ENALAPRIL/LERCANIDIPINE MYLAN 20 mg/10 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE MYLAN 20 mg/10 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 20 mg de maléate d’énalapril et 10 mg dechlorhydrate de lercanidipine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE MYLAN 20 mg/10 mg sont des comprimés pelliculésronds, biconvexes, de diamètre d’environ 9 mm et de couleur légèrementjaune à jaunâtre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypertension artérielle essentielle chez les patientsinsuf­fisamment contrôlés par l’administration d’énalapril20 mg seul.

L’association fixe ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE MYLAN 20 mg/10 mg ne doit pasêtre utilisée en initiation de traitement de l’hypertension.

4.2. Posologie et mode d'administration

Chez les patients dont la pression artérielle est insuffisamment contrôléepar l’énalapril 20 mg seul, la posologie d’énalapril peut êtreaugmentée, en monothérapie ou le traitement peut être remplacé parl’association fixe ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE MYLAN 20 mg/10 mg.

L’adaptation individuelle de la posologie de chacun des composants estrecommandée. Le passage direct de la monothérapie à l’association fixe peutêtre envisagé s’il est cliniquement justifié.

La posologie usuelle recommandée est d’un comprimé par jour.

Sujets âgés :

La posologie doit être adaptée à la fonction rénale du patient (voir «Utilisation en cas d’insuffisance rénale »).

Utilisation en cas d’insuffisance rénale :

ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE MYLAN est contre-indiqué chez les patientsatteints d’une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) ou chez les patients sous hémodialyse (voir rubriques 4.3 et 4.4).Le traitement doit être initié avec prudence chez les patients atteintsd’insuf­fisance rénale légère à modérée.

Utilisation en cas d’insuffisance hépatique :

ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE MYLAN est contre-indiqué en cas d’insuffisance­hépatique sévère. Le traitement doit être initié avec prudence chez lespatients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de ce médicament n’ayant pas étéétablie chez les patients âgés de moins de 18 ans, son utilisation dans cegroupe d’âge n’est pas recommandée.

Précautions à prendre avant de manipuler ou d’administrer lemédicament :

Les comprimés doivent être administrés au moins 15 minutes avant lerepas, de préférence le matin.

Ce médicament ne doit pas être administré avec du jus de pamplemousse(voir rubriques 4.3 et 4.5).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE MYLAN ne doit pas être pris en cas de :

· hypersensibilité aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ou auxinhibiteurs calciques de type dihydropyridines ou à l’un des excipients.

· au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· obstacle à l’éjection du ventricule gauche.

· insuffisance cardiaque congestive non traitée.

· angor instable.

· infarctus du myocarde datant de moins d’un mois.

· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), y compris les patients dialysés.

· insuffisance hépatique sévère.

· association avec :

o les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

o la ciclosporine (voir rubrique 4.5).

o le pamplemousse ou le jus de pamplemousse (voir rubrique 4.5).

· en association avec de l’aliskiren chez les patients diabétiques ouinsuffisants rénaux (DFG < 60 ml/min/1,73 m²) (voir rubrique4.5 et 5­.1).

· antécédents d’angiœdème lié à un traitement antérieur parun IEC.

· angiœdème héréditaire ou idiopathique.

· association avec sacubitril/val­sartan. Il doit y avoir un intervalleminimum de 36 heures entre la dernière prise de sacubitril/val­sartan et lapremière prise d’énalapril (voir rubriques 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypotension symptomatique

Une hypotension symptomatique est rarement observée en cas d’hypertensionnon compliquée. Une hypotension symptomatique est plus susceptible de survenirchez les patients hypertendus traités par énalapril en cas de déplétionhydrique préalable (traitement par diurétique, régime hyposodé, dialyse,diarrhées ou vomissements) (voir rubrique 4.5). Chez les patients présentantune insuffisance cardiaque, avec ou sans insuffisance rénale associée, des casd’hypotension symptomatique ont été observés. Le risque est plus importantchez les patients présentant des degrés plus sévères d’insuffisance­cardiaque, se caractérisant par l’utilisation de doses élevées dediurétique de l’anse, une hyponatrémie ou une insuffisance rénalefonction­nelle.

Chez ces patients, le traitement doit être commencé sous contrôle médicalet les patients doivent être suivis étroitement à chaque fois que laposologie d’énalapril et/ou du diurétique est ajustée. Des précautionssi­milaires doivent s’appliquer aux patients présentant une cardiopathieis­chémique ou une maladie vasculaire cérébrale, chez lesquels une diminutionexcessive de la pression artérielle pourrait entraîner un infarctus dumyocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Si une hypotension survient, le patient doit être allongé et, sinécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse de solution saline isotonique.Une réaction hypotensive transitoire ne constitue pas une contre-indication àla poursuite du traitement, qui peut être continué sans difficulté, dèsl’augmentation de la pression artérielle, après remplissage vasculaire.

Chez certains patients atteints d’insuffisance cardiaque mais présentantune pression artérielle normale ou faible, une diminution supplémentaire de lapression artérielle peut survenir avec l’énalapril. Cet effet estprévisible et ne constitue généralement pas une raison pour interrompre letraitement. Si l’hypotension devient symptomatique, une réduction de laposologie et/ou l’interruption du diurétique et/ou de l’énalapril peuventêtre nécessaires.

Maladie sinusale

Des précautions particulières sont recommandées lors de l’utilisation dela lercanidipine chez les patients présentant une maladie sinusale (nonporteurs d’un stimulateur cardiaque).

Dysfonction ventriculaire gauche

Même si des études hémodynamiques contrôlées n’ont révélé aucunealtération de la fonction ventriculaire, des précautions doivent être priseschez des patients ayant une dysfonction ventriculaire gauche.

Cardiopathie ischémique

Il a été suggéré que les patients atteints de cardiopathie ischémiquepré­sentent un risque cardiovasculaire élevé sous traitement par certainesdihy­dropyridines à courte durée d’action. Même si la lercanidipine est unemolécule à longue durée d’action, la prudence est recommandée chez cespatients.

Dans de rares cas, certaines dihydropyridines peuvent entraîner des douleursprécor­diales ou un angor. Dans de très rares cas, des patients ayant uneangine de poitrine préexistante peuvent subir une augmentation de lafréquence, de la durée ou de la gravité des crises angineuses. Des casisolés d’infarctus du myocarde peuvent être observés (voirrubrique 4.8).

Utilisation en cas d’insuffisance rénale

Le traitement avec l’énalapril doit être initié avec une prudenceparti­culière chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère àmodérée. Le contrôle systématique de la kaliémie et de la créatinémie aucours d’un traitement par énalapril, fait partie de la surveillance normalechez ces patients.

Des cas d’insuffisance rénale ont été rapportés avec l’énalapril,surtout chez des patients ayant une insuffisance cardiaque sévère ou unemaladie rénale sous-jacente, y compris une sténose de l’artère rénale. Sielle est diagnostiquée rapidement et traitée de façon appropriée,l’in­suffisance rénale, sous énalapril, est habituellement réversible.

Chez certains patients hypertendus, sans altération rénale préexistante,l’as­sociation d’énalapril avec un diurétique peut entraîner uneaugmentation de l’urémie et de la créatininémie. Une diminution de la dosed’énalapril et/ou l’arrêt du diurétique peuvent être nécessaires. Cettesituation devrait évoquer la possibilité d’une sténose des artèresrénales sous-jacente (voir rubrique 4.4 Hypertension réno-vasculaire).

Hypertension réno-vasculaire

Il existe un risque accru d’hypotension et d’insuffisance rénale, si lespatients, présentant une sténose bilatérale de l’artère rénale ou unesténose de l'artère de leur seul rein fonctionnel sont traités avec des IEC.La perte de la fonction rénale peut survenir avec des modifications mêmemineures de la créatinémie. Chez ces patients, le traitement doit êtreinitié sous surveillance médicale étroite, par de faibles doses puis enaugmentant prudemment la posologie. La fonction rénale doit être évaluée audépart puis surveillée étroitement pendant la durée du traitement.

Transplantation rénale

Il n’y a aucune expérience concernant l’utilisation de lercanidipine oud’énalapril chez les patients ayant récemment subi une transplantati­onrénale. Par conséquent, le traitement de ces patients parENALAPRIL/LER­CANIDIPINE MYLAN est déconseillé.

