ENALAPRIL/LERCANIDIPINE TEVA 20 mg/10 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE TEVA 20 mg/10 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Maléated’énala­pril.........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.20 mg

Chlorhydrate delercanidipi­ne...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........10 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés biconvexes, ronds, de couleur jaune clair àjaunâtre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypertension artérielle essentielle chez les patientsinsuf­fisamment contrôlés par l’administration d’énalapril20 mg seul.

L’association fixe ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE TEVA 20 mg/10 mg ne doit pasêtre utilisée en initiation de traitement de l’hypertension.

4.2. Posologie et mode d'administration

Chez les patients dont la pression artérielle est insuffisamment contrôléepar l’énalapril 20 mg seul, la posologie d’énalapril peut êtreaugmentée à une dose supérieure en monothérapie ou le traitement peut êtreremplacé par ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE TEVA 20 mg/10 mg.

L’adaptation individuelle de la posologie de chacun des composants estrecommandée. Le passage direct de la monothérapie à l’association fixe peutêtre envisagé s’il est cliniquement justifié.

La posologie recommandée est d’un comprimé par jour à prendre au moins15 minutes avant le repas.

Patients âgés

La dose doit être adaptée à la fonction rénale du patient (voir «Patients présentant une insuffisance rénale »).

Patients présentant une insuffisance rénale

ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE TEVA 20 mg/10 mg est contre-indiqué chez lespatients atteints d’une insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine < 30 ml/min) ou chez les patients sous hémodialyse (voirrubriques 4.3 et 4.4). Le traitement doit être instauré avec une prudenceparti­culière chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère àmodérée.

Patients présentant une insuffisance hépatique

ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE TEVA 20 mg/10 mg est contre-indiqué en casd’insuffisance hépatique sévère. Le traitement doit être instauré avecune prudence particulière chez les patients atteints d’insuffisance­hépatique légère à modérée.

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation pertinente d’ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE TEVAdans la population pédiatrique pour l’indication de l’hypertension.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration dumédicament :

· Traitement de préférence le matin au moins 15 minutes avant le petitdéjeuner ;

· Ne pas administrer ce produit avec du jus de pamplemousse (voir rubriques4.3 et 4­.5).

4.3. Contre-indications

ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE TEVA 20 mg/10 mg ne doit pas être pris en casde :

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1

· Hypersensibilité aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion del’angiotensine (IEC) ou aux inhibiteurs calciques de type dihydropyridines ouà tout autre constituant de ce médicament.

· Antécédents d’angiœdème lié à un traitement avec un IEC.

· Angiœdème héréditaire ou idiopathique.

· Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· Association de produits contenant l’aliskiren chez les patients atteintsde diabète ou d’insuffisance rénale (DFG < 60 ml/min/1,73 m2) (voirrubriques 4.5 et 5.1).

· Obstacle à l’éjection du ventricule gauche, y compris sténoseaortique.

· Insuffisance cardiaque congestive non traitée.

· Angor instable.

· Infarctus du myocarde datant de moins d’un mois.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), y compris patients dialysés.

· Insuffisance hépatique sévère.

· Association avec :

o les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir rubrique 4.5),

o la ciclosporine (voir rubrique 4.5),

o le jus de pamplemousse (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Une hypotension symptomatique est rarement observée en cas d’hypertensionnon compliquée. Une hypotension symptomatique est plus susceptible de survenirchez les patients hypertendus traités par énalapril en cas de déplétionhydrique préalable (ex : traitement par diurétique, régime hyposodé,dialyse, diarrhées ou vomissements) (voir rubrique 4.5). Chez les patientsprésentant une insuffisance cardiaque, avec ou sans insuffisance rénaleassociée, des cas d’hypotension symptomatique ont été observés. Le risqueest plus important chez les patients présentant des degrés plus sévèresd’insuf­fisance cardiaque, se caractérisant par l’utilisation de dosesélevées de diurétiques de l’anse, une hyponatrémie ou une insuffisancerénale fonctionnelle. Chez ces patients, le traitement doit être commencésous contrôle médical et les patients doivent être suivis étroitement àchaque fois que la posologie d’énalapril et/ou du diurétique est ajustée.Des précautions similaires peuvent s’appliquer aux patients présentant unecardiopathie ischémique ou une maladie vasculaire cérébrale, chez lesquelsune diminution excessive de la pression artérielle pourrait entraîner uninfarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Si une hypotension survient, le patient doit être allongé et, sinécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse de solution salée isotonique.Une réaction hypotensive transitoire ne constitue pas une contre-indication àla poursuite du traitement, qui peut être continué sans difficulté, dèsl’augmentation de la pression artérielle après remplissage vasculaire.

