/L, 9 heures environ après la prise. La concentration totaled’énalapril et d’énalaprilate mesurée dans le lait au cours de lapériode de 24 heures était de respectivement 1,44 μg/L et de 0,63 μg/L.La concentration d’énalaprilate n’était plus détectable dans le lait(< 0,2 μg/L) 4 heures après l’administration d’une dose unique de5 mg d’énalapril chez une mère et de 10 mg d’énalapril chez 2 mères,les concentrations d’énalapril n’ont pas été dosées.

La lercanidipine est totalement absorbée après administration orale et lespics de concentration plasmatiques sont atteints après 1,5 à 3 heuresenviron.

Les deux énantiomères de la lercanidipine ont un profil pharmacocinéti­quesimilaire : le délai pour atteindre le pic plasmatique est identique, et le picplasmatique et l’ASC sont en moyenne, 1,2 fois plus élevés pourl’énantiomère S. La demi-vie d’élimination des deux énantiomères estpratiquement identique. Aucune interconversion des deux énantiomères n’aété observée in vivo.

En raison de l’effet de premier passage important, la biodisponibili­téabsolue de lercanidipine après administration orale et lorsque le sujet n’estpas à jeun est d’environ 10 %. Cependant, la biodisponibilité aprèsadministration à des volontaires sains à jeun est réduite à 1/3.

La biodisponibilité orale de la lercanidipine augmente de 4 foislorsqu’elle est administrée dans les 2 heures suivant un repas riche engraisses. Par conséquent, le médicament doit être pris avant les repas.

La distribution depuis le plasma dans les tissus et organes est rapide etimportante.

La liaison de la lercanidipine aux protéines plasmatiques est supérieure à98 %. Comme les taux de protéines plasmatiques sont diminués chez lespatients atteints d’une insuffisance rénale ou hépatique sévère, lafraction libre du médicament peut être plus élevée chez ces patients.

La lercanidipine est largement métabolisée par le CYP3A4. On ne retrouveaucune substance mère dans l’urine ou les selles. La lercanidipine estprincipalement métabolisée en métabolites inactifs et environ 50 % de ladose est éliminée dans l’urine.

Les essais in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont démontré quela lercanidipine montre une légère inhibition des deux enzymes CYP3A4 etCYP2D6 à des concentrations 160 fois et 40 fois supérieures aux pics deconcentration plasmatique obtenus après l’administration d’une dose de20 mg.

De plus, des études d’interaction chez l’Homme ont montré que lalercanidipine ne modifie pas les concentrations plasmatiques du midazolam, unsubstrat typique du CYP3A4 ou du métoprolol, un substrat typique du CYP2D6. Parconséquent, aux doses thérapeutiques, une inhibition par la lercanidipine dela biotransformation des substances métabolisées par le CYP3A4 ou le CYP2D6,n’est pas attendue.

L’élimination se fait essentiellement par biotransformation.

La demi-vie d’élimination terminale moyenne est de 8 à 10 heures, et dufait de la forte liaison aux membranes lipidiques, l’effet thérapeutique dure24 heures. Aucune accumulation n’a été mise en évidence aprèsadministration répétée.

L’administration orale de la lercanidipine entraîne des concentration­splasmatiques non directement proportionnelles à la dose (cinétique nonlinéaire). Après l’administration de 10, 20 ou 40 mg, les pics deconcentration plasmatique étaient dans les proportions de 1:3:8 et les airessous les courbes des concentrations plasmatiques en fonction du temps dans lesproportions de 1:4:18, ce qui évoque une saturation progressive de l’effet depremier passage. Par conséquent, la biodisponibilité augmente avecl’accroissement de la dose.

Le comportement pharmacocinétique de la lercanidipine chez les patientsâgés et chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatiquelégère à modérée est similaire à celui observé dans la populationgénérale. Des concentrations plus élevées du médicament (environ 70 %) ontété mises en évidence chez les patients atteints d’insuffisance rénalesévère ou dialysés. Chez les patients atteints d’insuffisance hépatiquemodérée à sévère, la biodisponibilité systémique de la lercanidipine estprobablement augmentée car le médicament est largement métabolisé parle foie.

