ENALAPRIL/LERCANIDIPINE EG 20 mg/20 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE EG 20 mg/20 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Maléated’énala­pril.........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.20 mg

Equivalant àénalapril...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........15,28 mg

Chlorhydrate delercanidipi­ne...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........20 mg

Equivalant àlercanidipine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........18,88 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés biconvexes, ronds, de couleur orange à orange clair,avec un diamètre d’environ 11 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypertension artérielle essentielle en substitution chezles patients adultes dont la pression artérielle est correctement contrôléepar l’administration séparée d’énalapril 20 mg et de lercanidipine20 mg pris simultanément.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie recommandée est d’un comprimé par jour à prendre au moins15 minutes avant le repas.

Patients âgés

La posologie doit être adaptée à la fonction rénale du patient (voir «Insuffisance rénale »).

Insuffisance rénale

L’énalapril/ler­canidipine est contre-indiqué chez les patients atteintsd’une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL/min) ou chez les patients sous hémodialyse (voir rubriques 4.3 et 4.4).Le traitement doit être initié avec une prudence particulière chez lespatients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée.

Insuffisance hépatique

L’énalapril/ler­canidipine est contre-indiqué en cas d’insuffisance­hépatique sévère. Le traitement doit être initié avec une prudenceparti­culière chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère àmodérée.

Population pédiatrique

Dans cette indication, l’utilisation de l’énalapril/ler­canidipine dansla population pédiatrique n’est pas recommandée.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration dumédicament :

· Le traitement doit être administré, de préférence, le matin, au moins15 minutes avant le petit déjeuner.

· Ce médicament ne doit pas être administré avec du jus de pamplemousse(voir rubriques 4.3 et 4.5).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ou auxinhibiteurs calciques de type dihydropyridines ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Antécédents d’angio-œdème lié à un traitement antérieur parun IEC.

· Angio-œdème héréditaire ou idiopathique.

· Au cours des 2e et 3e trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· Obstacle à l’éjection du ventricule gauche.

· Insuffisance cardiaque congestive non traitée.

· Angor instable ou infarctus du myocarde récent (datant de moinsd’un mois).

· Insuffisance hépatique sévère.

· Insuffisance rénale sévère (DFG < 30 mL/min), y compris patientsdialysés.

· Association avec :

o les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir rubrique 4.5),

o la ciclosporine (voir rubrique 4.5),

o le pamplemousse ou le jus de pamplemousse (voir rubrique 4.5).

· Utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/val­sartan. Letraitement par ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE EG ne doit pas être initié moins de36 heures après la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir égalementrubriques 4.4 et 4.5).

L’utilisation concomitante d’ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE EG avec desproduits contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patientsatteints de diabète ou d’insuffisance rénale (DFG < 60 mL/min/1,7­3 m2)(voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Une hypotension symptomatique est rarement observée en cas d’hypertensionnon compliquée. Une hypotension symptomatique est plus susceptible de survenirchez les patients hypertendus traités par énalapril en cas de déplétionhydrique préalable (ex : traitement par diurétique, régime hyposodé,dialyse, diarrhée ou vomissements) (voir rubrique 4.5). Chez les patientsprésentant une insuffisance cardiaque, avec ou sans insuffisance rénaleassociée, des cas d’hypotension symptomatique ont été observés. Le risqueest plus important chez les patients présentant des degrés plus sévèresd’insuf­fisance cardiaque, se caractérisant par l’utilisation de dosesélevées de diurétiques de l’anse, une hyponatrémie ou une insuffisancerénale fonctionnelle. Chez ces patients, le traitement doit être commencésous contrôle médical et les patients doivent être suivis étroitement àchaque fois que la posologie d’énalapril et/ou du diurétique est ajustée.Des précautions similaires peuvent s’appliquer aux patients présentant unecardiopathie ischémique ou une maladie vasculaire cérébrale, chez lesquelsune diminution excessive de la pression artérielle pourrait entraîner uninfarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Si une hypotension survient, le patient doit être allongé et, sinécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse de solution saline isotonique.Une réaction hypotensive transitoire ne constitue pas une contre-indication àla poursuite du traitement, qui peut être continué sans difficulté, dèsl’augmentation de la pression artérielle, après remplissage vasculaire.

Chez certains patients atteints d’insuffisance cardiaque mais présentantune pression artérielle normale ou faible, une diminution supplémentaire de lapression artérielle peut survenir avec l’énalapril. Cet effet estprévisible et ne constitue généralement pas une raison pour interrompre letraitement. Si l’hypotension devient symptomatique, une réduction de laposologie et/ou l’interruption du diurétique et/ou de l’énalapril peuventêtre nécessaires.

La lercanidipine doit être administrée avec prudence chez les patientsprésentant une maladie sinusale (non porteurs d’un stimulateurcar­diaque).

Même si des études hémodynamiques contrôlées n’ont révélé aucunealtération de la fonction ventriculaire, la prudence s’impose chez lespatients ayant une dysfonction ventriculaire gauche.

Il a été suggéré que l’utilisation de certaines dihydropyridines àcourte durée d’action pourrait être associée à un risque cardiovascula­ireaccru chez les patients atteints de cardiopathie ischémique. Même si lalercanidipine est une molécule à longue durée d’action, il convientd’être prudent chez ces patients.

Dans de rares cas, certaines dihydropyridines peuvent provoquer des douleursprécor­diales ou un angor. Dans de très rares cas, des patients ayant uneangine de poitrine préexistante peuvent subir une augmentation de lafréquence, de la durée ou de la gravité des crises angineuses. Des casisolés d’infarctus du myocarde peuvent être observés (voirrubrique 4.8).

Le traitement avec l’énalapril doit être initié avec une prudenceparti­culière chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère àmodérée. Le contrôle systématique de la kaliémie et de la créatinémie, aucours d’un traitement par énalapril, fait partie de la surveillance normalechez ces patients.

Des cas d’insuffisance rénale ont été rapportés avec l’énalapril,surtout chez des patients présentant une insuffisance cardiaque sévère ou unemaladie rénale sous-jacente, y compris une sténose de l’artère rénale. Sielle est diagnostiquée rapidement et traitée de façon appropriée,l’in­suffisance rénale, sous énalapril, est habituellement réversible.

Chez certains patients hypertendus sans altération rénale préexistante,l’as­sociation d’énalapril avec un diurétique peut entraîner uneaugmentation de l’urémie et de la créatininémie. Une diminution de la dosed’énalapril et/ou l’arrêt du diurétique peuvent être nécessaires. Cettesituation devrait évoquer la possibilité d’une sténose des artèresrénales sous-jacente (voir rubrique 4.4, Hypertension réno-vasculaire).

Il existe un risque accru d’hypotension et d’insuffisance rénale si lespatients présentant une sténose bilatérale de l’artère rénale ou unesténose de l’artère de leur seul rein fonctionnel sont traités par des IEC.L’insuffisance rénale peut survenir avec des modifications, même mineures,de la créatinémie. Chez ces patients, le traitement doit être initié soussurveillance médicale étroite, avec de faibles doses puis une adaptationprudente de la posologie et un suivi de la fonction rénale.

Il n’y a aucune expérience concernant l’utilisation de lercanidipine oud’énalapril chez les patients ayant récemment subi une transplantati­onrénale. Par conséquent, le traitement de ces patients parénalapril/ler­canidipine est déconseillé.

L’effet antihypertenseur de la lercanidipine peut être potentialisé chezles patients présentant une dysfonction hépatique.

Rarement, un syndrome débutant par un ictère cholestatique ou une hépatiteet progressant vers une nécrose hépatique fulminante (parfois fatale) a étéobservé avec un traitement par les IEC. Le mécanisme de ce syndrome n’a pasété clairement élucidé. Les patients qui développent un ictère ou uneaugmentation marquée des enzymes hépatiques avec les IEC doivent arrêter laprise de l’IEC et recevoir un suivi médical approprié.