Chez certains patients atteints d’insuffisance cardiaque mais présentantune pression artérielle normale ou faible, une diminution supplémentaire de lapression artérielle peut survenir avec l’énalapril. Cet effet estprévisible et ne constitue généralement pas une raison pour interrompre letraitement. Si l’hypotension devient symptomatique, une réduction de laposologie et/ou l’interruption du diurétique et/ou de l’énalapril peuventêtre nécessaires.

Des précautions particulières sont recommandées lors de l’utilisation dela lercanidipine chez les patients présentant une maladie sinusale (nonporteurs d’un stimulateur cardiaque).

Même si des études hémodynamiques contrôlées n’ont révélé aucunealtération de la fonction ventriculaire, des précautions doivent être prisesen cas de traitement par inhibiteurs calciques chez des patients ayant unedysfonction ventriculaire gauche. Il a été suggéré que les patients atteintsde cardiopathie ischémique présentent un risque cardiovasculaire élevé soustraitement par certaines dihydropyridines à courte durée d’action. Même sila lercanidipine est une molécule à longue durée d’action, la prudence estrecommandée chez ces patients.

Dans de rares cas, certaines dihydropyridines peuvent entraîner des douleursprécor­diales ou un angor. Dans de très rares cas, des patients ayant uneangine de poitrine préexistante peuvent subir une augmentation de lafréquence, de la durée ou de la gravité des crises angineuses. Des casisolés d’infarctus du myocarde peuvent être observés (voirrubrique 4.8).

Le traitement par énalapril doit être instauré avec une prudenceparti­culière chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère àmodérée. Le contrôle systématique de la kaliémie et de la créatinémiefait partie de la surveillance normale chez ces patients.

Des cas d’insuffisance rénale ont été rapportés avec l’énalapril,surtout chez des patients ayant une insuffisance cardiaque sévère ou unemaladie rénale sous-jacente, y compris une sténose de l’artère rénale. Sielle est diagnostiquée rapidement et traitée de façon appropriée,l’in­suffisance rénale, associés à un traitement par énalapril, esthabituellement réversible.

Certains patients hypertendus, sans altération rénale préexistante, ontdéveloppé une augmentation de l’urémie et de la créatininémie lorsquel’énalapril avait été administré de façon concomitante avec undiurétique. Une diminution de la dose d’énalapril et/ou l’arrêt dudiurétique peuvent être nécessaires. Cette situation devrait évoquer lapossibilité d’une sténose des artères rénales sous-jacente (voir rubrique4.4, Hypertension rénovasculaire).

Il existe un risque accru d’hypotension et d’insuffisance rénale lorsquedes patients, présentant une sténose bilatérale de l’artère rénale ou unesténose de l'artère d’un seul rein fonctionnel, sont traités avec des IEC.Une perte de la fonction rénale peut survenir avec seulement des changementsmineurs de la créatinémie. Chez ces patients, le traitement doit êtreinstauré sous surveillance médicale étroite avec de faibles doses et uneadaptation prudente de la posologie et une surveillance de la fonctionrénale.

Il n’y a aucune expérience concernant l’utilisation de lercanidipine oud’énalapril chez les patients ayant récemment subi une transplantati­onrénale. Par conséquent, le traitement de ces patients parENALAPRIL/LER­CANIDIPINE TEVA 20 mg/10 mg est déconseillé.