5.3. Données de sécurité préclinique

La toxicité potentielle de l’association fixe d’énalapril et delercanidipine a été étudiée chez le rat après administration orale et cejusqu’à 3 mois, lors de 2 études génotoxiques. L’association n’a pasmodifié le profil toxicologique de chacun des 2 composants.

Les données suivantes sont disponibles pour chaque composant, énalapril etlercanidipine.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et dedéveloppement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme.

Les études de toxicité sur la reproduction suggèrent que l’énalapriln’a aucun effet sur la fertilité et les performances reproductives chez lerat, et qu’il n’est pas tératogène. Dans une étude au cours de laquelledes rates ont été traitées avant la période allant de l’accouplement à lagestation, une augmentation de l’incidence de la mortalité de la descendanceest survenue au cours de l’allaitement. Il a été montré que ce composétraversait la barrière placentaire et était excrété dans le lait maternel.Les IEC induisent globalement des effets indésirables sur le développementfœtal tardif, provoquant une mortalité fœtale et des effets congénitaux, enparticulier au niveau du crâne. Une fœtotoxicité, des retards de croissanceintra-utérins et une persistance du canal artériel ont été notifiés. Cesanomalies du développement semblent être dues pour partie à l’actiondirecte des IEC sur le système rénine-angiotensine du fœtus, et d’autrepart à l’ischémie provenant de l’hypotension maternelle et à ladiminution de l’irrigation sanguine fœto-placentaire avec pour conséquenceune réduction de l’apport en oxygène et en nutriments au fœtus.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et dedéveloppement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme.

Des effets significatifs observés au cours d’études à long terme chez lerat et le chien ont été imputés, directement ou indirectement, aux effetsconnus des doses élevées d’inhibiteurs calciques, reflétant principalementune activité pharmacodynamique exagérée.

Le traitement par la lercanidipine n’a eu aucun effet sur la fertilité oules performances générales de reproduction chez le rat, mais à hautes doses,il induit des pertes survenant avant et après l’implantation et des retardsdu développement fœtal. Il n’existe aucun élément attestant d’un effettératogène chez le rat et le lapin, mais d’autres dihydropyridines ontprovoqué des effets tératogènes chez l’animal. La lercanidipine a induitune dystocie lorsqu’elle a été administrée à doses élevées(12 mg/kg/­jour) au cours de la parturition.

La distribution de la lercanidipine et/ou de ses métabolites chez lesfemelles gestantes et leur excrétion dans le lait maternel n’a pas étéétudiée chez l’animal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Cellulose microcristalline, lactose monohydraté, stéarate de magnésium,povidone K30, carboxyméthylamidon sodique (type A), bicarbonate de sodium.

Pelliculage :

Opadry II jaune 85F32645 contenant : poly(alcool vinylique), dioxyde detitane (E171), macrogol 3350, talc, oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière et del’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîtes de 10, 14, 28, 30, 50, 56, 90 ou 100 comprimés pelliculés sousplaquettes (Aluminium/OPA/PVC/A­luminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIREES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 310 4 6 : 10 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/OPA/PVC/A­luminium)

· 34009 301 310 5 3 : 14 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/OPA/PVC/A­luminium)

· 34009 301 310 6 0 : 28 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/OPA/PVC/A­luminium)

· 34009 301 310 7 7 : 30 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/OPA/PVC/A­luminium)

· 34009 301 310 8 4 : 50 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/OPA/PVC/A­luminium)

· 34009 301 311 0 7 : 56 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/OPA/PVC/A­luminium)

· 34009 301 311 1 4 : 90 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/OPA/PVC/A­luminium)

· 34009 550 487 1 8 : 100 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/OPA/PVC/A­luminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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