ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA 20 mg/10 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE KRKA 20 mg/10 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 20 mg de maléate d'énalapril(é­quivalent à 15,29 mg d'énalapril) et 10 mg de chlorhydrate delercanidipine (équivalent à 9,44 mg de lercanidipine).

Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 307 mg delactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Les comprimés pelliculés sont jaunes, ronds, légèrement biconvexes, àbords biseautés. Diamètre du comprimé : 10 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle chez les patientsinsuf­fisamment contrôlés par l'administration d'énalapril 20 mg seul.

L'association fixe ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE KRKA 20 mg/10 mg ne doit pasêtre utilisée en initiation de traitement de l'hypertension.

4.2. Posologie et mode d'administration

Chez les patients dont la pression artérielle est insuffisamment contrôléepar l'énalapril 20 mg seul, la posologie d'énalapril peut être augmentée,en monothérapie ou le traitement peut être remplacé parENALAPRIL/LER­CANIDIPINE KRKA 20 mg/10 mg.

L'adaptation individuelle de la posologie de chacun des composants estrecommandée. Le passage direct de la monothérapie à l'association fixe peutêtre envisagé s'il est cliniquement justifié.

La posologie recommandée est d'un comprimé par jour à prendre au moins15 minutes avant le repas.

Sujets âgés

La posologie doit être adaptée à la fonction rénale du patient (voir «Utilisation en cas d'insuffisance rénale »).

Population pédiatrique

Dans cette indication, l’utilisation d’ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE KRKAdans la population pédiatrique n’est pas recommandée.

Patients avec une insuffisance rénale

ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE KRKA est contre-indiqué chez les patients atteintsd'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) ou chez les patients sous hémodialyse (voir rubriques 4.3 et 4.4).Le traitement doit être initié avec prudence chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine :30–60 ml / min).

Patients avec une insuffisance hépatique

ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE KRKA est contre-indiqué en cas d'insuffisance­hépatique sévère. Le traitement doit être initié avec prudence chez lespatients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée.

Précautions à prendre avant l’administration de ce médicament :

· Le traitement doit être administré de préférence le matin au moins15 min avant le petit-déjeuner.

· Ce médicament ne doit pas être administré avec du jus de pamplemousse(voir rubriques 4.3 et 4.5).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou aux autres excipients listésdans la rubrique 6.1.

ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE KRKA ne doit pas être pris en cas de :

· Hypersensibilité aux inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) ou auxinhibiteurs calciques de type dihydropyridine ou à l’un des excipients.

· Antécédents d’angiœdème lié à un traitement antérieur parun IEC.

· Angiœdème héréditaire ou idiopathique.

· Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· Obstacle à l'éjection du ventricule gauche, y compris sténoseaortique.

· Insuffisance cardiaque congestive non traitée.

· Angor instable.

· Infarctus du myocarde datant de moins d'un mois.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), y compris patients dialysés.

· Insuffisance hépatique sévère.

· Association avec :

o les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir rubrique 4.5)

o la ciclosporine (voir rubrique 4.5)

o le jus de pamplemousse (voir rubrique 4.5)

· L’association d’ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE KRKA à des médicamentscon­tenant de l'aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant undiabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire]< 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypotension symptomatique

Une hypotension symptomatique est rarement observée en cas d'hypertensionnon compliquée. Une hypotension symptomatique est plus susceptible de survenirchez les patients hypertendus traités par énalapril en cas de déplétionhydrique préalable (traitement par diurétique, régime hyposodé, dialyse,diarrhées ou vomissements) (voir rubrique 4.5). Chez les patients présentantune insuffisance cardiaque, avec ou sans insuffisance rénale associée, des casd'hypotension symptomatique ont été observés. Le risque est plus importantchez les patients présentant des degrés plus sévères d'insuffisance­cardiaque, se caractérisant par l'utilisation de doses élevées de diurétiquede l'anse, une hyponatrémie ou une insuffisance rénale fonctionnelle. Chez cespatients, le traitement doit être commencé sous contrôle médical et lespatients doivent être suivis étroitement à chaque fois que la posologied'éna­lapril et/ou du diurétique est ajustée. Des précautions similairespeuvent s'appliquer aux patients présentant une cardiopathie ischémique ou unemaladie vasculaire cérébrale, chez lesquels une diminution excessive de lapression artérielle pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accidentvasculaire cérébral.

Si une hypotension survient, le patient doit être allongé et, sinécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse de solution salée isotonique.Une réaction hypotensive transitoire ne constitue pas une contre-indication àla poursuite du traitement, qui peut être continué sans difficulté, dèsl'augmentation de la pression artérielle, après remplissage vasculaire.

Chez certains patients atteints d'insuffisance cardiaque mais présentant unepression artérielle normale ou faible, une diminution supplémentaire de lapression artérielle systémique peut survenir avec l'énalapril. Cet effet estprévisible et ne constitue généralement pas une raison pour interrompre letraitement. Si l'hypotension devient symptomatique, une réduction de laposologie et/ou l'interruption du diurétique et/ou de l'énalapril peuventêtre nécessaires.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Aldostéronisme primaire :

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne répondentgéné­ralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par inhibition dusystème rénine-angiotensine. Par conséquent, l'utilisation de ce produitn'est pas recommandée.

Maladie sinusale

Des précautions particulières sont recommandées lors de l'utilisation dela lercanidipine chez les patients présentant une maladie sinusale (nonporteurs d'un stimulateur cardiaque).

Dysfonction ventriculaire gauche et cardiopathie ischémique

Même si des études hémodynamiques contrôlées n'ont révélé aucunealtération de la fonction ventriculaire, des précautions doivent être prisesen cas de traitement par inhibiteurs calciques chez des patients ayant unedysfonction ventriculaire gauche. Il a été suggéré que les patients atteintsde cardiopathie ischémique présentent un risque cardiovasculaire élevé soustraitement par certaines dihydropyridines à courte durée d'action. Même si lalercanidipine est une molécule à longue durée d'action, la prudence estrecommandée chez ces patients.

Dans de rares cas, certaines dihydropyridines peuvent entraîner des douleursprécor­diales ou un angor. Dans de très rares cas, des patients ayant uneangine de poitrine préexistante peuvent subir une augmentation de lafréquence, de la durée ou de la gravité des crises angineuses. Des casisolés d'infarctus du myocarde peuvent être observés (voirrubrique 4.8).

Utilisation en cas d’insuffisance rénale

Le traitement avec l’énalapril doit être initié avec une prudenceparti­culière chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère àmodérée. Le contrôle systématique de la kaliémie et de la créatinémiefait partie de la surveillance normale chez ces patients.

Des cas d'insuffisance rénale ont été rapportés avec l'énalapril,surtout chez des patients ayant une insuffisance cardiaque sévère ou unemaladie rénale sous-jacente, y compris une sténose de l'artère rénale. Sielle est diagnostiquée rapidement et traitée de façon appropriée,l'in­suffisance rénale associée à un traitement par l'énalapril esthabituellement réversible.

Certains patients hypertendus, sans altération rénale pré-existante,l’as­sociation d’énalapril avec un diurétique peut entraîner uneaugmentation de l'urémie et de la créatininémie. Une diminution de la dosed'énalapril et/ou l'arrêt du diurétique peuvent être nécessaires. Cettesituation devrait évoquer la possibilité d'une sténose des artères rénalessous-jacente (voir rubrique 4.4 Hypertension rénovasculaire).

Hypertension rénovasculaire

Il existe un risque accru d'hypotension et d'insuffisance rénale, si lespatients, présentant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou unesténose de l’artère de leur seul rein fonctionnel sont traités avec desIEC. L’insuffisance rénale peut survenir avec des modifications mêmemineures de la créatinémie. Chez ces patients, le traitement doit êtreinitié sous surveillance médicale étroite, avec de faibles doses puis uneadaptation prudente de la posologie et un suivi de la fonction rénale.