L’effet antihypertenseur de la lercanidipine peut être potentialisé chezles patients ayant une dysfonction hépatique.

Rarement, les IEC ont été associés à un syndrome débutant par un ictèrecholestatique ou hépatite, progressant vers une nécrose hépatique fulminanteet parfois menant à la mort. Le mécanisme de ce syndrome n’est pas connu.Les patients qui utilisent les IEC et qui développent un ictère ou uneaugmentation marquée des enzymes hépatiques, doivent arrêter la prise del’IEC et recevoir un suivi médical approprié.

Des cas de neutropénie/a­granulocytose, de thrombocytopénie et d’anémieont été rapportés chez des patients recevant des IEC. La neutropéniesurvient rarement chez les patients ayant une fonction rénale normale et neprésentant aucun autre facteur de complication. L’énalapril doit êtreadministré avec une extrême prudence chez les patients ayant une collagénosevas­culaire, recevant un traitement immunosuppresseur, un traitement par del’allopurinol, de la procaïnamide ou bien une combinaison de ces facteurs,parti­culièrement en cas d’altération préexistante de la fonction rénale.Certains de ces patients ont développé des infections graves qui, dansquelques cas, n’ont pas répondu à un traitement antibiotique intensif. Sil’énalapril est utilisé chez ce type de patients, un contrôle régulier dela numération des globules blancs est recommandé et les patients doivent êtreavertis de signaler tout signe d’infection.

Un angiœdème du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de laglotte et/ou du larynx a été rapporté chez des patients traités par IEC,incluant l’énalapril. Ceci peut survenir à n’importe quel moment au coursdu traitement. Dans de tels cas, le traitement par l’énalapril doit êtrearrêté immédiatement et une surveillance appropriée doit être instituéeafin de s’assurer de la disparition complète des symptômes avant de laisserle patient sortir de l’hôpital. Même dans les cas où seul un gonflement dela langue, sans détresse respiratoire, est observé, les patients peuventnécessiter une observation prolongée car le traitement par lesantihistami­niques et les corticostéroïdes peut ne pas être suffisant.

De très rares cas d'angiœdème avec atteinte laryngée ou linguale fatalsont été rapportés. Les patients présentant un œdème de la langue, de laglotte ou du larynx sont susceptibles de présenter une obstruction des voiesrespiratoires, en particulier ceux ayant des antécédents de chirurgie desvoies respiratoires.

En cas d’atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, susceptibled’en­traîner une obstruction des voies aériennes, un traitement appropriépar une solution d’adrénaline sous-cutanée diluée 1:1000 (0,3 ml à0,5 ml) pouvant aussi inclure des mesures pour assurer la ventilation, doitêtre entrepris rapidement.

Une incidence plus élevée d’angiœdème sous traitement par IEC a étérapportée chez les patients noirs par rapport aux patients non noirs.

Les patients ayant un antécédent d’angiœdème non lié à la prised’IEC, peuvent présenter un risque augmenté d’angiœdème s’ilsreçoivent un IEC (voir également rubrique 4.3).

Utilisation concomitante d’inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus,évé­rolimus, temsirolimus) :

Les patients prenant un traitement concomitant par inhibiteurs de mTOR (parexemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) peuvent présenter un risqueaccru d’angiœdème (par exemple gonflement des voies respiratoires ou de lalangue, avec ou sans insuffisance respiratoire) (voir rubrique 4.5).

Rarement, des réactions anaphylactoïdes avec menace du pronostic vital sesont produites chez des patients recevant un IEC, au cours de désensibilisa­tionaux venins d’hyménoptères. Ces réactions étaient évitées en arrêtanttempo­rairement le traitement par l’IEC, avant chaque désensibilisation.

Rarement, des réactions anaphylactoïdes avec menace du pronostic vital sesont produites chez des patients recevant un IEC, au cours d’une aphérèsedes lipoprotéines de basse densité (LDL) avec du sulfate de dextran. Cesréactions étaient évitées en arrêtant temporairement le traitement parl’IEC, avant chaque aphérèse.