La lercanidipine a été associée au développement d’effluentspé­ritonéaux troubles chez les patients sous dialyse péritonéale. Laturbidité est due à une augmentation de la concentration en triglycéridesdans l’effluent péritonéal. Bien que le mécanisme soit inconnu, laturbidité tend à disparaître rapidement après le retrait de lalercanidipine. Il s’agit d’une association importante à reconnaître, carl’effluent péritonéal trouble peut être confondu avec une péritoniteinfec­tieuse, entraînant une hospitalisation inutile et une administratio­nempirique d’antibiotiques.

Des cas de neutropénie, d’agranulocytose, de thrombopénie et d’anémieont été rapportés chez des patients recevant des IEC. La neutropéniesurvient rarement chez les patients présentant une fonction rénale normale etne présentant aucun facteur de risque. L’énalapril doit être administréavec une extrême prudence chez les patients présentant une collagénosevas­culaire recevant un traitement immunosuppresseur, de l’allopurinol, de laprocaïnamide, particulièrement en cas d’altération préexistante de lafonction rénale ou s’ils présentent plusieurs de ces facteurs de risque.Certains de ces patients ont développé des infections sévères qui, dansquelques cas, n’ont pas répondu à un traitement antibiotique intensif. Sil’énalapril est utilisé chez ce type de patients, un contrôle régulier dela numération leucocytaire est recommandé et les patients doivent êtreavertis de signaler tout signe d’infection.

Un angio-œdème avec atteinte du visage, des extrémités, des lèvres, dela langue, de la glotte et/ou du larynx a été rapporté chez des patientstraités par IEC, dont l’énalapril. Ceci peut survenir à n’importe quelmoment au cours du traitement. Dans de tels cas, l’énalapril doit êtrearrêté immédiatement et le patient doit être surveillé étroitement afin des’assurer de la disparition complète des symptômes avant de le laissersortir de l’hôpital. Même dans les cas où seul un gonflement de la langue,sans détresse respiratoire, est observé, une observation prolongée peut êtrenécessaire pour ces patients car le traitement par les antihistaminiques et lescorticostéroïdes peut ne pas être suffisant.

De très rares cas d’angio-œdème avec atteinte laryngée ou lingualefatals ont été rapportés. Les patients présentant un œdème de la langue,de la glotte ou du larynx sont susceptibles de présenter une obstruction desvoies respiratoires, en particulier ceux ayant des antécédents de chirurgiedes voies respiratoires.

En cas d’atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, susceptibled’en­traîner une obstruction des voies aériennes, un traitement appropriépeut être nécessaire par une solution d’adrénaline sous-cutanée diluée1:1 000 (0,3 mL à 0,5 mL) et/ou des mesures pour assurer la perméabilitédes voies aériennes ; il doit être entrepris rapidement.

Une incidence plus élevée d’angio-œdème sous traitement par IEC a étérapportée chez les populations noires, par rapport aux autres populations.

Les patients ayant un antécédent d’angio-œdème non lié à la prised’IEC peuvent présenter un risque accru d’angio-œdème s’ils reçoiventun IEC (voir rubrique 4.3).

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-œdème. Le traitement par sacubitril/val­sartan ne doit pas êtreinitié moins de 36 heures après la dernière dose d’énalapril. Letraitement par énalapril ne doit pas être initié moins de 36 heures aprèsla dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir rubriques 4.3 et 4.5).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (p. ex., sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angio-œdème (p. ex., gonflement des voiesaériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’untraitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR et vildagliptine chez unpatient prenant déjà un IEC.

Dans de rares cas, des réactions anaphylactoïdes avec menace du pronosticvital se sont produites au cours d’un traitement de désensibilisation auxvenins d’hyménoptères chez des patients prenant concomitamment un IEC. Cesréactions peuvent être évitées en arrêtant temporairement le traitement parl’IEC avant chaque désensibilisation.

Dans de rares cas, des réactions anaphylactoïdes avec menace du pronosticvital se sont produites au cours d’une aphérèse des lipoprotéines de bassedensité (LDL) avec du sulfate de dextran chez des patients prenantconcomi­tamment un IEC. Ces réactions peuvent être évitées en arrêtanttempo­rairement le traitement par IEC avant chaque aphérèse.

Une surveillance étroite de la glycémie doit être initiée, en particulierau cours du premier mois de traitement par un IEC chez les patients diabétiquestraités par des antidiabétiques oraux ou de l’insuline (voir rubrique 4.5)car il y a un risque d’hypoglycémie.

Une toux a été rapportée avec l’utilisation d’IEC. De façoncaractéris­tique, cette toux est non productive, persistante et disparaît àl’arrêt du traitement. Une toux induite par un IEC doit être égalementenvisagée comme un diagnostic différentiel d’une toux.

Chez les patients subissant une intervention chirurgicale majeure ou au coursd’une anesthésie pratiquée avec des agents hypotenseurs, l’énalaprilinhibe la formation d’angiotensine II en réponse à la libération derénine. Si une hypotension résultant de ce mécanisme se produisait, ellepourrait être corrigée par un remplissage vasculaire.

Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libérationd’al­dostérone. Cet effet n’est généralement pas significatif chez lespatients dont la fonction rénale est normale. Cependant, chez les patientsprésentant une fonction rénale altérée et/ou prenant des supplémentspo­tassiques (y compris des substituts de sel), des diurétiques épargneurs depotassium, du triméthoprime ou du cotrimoxazole (associationtri­méthoprime/sul­faméthoxazole) et, en particulier, des antagonistes del’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, unehyperkaliémie peut survenir. Les diurétiques épargneurs de potassium et lesantagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doivent être utilisés avecprécaution chez les patients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonctionrénale doivent être surveillées (voir rubrique 4.5).

L’association du lithium et de l’énalapril est généralementdé­conseillée (voir rubrique 4.5).

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). Par conséquent, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.

Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patientsatteints d’une néphropathie diabétique.

Les inducteurs du CYP3A4 tels que les anti-convulsivants (p. ex.,phénytoïne, carbamazépine) et la rifampicine peuvent réduire lesconcentrations plasmatiques de lercanidipine et, de ce fait, réduirel’efficacité de la lercanidipine (voir rubrique 4.5).

Comme avec les autres IEC, l’énalapril est apparemment moins efficace pourdiminuer la pression artérielle chez les patients noirs que chez les autrespatients. Ceci peut être éventuellement expliqué par des concentration­splasmatiques de rénine souvent plus faibles dans la population noirehypertendue.

L’énalapril/ler­canidipine est déconseillé au cours de lagrossesse.

Les IEC tels que l’énalapril ne doivent pas être initiés au cours de lagrossesse. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré commeessentiel, il est recommandé aux patientes envisageant une grossesse demodifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil desécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse,le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, untraitement alternatif doit être débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

L’utilisation de lercanidipine est également déconseillée au cours de lagrossesse ou chez les femmes susceptibles de devenir enceintes (voirrubrique 4.6).

L’utilisation de l’énalapril/ler­canidipine est déconseillée pendantl’alla­itement (voir rubrique 4.6).

La sécurité et l’efficacité de cette association n’ont pas étédémontrées chez les enfants.

L’alcool doit être évité car il peut potentialiser l’effet desantihyperten­seurs vasodilatateurs (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimépelliculé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’effet antihypertenseur de l’énalapril/ler­canidipine pourrait êtrepotentialisé par d’autres anti-hypertenseurs tels que les diurétiques, lesbêta-bloquants, les alpha-bloquants et d’autres substances.

De plus, les interactions suivantes ont été observées avec l’un oul’autre des constituants de cette association fixe.

Maléate d’énalapril

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-œdème (voir rubriques 4.3 et 4.4).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (p. ex., sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angio-œdème (voir rubrique 4.4).