Insuffisance hépatique

L’effet antihypertenseur de la lercanidipine peut être potentialisé chezles patients ayant une dysfonction hépatique.

Rarement, un syndrome débutant par un ictère choléstatique ou unehépatite et progressant vers une nécrose hépatique fulminante (parfoisfatale) a été observé avec un traitement par les IEC. Le mécanisme de cesyndrome n’a pas été clairement élucidé. Les patients qui développent unictère ou une augmentation marquée des enzymes hépatiques avec les IEC,doivent arrêter la prise de l’IEC et recevoir un traitement approprié.

Dialyse péritonéale

Chez les patients sous dialyse péritonéale, la lercanidipine a étéassociée à des liquides de dialyse troubles. La turbidité est due à uneaugmentation de la concentration des triglycérides dans le liquide de dialyse.Bien que le mécanisme ne soit pas expliqué, la turbidité s’améliore aprèsl’arrêt de la lercanidipine. Il s’agit d’un effet important àreconnaître car un liquide de dialyse trouble peut être confondu avec unepéritonite infectieuse et causer inutilement une hospitalisation et uneadministration d’antibiotiques.

Neutropénie/a­granulocytose

Des cas de neutropénie, d’agranulocytose, de thrombocytopénie oud’anémie ont été rapportés chez des patients recevant des IEC. Laneutropénie survient rarement chez les patients ayant une fonction rénalenormale et ne présentant aucun facteur de risque particulier. L’énalaprildoit être administré avec une extrême prudence chez les patients ayant unecollagénose vasculaire, recevant un traitement immunosuppresseur, del’allopurinol, de la procaïnamide ou s’ils présentent plusieurs de cesfacteurs de risque, particulièrement en cas d’altération préexistante de lafonction rénale. Certains de ces patients ont développé des infections gravesqui, dans quelques cas, n’ont pas répondu à un traitement antibiotiquein­tensif. Si l’énalapril est utilisé chez ce type de patients, un contrôlerégulier de la numération leucocytaire est recommandé et les patients doiventsignaler tout signe d’infection à leur médecin.

Hypersensibilité / angiœdème

Un angiœdème avec atteinte du visage, des extrémités, des lèvres, de lalangue, de la glotte et/ou du larynx a été rapporté chez des patientstraités par IEC, dont l’énalapril. Ceci peut survenir à n’importe quelmoment au cours du traitement. Dans de tels cas, l’énalapril doit êtrearrêté immédiatement et le patient doit être surveillé étroitement afin des’assurer de la disparition complète des symptômes avant de le laissersortir de l’hôpital.

Même dans les cas où seul un gonflement de la langue, sans détresserespi­ratoire, est observé, une observation prolongée peut être nécessairepour ces patients car un traitement, par antihistaminiques oucorticostéroïdes, peut ne pas être suffisant. Dans de très rares cas, desdécès ont été rapportés à la suite d'angiœdème avec atteinte laryngéeou linguale. Les patients présentant un œdème de la langue, de la glotte oudu larynx sont susceptibles de présenter une obstruction des voiesrespiratoires, en particulier ceux ayant des antécédents de chirurgie desvoies respiratoires.

En cas d’atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, susceptibled’en­traîner une obstruction des voies aériennes, un traitement appropriéqui peut comporter une injection sous-cutanée d’adrénaline à 1:1000(0,3 ml à 0,5 ml) et/ou des mesures visant à assurer la liberté des voiesaériennes doivent être entrepris rapidement.

Une incidence plus élevée d’angiœdème sous traitement par IEC a étérapportée chez les populations noires.

Les patients ayant un antécédent d’angiœdème non lié à la prised’IEC, peuvent avoir un risque accru d’angiœdème s’ils reçoivent un IEC(voir également rubrique 4.3).

Les patients prenant un traitement concomitant par inhibiteurs de mTOR (parexemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) peuvent présenter un risqueaccru d’angiœdème (par exemple gonflement des voies respiratoires ou de lalangue, avec ou sans insuffisance respiratoire) (voir rubrique 4.5).

L’association d’ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE MYLAN avec dusacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison d’un risque accrud’angioedème (voir rubrique 4.3). Le sacubitril/val­sartan ne doit êtreinitié que 36 heures après la prise de la dernière dosed’ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE MYLAN. En cas d’arrêt de traitement parsacubitril/val­sartan, le traitement par ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE MYLAN nedevra être initié que 36 heures après la dernière dose desacubitril/val­sartan (voir rubriques 4.3 et 4.5).

L’utilisation concomitante d’autres inhibiteurs de la NEP (par exemple leracécadotril) avec un IEC peut également accroître le risque d’angiœdème(voir rubrique 4.5). Par conséquent, une évaluation prudente du rapportbénéfice / risque est nécessaire avant d'initier un traitement avec desinhibiteurs de la NEP (par exemple racécadotril) chez des patients recevant del’ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE MY­LAN.

Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation aux veninsd’insectes

Dans de rares cas, des réactions anaphylactoïdes avec menace du pronosticvital se sont produites au cours d’un traitement de désensibilisation auxvenins d’insectes chez des patients prenant concomitamment un IEC. Cesréactions peuvent être évitées en arrêtant temporairement le traitement parl’IEC avant chaque désensibilisation.

Réactions anaphylactoïdes au cours d’une aphérèse des LDL

Dans de rares cas, des réactions anaphylactoïdes avec menace du pronosticvital se sont produites au cours d’une aphérèse des lipoprotéines de bassedensité (LDL) avec du sulfate de dextran chez des patients prenantconcomi­tamment un IEC. Ces réactions peuvent être évitées en arrêtanttempo­rairement le traitement par l’IEC avant chaque aphérèse.

Patients diabétiques

Une surveillance étroite de la glycémie doit être initiée, enparticulier, au cours du premier mois de traitement par un IEC chez les patientsdiabétiques traités par des antidiabétiques oraux ou de l’insuline (voirrubrique 4.5).

Toux

Une toux a été rapportée avec l’utilisation d’IEC. De façoncaractéris­tique, cette toux est non productive, persistante et disparaît àl’arrêt du traitement. Une toux induite par un IEC doit être égalementenvisagée lors du diagnostic différentiel d’une toux.

Intervention chirurgicale/a­nesthésie

Chez les patients subissant une intervention chirurgicale majeure ou au coursd’une anesthésie pratiquée avec des agents hypotenseurs, l’énalaprilinhibe la formation d’angiotensine II en réponse à la libération derénine. Si une hypotension résultant de ce mécanisme se produisait, ellepourrait être corrigée par un remplissage vasculaire.

Hyperkaliémie

Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libérationd’al­dostérone. Cet effet n’est généralement pas significatif chez lespatients dont la fonction rénale est normale. Cependant, chez les patientsayant une fonction rénale altérée et/ou prenant des suppléments potassiques(y compris des substituts de sel), des diurétiques épargneurs de potassium, dutriméthoprime ou du cotrimoxazole (associationtri­méthoprime/sul­faméthoxazole) et en particulier des antagonistes del’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, unehyperkaliémie peut survenir. Les diurétiques épargneurs de potassium et lesantagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doivent être utilisés avecprécaution chez les patients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonctionrénale doivent être surveillées (voir rubrique 4.5).

Lithium

L’association du lithium et de l’énalapril n’est généralement pasrecommandée (voir rubrique 4.5).

Inducteurs du CYP3A4

Les inducteurs de CYP3A4 tels que les antiépileptiques (p.ex. phénytoïne,car­bamazépine) et la rifampicine peuvent réduire les concentrations sériquesde lercanidipine et ainsi, l’efficacité du médicament peut être diminuée(voir rubrique 4.5).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Des cas d’hypotension, d’hyperkaliémie et de modifications de lafonction rénale (notamment l’insuffisance rénale aiguë) ont étérapportés chez des patients, en cas d’association d’un IEC ou d’uninhibiteur des récepteurs de l’angiotensine II ou de l’aliskiren. Le doubleblocage du SRAA en associant un IEC et un antagoniste des récepteurs del’angiotensine II (ARA II) ou de l'aliskiren est donc déconseillé (voirrubriques 4.5. et 5.1).