Les patients diabétiques traités par des antidiabétiques oraux ou del’insuline, démarrant un traitement par un IEC, devront être notifiés debien veiller à l’hypoglycémie, en particulier au cours du premier mois detraitement (voir rubrique 4.5).

Une toux a été rapportée avec l’utilisation d’IEC. De façoncaractéris­tique, cette toux est non productive, persistante et disparaît àl’arrêt du traitement. Une toux induite par un IEC doit être égalementenvisagée lors du diagnostic différentiel d’une toux.

Chez les patients subissant une intervention chirurgicale majeure ou au coursd’une anesthésie pratiquée avec des agents hypotenseurs, l’énalaprilinhibe la formation d’angiotensine II en réponse à la libérationcom­pensatrice de rénine. Si une hypotension survient, considérée commerésultant de ce mécanisme, elle pourra être corrigée par un remplissagevas­culaire.

Une augmentation de la kaliémie a été observée chez certains patientstraités par IEC, incluant l’énalapril. Les facteurs de risque pour ledéveloppement d’une hyperkaliémie comprennent l’insuffisance rénale, unealtération de la fonction rénale, l’âge (> 70 ans), le diabète sucré,des événements intercurrents, en particulier déshydratation, décompensation­cardiaque aiguë, acidose métabolique et l’utilisation concomitante desdiurétiques épargneurs de potassium (par ex. spironolactone, éplérénone,tri­amtérène, ou amiloride), des suppléments potassiques ou des substituts desels contenant du potassium ; ou bien chez les patients prenant d’autresmédicaments associés à une augmentation de la kaliémie (par ex. héparine,co-trimoxazole également dénommé triméthoprime/sul­faméthoxazole).

L’utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs depotassium, ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier chezles patients présentant une insuffisance rénale, peut entraîner uneaugmentation significative de la kaliémie. L’hyperkaliémie peut provoquerdes arythmies graves, parfois mortelles.

Si l’utilisation concomitante d’énalapril avec l’une des substancesmen­tionnées ci-dessus est jugée pertinente, elle doit être utilisée avecprudence et un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué (voirrubrique 4.5).

L’association du lithium et de l’énalapril n’est en général pasrecommandée (voir rubrique 4.5).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.

Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patientsatteints d’une néphropathie diabétique.

Les inducteurs du CYP3A4 tels que les anticonvulsivants (par ex.phénytoïne, carbamazépine) et la rifampicine peuvent réduire lesconcentrations sériques de lercanidipine de sorte que l’efficacité dumédicament peut être plus faible que prévu (voir rubrique 4.5).

Comme avec les autres IEC, l’énalapril est apparemment moins efficace pourdiminuer la pression artérielle chez les patients noirs que chez les autrespatients. Ceci peut être éventuellement expliqué par des concentration­splasmatiques de rénine souvent plus faibles dans la population noirehypertendue.

ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE TEVA 20 mg/10 mg est déconseillé au cours de lagrossesse.

Un traitement par IEC, comme l’énalapril, ne doit pas être instaurédurant une grossesse. A l’exception d’une circonstance où la poursuited’un traitement par IEC serait considérée comme cruciale, les patientesenvi­sageant une grossesse doivent se voir prescrire d’autres traitementsan­tihypertenseurs bénéficiant d’un profil de sécurité établi pour uneutilisation pendant la grossesse. Au diagnostic d’une grossesse, un traitementpar IEC doit être immédiatement interrompu et, le cas échéant, un autretraitement doit être instauré (voir rubriques 4.3 et 4.6).

L’utilisation de lercanidipine est également déconseillée au cours de lagrossesse ou chez les femmes susceptibles de devenir enceintes (voirrubrique 4.6).

L’utilisation d’ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE TEVA 20 mg/10 mg estdéconseillée pendant l’allaitement (voir rubrique 4.6).