Transplantation rénale

Il n'y a aucune expérience concernant l'utilisation de lercanidipine oud'énalapril chez les patients ayant récemment subi une transplantati­onrénale. Par conséquent, le traitement de ces patients parENALAPRIL/LER­CANIDIPINE KRKA n'est pas recommandé.

Insuffisance hépatique

L'effet antihypertenseur de la lercanidipine peut être potentialisé chezles patients ayant une dysfonction hépatique.

Rarement, un syndrome débutant par un ictère cholestatique ou une hépatiteet progressant vers une nécrose hépatique fulminante (parfois fatale) a étéobservé avec un traitement par les IEC. Le mécanisme de ce syndrome n’a pasété clairement élucidé. Les patients qui développent un ictère ou uneaugmentation marquée des enzymes hépatiques avec les IEC, doivent arrêter laprise de l’IEC et recevoir un traitement approprié.

Neutropénie/a­granulocytose

Des cas de neutropénie/d'a­granulocytose, de thrombocytopénie ou d'anémieont été rapportés chez des patients recevant des IEC. La neutropéniesurvient rarement chez les patients ayant une fonction rénale normale et neprésentant aucun facteur de risque particulier. L'énalapril doit êtreadministré avec une extrême prudence chez les patients ayant une collagénosevas­culaire, recevant un traitement immunosuppresseur, de l'allopurinol, de laprocaïnamide, particulièrement en cas d'altération préexistante de lafonction rénale ou s’ils présentent plusieurs de ces facteurs de risque.Certains de ces patients ont développé des infections graves qui, dansquelques cas, n'ont pas répondu à un traitement antibiotique intensif. Sil'énalapril est utilisé chez ce type de patients, un contrôle régulier de lanumération leucocytaire est recommandé et les patients doivent signaler toutsigne d'infection à leur médecin.

Hypersensibilité / angiœdème

Un angiœdème avec atteinte du visage, des extrémités, des lèvres, de lalangue, de la glotte et/ou du larynx a été rapporté chez des patientstraités par IEC, dont l'énalapril. Ceci peut survenir à n'importe quel momentau cours du traitement. Dans de tels cas, l'énalapril doit être arrêtéimmédiatement et une surveillance appropriée doit être mise en place afin des'assurer de la disparition complète des symptômes avant de le laisser sortirde l'hôpital. Même dans les cas où seul un gonflement de la langue, sansdétresse respiratoire, est observé, une observation prolongée peut êtrenécessaire pour ces patients car le traitement, par les antihistaminiques etles corticostéroïdes, peut ne pas être suffisant.

De très rares cas d'angiœdème avec atteinte laryngée ou linguale fatalsont été rapportés. Les patients présentant un œdème de la langue, de laglotte ou du larynx sont susceptibles de présenter une obstruction des voiesrespiratoires, en particulier ceux ayant des antécédents de chirurgie desvoies respiratoires. En cas d'atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx,susceptible d'entraîner une obstruction des voies aériennes, un traitementapproprié par une solution d’adrénaline sous-cutanée diluée 1:1000(0,3 ml à 0,5 ml) pouvant aussi inclure des mesures pour assurer laventilation, doit être entrepris rapidement.

Une incidence plus élevée d'angiœdème sous traitement par IEC a étérapportée chez les populations d’origine noire.

Les patients ayant un antécédent d'angiœdème non lié à la prise d'IECpeuvent avoir un risque augmenté d'angiœdème s'ils reçoivent un IEC (voirrubrique 4.3).

Utilisation concomitante d’inhibiteurs de mTOR (tels que sirolimus,eve­rolimus, temsirolimus)

Les patients prenant un traitement concomitant par inhibiteurs de mTOR (telsque sirolimus, everolimus, temsirolimus) peuvent présenter un risque accrud’angioœdème (par exemple gonflement des voies respiratoires ou de lalangue, avec ou sans insuffisance respiratoire) (voir section 4.5).

Utilisation concomitante d'autres inhibiteurs de l’EPN (par exemple,raceca­dotril)

L'utilisation concomitante d'autres inhibiteurs de l’EPN (par exemple, leracécadotril) et les IEC peut également augmenter le risque d'œdème deQuincke (voir rubrique 4.5).

Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation aux veninsd'insectes

Dans de rares cas, des réactions anaphylactoïdes avec menace du pronosticvital se sont produites au cours d'un traitement de désensibilisation auxvenins d'insectes chez des patients prenant concomitamment un IEC. Cesréactions peuvent être évitées en arrêtant temporairement le traitement parl'IEC avant chaque désensibilisation.

Réactions anaphylactoïdes au cours d'une aphérèse des LDL

Dans de rares cas, des réactions anaphylactoïdes avec menace du pronosticvital se sont produites au cours d'une aphérèse des lipoprotéines de bassedensité (LDL) avec du sulfate de dextran chez des patients prenantconcomi­tamment un IEC. Ces réactions peuvent être évitées en arrêtanttempo­rairement le traitement par l'IEC avant chaque aphérèse.

Hypoglycémie

Une surveillance étroite de l'hypoglycémie doit être effectuée chez lespatients diabétiques traités par antidiabétiques oraux ou par insulinelorsqu'ils commencent un traitement par IEC, plus particulièrement au cours dupremier mois de l'association des traitements (voir rubrique 4.5).

Toux

Une toux a été rapportée avec l'utilisation d'IEC. De façoncaractéris­tique, cette toux est non productive, persistante et disparaît àl'arrêt du traitement. Une toux induite par un IEC doit être égalementenvisagée lors du diagnostic différentiel d'une toux.

Intervention chirurgicale/a­nesthésie

Chez les patients subissant une intervention chirurgicale majeure ou au coursd'une anesthésie pratiquée avec des agents hypotenseurs, l'énalapril inhibela formation d'angiotensine II en réponse à la libération de rénine. Si unehypotension résultant de ce mécanisme se produisait, elle pourrait êtrecorrigée par un remplissage vasculaire.

Hyperkaliémie

Une augmentation de la kaliémie a été observée chez certains patientstraités par IEC, y compris l'énalapril. Les facteurs de risque d'unehyperkaliémie sont : l’insuffisance rénale, l’altération de la fonctionrénale, l’âge (> 70 ans), le diabète, les événements intercurrents eten particulier une déshydratation, la décompensation cardiaque aiguë,l’acidose métabolique et l’utilisation concomitante de diurétiquesépar­gneurs de potassium (ex. spironolactone, éplérénone, triamtérène ouamiloride), des suppléments potassiques ou des substituts de sel contenant dupotassium, et un traitement concomitant avec d'autres médicaments provoquantune augmentation de la kaliémie (ex. héparine, co-trimoxazole appeléégalement triméthoprime/sul­faméthoxazole). L’utilisation des supplémentspo­tassiques, des diurétiques épargneurs de potassium ou de substituts de selcontenant du potassium, peut provoquer une élévation significative de lakaliémie, particulièrement chez les patients ayant une insuffisance rénale.L'hyper­kaliémie peut causer de graves arythmies, parfois fatales. Sil'utilisation concomitante de l'énalapril avec l'une des substancesmen­tionnées ci-dessus est jugée nécessaire, elle doit être utilisée avecprudence et un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué (voirrubrique 4.5).

Lithium

L’association du lithium et de l’énalapril est normalementdé­conseillée (voir rubrique 4.5).

Inducteurs du CYP3A4

Les inducteurs du CYP3A4, tels que les anti-convulsivants (ex : phénytoïne,car­bamazépine) et la rifampicine, peuvent réduire les concentrations sériquesde lercanidipine de sorte que le médicament peut être moins efficace queprévu (voir rubrique 4.5).