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine- angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren, est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë), en comparaison avec l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

Bien que la kaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale,une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités par énalapril.Les diurétiques épargneurs de potassium (p. ex., spironolactone, triamtérèneou amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts de sel contenantdu potassium peuvent entraîner des augmentations significatives de lakaliémie. Il convient également de faire preuve de prudence lors del’administration d’énalapril avec d’autres médicamentshy­perkaliémiants, tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole(tri­méthoprime/sul­faméthoxazole) car le triméthoprime agit comme undiurétique épargneur de potassium tel que l’amiloride. Par conséquent,l’as­sociation de l’énalapril avec les médicaments susmentionnés n’estpas recommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elle doit sefaire avec précaution et être accompagnée d’une surveillance fréquente dela kaliémie.

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

Un traitement préalable avec des doses élevées de diurétiques peutentraîner une déplétion de la volémie et un risque d’hypotension lors del’instauration d’un traitement par énalapril (voir rubrique 4.4.). Leseffets hypotenseurs peuvent être diminués par un arrêt du diurétique, encorrigeant la volémie, par l’apport de sel ou en instaurant un traitementavec une dose faible d’énalapril.

L’administration concomitante d’énalapril et d’autresantihy­pertenseurs peut augmenter les effets hypotenseurs de l’énalapril.

L’administration concomitante de trinitrine et d’autres nitrates, oud’autres vasodilatateurs, peut réduire davantage la pression artérielle.

Lors de l’administration simultanée de lithium et d’IEC, uneaugmentation réversible des concentrations de lithium et une toxicité ontété rapportées. L’administration concomitante de diurétiques thiazidiquespeut augmenter davantage les concentrations sériques de lithium et accroîtresa toxicité potentielle avec les IEC. De ce fait, l’administrati­ond’énalapril avec du lithium est déconseillée. Cependant, si cetteassociation est nécessaire, une surveillance étroite des concentration­ssériques de lithium doit être mise en place (voir rubrique 4.4).

L’administration concomitante de certains médicaments anesthésiques,d’an­tidépresseurs tricycliques, de neuroleptiques et d’IEC peut entraînerune réduction supplémentaire de la pression artérielle (voirrubrique 4.4).

Un traitement par AINS, notamment les inhibiteurs sélectifs de lacyclooxygénase-2 (inhibiteurs de la COX-2), peut réduire l’effet desdiurétiques et des autres médicaments antihypertenseurs. Ainsi, les effetsantihyper­tenseurs des ARA II ou des IEC peuvent être diminués par les AINS,notamment les inhibiteurs sélectifs de la COX-2.

La co-administration d’un AINS (incluant les inhibiteurs de la COX-2) etd’un ARA II ou d’un IEC a un effet cumulatif sur l’augmentation de lakaliémie, ce qui peut entraîner une détérioration de la fonction rénale.Cet effet est généralement réversible. Une insuffisance rénale aiguë peutsurvenir rarement, particulièrement chez les patients présentant une fonctionrénale altérée tels que les patients âgés ou présentant une hypovolémie(no­tamment ceux sous traitement diurétique). Ainsi, l’association doit êtreadministrée avec prudence chez les patients présentant une fonction rénalealtérée. Les patients doivent être hydratés en conséquence et leur fonctionrénale surveillée après l’initiation du traitement concomitant, et defaçon régulière ensuite.

Des réactions nitritoïdes (caractérisées par des symptômes de type :rougeur du visage, nausées, vomissements et hypotension) ont été rapportéesdans quelques rares cas de patients recevant un traitement par des sels d’orinjectables (aurothiomalate sodique) et un traitement concomitant par un IEC,dont l’énalapril.

Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertense­ursdes IEC.

Des études épidémiologiques ont suggéré que l’administrati­onconcomitante d’IEC et d’antidiabétiques (insuline, antidiabétiques oraux)peut entraîner un effet hypoglycémiant plus important, voire un risqued’hypogly­cémie. Ces cas sont plus susceptibles de survenir dans lespremières semaines du traitement associé, ainsi que chez des patientsprésentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 4.8).

L’alcool augmente l’effet hypotenseur des IEC.

L’énalapril peut être administré sans risque avec de l’acideacétyl­salicylique (à doses cardiologiques), des thrombolytiques, et desbêta-bloquants.

Lercanidipine

Contre-indications de l’utilisation concomitante

Il est bien établi que la lercanidipine est métabolisée par l’enzymeCYP3A4. Par conséquent, les inhibiteurs du CYP3A4 administrés simultanémentpe­uvent influencer le métabolisme et l’élimination de la lercanidipine. Uneétude portant sur l’interaction avec un inhibiteur puissant du CYP3A4, lekétoconazole, a démontré une forte augmentation des concentration­splasmatiques de lercanidipine (une augmentation de 15 fois l’ASC et uneaugmentation de 8 fois la Cmax de l’énantiomère actif S-lercanidipine).

La prescription simultanée de lercanidipine et d’inhibiteurs du CYP3A4 (p.ex., kétoconazole, itraconazole, ritonavir, érythromycine, troléandomyci­ne,clarithromy­cine) doit être évitée (voir rubrique 4.3).

Des concentrations plasmatiques accrues tant de lercanidipine que deciclosporine ont été observées lors d’une administration concomitante. Uneétude réalisée parmi de jeunes volontaires sains a démontré que lorsque laciclosporine était administrée 3 heures après la prise de lercanidipine, lesconcentrations plasmatiques de lercanidipine n’étaient pas modifiées, tandisque l’ASC de la ciclosporine augmentait de 27 %. Cependant,l’ad­ministration simultanée de lercanidipine et de ciclosporine a donné lieuà une augmentation de 3 fois des concentrations plasmatiques de lercanidipineet à une augmentation de 21 % de l’ASC de la ciclosporine.

La ciclosporine et la lercanidipine ne doivent pas être administréessi­multanément (voir rubrique 4.3).

Comme d’autres dihydropyridines, la lercanidipine est sensible àl’inhibition du métabolisme par le pamplemousse ou le jus de pamplemousse, cequi entraîne une augmentation de sa disponibilité systémique et uneintensification de l’effet hypotenseur. La lercanidipine ne peut pas êtreprise en même temps que du pamplemousse ou du jus de pamplemousse (voirrubrique 4.3).

Utilisation concomitante non recommandée

Lors de l’administration simultanée de lercanidipine et d’inducteurs duCYP3A4 tels que des anti-épileptiques (p. ex., phénytoïne, phénobarbital,car­bamazépine) et de rifampicine, la prudence est recommandée car l’effetantihy­pertenseur peut être réduit. La pression artérielle doit alors êtresurveillée plus fréquemment que d’habitude (voir rubrique 4.4).

La consommation d’alcool doit être évitée car elle peut renforcerl’effet des antihypertenseurs vasodilatateurs (voir rubrique 4.4).

Précautions, y compris ajustement de la dose

Il convient également d’être prudent lorsque la lercanidipine estprescrite simultanément à d’autres substrats du CYP3A4 tels que laterfénadine, à de l’astémizole ou à des anti-arythmiques de classe IIItels que l’amiodarone, la quinidine et le sotalol.

Lorsqu’une dose de 20 mg de lercanidipine a été administréesi­multanément à du midazolam p.o. à des volontaires âgés, l’absorption dela lercanidipine a augmenté (d’environ 40 %) et la vitesse d’absorption adiminué (tmax retardé de 1,75 à 3 heures). Les concentrations de midazolamn’ont pas été modifiées.

Lorsque la lercanidipine a été administrée simultanément à dumétoprolol, un bêta-bloquant éliminé essentiellement par le foie, labiodisponibilité du métoprolol est restée inchangée tandis que celle de lalercanidipine a diminué de 50 %. Cet effet peut être attribué à ladiminution de la circulation sanguine dans le foie provoquée par lesbêta-bloquants et peut donc survenir aussi avec d’autres médicaments decette classe. Par conséquent, la lercanidipine peut être administrée sansrisque simultanément à des inhibiteurs bêta-adrénergiques mais uneadaptation de la posologie peut s’avérer nécessaire.