La sécurité et l’efficacité de cette association n’ont pas étédémontrées chez les enfants.

L’alcool doit être évité car il peut potentialiser l’effet desantihyperten­seurs vasodilatateurs (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’effet antihypertenseur d’ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE TEVA 20 mg/10 mgpourrait être potentialisé par d’autres antihypertenseurs tels que lesdiurétiques, les bétabloquants, les alpha-bloquants et d’autressubstances.

De plus, les interactions suivantes ont été observées avec l’un oul’autre des constituants de cette association fixe.

Maléate d’énalapril

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

Diurétiques épargneurs potassiques ou suppléments de potassium

Les IEC atténuent la perte potassique induite par les diurétiques. Lesdiurétiques épargneurs potassiques (ex : spironolactone, éplérénone,tri­amtérène ou amiloride), les suppléments de potassium ou les sels deremplacement contenant du potassium peuvent entraîner des augmentationssig­nificatives de la kaliémie. Si leur utilisation concomitante est indiquéeen raison d’une hypokaliémie avérée, ils devront être administrés avecprudence et nécessiteront un contrôle fréquent de la kaliémie (voirrubrique 4.4).

Diurétiques (thiazidiques et diurétiques de l’anse)

Un traitement préalable avec des doses élevées de diurétiques peutentraîner une déplétion de la volémie et un risque d’hypotension lors del’instauration d’un traitement avec l’énalapril (voir rubrique 4.4). Leseffets hypotenseurs peuvent être diminués par un arrêt du diurétique, enaugmentant la volémie, par l’apport de sel ou en instaurant un traitementavec une dose faible d’énalapril.

Autres agents antihypertenseurs

L’administration concomitante de ces agents peut augmenter les effetshypotenseurs d’énalapril. L’administration concomitante de trinitrine etd’autres nitrates, ou d’autres vasodilatateurs, peut entraîner uneréduction de la pression artérielle.

Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et dela toxicité ont été rapportées lors de l’administration simultanée delithium et d’IEC. L’administration concomitante de diurétiques thiazidiquespeut augmenter les concentrations sériques de lithium et accroître latoxicité avec les IEC. De ce fait, l’administration d’énalapril et delithium est déconseillée. Cependant, si cette association est nécessaire, unesurveillance étroite des concentrations sériques de lithium doit être mise enplace (voir rubrique 4.4).

Antidépresseur­stricycliques/an­tipsychotiques/a­nesthésiques/nar­cotiques

L’administration concomitante de certains médicaments anesthésiques,d’an­tidépresseurs tricycliques et d’antipsychotiques avec des IEC peutentraîner une réduction supplémentaire de la pression artérielle (voirrubrique 4.4).

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) y compris les inhibiteurssé­lectifs de la cyclo-oxygénase-2 (COX-2)

Les médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) y compris lesinhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase-2 (inhibiteurs de la COX-2)peuvent réduire l’effet des diurétiques et d’autres médicamentsan­tihypertenseur­s. Par conséquent, l’effet antihypertensif des inhibiteurs del’angiotensine II ou des IEC peut être atténué par les AINS, y compris lesinhibiteurs sélectifs de la COX-2.

La co-administration des AINS (y compris les inhibiteurs de la COX-2) et desinhibiteurs de l’angiotensine II ou des IEC ont un effet cumulatif surl’augmentation des concentrations sériques de potassium, ce qui peutentraîner une détérioration de la fonction rénale. Cet effet estgénéralement réversible.

Dans de rares cas, une insuffisance rénale aiguë peut se produire, enparticulier chez les patients ayant une fonction rénale altérée (comme lespatients âgés ou les patients qui présentent une hypovolémie, y compris ceuxsous traitement diurétique). Par conséquent, l’association doit êtreadministrée avec prudence chez les patients présentant une fonction rénalealtérée. Les patients doivent être suffisamment hydratés et il fautenvisager de contrôler la fonction rénale après l’initiation du traitementcon­comitant et périodiquement par la suite.