Différences ethniques

Comme avec les autres IEC, l'énalapril est apparemment moins efficace pourdiminuer la pression artérielle chez les patients noirs que chez les autrespatients. Ceci peut être éventuellement expliqué par des concentration­splasmatiques de rénine souvent plus faibles dans la population noirehypertendue.

Grossesse

ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE KRKA est déconseillé pendant la grossesse.

Les IEC, tels que l’énalapril ne doivent pas être débutés au cours dela grossesse. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré commeessentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse demodifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil desécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse,le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire, untraitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Le traitement par lercanidipine est déconseillé pendant la grossesse etchez les femmes souhaitant être enceintes (voir rubrique 4.6).

Allaitement

ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE KRKA est déconseillé pendant l'allaitement (voirrubrique 4.6).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de cette association n'ont pas étédémontrées chez les enfants.

Alcool

L'alcool doit être évité car il peut potentialiser l'effet desantihyperten­seurs vasodilatateurs (voir rubrique 4.5).

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'effet antihypertenseur d’ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE KRKA pourrait êtrepotentialisé par d'autres antihypertenseurs tels que les diurétiques, lesbêta-bloquants, les alpha-bloquants et d'autres substances.

De plus, les interactions suivantes ont été observées avec l'un ou l'autredes constituants de cette association fixe.

Maléate d'énalapril

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l'hypotension,l’hy­perkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluantl’in­suffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seulmédicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Diurétiques épargneurs potassiques ou suppléments de potassium

Les IEC atténuent la perte potassique induite par les diurétiques. Lesdiurétiques épargneurs potassiques (ex. spironolactone, éplérénone,tri­amtérène ou amiloride), les suppléments de potassium ou les sels deremplacement contenant du potassium peuvent entraîner des augmentationssig­nificatives de la kaliémie. Si leur utilisation concomitante est indiquéeen raison d'une hypokaliémie avérée, ils devront être administrés avecprudence et nécessiteront un contrôle fréquent de la kaliémie (voirrubrique 4.4).

Lithium

Les effets réversibles suivants ont été rapportés lors del’administration simultanée de lithium et d’IEC : augmentation desconcentrations sériques de lithium et effets toxiques. L'administrati­onconcomitante de diurétiques thiazidiques peut augmenter les concentration­ssériques de lithium et accroître le risque de toxicité avec les IEC. De cefait, l’administration d'énalapril et de lithium est déconseillée.Ce­pendant, si cette association est nécessaire, une surveillance étroite desconcentrations sériques de lithium doit être mise en place (voirrubrique 4.4).

Antidiabétiques

Des études épidémiologiques ont suggéré que l'administrati­onconcomitante d'IEC et d'antidiabétiques (insuline, antidiabétiques oraux) peutentraîner un effet hypoglycémiant plus important, voire un risqued'hypogly­cémie. Ces cas sont plus susceptibles de survenir dans les premièressemaines du traitement associé, ainsi que chez des patients ayant uneinsuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Diurétiques thiazidiques et diurétiques de l'anse

Un traitement préalable avec des doses élevées de diurétiques peutentraîner une déplétion de la volémie et un risque d'hypotension lors del'instauration d'un traitement par énalapril (voir rubrique 4.4). Les effetshypotenseurs peuvent être diminués par un arrêt du diurétique, en corrigeantla volémie, par l'apport de sel ou en instaurant un traitement avec une dosefaible d'énalapril.

Autres antihypertenseurs

L’administration concomitante d’énalapril et d'autres antihypertense­urspeut augmenter les effets hypotenseurs de l'énalapril. L'administrati­onconcomitante de trinitrine et d'autres nitrates ou d'autres vasodilatateurs peutréduire davantage la pression artérielle.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) notamment les inhibiteurssé­lectifs de la cyclooxygénase-2 (COX-2)

Un traitement par AINS notamment les inhibiteurs sélectifs de lacyclooxygénase-2 (inhibiteurs de la COX-2) peut réduire l’effet desdiurétiques et des autres médicaments antihypertenseurs. Ainsi, les effetsantihyper­tenseurs des ARA II ou des IEC peuvent être diminués par les AINSnotamment les inhibiteurs sélectifs COX-2.

La co-administration d’un AINS (incluant les inhibiteurs de la COX-2) etd’un ARA II ou d’un IEC a un effet cumulatif sur l'augmentation de lakaliémie, ce qui peut entraîner une détérioration de la fonction rénale.Cet effet est généralement réversible. Rarement, une insuffisance rénaleaiguë peut survenir, particulièrement chez les patients ayant une fonctionrénale altérée, tels que les patients âgés ou déshydratés (notamment ceuxsous traitement diurétique). Ainsi, l’association doit être administréeavec prudence chez les patients ayant une fonction rénale altérée. Lespatients doivent être hydratés en conséquence et leur fonction rénalesurveillée, après l’initiation du traitement concomitant, et de façonrégulière ensuite.

Alcool

L'alcool augmente l'effet hypotenseur des IEC.

Antidépresseurs tricycliques / neuroleptiques / anesthésiques /narcotiques

L'administration concomitante de certains anesthésiques, d'antidépresse­urstricycliqu­es, de neuroleptiques et d'IEC peut entraîner une réductionsupplé­mentaire de la pression artérielle (voir rubrique 4.4).

Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertense­ursdes IEC.

Acide acétylsalicylique, thrombolytiques et bêta-bloquants

L'administration concomitante d'énalapril et d'acide acétylsalicylique (àdes doses appropriées pour une prophylaxie cardiovasculaire), dethrombolytiques ou de bêta-bloquants ne pose pas de difficulté.

Inhibiteurs de mTOR (tels que sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Les patients prenant un traitement concomitant par inhibiteurs de mTORpeuvent présenter un risque accru d’angioœdème (voir section 4.4).

Racecadotril

Les IEC (par exemple, le périndopril) sont connus pour provoquer unangio-œdème. Ce risque peut être élevé s'il est associé au racécadotril(mé­dicament utilisé contre la diarrhée aiguë).

Co-trimoxazole (triméthoprime/sul­faméthoxazole)

Les patients prenant un traitement concomitant par co-trimoxazole(tri­méthoprime/sul­faméthoxazole) peuvent présenter un risque accrud’hyperka­liémie (voir rubrique 4.4).

Sels d'or

Des réactions nitritoïdes (caractérisées par des symptômes à type debouffées vasomotrices du visage, de nausées, de vomissements et d'hypotension)ont été notifiées dans quelques rares cas de patients recevant un traitementpar des sels d'or injectables (aurothiomalate sodique) et un traitementcon­comitant par un IEC, notamment l'énalapril.

Lercanidipine

Inducteurs du CYP3A4

La lercanidipine étant métabolisée par l'enzyme CYP3A4, l'administrati­onsimultanée d'inhibiteurs et d'inducteurs du CYP3A4 peut interagir avec lemétabolisme et l'excrétion de la lercanidipine.

L'association de lercanidipine avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (ex.kétoconazole, itraconazole, ritonavir, érythromycine, troléandomycine) estcontre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Une étude d'interaction avec le kétoconazole, un puissant inhibiteur duCYP3A4, a montré une augmentation marquée des concentrations plasmatiques delercanidipine (une augmentation d'un facteur 15 de l'aire sous la courbe (ASC)et une augmentation d'un facteur 8 de la Cmax de l'énantiomèreS-lercanidipine).

Ciclosporine

La ciclosporine et la lercanidipine ne doivent pas être administréessi­multanément (voir rubrique 4.3).

L'administration concomitante de lercanidipine et de ciclosporine aentraîné une augmentation des concentrations plasmatiques des deuxmédicaments. Une étude sur des volontaires jeunes et sains a montré que lesconcentrations plasmatiques de lercanidipine restent inchangées lorsque laciclosporine est administrée 3 heures après la prise de lercanidipine, alorsque l'ASC de la ciclosporine augmente de 27 %. L'administration simultanée delercanidipine et de ciclosporine a entraîné une élévation des concentration­splasmatiques de lercanidipine d'un facteur 3 et une augmentation de 21 % del'ASC de la ciclosporine.