Si le double blocage du SRAA est absolument nécessaire, le traitement doitêtre initié par un spécialiste et une surveillance fréquente de la fonctionrénale, des électrolytes et de la pression artérielle doit être miseen place.

L’association d’un IEC avec un ARA II est contre-indiquée chez lespatients avec une néphropathie diabétique.

Différences ethniques

Comme avec les autres IEC, l’énalapril est apparemment moins efficace pourdiminuer la pression artérielle chez les patients noirs que chez les autrespatients. Ceci peut être éventuellement expliqué par des concentration­splasmatiques de rénine souvent plus faibles dans la population noirehypertendue.

Grossesse

ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE MYLAN n’est pas recommandé pendant lagrossesse.

Les IEC, tels que l’énalapril ne doivent pas être débutés au cours dela grossesse. A moins que la poursuite du traitement par IEC ne soitconsidérée comme essentielle, il est recommandé aux patientes qui envisagentune grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicamentayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas dediagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté (voirrubriques 4.3 et 4.6).

Le traitement par lercanidipine est déconseillé pendant la grossesse etchez les femmes souhaitant être enceintes (voir rubrique 4.6).

Allaitement

ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE MYLAN est déconseillé pendant l’allaitement(voir rubrique 4.6).

Alcool

L’alcool doit être évité car il peut potentialiser l’effet desantihyperten­seurs vasodilatateurs (voir rubrique 4.5).

En l’absence de données cliniques, l’efficacité et la sécuritéd’emploi n’ont pas été démontrées chez les enfants.

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’effet antihypertenseur d’ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE MYLAN pourrait êtrepotentialisé par d’autres anti-hypertenseurs tels que les diurétiques, lesbêta-bloquants, les alpha-bloquants et d’autres substances.

De plus, les interactions suivantes ont été observées avec l’un oul’autre des constituants de cette association fixe.

Maléate d’énalapril

Médicaments augmentant le risque d’angiœdème

L’utilisation concomitante d’ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE MYLAN avec lesacubitril/val­sartan est contre-indiquée, car l’inhibition concomitante dela néprilysine (NEP) et de l’ECA peut augmenter le risque d’angiœdème. Letraitement par sacubitril/val­sartan ne doit être initié que 36 heuresaprès la prise de la dernière dose d’ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE MYLAN. Letraitement par ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE MYLAN ne doit être initié que36 heures après la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir lesrubriques 4.3 et 4.4). L’utilisation concomitante d’autres inhibiteurs dela NEP (p. ex., racécadotril) et d’ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE MYLAN peutégalement accroître le risque d’angiœdème (voir la section 4.4).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine‑angioten­sine‑aldostéro­ne (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteur de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’évènements indésirables, tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques

Bien que la kaliémie reste habituellement dans les limites normales, unehyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités par énalapril. Lesdiurétiques épargneurs potassiques (ex. spironolactone, triamtérène ouamiloride), les suppléments de potassium ou les sels de remplacement contenantdu potassium peuvent entraîner des augmentations significatives de lakaliémie.

Il convient également de faire preuve de prudence lors de l’administrati­ond’énalapril avec d’autres médicaments hyperkaliémiants, tels que letriméthoprime et le cotrimoxazole (triméthoprime/sul­faméthoxazole) car letriméthoprime agit comme un diurétique épargneur de potassium tel quel’amiloride. Si leur utilisation concomitante est indiquée, ils devront êtreadministrés avec prudence et nécessiteront un contrôle fréquent de lakaliémie (voir rubrique 4.4).

Ciclosporine

La ciclosporine augmente le risque d’hyperkaliémie avec les IEC.

La surveillance de la kaliémie est recommandée.

Héparine

L’association des IEC avec l’héparine peut provoquer unehyperkaliémie.

La surveillance de la kaliémie est recommandée.

Diurétiques (thiazidiques et diurétiques de l’anse)

Un traitement préalable avec des doses élevées de diurétiques peutentraîner une déplétion de la volémie et un risque d’hypotension lors del’instauration d’un traitement par énalapril (voir rubrique 4.4). Leseffets hypotenseurs peuvent être diminués par un arrêt du diurétique, encorrigeant la volémie, par l’apport de sel ou en instaurant un traitementavec une dose faible d’énalapril.

Autres antihypertenseurs

L’administration concomitante d’énalapril et d’autresantihy­pertenseurs peut augmenter les effets hypotenseurs de l’énalapril.L’ad­ministration concomitante de trinitrine et d’autres nitrates oud’autres vasodilatateurs peut réduire davantage la pression artérielle.

Lithium

Les effets réversibles suivants ont été rapportés lors del’administration simultanée de lithium et d’IEC: augmentation desconcentrations sériques de lithium et effets toxiques. L’administrati­onconcomitante de diurétiques thiazidiques peut augmenter les concentration­ssériques de lithium et accroître la toxicité avec les IEC. De ce fait,l’adminis­tration d’énalapril et de lithium est déconseillée. Cependant,si cette association est nécessaire, une surveillance étroite desconcentrations sériques de lithium doit être mise en place (voirrubrique 4.4).

Antidépresseurs tricycliques / neuroleptiques / anesthésiques /narcotiques

L’administration concomitante de certains médicaments anesthésiques,d’an­tidépresseurs tricycliques, de neuroleptiques et d’IEC peut entraînerune réduction supplémentaire de la pression artérielle (voirrubrique 4.4).

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) y compris les inhibiteurssé­lectifs de la cyclooxygénase-2 (COX-2)

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les inhibiteurssé­lectifs de la cyclooxygénase-2 (inhibiteurs de la COX-2), peuvent réduirel’effet des diurétiques et d’autres antihypertenseurs. Par conséquent, leseffets antihypertenseurs des ARA II ou des IEC peuvent être diminués par lesAINS notamment les inhibiteurs sélectifs de la COX-2.

L'administration chronique d'AINS pourrait réduire l'effet antihypertenseurdes IEC. L’association d’AINS et d’ICE exerce un effet additif surl'augmentation de la kaliémie et pourrait induire une altération de lafonction rénale. Ces effets sont en principe réversibles. Rarement, uneinsuffisance rénale aiguë peut survenir, particulièrement chez les patientsdont la fonction rénale est altérée, tels que les sujets âgés oudéshydratés y compris ceux sous traitement diurétique.

Par conséquent, l’association doit être administrée avec prudence chezles patients ayant une fonction rénale altérée. Les patients doivent êtrehydratés en conséquence et leur fonction rénale surveillée, aprèsl’initiation d’un traitement concomitant, et de façon régulièreensuite.

Sels d’or

Des réactions nitritoïdes (caractérisées par des symptômes à type debouffées vasomotrices du visage, de nausées, de vomissements etd’hypotension) ont été notifiées dans quelques rares cas de patientsrecevant un traitement par des sels d’or injectables (aurothiomalate sodique)et un traitement concomitant par un IEC, notamment l’énalapril.

Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertenseurs desIEC. Une diminution de réponse aux amines vasopressives (p.ex. adrénaline) estpossible mais insuffisante pour écarter leur emploi.

Antidiabétiques

Des études épidémiologiques ont suggéré que l’administrati­onconcomitante d’IEC et d’antidiabétiques (insuline, antidiabétiques oraux)peut entraîner un effet hypoglycémiant plus important, voire un risqued’hypogly­cémie. Ces cas sont plus susceptibles de survenir dans lespremières semaines du traitement associé, ainsi que chez des patients ayantune insuffisance rénale.

Alcool

L’alcool augmente l’effet hypotenseur des IEC.

Acide acétylsalicylique, thrombolytiques, bêta-bloquants

L’énalapril peut être administré sans problème en association avecl’acide acétylsalicylique (à des doses appropriées pour une prophylaxiecar­diovasculaire) ou avec des thrombolytiques et des β-bloquants.

LIEES A LA Lercanidipine

Inhibiteurs du CYP3A4

La lercanidipine étant métabolisée par l’enzyme CYP3A4,l’admi­nistration simultanée d’inhibiteurs et d’inducteurs du CYP3A4 peutinteragir avec le métabolisme et l’excrétion de la lercanidipine.