Lors de l’administration simultanée de 20 mg de lercanidipine à despatients traités de manière chronique au moyen de bêta-méthyldigoxine, aucunsigne d’interaction pharmacocinétique n’a été relevé. Cependant, uneaugmentation moyenne de 33 % de la Cmax de digoxine a été observée, tandisque l’ASC et la clairance rénale n’ont subi aucune modificationsig­nificative. Les patients traités simultanément par digoxine doivent êtreétroitement surveillés sur le plan clinique afin de détecter tout signeéventuel de toxicité de la digoxine.

Utilisation concomitante avec d’autres médicaments

Une étude d’interaction portant sur la fluoxétine (un inhibiteur duCYP2D6 et du CYP3A4), réalisée auprès de volontaires âgés de 65 ± 7 ans(moyenne ± écart type), n’a démontré aucune modification cliniquesigni­ficative de la pharmacocinétique de la lercanidipine.

L’administration concomitante d’une dose quotidienne de 800 mg decimétidine n’entraîne aucune modification significative des concentration­splasmatiques de lercanidipine. A doses plus élevées, la prudence est derigueur car la biodisponibilité et l’effet hypotenseur de la lercanidipine­peuvent être augmentés.

L’administration répétée d’une dose de 20 mg de lercanidipine­simultanément à 40 mg de simvastatine n’a entraîné aucune modificationsig­nificative de l’ASC de la lercanidipine mais a entraîné une augmentationde 56 % de l’ASC de la simvastatine et une augmentation de 28 % de l’ASCde son métabolite actif, le ß-hydroxyacide. Il est peu probable que de tellesmodifications soient pertinentes sur le plan clinique. Aucune interactionn’est attendue si la lercanidipine est administrée le matin et lasimvastatine le soir, tel qu’il est indiqué pour ce type de médicaments.

L’administration simultanée de 20 mg de lercanidipine à des volontairessains à jeun n’a pas modifié la pharmacocinétique de la warfarine.

La lercanidipine a été administrée sans danger avec des diurétiques etdes IEC.

Comme pour tous les médicaments antihypertenseurs, une augmentation deseffets hypotenseurs peut être observée lorsque la lercanidipine estadministrée avec d’autres médicaments affectant la pression artérielle,tels que les alpha-bloquants pour le traitement des symptômes urinaires, lesantidépresseurs tricycliques et les neuroleptiques. Au contraire, uneréduction de l’effet hypotenseur peut être observée lors d’uneutilisation concomitante avec des corticostéroïdes.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Pour l’énalapril

L’utilisation des IEC (énalapril) est déconseillée pendant le 1ertrimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des IEC(énalapril) est contre-indiquée aux 2e et 3e trimestres de la grossesse (voirrubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque detératogénicité après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue.

A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, ilest recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leurtraitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécuritébien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, letraitement par IEC doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, untraitement alternatif doit être débuté.

L’exposition aux IEC au cours des 2e et 3e trimestres de la grossesse estconnue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale,oligohy­dramnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chezle nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voirrubrique 5.3). Un oligohydramnios maternel, signe probable d’une fonctionrénale diminuée, a été signalé et peut entraîner des contractures desmembres, des déformations crânio-faciales et une hypoplasie pulmonaire. En casd’exposition à un IEC à partir du 2e trimestre de la grossesse, il estrecommandé d’effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonctionrénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée parIEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Pour la lercanidipine

Il n’existe pas de données sur l’utilisation de la lercanidipine chez lafemme enceinte. Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidenced’effets tératogènes (voir rubrique 5.3), mais ceux-ci ont été observésavec d’autres composés de type dihydropyridine.

La lercanidipine n’est pas recommandée au cours de la grossesse et chezles femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception (voirrubrique 4.4).

Pour l’association de l’énalapril et de la lercanidipine

Il n’y a pas ou peu de données sur l’utilisation du maléated’énala­pril/chlorhydra­te de lercanidipine chez la femme enceinte. Lesétudes de toxicité effectuées chez l’animal sur la reproduction sontinsuffisantes pour permettre de conclure sur cette toxicité (voirrubrique 5.3.).

L’énalapril/ler­canidipine ne doit pas être utilisé au cours du 2e et3e trimestre de la grossesse. Son utilisation n’est pas recommandée pendantle 1er trimestre de la grossesse et chez les femmes en âge de procréern’utilisant pas de contraception.

Pour l’énalapril

Des données pharmacocinétiques limitées montrent de très faiblesconcen­trations dans le lait maternel (voir rubrique 5.2). Bien que cesconcentrations ne semblent pas avoir de réelles conséquences cliniques,l’ad­ministration d’énalapril est déconseillée chez les femmes quiallaitent des enfants prématurés et au cours des premières semaines quisuivent l’accouchement, en raison du risque hypothétique d’effetscardi­ovasculaires et rénaux chez l’enfant et de l’expérience cliniqueinsuf­fisante. Dans le cas de l’allaitement d’un enfant plus âgé,l’adminis­tration d’énalapril peut être envisagée chez une femme quiallaite si ce traitement est nécessaire pour la mère et si l’enfant estsurveillé dans le but de détecter d’éventuels effets indésirables.

Pour la lercanidipine

Il n’existe pas de données permettant d’établir si la lercanidipine/les­métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour lesnouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. La lercanidipine ne doit pas êtreutilisée pendant l’allaitement.

Pour l’association de l’énalapril et de la lercanidipine

En conséquence, l’énalapril/ler­canidipine ne doit pas être utilisépendant l’allaitement.

Aucune donnée clinique n’est disponible avec la lercanidipine. Desmodifications biochimiques réversibles dans la région céphalique desspermatozoïdes, pouvant nuire à la fertilité, ont été rapportées chez despatients traités par inhibiteurs calciques. En cas d’échecs répétés desfécondations in vitro, et en l’absence d’une autre explication, lapossibilité que les inhibiteurs calciques soient à l’origine de ces échecsdoit être envisagée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE EG a une influence mineure sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, la prudences’impose en raison de la survenue possible de sensations vertigineuses,d’as­thénie, de fatigue et, dans de rares cas, de somnolence (voirrubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

L’innocuité de l’énalapril/ler­canidipine a été évaluée dans cinqétudes cliniques contrôlées, en double aveugle et dans deux phasesd’extension, en ouvert, à long terme. Au total, 1 141 patients ont reçu del’énalapril/ler­canidipine à la dose 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg et20 mg/20 mg. Les effets indésirables de cette association fixe sontcomparables à ceux observés lors de l’administration de l’un ou del’autre de ses constituants. Les effets indésirables les plus fréquemmentrap­portés au cours du traitement avec énalapril/ler­canidipine ont été latoux (4,03 %), les sensations vertigineuses (1,67 %) et les céphalées(1,67 %).

Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques avecénalapril/ler­canidipine 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg et 20 mg/20 mg et pourlesquels il existe un lien de causalité, sont décrits ci-dessous, par classede systèmes d’organes MedDRA et par fréquence : très fréquent (≥ 1/10),fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare(≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles) :

Peu fréquent : thrombopénie.

Rare : diminution de l’hémoglobine.

Rare : hypersensibilité.

Peu fréquent : hyperkaliémie.

Peu fréquent : anxiété.

Fréquent : sensations vertigineuses, céphalées.

Peu fréquent : sensations vertigineuses posturales.

Peu fréquent : vertige.

Rare : acouphènes.

Peu fréquent : tachycardie, palpitations.

Peu fréquent : bouffées vasomotrices, hypotension.

Rare : collapsus circulatoire.