Jus de pamplemousse

La lercanidipine ne doit pas être prise avec du jus de pamplemousse (voirrubrique 4.3).

Comme pour les autres dihydropyridines, le métabolisme de la lercanidipinepeut être inhibé par la prise de jus de pamplemousse, ce qui entraîne uneaugmentation de la biodisponibilité systémique et de l'effet hypotenseur de lalercanidipine.

Alcool

L'alcool doit être évité car il peut potentialiser l'effet desantihyperten­seurs vasodilatateurs (voir rubrique 4.4).

Substrats du CYP3A4

Une attention particulière est nécessaire en cas d'association delercanidipine avec des substrats du CYP3A4 comme la terfénadine, l'astémizole,les antiarythmiques de classe III (ex : amiodarone, quinidine).

Inducteurs du CYP3A4

En cas d'administration concomitante de lercanidipine et d'inducteurs duCYP3A4, comme les anticonvulsivants (ex phénytoïne, carbamazépine) et larifampicine, une attention particulière est requise car l'effetantihy­pertenseur de la lercanidipine peut être diminué. La pressionartérielle doit donc être contrôlée plus fréquemment.

Digoxine

L'administration simultanée de 20 mg de lercanidipine chez des patientssous traitement chronique par la bêta-méthyldigoxine n'a mis en évidenceaucun signe d'interaction pharmacocinétique. Lors d'un traitement par digoxinechez des volontaires sains après administration de 20 mg de lercanidipine, uneaugmentation moyenne de 33 % de la Cmax de la digoxine a été mise enévidence, alors que ni l'ASC ni la clairance rénale n'ont étésignificati­vement modifiées. Les signes cliniques d'une intoxication à ladigoxine doivent être étroitement surveillés chez les patients soustraitement concomitant par digoxine.

Midazolam

Après administration orale simultanée de 20 mg de midazolam chez desvolontaires âgés, l'absorption de la lercanidipine augmente (d'environ 40 %)et son pic d'absorption diminue (tmax passant de 1,75 à 3 heures). Lesconcentrations de midazolam sont restées inchangées.

Métoprolol

Lors de l'administration simultanée de lercanidipine et de métoprolol, unbêta-bloquant éliminé majoritairement par voie hépatique, labiodisponibilité du métoprolol est restée inchangée, alors que celle de lalercanidipine a été réduite de 50 %. Cet effet peut être causé par ladiminution du flux sanguin hépatique par les bêta-bloquants et pourrait doncégalement se produire avec d'autres spécialités de cette classethérape­utique. Néanmoins, l'administration concomitante de lercanidipine et debêta-bloquants est sans danger.

Cimétidine

L'administration concomitante d'une dose quotidienne de 800 mg decimétidine n'entraîne aucune modification significative des concentration­splasmatiques de lercanidipine. A doses plus élevées, la prudence est derigueur car la biodisponibilité de la lercanidipine, et par conséquent soneffet hypotenseur, peuvent être augmentés.

Fluoxétine

Une étude d'interaction avec la fluoxétine (un inhibiteur du CYP2D6 et duCYP3A4), réalisée chez des volontaires sains âgés de 65 ± 7 ans (moyenne± écart-type), n'a pas montré de modification clinique significative de lapharmacocinétique de la lercanidipine.

Simvastatine

L'administration répétée d'une dose de 20 mg de lercanidipine­conjointement avec 40 mg de simvastatine, n'a entraîné aucune modificationsig­nificative de l'ASC de la lercanidipine mais a entraîné une augmentation de56 % de l'ASC de la simvastatine et une augmentation de 28 % de l'ASC de sonprincipal métabolite actif, le bêta-hydroxyacide. Il est peu probable que detelles modifications soient pertinentes sur le plan clinique. Aucune interactionn'est attendue si la lercanidipine est administrée le matin et la simvastatinele soir, tel qu'il est indiqué pour ce type de médicaments.

Warfarine

L'administration simultanée de 20 mg de lercanidipine à des volontairessains à jeun n'a pas modifié la pharmacocinétique de la warfarine.

Les études d’interactions ont été uniquement réalisées chez desadultes.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Enalapril

L'utilisation des IEC (énalapril) est déconseillée pendant le 1ertrimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des IEC(énalapril) est contre-indiquée aux 2ème et 3èmetrimestres de la grossesse(voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement parIEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes quienvisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse le traitement par IEC doit être immédiatementarrêté et si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux IEC au cours des 2ème et 3èmetrimestres de la grossesseest connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). Un oligohydramnios maternel, signe probabled’une fonction rénale diminuée, a été signalé et peut entraîner descontractures des membres, des déformations crânio-faciales et une hypoplasiepul­monaire.

En cas d'exposition à un IEC à partir du 2ème trimestre de la grossesse,il est recommandé d'effectuer une échographie fœtale afin de vérifier lafonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mèretraitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voirrubriques 4.3 et 4.4).

Lercanidipine

Les études effectuées chez l'animal avec la lercanidipine n'ont pas mis enévidence d'effets tératogènes, mais ceux-ci ont été observés avec d'autrescomposés de type dihydropyridine.

Aucune donnée clinique sur des grossesses exposées à la lercanidipinen'est disponible. Par conséquent, son utilisation n'est pas recommandée aucours de la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer, sauf si unecontraception efficace est en place.

Enalapril et lercanidipine

Il n’y a pas ou peu de données sur l’utilisation du maléated’énala­pril/lercanidi­pine chez la femme enceinte. Les études de toxicitéeffectuées chez l’animal sur la reproduction sont insuffisantes (voirrubrique 5.3.).

Par conséquent, l’utilisation d’ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE KRKA estcontre-indiquée durant les 2ème et 3ème trimestres de la grossesse et elleest déconseillée au cours du 1er trimestre de la grossesse et chez les femmesen âge de procréer, en l'absence d'une méthode contraceptive efficace.

Enalapril

Des données pharmacocinétiques limitées montrent de très faiblesconcen­trations dans le lait (voir rubrique 5.2). Bien que ces concentrations nesemblent pas avoir de réelles conséquences cliniques, l'administrati­ond’ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE KRKA est déconseillée chez les femmes quiallaitent des enfants prématurés et au cours des premières semaines quisuivent l'accouchement, en raison du risque hypothétique d'effets secondairesau niveau cardiovasculaire et rénal chez l'enfant et de l'expérience cliniqueinsuf­fisante. Dans le cas de l'allaitement d'un enfant plus âgé,l'adminis­tration d’ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE KRKA peut être envisagée chezune femme qui allaite, si ce traitement est nécessaire pour la mère et quel'enfant est surveillé dans le but de détecter d'éventuels effetssecondaires.

Lercanidipine

L'excrétion de la lercanidipine dans le lait maternel est inconnue.

Enalapril et lercanidipine

En conséquence, l'utilisation d’ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE KRKA estdéconseillée pendant l'allaitement.

Les inhibiteurs calciques ont été associés à des modificationsbi­ochimiques réversibles dans la région céphalique des spermatozoïdes, cequi peut nuire à la fertilité. En cas d'échecs répétés de fécondations invitro, et en l'absence d'une autre explication, la possibilité que lesinhibiteurs calciques soient à l'origine de ces échecs doit êtreenvisagée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’influence d’ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE KRKA sur l’aptitude à conduireet à utiliser des machines est faible. Cependant, la prudence est recommandéeen raison de la survenue possible d'étourdissements, d'asthénie, de fatigue etdans de rares cas, de somnolence (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

L’innocuité de la lercanidipine avait été évaluée dans cinq étudescliniques contrôlées, en double aveugle et dans deux phases ouvertesd'extension à long terme. Au total, 1 141 patients ont reçu énalapril etlercanidipine. Les effets indésirables de cette association fixe sontcomparables à ceux observés lors de l’administration de l’un ou del’autre de ses constituants. Les effets indésirables les plus fréquemmentrap­portés au cours du traitement avec la lercanidipine sont la toux (4,03%),les étourdissements (1,67%) et les maux de tête (1,67%).

Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques avecénalapril et lercanidipine et pour lequel il existe un lien de causalité, sontdécrits dans le tableau suivant, selon le système de classe organes MedDRA etpar fréquence : très fréquent (³ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10),peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000),très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estiméesur la base des données disponibles).

Les effets indésirables survenus chez un seul patient sont déclarés dansla rubrique „rare“.

Autres informations sur les différents composants

Enalapril seul

Les effets indésirables rapportés avec l'énalapril sont notamment :

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Peu fréquent : anémie (y compris formes aplasiques et hémolytiques).

Rare : neutropénie, diminution du taux d'hémoglobine, diminution du tauxd'hématocrite, thrombocytopénie, agranulocytose, aplasie médullaire,pan­cytopénie, lymphadénopathie, maladies auto-immunes.

Affections endocriniennes :

Fréquence indéterminée : syndrome de sécrétion inappropriée d'hormoneanti­diurétique (SIADH).

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Peu fréquent : hypoglycémie (voir rubrique 4.4)

Affections et psychiatriques :

Fréquent : dépression.

Peu fréquent : état confusionnel, somnolence, insomnie, nervosité,vertiges.

Rare : cauchemars, troubles du sommeil.

Affections du système nerveux :

Très fréquent : étourdissements.

Fréquent : céphalées.

Peu fréquent : paresthésies.

Affections oculaires :

Très fréquent : vision floue.

Affections cardiaques :

Fréquent : arythmie, angor, tachycardie, douleur thoracique.

Peu fréquent : palpitations, infarctus du myocarde, probablement secondaireà une hypotension excessive chez des patients à haut risque (voirrubrique 4.4).

Affections vasculaires :

Fréquent : hypotension (y compris hypotension orthostatique), syncope,accident vasculaire cérébral* probablement secondaire à une hypotensionex­cessive chez des patients à haut risque (voir rubrique 4.4).

Peu fréquent : bouffées vasomotrices, hypotension orthostatique

Rare : syndrome de Raynaud

* L’incidence est comparable dans les groupes placebo et groupe contrôleactif dans les essais cliniques.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Très fréquent : toux.

Fréquent : dyspnée.

Peu fréquent : rhinorrhée, maux de gorge et enrouements, bronchospasme /asthme.

Rare : infiltration pulmonaire, rhinite, alvéolite allergique / pneumonie àéosinophiles.

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent : nausées.

Fréquent : diarrhées, douleurs abdominales, dysgueusie.

Peu fréquent : iléus, pancréatite, vomissements, dyspepsie, constipation,a­norexie, irritation gastrique, bouche sèche, ulcère gastro-duodénal.

Rare : stomatite, stomatite aphteuse, glossite.

Très rare : angiœdème intestinal.

Affections hépatobiliaires :

Rare : insuffisance hépatique, hépatite soit hépatocellulaire oucholestatique, hépatite y compris nécrose hépatique, cholestase (y comprisictère).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : éruption cutanée, hypersensibilité / œdème angioneurotique :angiœdème du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotteet/ou du larynx ont été rapportés (voir rubrique 4.4)

Peu fréquent : hyperhidrose, prurit, urticaire, alopécie.

Rare : érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, dermatiteexfo­liatrice, nécrolyse épidermique toxique, pemphigus, érythrodermie.

Un cortège de symptômes, pouvant inclure un ou l'ensemble des symptômessuivants a été rapporté : fièvre, sérite, vascularite, myalgie / myosite,arthralgie / arthrite, anticorps antinucléaires (ANA) positifs, élévation dela vitesse de sédimentation érythrocytaire (VSE), éosinophilie etleucocytose. Une éruption cutanée, une photosensibilité et d'autresmanifes­tations dermatologiques peuvent survenir.

Affections du rein et des voies urinaires :

Peu fréquent : altération rénale, insuffisance rénale, protéinurie.

Rare : oligurie

Affections des organes de reproduction et du sein :

Peu fréquent : dysfonction érectile.

Rare : gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Très fréquent : asthénie.

Fréquent : fatigue.

Peu fréquent : crampes musculaires, bouffées vasomotrices, acouphènes,malaise, fièvre.

Examens biologiques :

Fréquent : augmentation de la kaliémie, augmentation de lacréatinémie.

Peu fréquent : augmentation de l’urémie, hyponatrémie.

Rare : augmentation des enzymes hépatiques, augmentation de labilirubinémie.

Lercanidipine seule

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours d'essaiscliniques contrôlés ont été céphalées, vertiges, œdèmes périphériques,tachy­cardie, palpitations et bouffées vasomotrices, chacun de ces effetssurvenant chez moins de 1 % des patients.

Affections du système immunitaire :

Très rare : hypersensibilité.

Affections psychiatriques :

Rare : somnolence.

Affections du système nerveux :

Peu fréquent : céphalées, étourdissements.

Affections cardiaques :

Peu fréquent : tachycardie, palpitations.

Rare : angor.

Affections vasculaires :

Peu fréquent : bouffées vasomotrices.

Très rare : syncope.

Affections gastro-intestinales :

Rare : nausées, dyspepsie, diarrhées, douleurs abdominales,vo­missements.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rare : éruption cutanée.

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Rare : myalgie.

Affections du rein et des voies urinaires :

Rare : polyurie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Peu fréquent : œdème périphérique.

Rare : asthénie, fatigue.

Sur la base des signalements spontanés dans le cadre de lapharmacovigi­lance, les effets indésirables suivants ont été rapportés trèsrarement (< 1/10000) : hypertrophie gingivale, augmentations réversibles desconcentrations sériques de transaminases hépatiques, hypotension, pollakiurieet douleur thoracique.

Certaines dihydropyridines peuvent, dans de rares cas, provoquer des douleursprécor­diales ou un angor. Dans de très rares cas, des patients ayant un angorpré-existant peuvent subir une augmentation de la fréquence, de la durée oude la gravité des crises angineuses. Dans des cas isolés, un infarctus dumyocarde peut survenir.

La lercanidipine ne parait pas modifier le bilan glycémique oulipidique.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Depuis la commercialisation, certains cas de surdosage volontaire, avec lesdoses comprises entre 100 mg à 1000 mg en une prised’énalapril/ler­canidipine ont nécessité une hospitalisation. Lessymptômes rapportés (diminution de la pression artérielle systolique,bra­dycardie, agitation, somnolence, douleur latérale) peuvent être égalementdus à l’administration concomitante de doses élevées d’autresmédicaments (ex : β-bloquants).

Les caractéristiques les plus importantes d'un surdosage rapportées à cejour avec l’énalapril ont été une hypotension sévère (débutant environ6 heures après l'ingestion des comprimés) associée à un blocage du systèmerénine-angiotensine et une stupeur.

D'autres symptômes associés à un surdosage d'IEC peuvent comporter : choccirculatoire, troubles électrolytiques, insuffisance rénale, hyperventilati­on,tachycardi­e, palpitations, bradycardie, étourdissements, anxiété et toux. Desconcentrations sériques d'énalaprilate 100 et 200 fois supérieures àcelles généralement observées après l'administration de dosesthérapeu­tiques, ont été rapportées après l'ingestion de respectivement300 mg et 440 mg d'énalapril.

Comme avec d’autres dihydropyridines, un surdosage avec la lercanidipine­pourrait provoquer une vasodilatation périphérique excessive avec hypotensionmarquée et tachycardie réflexe.