L’association de lercanidipine avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (ex.kétoconazole, itraconazole, ritonavir, érythromycine, troléandomycine) estcontre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Une étude d’interaction avec le kétoconazole, un puissant inhibiteur duCYP3A4, a montré une augmentation marquée des concentrations plasmatiques delercanidipine (une augmentation d’un facteur 15 de l’aire sous la courbe(ASC) et une augmentation d’un facteur 8 de la Cmax de l’énantiomèreS-lercanidipine).

Ciclosporine

La ciclosporine et la lercanidipine ne doivent pas être administréessi­multanément (voir rubrique 4.3).

L’administration concomitante de lercanidipine et de ciclosporine aentraîné une augmentation des concentrations plasmatiques des deuxmédicaments. Une étude sur des volontaires jeunes et sains a montré que lesconcentrations plasmatiques de lercanidipine restent inchangées lorsque laciclosporine est administrée 3 heures après la prise de lercanidipine, alorsque l’ASC de la ciclosporine augmente de 27%. L’administration simultanéede lercanidipine et de ciclosporine a entraîné une élévation desconcentrations plasmatiques de lercanidipine d’un facteur 3 et uneaugmentation de 21% de l’ASC de la ciclosporine.

Pamplemousse ou jus de pamplemousse

La lercanidipine ne doit pas être prise avec du jus de pamplemousse (voirrubrique 4.3).

Comme pour les autres dihydropyridines, le métabolisme de la lercanidipinepeut être inhibé par la prise de jus de pamplemousse, ce qui entraîne uneaugmentation de la biodisponibilité systémique et de l’effet hypotenseur dela lercanidipine.

Alcool

L’alcool doit être évité compte tenu qu’il peut potentialiser­l’effet des antihypertenseurs vasodilatateurs (voir rubrique 4.4).

Inducteurs du CYP3A4

En cas d’administration concomitante de lercanidipine et d’inducteurs duCYP3A4, comme les anticonvulsivants (ex phénytoïne, phénobarbital,car­bamazépine) et la rifampicine, une attention particulière est requise carl’effet anti-hypertenseur de la lercanidipine peut être diminué. La pressionartérielle doit donc être contrôlée plus fréquemment.

Précautions, y compris l’ajustement de la dose

Substrats du CYP3A4

Une attention particulière est nécessaire en cas d’association delercanidipine avec des substrats du CYP3A4 comme la terfénadine,l’as­témizole, les antiarythmiques de classe III (ex : amiodarone,qu­inidine).

Midazolam

Après administration orale simultanée de 20 mg de midazolam chez desvolontaires âgés, l’absorption de la lercanidipine augmente (d’environ40%) et son pic d’absorption diminue (tmax passant de 1,75 à 3 heures). Lesconcentrations de midazolam sont restées inchangées.

Métoprolol

Lors de l’administration simultanée de lercanidipine et de métoprolol, unb-bloquant éliminé majoritairement par voie hépatique, la biodisponibilitédu métoprolol est restée inchangée, alors que celle de la lercanidipine aété réduite de 50%. Cet effet peut être causé par la diminution du fluxsanguin hépatique par les ß-bloquants et pourrait donc également se produireavec d’autres spécialités de cette classe thérapeutique. Néanmoins,l’ad­ministration concomitante de lercanidipine et des β-bloquants est sansdanger.

Digoxine

L’administration simultanée de 20 mg de lercanidipine chez des patientssous traitement chronique par la ß-méthyldigoxine n’a mis en évidence aucunsigne d’interaction pharmacocinétique. Lors d’un traitement par digoxinechez des volontaires sains après administration de 20 mg de lercanidipine, uneaugmentation moyenne de 33% de la Cmax de la digoxine a été mise en évidence,alors que ni l’ASC ni la clairance rénale n’ont été significative­mentmodifiées. Les signes cliniques d’une intoxication à la digoxine doiventêtre étroitement surveillés chez les patients sous traitement concomitant pardigoxine.

Utilisation concomitante avec d’autres médicaments

Cimétidine

L’administration concomitante d’une dose quotidienne de 800 mg decimétidine n’entraîne aucune modification significative des concentration­splasmatiques de lercanidipine. À doses plus élevées, la prudence est derigueur car la biodisponibilité de la lercanidipine, et par conséquent soneffet hypotenseur, peuvent être augmentés.

Fluoxétine

Une étude d’interaction avec la fluoxétine (un inhibiteur du CYP2D6 et duCYP3A4), réalisée chez des volontaires sains âgés de 65 ± 7 ans (moyenne,écart-type), n’a pas montré de modification clinique significative de lapharmacocinétique de la lercanidipine.

Simvastatine

L’administration répétée d’une dose de 20 mg de lercanidipine­simultanément à 40 mg de simvastatine, n’a entraîné aucune modificationsig­nificative de l’ASC de la lercanidipine mais a entraîné une augmentationde 56% de l’ASC de la simvastatine et une augmentation de 28% de l’ASC deson principal métabolite actif, le ß-hydroxyacide. Il est peu probable que detelles modifications soient pertinentes sur le plan clinique. Aucune interactionn’est attendue si la lercanidipine est administrée le matin et lasimvastatine le soir, tel qu’il est indiqué pour ce type de médicaments.

Warfarine

L’administration simultanée de 20 mg de lercanidipine à des volontairessains à jeun n’a pas modifié la pharmacocinétique de la warfarine.

Diurétiques et inhibiteurs de l’enzyme de conversion

La lercanidipine a été administrée en toute sécurité avec desdiurétiques et des inhibiteurs de l’enzyme de conversion.

Autres médicaments agissant sur la pression artérielle

Comme avec tous les médicaments antihypertenseurs, une augmentation deseffets hypotenseurs peut être observés quand la lercanidipine est administréeavec d’autres médicaments agissant sur la pression artérielle tels que lesalpha-bloquants utilisés dans le traitement des symptômes urinaires, lesantidépresseurs tricycliques et les neuroleptiques.

Au contraire, une baisse de la pression artérielle peut être observée avecdes corticostéroïdes.

Les études d’interaction ont été réalisées uniquement chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Pour l’énalapril

L’utilisation des IEC (énalapril) est déconseillée pendant le 1ertrimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des IEC(énalapril) est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse(voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement parIEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes quienvisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être immédiatementarrêté et si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). Un oligohydramnios, signe probable d’unefonction rénale fœtale diminuée, a été signalé et peut entraîner descontractures des membres, des déformations crânio-faciales et une hypoplasiepul­monaire. En cas d’exposition à un IEC à partir du 2ème trimestre de lagrossesse, il est recommandé d’effectuer une échographie fœtale afin devérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nésde mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voirrubriques 4.3 et 4.4).

Pour la lercanidipine

Il n’y a pas de donnée sur l'utilisation de la lercanidipine pendant lagrossesse. Les études effectuées chez l’animal avec la lercanidipine n’ontpas mis en évidence d’effets tératogènes, mais ceux-ci ont été observésavec d’autres composés de type dihydropyridine.

Aucune donnée clinique sur des grossesses exposées à la lercanidipinen’est disponible. Par conséquent, son utilisation n’est pas recommandée aucours de la grossesse ou chez les femmes qui envisagent une grossesse.

Pour l’association de l’énalapril et de la lercanidipine

Il n’y a pas ou peu de données sur l’utilisation du maléated’énalapril/ chlorhydrate de lercanidipine chez la femme enceinte. Lesétudes de toxicité effectuées chez l’animal sur la reproduction sontinsuffisantes (voir rubrique 5.3.). Par conséquent, l’utilisation­d’ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE MYLAN est déconseillée au cours du 1er trimestrede la grossesse et contre-indiquée à partir du 2ème trimestre.

Pour l’énalapril

Des données pharmacocinétiques limitées montrent de très faiblesconcen­trations dans le lait maternel (voir rubrique 5.2). Bien que cesconcentrations ne semblent pas avoir de réelles conséquences cliniques,l’ad­ministration d’énalapril est déconseillée chez les femmes quiallaitent des enfants prématurés et au cours des premières semaines quisuivent l’accouchement, en raison du risque hypothétique d’effetssecondaires au niveau cardiovasculaire et rénal chez l’enfant et del’expérience clinique insuffisante.