Fréquent : toux.

Rare : sécheresse de la gorge, douleur oro-pharyngée.

Peu fréquent : douleur abdominale, constipation, nausées.

Rare : dyspepsie, œdème des lèvres, atteinte linguale, diarrhée,sécheresse buccale, gingivite.

Peu fréquent : augmentation de l’ALAT et de l’ASAT.

Peu fréquent : érythème.

Rare : angio-œdème, gonflement du visage, dermatite, rash, urticaire.

Peu fréquent : arthralgie.

Peu fréquent : pollakiurie.

Rare : nycturie, polyurie.

Rare : dysfonction érectile.

Peu fréquent : asthénie, fatigue, sensation de chaleur, œdèmespériphé­riques.

Les effets indésirables survenus chez un seul patient sont déclarés à desfréquences ra­res.

Certains effets indésirables fréquemment observés avec l’énalapril etla lercanidipine en monothérapie ont aussi été rapportés dans l’étudeclinique factorielle, randomisée en double aveugle. L’incidence de ces effetsindésirables est indiquée dans le tableau ci-dessous :

Des effets indésirables rapportés avec l’un des composants (énalapril oulercanidipine) peuvent être observés avec l’énalapril/ler­canidipine,même s’ils n’ont pas été observés lors des essais cliniques ou pendantla période post-commercialisation.

Les effets indésirables rapportés avec l’énalapril sont :

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent : anémie (y compris formes aplasiques et hémolytiques).

Rare : neutropénie, diminution de l’hémoglobine, diminution del’hématocrite, thrombopénie, agranulocytose, aplasie médullaire,pan­cytopénie, lymphadénopathie, maladies auto-immunes.

Affections endocriniennes

Fréquence indéterminée : syndrome de la sécrétion inappropriée del’hormone antidiurétique (SIADH).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent : hypoglycémie (voir rubrique 4.4).

Affections psychiatriques

Fréquent : dépression.

Peu fréquent : confusion, nervosité, insomnie.

Rare : rêves anormaux, troubles du sommeil.

Affections du système nerveux

Très fréquent : sensations vertigineuses.

Fréquent : céphalées, syncope, altération du goût.

Peu fréquent : somnolence, paresthésies, vertige.

Affections oculaires

Très fréquent : vision trouble.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Peu fréquent : acouphènes.

Affections cardiaques

Fréquent : douleur thoracique, arythmie, angor, tachycardie.

Peu fréquent : palpitations, infarctus du myocarde ou accident vasculairecéré­bral*, probablement secondaire à une hypotension excessive chez despatients à haut risque (voir rubrique 4.4).

* Les taux d’incidence ont été comparables dans les groupes placebo etcontrôle actif dans les essais cliniques.

Affections vasculaires

Fréquent : hypotension (y compris hypotension orthostatique).

Peu fréquent : bouffées vasomotrices, hypotension orthostatique.

Rare : syndrome de Raynaud.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent : toux.

Fréquent : dyspnée.

Peu fréquent : rhinorrhée, maux de gorge et enrouement,bron­chospasme/asthme.

Rare : infiltrations pulmonaires, rhinite, alvéolite allergique/pne­umonieà éosinophiles.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : nausées.

Fréquent : diarrhée, douleurs abdominales.

Peu fréquent : iléus, pancréatite, vomissements, dyspepsie, constipation,a­norexie, irritation gastrique, bouche sèche, ulcère gastro-duodénal.

Rare : stomatite/stomatite aphteuse, glossite.

Très rare : angio-œdème intestinal.

Affections hépatobiliaires

Rare : insuffisance hépatique, hépatite cytolytique ou cholestatique,hé­patite incluant la nécrose, cholestase (y compris ictère).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : rash, hypersensibili­té/œdème angioneurotique : angio-œdèmedu visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou dularynx ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Peu fréquent : diaphorèse, prurit, urticaire, alopécie.

Rare : érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, dermatiteexfo­liatrice, nécrolyse épidermique toxique, pemphigus, érythrodermie.

Un cortège de symptômes, pouvant inclure un ou l’ensemble des symptômessuivants a été rapporté : fièvre, sérite, vascularite, myalgie/myosi­te,arthralgie/ar­thrite, anticorps antinucléaires (AAN) positifs, élévation dela vitesse de sédimentation érythrocytaire (VSE), éosinophilie etleucocytose. Un rash, une photosensibilité ou d’autres manifestation­sdermatologiqu­es peuvent survenir.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquent : crampes musculaires.

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent : atteinte rénale, insuffisance rénale, protéinurie.

Rare : oligurie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent : impuissance.

Rare : gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent : asthénie.

Fréquent : fatigue.

Peu fréquent : malaise, fièvre.

Investigations :

Fréquent : hyperkaliémie, augmentation de la créatinémie.

Peu fréquent : augmentation de l’urémie, hyponatrémie.

Rare : augmentation des enzymes hépatiques, augmentation de labilirubinémie.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours d’essaiscliniques et de la période post-commercialisation sont œdèmespériphé­riques, céphalées, bouffées vasomotrices, tachycardie etpalpitations.

Affections du système immunitaire

Rare : hypersensibilité.

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées.

Peu fréquent : sensations vertigineuses.

Rare : somnolence, syncope.

Affections cardiaques

Fréquent : tachycardie, palpitations.

Rare : angor.

Affections vasculaires

Fréquent : bouffées vasomotrices.

Peu fréquent : hypotension.

Affections gastro-intestinales

Peu fréquent : nausées, dyspepsie, douleurs abdominales hautes.

Rare : vomissements, diarrhée.

Fréquence indéterminée : hypertrophie gingivale1, effluent péritonéaltrouble1.

Affections hépatobiliaires

Fréquence indéterminée : transaminase sérique augmentée1.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : rash, prurit.

Rare : urticaire.

Fréquence indéterminée : angio-œdème1.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquent : myalgie.

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent : polyurie.

Rare : pollakiurie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent : œdème périphérique.

Peu fréquent : asthénie, fatigue.

Rare : douleur thoracique.

1 Effets indésirables provenant de notifications spontanées dans le cadrede l’expérience post-commercialisation à l’échelle mondiale.

Certaines dihydropyridines peuvent, dans de rares cas, provoquer des douleursprécor­diales ou un angor. Dans de très rares cas, des patients ayant un angorpréexistant peuvent subir une augmentation de la fréquence, de la durée ou dela sévérité des crises angineuses. Dans des cas isolés, un infarctus dumyocarde peut être observé.

La lercanidipine ne semble pas modifier le bilan glycémique oulipidique.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Depuis la commercialisation, certains cas de surdosage volontaire, avec lesdoses comprises entre 100 mg et 1 000 mg en une prised’énalapril/ler­canidipine ont nécessité une hospitalisation. Lessymptômes rapportés (diminution de la pression artérielle systolique,bra­dycardie, agitation, somnolence et douleur latérale) peuvent êtreégalement dus à l’administration concomitante de doses élevées d’autresmédicaments (p. ex., bêta-bloquants).

Les caractéristiques les plus importantes d’un surdosage rapportées à cejour avec l’énalapril ont été une hypotension marquée (débutant environsix heures après l’ingestion des comprimés) associée à un blocage dusystème rénine-angiotensine et une stupeur. Les symptômes associés à unsurdosage d’IEC peuvent inclure : choc circulatoire, troublesélectro­lytiques, insuffisance rénale, hyperventilation, tachycardie,pal­pitations, bradycardie, sensations vertigineuses, anxiété et toux. Aprèsingestion de 300 mg et 440 mg d’énalapril, les concentration­sd’énalaprila­te sont respectivement 100 et 200 fois supérieures à celleshabitue­llement observées avec des doses thérapeutiques.