Le traitement recommandé du surdosage pour l’énalapril est une perfusionintra­veineuse de sérum physiologique. En cas d'hypotension, le patient doitêtre allongé les pieds surélevés. Si possible, un traitement avec uneperfusion d'angiotensine II et/ou des catécholamines par voie intraveineusepeut également être envisagé. Si l'ingestion des comprimés est récente, desmesures visant à éliminer le maléate d'énalapril doivent être prises (ex.vomissements, lavage gastrique, administration d'absorbants ou de sulfate desodium). L'énalaprilate peut être éliminé de la circulation sanguine parhémodialyse (voir rubrique 4.4). L'utilisation d'un stimulateur cardiaque estindiquée en cas de bradycardie résistante au traitement. Les signes vitaux,les électrolytes sériques et la créatinine doivent être surveillés encontinu.

Pour la lercanidipine, en cas d'hypotension sévère, de bradycardie et deperte de conscience, un traitement cardiovasculaire peut être utile, avecadministration intraveineuse d'atropine pour compenser la bradycardie.

Compte tenu de l'action pharmacologique prolongée de la lercanidipine,l'é­tat cardiovasculaire des patients ayant subi un surdosage doit êtresurveillé pendant au moins 24 heures. Il n'existe aucune information surl'utilité d'une dialyse. Ce médicament étant fortement lipophile, il esttrès peu probable que les concentrations plasmatiques puissent renseigner surla durée de la période à risque. Une dialyse peut ne pas être efficace.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : inhibiteurs de l'enzyme de conversion del'angiotensine et inhibiteurs calciques : énalapril et lercanidipine, code ATC: C09BB02.

ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE KRKA est une association fixe d'un inhibiteur del'enzyme de conversion (énalapril) et d'un inhibiteur calcique (lercanidipine),de­ux composés antihypertenseurs avec un mécanisme d’action complémentaire­permettant le contrôle de la pression artérielle chez les patients atteintsd’une hypertension essentielle.

Le maléate d’énalapril est un sel de l’énalapril, un dérivé de deuxacides aminés, la L-alanine et la L-proline. L’enzyme de conversion del’angiotensine (ECA) est une peptidyl-dipeptidase qui catalyse la conversionde l’angiotensine I en angiotensine II, substance vasopressive. Aprèsabsorption, l’énalapril est hydrolysé en énalaprilate qui inhibe l’ECA.L’inhibition de l’ECA entraîne une diminution de l’angiotensine IIplasmatique, ce qui entraîne une augmentation de l’activité de la rénineplasmatique (par suppression du rétrocontrôle négatif de la sécrétion derénine) et une diminution de la sécrétion d’aldostérone.

Puisque l’ECA est identique à la kininase II, l’énalapril peutégalement inhiber la dégradation de la bradykinine, un puissant peptidevasodé­presseur. Cependant, le rôle de ce mécanisme dans les effetsthérape­utiques de l’énalapril n’est pas encore compris.

Bien que le mécanisme par lequel l’énalapril réduit la pressionartérielle soit principalement attribué à l’inhibition du systèmerénine-angiotensine-aldostérone, l’énalapril a un effet antihypertense­urmême chez les patients ayant des concentrations de rénine basses.

L’administration d’énalapril à des patients hypertendus entraîne unediminution de leur pression artérielle en position debout et allongée, sansaugmentation significative de leur fréquence cardiaque.

Une hypotension orthostatique symptomatique est rare. Chez certains patients,un contrôle optimal de la pression artérielle n’est obtenu qu’aprèsplusieurs semaines de traitement. Une interruption brutale du traitement parénalapril n’est pas associée à une augmentation rapide de la pressionartérielle.

Une inhibition efficace de l’activité de l’ECA se produit normalemententre 2 et 4 heures après l’administration orale d’une dose uniqued’énalapril. Le début de l’effet antihypertenseur est généralementobservé après une heure et la réduction maximale de la pression artérielleest observée entre 4 et 6 heures après l’administration. La durée del’effet est dose-dépendante, cependant, aux doses recommandées, les effetsantihyper­tenseurs et hémodynamiques persistent pendant au moins 24 heures.

Des études hémodynamiques chez des patients atteints d’hypertensio­nartérielle essentielle ont démontré que la réduction de la pressionartérielle était associée à une diminution de la résistance artériellepérip­hérique et une augmentation du débit cardiaque avec peu ou pas demodification de la fréquence cardiaque. Suite à l’administrati­ond’énalapril, le débit sanguin rénal a augmenté tandis que le taux defiltration glomérulaire est resté inchangé. Il n’y a pas eu de signe derétention sodée ou hydrique. Cependant, chez les patients ayant des tauxfaibles de filtration glomérulaire avant traitement, ces taux ontgénéralement augmenté.

Des études cliniques à court terme chez des patients diabétiques et nondiabétiques ayant une affection rénale, ont mis en évidence des diminutionsde l’albuminurie et de l’excrétion urinaire des IgG et de la protéinurietotale après l’administration d’énalapril.

Deux grandes études contrôlées randomisées (ON TARGET (ONG oingTelmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VANEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ont analysél'utili­sation de l'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d'uninhibiteur des récepteurs de l'angiotensine II.

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autresinhibiteurs de l'enzyme de conversion et antagonistes des récepteurs del'angiotensine II, compte tenu de la similarité de leurs propriétésphar­macodynamiques.

Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion et les antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ne doivent donc pas être associés chez lespatients atteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ouantagoniste des récepteurs de l'angiotensine II chez des patients atteintsd’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ousans affection cardiovasculaire. Cette étude a été arrêtée prématurémenten raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Lesdécès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébrauxont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo ;les événements indésirables et certains événements indésirables gravestels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ontété rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

La lercanidipine est un antagoniste calcique du groupe des dihydropyridinesqui inhibe le flux transmembranaire de calcium vers le muscle cardiaque et lesmuscles lisses. Le mécanisme de l'effet antihypertenseur est basé sur un effetrelaxant direct sur les muscles lisses vasculaires, diminuant ainsi larésistance périphérique totale. Grâce à son coefficient de partagemembranaire élevé, la lercanidipine possède un effet antihypertense­urprolongé et est dépourvue d'effet inotrope négatif en raison de sa fortesélectivité vasculaire.

Puisque la vasodilatation est induite très progressivement par lalercanidipine, une hypotension aiguë avec tachycardie réflexe n'a étéobservée que dans de rares cas chez les patients hypertendus.

Comme avec d'autres 1,4-dihydropyridines asymétriques, l'effetantihy­pertenseur de la lercanidipine résulte principalement de sonénantiomère S.

L'association de ces 2 molécules a un effet additif antihypertense­ur,baissant la pression artérielle en add-on d’association thérapeutique.

Dans une étude pivotale de phase III, en double aveugle, en add-ond’association thérapeutique réalisée chez 342 patients non répondeurs àla lercanidipine 10 mg (définis par une pression artérielle diastoliquecomprise entre 95 et 114 mmHg et une pression artérielle systolique compriseentre 140 et 189 mmHg), la réduction de la pression artérielle systolique aété supérieure de 5,4 mmHg avec l’association énalapril 10 mg /lercanidipine 10 mg, par rapport au groupe sous lercanidipine 10 mg seule (-7,7 mmHg versus – 2,3 mmHg, p<0,001), après 12 semaines de traitement; la réduction de la pression artérielle diastolique a été supérieure de2,8 mmHg pour le groupe sous association fixe (- 7,1 mmHg versus –4,3 mmHg, p<0,001) pour le groupe sous monothérapie. Le taux de répondeursa été significativement supérieur avec l’association fixe par rapport à lamonothérapie : 41% contre 24% (p<0,001) pour la pression artériellesys­tolique et 35% contre 24%, (p=0,032) pour la pression artérielledias­tolique. Un pourcentage supérieur significatif de patients sous associationfixe a présenté une normalisation de la pression artérielle systolique (39%versus 22%, p<0,001) et de la pression artérielle diastolique (29% versus19%, p=0,023) par rapport aux patients sous monothérapie. Pendant la phase desuivi à long terme de cette étude, réalisée en ouvert, une titration avecl’association fixe énalapril 20 mg / lercanidipine 10 mg était possible sila pression artérielle restait supérieure à 140/90 mmHg ; 133 patients sur221 ont eu cette titration et la pression artérielle diastolique a éténormalisée pour un tiers des cas.