Dans le cas de l’allaitement d’un enfant plus âgé, l’administrati­ond’énalapril peut être envisagée chez une femme qui allaite, si cetraitement est nécessaire pour la mère et que l’enfant est surveillé dansle but de détecter d’éventuels effets secondaires.

Pour la lercanidipine

L’excrétion de la lercanidipine dans le lait maternel est inconnue. Unrisque chez le nouveau-né ou le nourrisson ne peut être exclu. Lalercanidipine ne doit pas être utilisée pendant l’allaitement.

Pour l’association de l’énalapril et de la lercanidipine

En conséquence, l’utilisation d’ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE MYLAN estdéconseillée pendant l’allaitement.

Il n’y a pas de donnée disponible pour la lercanidipine. Les inhibiteurscal­ciques ont été associés à des modifications biochimiques réversiblesdans la région céphalique des spermatozoïdes, ce qui peut nuire à lafertilité. En cas d’échecs répétés de fécondations in vitro, et enl’absence d’une autre explication, la possibilité que les inhibiteurscal­ciques soient à l’origine de ces échecs doit être envisagée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’expérience clinique avec l’énalapril et la lercanidipine suggère quel’influence sur l’aptitude à conduire et à utiliser des machines estfaible. Cependant, la prudence est recommandée en raison de la survenuepossible d’étourdissements, d’asthénie, de fatigue et dans de rares cas,de somnolence (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

La tolérance d’énalapril/ler­canidipine avait été évaluée dans cinqétudes cliniques contrôlées, en double aveugle et dans deux phases ouvertesd'extension à long terme. Au total, 1 141 patients ont reçu del’énalapril/ler­canidipine à la dose de 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg et20 mg/20 mg. Les effets indésirables de cette association fixe sontcomparables à ceux observés lors de l’administration de l’un ou del’autre de ses constituants. Les effets indésirables les plus fréquemmentrap­portés au cours du traitement avec énalapril/ler­canidipine sont la toux(4,03%), les sensations vertigineuses (1,67%) et les maux de tête (1,67%).

Dans le tableau ci-dessous, les effets indésirables rapportés dans lesétudes cliniques avec énalapril/ler­canidipine 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg et20 mg/20 mg et pour lesquels il existe un lien de causalité, sont décritsdans le tableau suivant, selon le système de classe organes MedDRA et parfréquence : très fréquent (> 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10),peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rare (< 1/10 000), non connus (impossibles à estimerd'après les données disponibles) :

Autres informations sur les composants seuls

Les effets indésirables observés avec l'énalapril ou la lercanidipine­peuvent être aussi rapportés avec énalapril/ler­canidipine même s’ilsn’ont pas été observés dans les essais cliniques ou pendant la période decommerciali­sation.

Énalapril seul

Les effets indésirables rapportés avec l’énalapril sont notamment :

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Peu fréquent : anémie (y compris formes aplasiques et hémolytiques).

Rare : neutropénie, thrombocytopénie, agranulocytose, aplasie médullaire,pan­cytopénie, lymphadénopathie, diminution de l’hémoglobine, diminution del’hématocrite, maladies auto-immunes.

Affections endocrines

Inconnu : syndrome de la sécrétion inappropriée de l’hormoneanti­diurétique (SIADH).

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Peu fréquent : hypoglycémie (voir rubrique 4.4), anorexie.

Affections psychiatriques :

Fréquent : dépression.

Peu fréquent : état confusionnel, somnolence, insomnie, nervosité.

Rare : cauchemars, troubles du sommeil.

Affections du système nerveux :

Fréquent : étourdissements.

Peu fréquent : céphalées, syncope, dysgueusie.

Rare : paresthésies, somnolence, vertiges.

Affections oculaires :

Très fréquent : vision trouble.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Peu fréquent acouphène

Affections cardiaques :

Fréquent : douleur thoracique, arythmie, angor, tachycardie.

Peu fréquent : palpitations, infarctus du myocarde ou accident vasculairecérébral* probablement secondaire à une hypotension excessive chez despatients à haut risque (voir rubrique 4.4)

* L’incidence est comparable aux groupes placebo et aux groupescomparateurs actifs dans les essais cliniques.

Affections cardiaques cardio-vasculaires :

Fréquent : hypotension (y compris hypotension orthostatique

Peu fréquent : bouffées vasomotrices, hypotension orthostatique

Rare : syndrome de Raynaud

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Très fréquent : toux.

Fréquent : dyspnée.

Peu fréquent : rhinorrhée, douleur pharyngo-laryngée et dysphonie,bron­chospasme/asthme.

Rare : infiltration pulmonaire, rhinite, alvéolite allergique / pneumonie àéosinophiles.

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent : nausées.

Fréquent : diarrhées, douleurs abdominales.

Peu fréquent : iléus, pancréatite, vomissements, dyspepsie, constipation,a­norexie, irritation gastrique, bouche sèche, ulcère gastro-duodénal.

Rare : stomatite, stomatite aphteuse, glossite.

Très rare : angioedème intestinal.

Affections hépatobiliaires :

Rare : insuffisance hépatique, hépatite : soit hépatite cholestatique soitnécrose hépatique, cholestase (y compris ictère).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : éruption cutanée, hypersensibilité / œdème angioneurotique :angiœdème du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotteet/ou du larynx ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Peu fréquent : hyperhydrose, prurit, urticaire, alopécie.

Rare : érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, dermatiteexfo­liatrice, nécrolyse épidermique toxique, pemphigus, érythrodermie.

Un cortège de symptômes, pouvant inclure un ou l’ensemble des symptômessuivants a été rapporté : fièvre, sérite, vascularite, myalgie / myosite,arthralgie / arthrite, anticorps antinucléaires (ANA) positifs, élévation dela vitesse de sédimentation érythrocytaire (VSE), éosinophilie etleucocytose. Une éruption cutanée, une photosensibilité et d’autresmanifes­tations dermatologiques peuvent survenir.

Affections musculosquelet­tiques et systémiques

Peu fréquent : spasmes musculaires

Affections du rein et des voies urinaires :

Peu fréquent : atteinte rénale, insuffisance rénale, protéinurie.

Rare : oligurie.

Affections des organes de reproduction et du sein :

Peu fréquent : dysfonction érectile.

Rare : gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Très fréquent : asthénie.

Fréquent : fatigue.

Peu fréquent : malaise, fièvre.

Investigations :

Fréquent : augmentation de la kaliémie, augmentation de lacréatinémie.

Peu fréquent : augmentation de l’urémie, hyponatrémie.

Rare : diminution de l’hémoglobinémie, diminution de l’hématocrite,au­gmentation des enzymes hépatiques, augmentation de la bilirubinémie.

Lercanidipine seule

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours d’essaiscliniques contrôlés ont été céphalées, bouffées vasomotrices, œdèmespériphé­riques, tachycardie, palpitations .

Affections du système immunitaire

Très rare : hypersensibilité.

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées.

Peu fréquent : vertiges.

Rare : somnolence, syncope.

Affections cardiaques

Fréquent : tachycardie, palpitations.

Rare : angor.

Affections vasculaires

Fréquent : bouffées vasomotrices.

Peu fréquent : hypotension.

Affections gastro-intestinales

Peu fréquent : nausées, dyspepsie, douleurs abdominales hautes.

Rare : diarrhées, vomissements.

Fréquence inconnue : hypertrophie gingivale1, liquide de dialysepéritonéale trouble1.

Affections hépato-biliaires

Fréquence inconnue : transaminases augmentées1.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : éruption cutanée, prurit.

Rare : urticaire.

Fréquence inconnue : angiœdème1

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquent : myalgie.

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent : polyurie.

Rare : pollakiurie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent : œdèmes périphériques.

Peu fréquent : asthénie, fatigue.

Rare : douleurs thoraciques.

1 Effets indésirables issus de notifications spontanées aprèscommerci­alisation internationale.

Certaines dihydropyridines peuvent, dans de rares cas, provoquer des douleursprécor­diales ou un angor. Dans de très rares cas, des patients ayant un angorpréexistant peuvent subir une augmentation de la fréquence, de la durée ou dela gravité des crises angineuses. Dans des cas isolés, un infarctus dumyocarde peut survenir.