Comme avec d’autres dihydropyridines, il est à prévoir que le surdosageen lercanidipine entraîne une vasodilatation périphérique excessive avec unehypotension marquée et une tachycardie réflexe. Cependant, à des doses trèsélevées, la sélectivité périphérique peut être perdue, entraînant unebradycardie et un effet inotrope négatif. Les effets indésirables les pluscouramment associés aux cas de surdosage ont été l’hypotension, lessensations vertigineuses, les céphalées et les palpitations.

Le traitement recommandé du surdosage pour l’énalapril est une perfusionintra­veineuse de solution saline isotonique. En cas d’hypotension, le patientdoit être allongé, les pieds surélevés. Si possible, un traitement avec uneperfusion d’angiotensine II et/ou des catécholamines par voie intraveineusepeut également être envisagé. Si l’ingestion des comprimés est récente,des mesures visant à éliminer le maléate d’énalapril doivent être prises(p. ex., vomissements, lavage gastrique, administration d’absorbants ou desulfate de sodium). L’énalaprilate peut être éliminé de la circulationsanguine par hémodialyse (voir rubrique 4.4). L’utilisation d’unstimulateur cardiaque est indiquée en cas de bradycardie résistante autraitement. Les signes vitaux, les électrolytes sériques et les concentrationsde créatinine doivent être surveillés en continu.

Avec la lercanidipine, une hypotension cliniquement significative nécessiteun soutien cardiovasculaire actif comprenant une surveillance fréquente de lafonction cardiaque et respiratoire, une élévation des extrémités et uneattention portée au volume de liquide en circulation et au débit urinaire. Enraison de l’action pharmacologique prolongée de la lercanidipine, il estextrêmement important que l’état cardiovasculaire du patient soit surveillépendant au moins 24 heures. Étant donné que le produit a une forte liaisonaux protéines, la dialyse ne sera probablement pas efficace. Les patients chezlesquels une intoxication modérée à sévère est attendue doivent êtreobservés dans un contexte de soins intensifs.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteurs de l’enzyme de conversion(IEC) et inhibiteurs calciques : énalapril et lercanidipine, code ATC :C09BB02.

ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE EG est l’association fixe d’un inhibiteur del’enzyme de conversion (énalapril) et d’un inhibiteur calcique(lerca­nidipine), deux composés antihypertenseurs avec un mécanisme d’actioncomplé­mentaire permettant le contrôle de la pression artérielle chez lespatients atteints d’une hypertension essentielle.

Le maléate d’énalapril est un sel maléate de l’énalapril, un dérivéde deux acides aminés, la L-alanine et la L-proline. L’enzyme de conversionde l’angiotensine (ECA) est une peptidyl-dipeptidase qui catalyse laconversion de l’angiotensine I en angiotensine II, substance vasopressive.Après absorption, l’énalapril est hydrolysé en énalaprilate qui inhibel’ECA. L’inhibition de l’ECA entraîne une diminution de l’angiotensineII plasmatique, ce qui entraîne une augmentation de l’activité de la rénineplasmatique (par suppression du rétrocontrôle négatif de la sécrétion derénine) et une diminution de la sécrétion d’aldostérone.

Puisque l’ECA est identique à la kininase II, l’énalapril peutégalement inhiber la dégradation de la bradykinine, un puissant peptidevasodé­presseur. Cependant, le rôle de ce mécanisme dans les effetsthérape­utiques de l’énalapril n’est pas encore compris.

Bien que le mécanisme par lequel l’énalapril réduit la pressionartérielle soit principalement attribué à l’inhibition du systèmerénine-angiotensine-aldostérone, l’énalapril a un effet antihypertense­urmême chez les patients ayant des concentrations de rénine basses.

L’administration d’énalapril à des patients hypertendus entraîne unediminution de leur pression artérielle en position débout et allongée, sansaugmentation significative de leur fréquence cardiaque.

Une hypotension orthostatique symptomatique est rare. Chez certains patients,un contrôle optimal de la pression artérielle n’est obtenu qu’aprèsplusieurs semaines de traitement. Une interruption brutale du traitement parénalapril n’est pas associée à une augmentation rapide de la pressionartérielle.

Une inhibition efficace de l’activité de l’ECA se produit normalemententre 2 et 4 heures après l’administration orale d’une dose uniqued’énalapril. Le début de l’effet antihypertenseur est généralementobservé après une heure et la réduction maximale de la pression artérielleest observée entre 4 et 6 heures après l’administration. La durée del’effet est dose-dépendante. Cependant, aux doses recommandées, les effetsantihyper­tenseurs et hémodynamiques persistent pendant au moins 24 heures.

Des études hémodynamiques chez des patients atteints d’hypertensio­nartérielle essentielle ont démontré que la réduction de la pressionartérielle était associée à une diminution de la résistance artériellepérip­hérique et une augmentation du débit cardiaque avec peu ou pas demodification de la fréquence cardiaque. Suite à l’administrati­ond’énalapril, le débit sanguin rénal a augmenté tandis que le débit defiltration glomérulaire est resté inchangé. Il n’y a pas eu de signe derétention sodée ou hydrique. Cependant, chez les patients ayant de faiblesdébits de filtration glomérulaire avant traitement, ces débits ontgénéralement augmenté.

Des études cliniques à court terme chez des patients diabétiques et nondiabétiques ayant une affection rénale ont mis en évidence des diminutions del’albuminurie et de l’excrétion urinaire des IgG et de la protéinurietotale après l’administration d’énalapril.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC etARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétésphar­macodynamiques.

Les IEC et ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou ARAII chez les patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisancerénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a étéarrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risqued’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et lesaccidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupealiskiren que dans le groupe placebo ; de même, les événements indésirableset certains événements indésirables graves, tels que l’hyperkaliémi­e,l’hypotensi­on et l’insuffisance rénale, ont été rapportés plusfréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

La lercanidipine est un antagoniste calcique du groupe des dihydropyridinesqui inhibe le flux transmembranaire de calcium vers le muscle cardiaque et lesmuscles lisses. Le mécanisme de l’effet antihypertenseur est basé sur uneffet relaxant direct sur les muscles lisses vasculaires, diminuant ainsi larésistance périphérique totale.

Malgré une demi-vie plasmatique courte, et grâce à son coefficient departage membranaire élevé, la lercanidipine possède un effet antihypertense­urprolongé et est dépourvue d’effet inotrope négatif en raison de sa fortesélectivité vasculaire.

Puisque la vasodilatation est induite très progressivement par lalercanidipine, une hypotension aiguë avec tachycardie réflexe n’a étéobservée que dans de rares cas chez les patients hypertendus.

Comme avec d’autres 1,4-dihydropyridines asymétriques, l’effetantihy­pertenseur de la lercanidipine résulte principalement de sonénantiomère S.

L’association de ces substances a un effet antihypertenseur additif,diminuant la pression artérielle à un degré plus élevé que chaquecomposan­t seul.

· Association énalapril/ler­canidipine 10 mg/10 mg

Dans une étude pivot de phase III, en double aveugle, de traitementcom­plémentaire, réalisée chez 342 patients non répondeurs à lalercanidipine 10 mg (définis par une pression artérielle diastolique enposition assise comprise entre 95 et 114 mmHg et une pression artériellesys­tolique en position assise comprise entre 140 et 189 mmHg), la réductionde la pression artérielle systolique en position assise a été supérieure de5,4 mmHg avec l’association énalapril 10 mg/lercanidipine 10 mg, parrapport au groupe sous lercanidipine 10 mg seule, après 12 semaines detraitement en double aveugle (-7,7 mmHg versus –2,3 mmHg, p < 0,001) ;la réduction de la pression artérielle diastolique en position assise a étésupérieure de 2,8 mmHg pour le groupe sous association fixe (-7,1 mmHgversus –4,3 mmHg, p < 0,001) comparé au groupe sous monothérapie. Letaux de répondeurs a été significativement supérieur avec l’associationfixe par rapport à la monothérapie : 41 % versus 24 % (p < 0,001) pour lapression artérielle systolique en position assise et 35 % versus 24 %, (p =0,032) pour la pression artérielle diastolique en position assise. Unpourcentage supérieur significatif de patients sous association fixe aprésenté une normalisation de la pression artérielle systolique en positionassise (39 % versus 22 %, p < 0,001) et de la pression artérielledias­tolique en position assise (29 % versus 19 %, p = 0,023) par rapport auxpatients sous monothérapie. Pendant la phase de suivi à long terme de cetteétude réalisée en ouvert, une titration avec l’association fixe énalapril20 mg/lercanidipine 10 mg était possible si la pression artérielle restaitsupérieure à 140/90 mmHg ; 133 patients sur 221 ont eu cette titration et lapression artérielle diastolique en position assise a été normalisée pour untiers des cas.