Dans une étude pivotale de phase III, en double aveugle, en add-ond’association thérapeutique, réalisée chez 327 patients non répondeurs àl’énalapril 20 mg (définis par une pression artérielle diastoliquecomprise entre 95 et 114 mmHg et une pression artérielle systolique compriseentre 140 et 189 mmHg), la réduction de la pression artérielle systolique aété de – 9,8 mmHg avec l’association énalapril 20 mg / lercanidipine10 mg, par rapport au groupe sous monothérapie (- 6,7 mmHg, p=0,013) ; laréduction de la pression artérielle diastolique a été de – 9,2 mmHg pourle groupe sous association fixe contre – 7,5 mmHg (p=0,015) pour le groupesous monothérapie. Le taux de répondeurs n’a pas été significative­mentsupérieur avec l’association fixe par rapport à la monothérapie : 53%contre 43% (p=0,076) pour la pression artérielle diastolique et 41% contre 33%(p=0,116) pour la pression artérielle systolique. Un pourcentage supérieur,mais non significatif de patients sous association fixe a présenté unenormalisation de la pression artérielle diastolique (48% versus 37% (p=0,055)et de la pression artérielle systolique (33% versus 28%, p=0,325) par rapportaux patients sous monothérapie.

Dans une étude contrôlée, randomisée, en double aveugle, versus placeboet comparateur actif, avec un plan factoriel, menée sur 1 039 patientsat­teints d’hypertension artérielle modérée (définie par une pressionartérielle diastolique (PAD) entre 100 et 109 mmHg et confirmée par une PAD≥ 85 mmHg au domicile, et une pression artérielle systolique (PAS) <180 mmHg en consultation), les patients sous énalapril 20 mg/lercani­dipine20 mg ont eu une diminution significative des pressions artériellesdi­astolique et systolique comparée au placebo (p<0,001) en consultation età domicile. En consultation, des différences ont été observées dans lavariation de la PAD par rapport à l’inclusion avec l’association 20 mg/20 mg (-15,2 mmHg, n=113) comparativement à l’énalapril 20 mg seul(-11,3 mmHg, p=0,004, n=113) ou à la lercanidipine 20 mg seule (-13,0 mmHg,p=0,092, n=113). De même, en consultation, des différences ont étéobservées dans la variation de la PAS par rapport à l’inclusion entrel’association 20 mg/ 20 mg (-19,2 mmHg) et la lercanidipine 20 mg seule(-13,0 mmHg, p=0,002) ou l’énalapril 20 mg seul (-15,3 mmHg, p=0,055). Desdifférences ont aussi été observées pour les pressions artériellesdi­astoliques et systoliques à domicile. Le taux de patients répondeurs a étésignificati­vement supérieur avec l’association fixe par rapport au placebo(p<0,001) et aux 2 monothérapies (p<0,01) pour la PAD (75%) et la PAS(71%). La normalisation de la pression artérielle a été atteinte par unpourcentage plus élevé de patients traités par l’association 20 mg/ 20 mg(42%) que par le placebo (22%).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée lors del'administration concomitante d'énalapril et de lercanidipine.

Pharmacocinétique de l'énalapril

L'énalapril, par voie orale, est rapidement absorbé, avec des pics deconcentration sérique atteints en une heure. En se basant sur l'éliminationu­rinaire, la quantité de maléate d'énalapril absorbée après administrationorale est d'environ 60 %. L'absorption d'énalapril par voie orale n'est pasinfluencée par la présence d'aliments dans le tube digestif.

Après absorption par voie orale, l'énalapril est rapidement et largementhydrolysé en énalaprilate, un puissant inhibiteur de l'enzyme de conversion del'angiotensine. Des pics de concentrations sériques d'énalaprilate sontatteints environ 3 à 4 heures après la prise d'un comprimé de maléated'énalapril par voie orale. La demi-vie efficace d'accumulation del'énalaprilate après administration de doses multiples d'énalapril par voieorale est de 11 heures. Chez des sujets ayant une fonction rénale normale, lesconcentrations sériques d'énalaprilate à l'état d'équilibre ont étéatteintes après 4 jours de traitement.

Dans la fourchette de concentrations liées aux doses thérapeutiques, laliaison aux protéines plasmatiques de l'énalaprilate chez l'homme ne dépassepas 60 %.

Hormis la transformation en énalaprilate, il n'a pas été mis en évidencede métabolisme significatif de l'énalapril.

L'élimination de l'énalaprilate est essentiellement rénale. Les principauxcomposés retrouvés dans l'urine sont l'énalaprilate, qui représente environ40 % de la dose, et de l'énalapril sous forme inchangée (environ 20 %).

L'exposition à l'énalapril et l'énalaprilate est augmentée chez lespatients atteints d'insuffisance rénale. Après administration de 5 mg/jourchez des patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée(clairance de la créatinine entre 40 et 60 ml/min), l'ASC de l'énalaprilateà l'état d'équilibre a été environ deux fois plus élevée que chez lespatients ayant une fonction rénale normale. En cas d'insuffisance rénalesévère (clairance de la créatinine ≤ 30 ml/min), l'ASC a été augmentéed'environ 8 fois. La demi-vie effective de l'énalaprilate aprèsadministration de doses multiples d'énalapril est prolongée à ce degréd'insuffisance rénale et le délai pour atteindre l'état d'équilibre estretardé (voir rubrique 4.2).

L'énalaprilate peut être éliminé de la circulation sanguine parhémodialyse, à une clairance de 62 ml/min.

Après administration d'une dose unique de 20 mg d'énalapril administrépar voie orale chez 5 femmes allaitant, les concentrations maximales moyennesd'énalapril dans le lait étaient de 1,7 µg/L (0,54 µg/L à 5,9 µg/L),4 à 6 heures après la prise. Les concentrations maximales moyennesd'éna­laprilate étaient de 1,7 µg/L (1,2 µg/L à 2,3 µg/L) ; cesconcentrations maximales étaient obtenues à des moments divers au cours de lapériode de 24 h. A partir de ces données observées dans le lait maternel,on estime qu'un enfant allaité exclusivement à partir du lait maternel seraitexposé à une dose maximale correspondant à 0,16 % de la dose quotidienne dela mère après ajustement au poids. Une femme qui avait reçu par voie orale10 mg par jour d'énalapril pendant 11 mois présentait des concentration­smaximales d'énalapril dans le lait de 2 µg/L, 4 heures après la prise etdes concentrations maximales d'énalaprilate dans le lait de 0,75 µg/L,9 heures environ après la prise. La concentration totale d'énalapril etd'énalaprilate mesurée dans le lait au cours de la période de 24 heuresétait de respectivement 1,44 µg/L et de 0,63 µg/L, la concentration­d'énalaprilate n'était plus détectable dans le lait (< 0,2 µg/L)4 heures après l'administration d'une dose unique de 5 mg d'énalapril chezune mère et de 10 mg d'énalapril chez 2 mères ; les concentration­sd'énalapril n'ont pas été dosées.

Pharmacocinétique de la lercanidipine

La lercanidipine est totalement absorbée après administration orale et lespics de concentration plasmatiques sont atteints après 1,5 à 3 heuresenviron.