La lercanidipine ne parait pas modifier le bilan glycémique oulipidique.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Depuis la commercialisation, quelques cas de surdosage intentionnel ayantnécessité une hospitalisation ont été notifiés sousénalapril/ler­canidipine, avec les doses comprises entre 100 mg à 1000 mgpour chacun de ces principes actifs.Les symptômes rapportés (diminution de lapression artérielle systolique, bradycardie, agitation, somnolence, douleurlatérale) pourraient être également dus à l’administration concomitante dedoses élevées d’autres médicaments (ex : β-bloquants).

Symptômes du surdosage avec l’énalapril ou la lercanidipine seuls

Les caractéristiques les plus importantes d’un surdosage rapportées à cejour avec l’énalapril ont été une hypotension sévère (débutant environ6 heures après l’ingestion des comprimés) associée à un blocage dusystème rénine-angiotensine et une stupeur.

D’autres symptômes associés à un surdosage d’IEC peuvent comporter :choc circulatoire, troubles électrolytiques, insuffisance rénale,hyperven­tilation, tachycardie, palpitations, bradycardie, étourdissemen­ts,anxiété et toux. Des concentrations sériques d’énalaprilate 100 et200 fois supérieures à celles généralement observées aprèsl’adminis­tration de doses thérapeutiques, ont été rapportées aprèsl’ingestion de respectivement 300 mg et 440 mg d’énalapril.

Comme avec d’autres dihydropyridines, un surdosage avec la lercanidipine­pourrait provoquer une vasodilatation périphérique excessive avec hypotensionmarquée et tachycardie réflexe. Cependant, à très fortes doses, lasélectivité vasculaire n’est pas maintenue, provoquant une bradycardie et uneffet inotrope négatif. Les effets indésirables les plus fréquents lorsd’un surdosage sont l’hypotension, les sensations vertigineuses, lescéphalées et les palpitations.

Traitement des cas de surdosages avec l’énalapril ou la lercanidipine­seuls :

Le traitement recommandé du surdosage est une perfusion intraveineuse desolution saline isotonique. En cas d’hypotension, le patient doit êtreallongé les pieds surélevés. Si possible, un traitement avec une perfusiond’an­giotensine II et/ou des catécholamines par voie intraveineuse peutégalement être envisagé. Si l’ingestion des comprimés est récente, desmesures visant à éliminer le maléate d’énalapril doivent être prises (ex: vomissements, lavage gastrique, administration d’absorbants ou de sulfate desodium). L’énalaprilate peut être éliminé de la circulation sanguine parhémodialyse (voir rubrique 4.4). L’utilisation d’un stimulateur cardiaqueest indiquée en cas de bradycardie résistante au traitement. Les signesvitaux, les électrolytes sériques et la créatinine doivent être surveillésen continu.

Pour la lercanidipine, une hypotension cliniquement significative nécessiteune prise en charge cardio-vasculaire active avec une surveillance fréquente dela fonction cardiaque et respiratoire, une surélévation des jambes et uncontrôle du volume liquidien circulatoire et du débit urinaire.

Compte tenu de l’action pharmacologique prolongée de la lercanidipine,l’é­tat cardiovasculaire des patients ayant subi un surdosage doit êtresurveillé pendant au moins 24 heures. Ce médicament étant fortement lié auxprotéines plasmatiques, une dialyse sera vraisemblablement inefficace.

Les patients chez qui on prévoit une intoxication modérée à grave doiventêtre observés dans un milieu de soins intensifs.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: inhibiteur de l’enzyme de conversion del’angiotensine et inhibiteur calcique: énalapril et lercanidipine, code ATC:C09BB02.

ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE MYLAN est une association fixe d’un inhibiteur del’enzyme de conversion (énalapril) et d’un inhibiteur calcique(lerca­nidipine), deux composés antihypertenseurs avec un mécanisme d’actioncomplé­mentaire permettant le contrôle de la pression artérielle chez lespatients atteints d’une hypertension essentielle

Enalapril

Le maléate d’énalapril est un sel de l’énalapril, un dérivé de deuxacides aminés, la L-alanine et la L-proline. L’enzyme de conversion del’angiotensine (ECA) est une peptidyl-dipeptidase qui catalyse la conversionde l’angiotensine I en angiotensine II, substance vasopressive.

Après absorption, l’énalapril est hydrolysé en énalaprilate qui inhibel’ECA. L’inhibition de l’ECA entraîne une diminution de l’angiotensineII plasmatique, ce qui entraîne une augmentation de l’activité de la rénineplasmatique (par suppression du rétrocontrôle négatif de la sécrétion derénine) et une diminution de la sécrétion d’aldostérone.

Puisque l’ECA est identique à la kininase II, l’énalapril peutégalement inhiber la dégradation de la bradykinine, un puissant peptidevasodé­presseur. Cependant, le rôle de ce mécanisme dans les effetsthérape­utiques de l’énalapril n’est pas encore compris.

Bien que le mécanisme par lequel l’énalapril réduit la pressionartérielle soit principalement attribué à l’inhibition du systèmerénine-angiotensine-aldostérone, l’énalapril a un effet antihypertense­urmême chez les patients ayant des concentrations de rénine basses.

L’administration d’énalapril à des patients hypertendus entraîne unediminution de leur pression artérielle en position debout et allongée, sansaugmentation significative de leur fréquence cardiaque.

Une hypotension orthostatique symptomatique est rare. Chez certains patients,un contrôle optimal de la pression artérielle n’est obtenu qu’aprèsplusieurs semaines de traitement. Une interruption brutale du traitement parénalapril n’est pas associée à une augmentation rapide de la pressionartérielle.

Une inhibition efficace de l’activité de l’ECA se produit normalemententre 2 et 4 heures après l’administration orale d’une dose uniqued’énalapril. Le début de l’effet antihypertenseur est généralementobservé après une heure et la réduction maximale de la pression artérielleest observée entre 4 et 6 heures après l’administration. La durée del’effet est dose-dépendante, cependant, aux doses recommandées, les effetsantihyper­tenseurs et hémodynamiques persistent pendant au moins 24 heures.

Des études hémodynamiques chez des patients atteints d’hypertensio­nartérielle essentielle ont démontré que la réduction de la pressionartérielle était associée à une diminution de la résistance artériellepérip­hérique et une augmentation du débit cardiaque avec peu ou pas demodification de la fréquence cardiaque. Suite à l’administrati­ond’énalapril, le débit sanguin rénal a augmenté tandis que le taux defiltration glomérulaire est resté inchangé. Il n’y a pas eu de signe derétention sodée ou hydrique. Cependant, chez les patients ayant des tauxfaibles de filtration glomérulaire avant traitement, ces taux ontgénéralement augmenté.

Des études cliniques à court terme chez des patients diabétiques et nondiabétiques ayant une affection rénale, ont mis en évidence des diminutionsde l’albuminurie et de l’excrétion urinaire des IgG et de la protéinurietotale après l’administration d’énalapril.

Deux larges essais cliniques randomisés, contrôlés ONTARGET (OngoingTelmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VANEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) ont étudiél'utilisation d'une association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion etd'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II.

L’étude ONTARGET a été réalisée chez les patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébraleou atteints d’un diabète de type 2 avec une atteinte des organes cibles.

L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints d'une néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez les patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’évènements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les évènementsindé­sirables et certains évènements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

Lercanidipine

La lercanidipine est un antagoniste calcique du groupe des dihydropyridinesqui inhibe le flux transmembranaire de calcium vers le muscle cardiaque et lesmuscles lisses. Le mécanisme de l’effet antihypertenseur est basé sur uneffet relaxant direct sur les muscles lisses vasculaires, diminuant ainsi larésistance périphérique totale. En raison de son coefficient de partagemembranaire élevé, la lercanidipine possède un effet antihypertense­urprolongé et est dépourvue d’effet inotrope négatif en raison de sa fortesélectivité vasculaire.

Puisque la vasodilatation est induite très progressivement par lalercanidipine, une hypotension aiguë avec tachycardie réflexe n’a étéobservée que dans de rares cas chez les patients hypertendus.

Comme avec d’autres 1,4-dihydropyridines asymétriques, l’effetantihy­pertenseur de la lercanidipine résulte principalement de sonénantiomère S.