· Association énalapril/ler­canidipine 20 mg/10 mg

Dans une étude pivot de phase III, en double aveugle, de traitementcom­plémentaire, réalisée chez 327 patients non répondeurs à l’énalapril20 mg (définis par une pression artérielle diastolique en position assisecomprise entre 95 et 114 mmHg et une pression artérielle systolique enposition assise comprise entre 140 et 189 mmHg), la réduction de la pressionartérielle systolique en position assise a été de –9,8 mmHg avecl’association énalapril 20 mg/lercanidipine 10 mg, par rapport au groupesous monothérapie (-6,7 mmHg, p = 0,013) ; la réduction de la pressionartérielle diastolique en position assise a été de –9,2 mmHg pour legroupe sous association fixe contre –7,5 mmHg (p = 0,015) pour le groupesous monothérapie. Le taux de répondeurs n’a pas été significative­mentsupérieur avec l’association fixe par rapport à la monothérapie : 53 %versus 43 % (p = 0,076) pour la pression artérielle diastolique en positionassise et 41 % versus 33 % (p = 0,116) pour la pression artérielle systoliqueen position assise. Un pourcentage supérieur, mais non significatif, depatients sous association fixe a présenté une normalisation de la pressionartérielle diastolique en position assise (48 % versus 37 % (p = 0,055) et dela pression artérielle systolique en position assise (33 % versus 28 %, p =0,325) par rapport aux patients sous monothérapie.

· Association énalapril/ler­canidipine 20 mg/20 mg

Dans une étude contrôlée, randomisée, en double aveugle, versus placeboet comparateur actif, avec un plan factoriel, menée sur 1 039 patientsat­teints d’hypertension artérielle modérée (définie par une pressionartérielle diastolique (PAD) en position assise entre 100 et 109 mmHg etconfirmée par une PAD ≥ 85 mmHg au domicile, et une pression artériellesys­tolique (PAS) en position assise < 180 mmHg en consultation), lespatients sous énalapril 20 mg/lercanidipine 20 mg ont eu une diminutionsig­nificative des pressions artérielles diastolique et systolique en positionassise comparée au placebo (p < 0,001) en consultation et à domicile. Enconsultation, des différences cliniquement significatives ont été observéesdans la variation de la PAD minimale en position assise au cabinet médical parrapport à l’inclusion avec l’association 20 mg/20 mg (-15,2 mmHg, n =113) comparativement à l’énalapril 20 mg seul (-11,3 mmHg, p = 0,004, n =113) ou à la lercanidipine 20 mg seule (-13,0 mmHg, p = 0,092, n = 113).

De même, en consultation, des différences cliniquement significatives ontété observées dans la variation de la PAS minimale en position assise aucabinet médical par rapport à l’inclusion entre l’association 20 mg/20 mg(-19,2 mmHg) et la lercanidipine 20 mg seule (-13,0 mmHg, p = 0,002) oul’énalapril 20 mg seul (-15,3 mmHg, p = 0,055). Des différencescli­niquement significatives ont également été observées pour les pressionsarté­rielles diastolique et systolique à domicile. Le taux de patientsrépondeurs a été significativement supérieur avec l’association fixe parrapport au placebo (P < 0,001) et aux 2 monothérapies (p < 0,01) pour laPAD en position assise (75 %) et la PAS en position assise (71 %). Lanormalisation de la pression artérielle a été atteinte par un pourcentageplus élevé de patients traités par l’association 20 mg/20 mg (42 %) quepar le placebo (22 %).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée lors del’administration concomitante d’énalapril et de lercanidipine.

Absorption

L’énalapril par voie orale est rapidement absorbé, avec des pics deconcentration plasmatique atteints en une heure. En se basant surl’élimination urinaire, la quantité d’énalapril absorbée aprèsadministration orale de maléate d’énalapril est d’environ 60 %.L’absorption d’énalapril par voie orale n’est pas influencée par laprésence d’aliments dans le tube digestif.

Distribution

Après absorption par voie orale, l’énalapril est rapidement et largementhydrolysé en énalaprilate, un puissant inhibiteur de l’enzyme de conversionde l’angiotensine. Des pics de concentrations sériques d’énalaprilate sontatteints environ 4 heures après la prise d’un comprimé d’énalapril parvoie orale. La demi-vie efficace d’accumulation de l’énalaprilate aprèsadministration de doses multiples d’énalapril par voie orale est de11 heures. Chez les sujets présentant une fonction rénale normale, laconcentration sérique à l’état d’équilibre de l’énalaprilate estatteinte après quatre jours de traitement.

Dans la fourchette de concentrations relatives aux doses thérapeutiques, laliaison aux protéines plasmatiques de l’énalaprilate chez l’Homme nedépasse pas 60 %.

Biotransformation

Hormis la transformation en énalaprilate, il n’a pas été mis enévidence de métabolisme significatif de l’énalapril.

Elimination

L’élimination de l’énalaprilate est essentiellement rénale. Lesprincipaux composés retrouvés dans l’urine sont l’énalaprilate, quireprésente environ 40 % de la dose, et l’énalapril sous forme inchangée(environ 20 %).

Insuffisance rénale

L’exposition à l’énalapril et l’énalaprilate est augmentée chez lespatients atteints d’insuffisance rénale. Après administration de 5 mg/jourchez des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée(clairance de la créatinine entre 40 et 60 mL/min), l’ASC del’énalaprilate à l’état d’équilibre a été environ deux fois plusélevée que chez les patients présentant une fonction rénale normale. En casd’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min),l’ASC a été augmentée d’environ 8 fois. La demi-vie effective del’énalaprilate après administration de doses multiples de maléated’énalapril est prolongée proportionnellement au degré d’insuffisance­rénale et le délai pour atteindre l’état d’équilibre est retardé (voirrubrique 4.2).

L’énalaprilate peut être éliminé de la circulation sanguine parhémodialyse, à une clairance de 62 mL/min.

Allaitement

Après administration d’une dose unique de 20 mg d’énalaprilad­ministré par voie orale chez cinq femmes allaitant, les concentration­smaximales moyennes d’énalapril dans le lait étaient de 1,7 microgram­me/L(0,54 micro­gramme/L à 5,9 microgram­mes/L), 4 à 6 heures après la prise.Les concentrations maximales moyennes d’énalaprilate dans le lait étaient de1,7 microgramme/L (1,2 microgramme/L à 2,3 microgrammes/L) ; cesconcentrations maximales étaient obtenues à des moments divers au cours des24 heures.

A partir des données observées dans le lait maternel, on estime qu’unenfant allaité exclusivement avec du lait maternel serait exposé à une dosemaximale correspondant à 0,16 % de la dose quotidienne de la mère aprèsajustement au poids. Une femme qui avait reçu par voie orale 10 mg par jourd’énalapril pendant 11 mois présentait des concentrations maximalesd’éna­lapril dans le lait de 2 microgrammes/L, 4 heures après la prise etdes concentrations maximales d’énalaprilate dans le lait de0,75 microgram­me/L, 9 heures environ après la prise. La concentration totaled’énalapril et d’énalaprilate mesurée dans le lait au cours de lapériode de 24 heures était respectivement de 1,44 microgramme/L et de0,63 microgram­me/L. La concentration d’énalaprilate n’était plusdétectable dans le lait (< 0,2 microgramme/L) 4 heures aprèsl’adminis­tration d’une dose unique de 5 mg d’énalapril chez une mère etde 10 mg d’énalapril chez deux mères. Les concentrations d’énalapriln’ont pas été dosées.