Les deux énantiomères de la lercanidipine ont un profil pharmacocinéti­quesimilaire : le délai pour atteindre le pic plasmatique est identique et le picplasmatique et l'ASC sont, en moyenne, 1,2 fois plus élevés pourl'énantiomère S. La demi-vie d'élimination des deux énantiomères estpratiquement identique. Aucune interconversion des deux énantiomères n'a étéobservée in vivo.

En raison de l'effet de premier passage important, la biodisponibili­téabsolue de lercanidipine après administration orale et après prise denourriture est d'environ 10 %. Cependant, la biodisponibilité aprèsadministration à des volontaires sains à jeun est réduite à 1/3.

La biodisponibilité orale de la lercanidipine augmente de 4 foislorsqu'elle est administrée dans les 2 heures suivant un repas riche engraisses. Par conséquent, le médicament doit être pris avant les repas.

La distribution depuis le plasma dans les tissus et organes est rapide etimportante.

La liaison de la lercanidipine aux protéines plasmatiques est supérieure à98 %. Comme les taux de protéines plasmatiques sont diminués chez lespatients atteints d'une insuffisance rénale ou hépatique sévère, la fractionlibre du médicament peut être plus élevée chez ces patients.

La lercanidipine est largement métabolisée par le CYP3A4. On ne retrouveaucune substance mère dans l'urine ou les selles. La lercanidipine estprincipalement métabolisée en métabolites inactifs et environ 50 % de ladose est éliminée dans l'urine.

Les essais in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont démontré quela lercanidipine montre une légère inhibition des deux enzymes CYP3A4 etCYP2D6 à des concentrations 160 fois et 40 fois supérieures aux pics deconcentration plasmatique obtenus après l'administration d'une dose de20 mg.

De plus, des études d'interaction chez l'homme ont montré que lalercanidipine ne modifie pas les concentrations plasmatiques du midazolam, unsubstrat typique du CYP3A4 ou du métoprolol, un substrat typique du CYP2D6. Parconséquent, aux doses thérapeutiques, une inhibition par la lercanidipine dela biotransformation des substances métabolisées par le CYP3A4 ou le CYP2D6,n'est pas attendue.

L'élimination se fait essentiellement par biotransformation.

La demi-vie d'élimination terminale moyenne est de 8 à 10 heures, et dufait de la forte liaison aux membranes lipidiques, l'effet thérapeutique dure24 heures. Aucune accumulation n'a été mise en évidence aprèsadministration répétée.

L'administration orale de la lercanidipine entraîne des concentration­splasmatiques non directement proportionnelles à la dose (cinétique nonlinéaire). Après l'administration de 10, 20 ou 40 mg, les pics deconcentration plasmatique étaient dans les proportions de 1:3:8 et les airessous les courbes des concentrations plasmatiques en fonction du temps dans lesproportions de 1:4:18, ce qui évoque une saturation progressive de l'effet depremier passage. Par conséquent, la biodisponibilité augmente avecl'accroissement de la dose.

Autres informations sur des populations particulières

Il a été démontré que le comportement pharmacocinétique de lalercanidipine chez les patients âgés et chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale ou hépatique légère à modérée est similaire àcelui observé dans la population générale. Des concentrations plus élevéesdu médicament (environ 70 %) ont été mises en évidence chez les patientsatteints d'insuffisance rénale sévère ou dialysés. Chez les patientsatteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère, la biodisponibili­tésystémique de la lercanidipine est probablement augmentée car le médicamentest largement métabolisé par le foie.

5.3. Données de sécurité préclinique

La toxicité potentielle de l'association fixe d'énalapril et delercanidipine a été étudiée chez le rat après administration orale et cejusqu'à 3 mois, lors de 2 études génotoxiques. L'association n'a pasmodifié le profil toxicologique de chacun des 2 composants.

Les données suivantes sont disponibles pour chaque composant : énalapril etlercanidipine.

Les données non-cliniques ne révèlent aucun risque particulier pourl'homme d'après les études conventionnelles de pharmacologie sur la sécuritéd'emploi, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité et de potentielcarci­nogène.

Les études de toxicité sur la reproduction suggèrent que l'énalapril n'aaucun effet sur la fertilité et les performances reproductives chez le rat, etqu'il n'est pas tératogène. Dans une étude au cours de laquelle des rates ontété traitées avant la période allant de l'accouplement à la gestation, uneaugmentation de l'incidence de la mortalité de la descendance est survenue aucours de l'allaitement. Il a été montré que ce composé traversait labarrière placentaire et était excrété dans le lait maternel. Les IECinduisent globalement des effets indésirables sur le développement fœtaltardif, provoquant une mortalité fœtale et des effets congénitaux, enparticulier au niveau du crâne. Une fœtotoxicité, des retards de croissanceintra-utérins et une persistance du canal artériel ont été notifiés. Cesanomalies du développement semblent être dues pour partie à l'action directedes IEC sur le système rénine-angiotensine du fœtus, et pour partie àl'ischémie provenant de l'hypotension maternelle et à la diminution del'irrigation sanguine fœto-placentaire avec pour conséquence une réduction del'apport en oxygène et en nutriments au fœtus.

Les données non-cliniques ne révèlent aucun risque particulier pourl'homme d'après les études conventionnelles de pharmacologie sur la sécuritéd'emploi, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de potentielcarci­nogène et de toxicité de la reproduction.

Des effets significatifs observés au cours d'études à long terme chez lerat et le chien ont été imputés, directement ou indirectement, aux effetsconnus de doses élevées d'inhibiteurs calciques, reflétant principalement uneactivité pharmacodynamique exagérée.

Le traitement par la lercanidipine n'a eu aucun effet sur la fertilité oules performances générales de reproduction chez le rat, mais à hautes doses,il induit des pertes survenant avant et après l'implantation et des retards dudéveloppement fœtal. Il n'existe aucun élément attestant d'un effettératogène chez le rat et le lapin, mais d'autres dihydropyridines ontprovoqué des effets tératogènes chez l'animal. La lercanidipine a induit unedystocie lorsqu'elle a été administrée à doses élevées (12 mg/kg/jour) aucours de la parturition.

La distribution de la lercanidipine et/ou de ses métabolites chez lesfemelles gestantes et leur excrétion dans le lait maternel n'a pas étéétudiée chez l'animal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Povidone K30, acide maléique, carboxyméthylamidon sodique (type A), lactosemonohydraté, stéaryle (fumarate de) sodique.

Pelliculage

Hypromellose, dioxyde de titane (E171), talc, macrogol 6000, oxyde de ferjaune (E172), jaune de quinoléine (E104).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans le conditionnement d'origine, à l’abri del'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 ou 100 comprimés­pelliculés sous plaquettes (OPA/alu/PVC-aluminium).

Boîte de 14, 28, 56, ou 98 comprimés pelliculés sous plaquettesther­moformées (OPA/alu/PVC-aluminium), sous forme de semainier.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

KRKA, D.D., NOVO MESTO

ŠMARJEŠKA CESTA 6

8501 NOVO MESTO

SLOVENIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 241 0 9 : 10 comprimés pelliculés sous plaquette(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 301 241 1 6 : 14 comprimés pelliculés sous plaquette(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 301 241 2 3 : 15 comprimés pelliculés sous plaquette(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 301 241 3 0 : 28 comprimés pelliculés sous plaquette(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 301 241 4 7 : 30 comprimés pelliculés sous plaquette(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 301 241 5 4 : 50 comprimés pelliculés sous plaquette(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 301 241 6 1 : 56 comprimés pelliculés sous plaquette(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 301 241 8 5 : 60 comprimés pelliculés sous plaquette(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 301 241 9 2 : 84 comprimés pelliculés sous plaquette(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 301 242 0 8 : 90 comprimés pelliculés sous plaquette(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 550 456 0 1 : 98 comprimés pelliculés sous plaquette(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 550 456 1 8 : 100 comprimés pelliculés sous plaquette(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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