Enalapril / lercanidipine

L’association de ces deux molécules a un effet anti-hypertensif additif,baissant la pression artérielle de façon plus importante que chacun des2 composants pris séparément.

Enalapril / Lercanidipine 10 mg/10 mg

Dans une étude pivotale de phase III, en double aveugle, en add-ond’association thérapeutique réalisée chez 342 patients non répondeurs àla lercanidipine 10 mg (définis par une pression artérielle diastoliquecomprise entre 95 et 114 mmHg et une pression artérielle systolique compriseentre 140 et 189 mmHg), la réduction de la pression artérielle systolique aété supérieure de 5,4 mmHg avec l’association énalapril 10 mg /lercanidipine 10 mg, par rapport au groupe sous lercanidipine 10 mg seule (-7,7 mmHg versus – 2,3 mmHg, p<0,001), après 12 semaines de traitement; la réduction de la pression artérielle diastolique a été supérieure de2,8 mmHg pour le groupe sous association fixe (- 7,1 mmHg versus –4,3 mmHg, p<0,001) pour le groupe sous monothérapie.

Le taux de répondeurs a été significativement supérieur avecl’association fixe par rapport à la monothérapie : 41% contre 24%(p<0,001) pour la pression artérielle systolique et 35% contre 24%,(p=0,032) pour la pression artérielle diastolique. Un pourcentage supérieursigni­ficatif de patients sous association fixe a présenté une normalisation dela pression artérielle systolique (39% versus 22%, p<0,001) et de lapression artérielle diastolique (29% versus 19%, p=0,023) par rapport auxpatients sous monothérapie.

Pendant la phase de suivi à long terme de cette étude, réalisée enouvert, une titration avec l’association fixe énalapril 20 mg /lercanidipine 10 mg était possible si la pression artérielle restaitsupérieure à 140/90 mmHg ; 133 patients sur 221 ont eu cette titration et lapression artérielle diastolique a été normalisée pour un tiers des cas.

Enalapril / Lercanidipine 20 mg/10 mg

Dans une étude pivotale de phase III, en double aveugle, en add-ond’association thérapeutique, réalisée chez 327 patients non répondeurs àl’énalapril 20 mg (définis par une pression artérielle diastoliquecomprise entre 95 et 114 mmHg et une pression artérielle systolique compriseentre 140 et 189 mmHg), la réduction de la pression artérielle systolique aété de – 9,8 mmHg avec l’association énalapril 20 mg / lercanidipine10 mg, par rapport au groupe sous monothérapie (- 6,7 mmHg, p=0,013) ; laréduction de la pression artérielle diastolique a été de – 9,2 mmHg pourle groupe sous association fixe contre – 7,5 mmHg (p=0,015) pour le groupesous monothérapie.

Le taux de répondeurs n’a pas été significativement supérieur avecl’association fixe par rapport à la monothérapie : 53% contre 43% (p=0,076)pour la pression artérielle diastolique et 41% contre 33% (p=0,116) pour lapression artérielle systolique. Un pourcentage supérieur, mais nonsignificatif de patients sous association fixe a présenté une normalisation dela pression artérielle diastolique (48% versus 37% (p=0,055) et de la pressionartérielle systolique (33% versus 28%, p=0,325) par rapport aux patients sousmonothérapie.

Enalapril / Lercanidipine 20 mg/20 mg

Dans une étude contrôlée, randomisée, en double aveugle, versus placeboet comparateur actif, avec un plan factoriel, menée sur 1 039 patientsat­teints d’hypertension artérielle modérée (définie par une pressionartérielle diastolique (PAD) entre 100 et 109 mmHg et confirmée par une PAD≥ 85 mmHg au domicile, et une pression artérielle systolique (PAS) <180 mmHg en consultation), les patients sous énalapril 20 mg/lercani­dipine20 mg ont eu une diminution significative des pressions artériellesdi­astolique et systolique comparée au placebo (p<0,001) en consultation età domicile.

En consultation, des différences ont été observées dans la variation dela PAD par rapport à l’inclusion avec l’association 20 mg/ 20 mg(-15,2 mmHg, n=113) comparativement à l’énalapril 20 mg seul (-11,3 mmHg,p=0,004, n=113) ou à la lercanidipine 20 mg seule (-13,0 mmHg, p=0,092,n=113).

De même, en consultation, des différences ont été observées dans lavariation de la PAS par rapport à l’inclusion entre l’association 20 mg/20 mg (-19,2 mmHg) et la lercanidipine 20 mg seule (-13,0 mmHg, p=0,002) oul’énalapril 20 mg seul (-15,3 mmHg, p=0,055). Des différences ont aussiété observées pour les pressions artérielles diastoliques et systoliques àdomicile.

Le taux de patients répondeurs a été significativement supérieur avecl’association fixe par rapport au placebo (p<0,001) et aux2 monothérapies (p<0,01) pour la PAD (75%) et la PAS (71%).

La normalisation de la pression artérielle a été atteinte par unpourcentage plus élevé de patients traités par l’association 20 mg/ 20 mg(42%) que par le placebo (22%).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée lors del’administration concomitante d’énalapril et de lercanidipine.

Pharmacocinétique de l’énalapril

L’énalapril, par voie orale, est rapidement absorbé, avec des pics deconcentration plasmatique atteints en une heure. En se basant surl’élimination urinaire, la quantité d’énalapril absorbée aprèsadministration orale de maléate d’énalapril est d’environ 60%.L’absorption d’énalapril par voie orale n’est pas influencée par laprésence d’aliments dans le tube digestif.

Après absorption par voie orale, l’énalapril est rapidement et largementhydrolysé en énalaprilate, un puissant inhibiteur de l’enzyme de conversionde l’angiotensine. Des pics de concentrations sériques d’énalaprilate sontatteints environ 3 à 4 heures après la prise de maléate d’énalapril parvoie orale.

La demi-vie efficace d’accumulation de l’énalaprilate aprèsadministration de doses multiples d’énalapril par voie orale est de11 heures. Chez les patients avec une fonction rénale normale, laconcentration plasmatique à l’état d’équilibre de l’énalaprilate estatteinte après 4 jours de traitement.

Dans la fourchette de concentrations liées aux doses thérapeutiques, laliaison aux protéines plasmatiques de l’énalaprilate chez l’homme nedépasse pas 60%.

Hormis la transformation en énalaprilate, il n’a pas été mis enévidence de métabolisme significatif de l’énalapril.

L’élimination de l’énalaprilate est essentiellement rénale. Lesprincipaux composés retrouvés dans l’urine sont l’énalaprilate, quireprésente environ 40% de la dose, et de l’énalapril sous forme inchangée(envi­ron 20%).

Insuffisance rénale

L’exposition à l’énalapril et l’énalaprilate est augmentée chez lespatients atteints d’insuffisance rénale. Après administration de 5 mg/jourchez des patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée(clairance de la créatinine entre 40 et 60 ml/min), l’ASC del’énalaprilate à l’état d’équilibre a été environ deux fois plusélevée que chez les patients ayant une fonction rénale normale. En casd’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine £ 30 ml/min),l’ASC a été augmentée d’environ 8 fois. La demi-vie effective del’énalaprilate après administration de doses multiples de maléated’énalapril est prolongée à ce degré d’insuffisance rénale et le délaipour atteindre l’état d’équilibre est retardé (voir rubrique 4.2).L’énalapril peut être éliminé de la circulation sanguine par hémodialyse,à une clairance de 62 ml/min.

Allaitement

Après administration d’une dose unique de 20 mg d’énalaprilad­ministré par voie orale chez 5 femmes allaitant, les concentration­smaximales moyennes d’énalapril dans le lait maternel étaient de1,7 microg/L (0,54 microg/L à 5,9 microg/L), 4 à 6 heures après laprise. Les concentrations maximales moyennes d’énalaprilate dans le laitmaternel étaient de 1,7 microg/L (1,2 microg/L à 2,3 microg/L) ; cesconcentrations maximales étaient obtenues à des moments divers au cours de lapériode de 24h.