Absorption

La lercanidipine est totalement absorbée après administration orale et lespics de concentration plasmatiques sont atteints après 1,5 à 3 heuresenviron.

Les deux énantiomères de la lercanidipine ont un profil pharmacocinéti­quessimilaire. Le délai pour atteindre le pic plasmatique est identique et le picplasmatique et l’ASC sont en moyenne 1,2 fois plus élevés pourl’énantiomère S. La demi-vie d’élimination des deux énantiomères estpratiquement identique. Aucune interconversion des deux énantiomères n’aété observée in vivo.

En raison de l’effet de premier passage important, la biodisponibili­téabsolue de lercanidipine après administration orale et après prise denourriture est d’environ 10 %. Cependant, la biodisponibilité aprèsadministration à des volontaires sains à jeun est réduite à 1/3.

La disponibilité orale de la lercanidipine augmente de 4 fois lorsqu’elleest administrée dans les 2 heures suivant un repas riche en graisses. Parconséquent, le médicament doit être pris avant les repas.

Distribution

La distribution depuis le plasma dans les tissus et organes est rapide etimportante.

La liaison de la lercanidipine aux protéines plasmatiques est supérieure à98 %. Comme les taux de protéines plasmatiques sont diminués chez lespatients atteints d’une insuffisance rénale ou hépatique sévère, lafraction libre du médicament peut être plus élevée chez ces patients.

Biotransformation

La lercanidipine est largement métabolisée par le CYP3A4. On ne retrouveaucune substance mère dans l’urine ou les selles. La lercanidipine estprincipalement métabolisée en métabolites inactifs et environ 50 % de ladose est éliminée dans l’urine.

Les essais in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont démontré quela lercanidipine montre une légère inhibition des deux enzymes CYP3A4 etCYP2D6 à des concentrations 160 fois et 40 fois supérieures aux pics deconcentration plasmatique obtenus après l’administration d’une dose de20 mg.

De plus, des études d’interaction chez l’Homme ont montré que lalercanidipine ne modifie pas les concentrations plasmatiques du midazolam, unsubstrat typique du CYP3A4 ou du métoprolol, un substrat typique du CYP2D6. Parconséquent, aux doses thérapeutiques, une inhibition par la lercanidipine dela biotransformation des substances métabolisées par le CYP3A4 ou le CYP2D6,n’est pas attendue.

Elimination

L’élimination se fait essentiellement par biotransformation.

La demi-vie moyenne de l’élimination terminale est de 8 à 10 heures, etdu fait de la forte liaison aux membranes lipidiques, l’effet thérapeutiquedure 24 heures. Aucune accumulation n’a été mise en évidence aprèsadministration répétée.

Linéarité/Non linéarité

L’administration orale de la lercanidipine entraîne des concentration­splasmatiques non directement proportionnelles à la dose (cinétique nonlinéaire). Après l’administration de 10, 20 ou 40 mg, les pics deconcentration plasmatique étaient dans les proportions de 1:3:8 et les airessous les courbes des concentrations plasmatiques en fonction du temps dans lesproportions de 1:4:18, ce qui évoque une saturation progressive de l’effet depremier passage hépatique. Par conséquent, la biodisponibilité augmente avecl’accroissement de la dose.

Autres populations particulières

Le comportement pharmacocinétique de la lercanidipine chez les patientsâgés et chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatiquelégère à modérée est similaire à celui observé dans la populationgénérale. Des concentrations plus élevées du médicament (environ 70 %) ontété mises en évidence chez les patients atteints d’insuffisance rénalesévère ou dialysés. Chez les patients atteints d’insuffisance hépatiquemodérée à sévère, la biodisponibilité systémique de la lercanidipine estprobablement augmentée car le médicament est largement métabolisé parle foie.

5.3. Données de sécurité préclinique

La toxicité potentielle de l’association fixe d’énalapril et delercanidipine a été étudiée chez le rat après administration orale, et cejusqu’à 3 mois, lors de deux études de génotoxicité. L’associationn’a pas modifié le profil toxicologique de chacun des deux composants.

Les données suivantes sont disponibles pour chaque composant (énalapril etlercanidipine).

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité et cancérogenèse n’ont pas révélé de risque particulierpour l’Homme.

Les études de toxicité sur la reproduction suggèrent que l’énalapriln’a aucun effet sur la fertilité et les performances reproductives chez lerat, et qu’il n’est pas tératogène. Dans une étude au cours de laquelledes rates ont été traitées avant la période allant de l’accouplement à lagestation, une augmentation de l’incidence de la mortalité de la descendanceest survenue au cours de l’allaitement. Il a été démontré que ce composétraversait la barrière placentaire et était excrété dans le lait maternel.Les IEC induisent globalement des effets indésirables sur le développementfœtal tardif, provoquant une mortalité fœtale et des effets congénitaux, enparticulier au niveau du crâne. Une fœtotoxicité, des retards de croissanceintra-utérins et une persistance du canal artériel ont été notifiés. Cesanomalies du développement semblent être dues, pour partie, à l’actiondirecte des IEC sur le système rénine-angiotensine du fœtus et, pour partie,à l’ischémie provenant de l’hypotension maternelle et à la diminution del’irrigation sanguine fœto-placentaire avec, pour conséquence, uneréduction de l’apport en oxygène et en nutriments au fœtus.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogenèse et des fonctions de reproduction n’ont pasrévélé de risque particulier pour l’Homme.

Des effets significatifs observés au cours d’études à long terme chez lerat et le chien ont été imputés, directement ou indirectement, aux effetsconnus de doses élevées d’inhibiteurs calciques, reflétant principalementune activité pharmacodynamique exagérée.

Le traitement par la lercanidipine n’a eu aucun effet sur la fertilité oules performances générales de reproduction chez le rat, mais à hautes doses,il induit des pertes survenant avant et après l’implantation et des retardsdu développement fœtal. Il n’existe aucun élément attestant d’un effettératogène chez le rat et le lapin, mais d’autres dihydropyridines ontprovoqué des effets tératogènes chez l’animal. La lercanidipine a induitune dystocie lorsqu’elle a été administrée à doses élevées(12 mg/kg/­jour) au cours de la parturition.

La distribution de la lercanidipine et/ou de ses métabolites chez lesfemelles gestantes et leur excrétion dans le lait maternel n’a pas étéétudiée chez l’animal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Cellulose microcristalline, bicarbonate de sodium, amidon prégélatinisé(maïs), carboxyméthylamidon sodique (type A), silice colloïdale anhydre,stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Hypromellose, macrogol 6000, talc, dioxyde de titane (E171), oxyde de ferjaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette en polyamide-aluminium-PVC/aluminium

Boîtes de 14, 28, 30, 50, 56, 90 et 100 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 302 245 4 0 : 14 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide-aluminium-PVC/aluminium).

· 34009 302 245 5 7 : 28 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide-aluminium-PVC/aluminium).

· 34009 302 245 7 1 : 30 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide-aluminium-PVC/aluminium).

· 34009 302 245 8 8 : 50 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide-aluminium-PVC/aluminium).

· 34009 302 245 9 5 : 56 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide-aluminium-PVC/aluminium).

· 34009 302 246 0 1 : 90 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide-aluminium-PVC/aluminium).

· 34009 550 803 5 0 : 100 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide-aluminium-PVC/aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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