A partir de ces données observées dans le lait maternel, on estime qu’unenfant allaité exclusivement à partir du lait maternel serait exposé à unedose maximale correspondant à 0,16% de la dose quotidienne de la mère aprèsajustement au poids. Une femme qui avait reçu par voie orale 10 mg par jourd’énalapril pendant 11 mois présentait des concentrations maximalesd’éna­lapril dans le lait de 2 microg/L, 4 heures après la prise et desconcentrations maximales d’énalaprilate dans le lait de 0,75 microg/L,9 he­ures environ après la prise.

La concentration totale d’énalapril et d’énalaprilate mesurée dans lelait maternel au cours de la période de 24 heures était de respectivemen­t1,44 microg/L et de 0,63 microg/L, la concentration d’énalaprilaten’é­tait plus détectable dans le lait (< 0,2 microg/L) 4 heures aprèsl’adminis­tration d’une dose unique de 5 mg d’énalapril chez une mère etde 10 mg d’énalapril chez 2 mères. Les concentrations d’énalapriln’ont pas été dosées.

Pharmacocinétique de la lercanidipine

La lercanidipine est totalement absorbée après administration orale et lespics de concentration plasmatique sont atteints après 1,5 à 3 heuresenviron.

Les deux énantiomères de la lercanidipine ont un profil pharmacocinéti­quesimilaire. Le délai pour atteindre le pic plasmatique est identique et le picplasmatique et l’ASC sont, en moyenne, 1,2 fois plus élevés pourl’énantiomère S. La demi-vie d’élimination des deux énantiomères estpratiquement identique. Aucune interconversion des deux énantiomères n’aété observée in vivo.

En raison de l’effet de premier passage important, la biodisponibili­téabsolue de lercanidipine après administration orale et après prise denourriture est d’environ 10%. Cependant, la biodisponibilité aprèsadministration à des volontaires sains à jeun est réduite à 1/3.

La biodisponibilité orale de la lercanidipine augmente de 4 foislorsqu’elle est administrée dans les 2 heures suivant un repas riche engraisses. Par conséquent, le médicament doit être pris avant les repas.

La distribution depuis le plasma dans les tissus et organes est rapide etimportante.

La liaison de la lercanidipine aux protéines plasmatiques est supérieure à98%. Comme les taux de protéines plasmatiques sont diminués chez les patientsatteints d’une insuffisance rénale ou hépatique sévère, la fraction libredu médicament peut être plus élevée chez ces patients.

La lercanidipine est largement métabolisée par le CYP3A4. On ne retrouveaucune substance mère dans l’urine ou les selles. La lercanidipine estprincipalement métabolisée en métabolites inactifs et environ 50% de la doseest éliminée dans l’urine.

Les essais in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont démontré quela lercanidipine montre une légère inhibition des deux enzymes CYP3A4 etCYP2D6 à des concentrations 160 fois et 40 fois supérieures aux pics deconcentration plasmatique obtenus après l’administration d’une dose de20 mg.

De plus, des études d’interaction chez l’homme ont montré que lalercanidipine ne modifie pas les concentrations plasmatiques du midazolam, unsubstrat typique du CYP3A4 ou du métoprolol, un substrat typique du CYP2D6. Parconséquent, aux doses thérapeutiques, une inhibition par la lercanidipine dela biotransformation des substances métabolisées par le CYP3A4 ou le CYP2D6,n’est pas attendue.

L’élimination se fait essentiellement par biotransformation.

La demi-vie d’élimination terminale moyenne est de 8 à 10 heures, et dufait de la forte liaison aux membranes lipidiques, l’effet thérapeutique dure24 heures. Aucune accumulation n’a été mise en évidence aprèsadministration répétée.

L’administration orale de la lercanidipine entraîne des concentration­splasmatiques non directement proportionnelles à la dose (cinétique nonlinéaire). Après l’administration de 10, 20 ou 40 mg, les pics deconcentration plasmatique étaient dans les proportions de 1:3:8 et les airessous les courbes des concentrations plasmatiques en fonction du temps dans lesproportions de 1:4:18, ce qui évoque une saturation progressive de l’effet depremier passage. Par conséquent, la biodisponibilité augmente avecl’accroissement de la dose.

Autres informations sur des populations particulières

Le comportement pharmacocinétique de la lercanidipine chez les patientsâgés et chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatiquelégère à modérée est similaire à celui observé dans la populationgénérale. Des concentrations plus élevées du médicament (environ 70%) ontété mises en évidence chez les patients atteints d’insuffisance rénalesévère ou dialysés. Chez les patients atteints d’insuffisance hépatiquemodérée à sévère, la biodisponibilité systémique de la lercanidipine estprobablement augmentée car le médicament est largement métabolisé parle foie.

5.3. Données de sécurité préclinique

Association énalapril et lercanidipine

La toxicité potentielle de l’association fixe d’énalapril et delercanidipine a été étudiée chez le rat après administration orale et cejusqu’à 3 mois, lors de 2 études génotoxiques. L’association n’a pasmodifié le profil toxicologique de chacun des 2 composants.

Les données suivantes sont disponibles pour chaque composant (énalapril etlercanidipine) :

Énalapril

Les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pourl’Homme d’après les études conventionnelles de pharmacologie sur lasécurité d’emploi, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité etde potentiel carcinogène.

Les études de toxicité sur la reproduction suggèrent que l’énalapriln’a aucun effet sur la fertilité et les performances reproductives chez lerat, et qu’il n’est pas tératogène. Dans une étude au cours de laquelledes rates ont été traitées avant la période allant de l’accouplement à lagestation, une augmentation de l’incidence de la mortalité de la descendanceest survenue au cours de l’allaitement. Il a été montré que ce composétraversait la barrière placentaire et était excrété dans le lait maternel.Les IEC induisent globalement des effets indésirables sur le développementfœtal tardif, provoquant une mortalité fœtale et des effets congénitaux, enparticulier au niveau du crâne. Une fœtotoxicité, des retards de croissanceintra-utérins et une persistance du canal artériel ont été notifiés.

Ces anomalies du développement semblent être dues pour partie à l’actiondirecte des IEC sur le système rénine-angiotensine du fœtus, et pour partieà l’ischémie provenant de l’hypotension maternelle et à la diminution del’irrigation sanguine fœto-placentaire avec pour conséquence une réductionde l’apport en oxygène et en nutriments au fœtus.

Lercanidipine

Les données non cliniques ne révèlent aucun danger particulier pour leshumains, d’après les études classiques de pharmacologie d’innocuité, detoxicité à doses répétées, de génotoxicité, de potentiel cancérogène etde toxicité pour la reproduction.

Des effets significatifs observés au cours d’études à long terme chez lerat et le chien ont été imputés, directement ou indirectement, aux effetsconnus de doses élevées d’inhibiteurs calciques, reflétant principalementune activité pharmacodynamique exagérée.

Le traitement par la lercanidipine n’a eu aucun effet sur la fertilité oules performances générales de reproduction chez le rat, mais à hautes doses,il induit des pertes survenant avant et après l’implantation et des retardsdu développement fœtal. Il n’existe aucun élément attestant d’un effettératogène chez le rat et le lapin, mais d’autres dihydropyridines ontprovoqué des effets tératogènes chez l’animal. La lercanidipine a induitune dystocie lorsqu’elle a été administrée à doses élevées(12 mg/kg/­jour) au cours de la parturition.

La distribution de la lercanidipine et/ou de ses métabolites chez lesfemelles gestantes et leur excrétion dans le lait maternel n’a pas étéétudiée chez l’animal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Bicarbonate de sodium, cellulose microcristalline, amidon de maïsprégélatinisé, carboxyméthylamidon sodique (type A), silice colloïdaleanhydre, stéarate de magnésium

Pelliculage :

Hypromellose, macrogol, talc, dioxyde de titane (E171), oxyde de ferjaune (E172)

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes (Polyamide-Aluminium-PVC/Aluminium).

Boîte de 14, 28, 30, 56 ou 90 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 304 7 6 : 14 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide-Aluminium-PVC/Aluminium).

· 34009 301 304 8 3 : 28 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide-Aluminium-PVC/Aluminium).

· 34009 301 305 0 6 : 30 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide-Aluminium-PVC/Aluminium).

· 34009 301 305 1 3 : 56 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide-Aluminium-PVC/Aluminium).

· 34009 301 305 2 0 : 90 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide-Aluminium-PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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