Sels d’or

Des réactions nitritoïdes (symptômes à type de bouffées vasomotrices duvisage, de nausées, de vomissements et d’hypotension) ont été rapportéesdans quelques rares cas chez des patients recevant un traitement par des selsd’or injectables (aurothiomalate de sodium) et un traitement concomitant avecun IEC y compris l’énalapril.

Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertense­ursdes IEC.

Antidiabétiques

Des études épidémiologiques ont suggéré que l’administrati­onconcomitante d’IEC et d’antidiabétiques (insuline, antidiabétiques oraux)peut entraîner un effet hypoglycémiant plus important, voire un risqued’hypogly­cémie. Ce phénomène est plus susceptible de survenir dans lespremières semaines du traitement associé, ainsi que chez des patients ayantune insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Alcool

L’alcool augmente l’effet hypotenseur des IEC.

Acide acétylsalicylique, thrombolytiques et β-bloquants

L’énalapril peut être administré sans risque concomitant avec l’acideacétyl­salicylique (à des doses cardiologiques), les thrombolytiques et lesβ-bloquants.

Inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus)

Les patients prenant un traitement concomitant par inhibiteurs de mTORpeuvent présenter un risque accru d’angiœdème (voir rubrique 4.4).

Co-trimoxazole (triméthoprime/sul­faméthoxazole)

Les patients prenant un traitement concomitant par co-trimoxazole(tri­méthoprime/sul­faméthoxazole) peuvent présenter un risque accrud’hyperka­liémie (voir rubrique 4.4).

Lercanidipine

Inhibiteurs du CYP3A4

La lercanidipine étant métabolisée par l’enzyme CYP3A4,l’admi­nistration simultanée d’inhibiteurs et d’inducteurs du CYP3A4 peutinteragir avec le métabolisme et l’excrétion de la lercanidipine.

L’association de lercanidipine avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (parex. kétoconazole, itraconazole, ritonavir, érythromycine, troléandomycine)est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Une étude d’interaction avec le kétoconazole, un puissant inhibiteur duCYP3A4, a montré une augmentation marquée des concentrations plasmatiques delercanidipine (une augmentation d’un facteur 15 de l’aire sous la courbe(ASC) et une augmentation d’un facteur 8 de la Cmax de l’énantiomèreS-lercanidipine).

Ciclosporine

La ciclosporine et la lercanidipine ne doivent pas être administréessi­multanément (voir rubrique 4.3).

L’administration concomitante de lercanidipine et de ciclosporine aentraîné une augmentation des concentrations plasmatiques des deuxmédicaments. Une étude sur des volontaires jeunes et sains a montré que lesconcentrations plasmatiques de lercanidipine restent inchangées lorsque laciclosporine est administrée 3 heures après la prise de lercanidipine, alorsque l’ASC de la ciclosporine augmente de 27 %. L’administration simultanéede lercanidipine et de ciclosporine a entraîné une élévation desconcentrations plasmatiques de lercanidipine d’un facteur 3 et uneaugmentation de 21 % de l’ASC de la ciclosporine.

Jus de pamplemousse

La lercanidipine ne doit pas être prise avec du jus de pamplemousse (voirrubrique 4.3).

Comme pour les autres dihydropyridines, le métabolisme de la lercanidipinepeut être inhibé par la prise de jus de pamplemousse, ce qui entraîne uneaugmentation de la biodisponibilité systémique et de l’effet hypotenseur dela lercanidipine.

Alcool

L’alcool doit être évité compte tenu qu’il peut potentialiser­l’effet des antihypertenseurs vasodilatateurs (voir rubrique 4.4).

Substrats du CYP3A4

Une attention particulière est nécessaire en cas d’association delercanidipine avec des substrats du CYP3A4 comme la terfénadine,l’as­témizole, les antiarythmiques de classe III (p. ex : amiodarone,qu­inidine).

Inducteurs du CYP3A4

En cas d’administration concomitante de lercanidipine et d’inducteurs duCYP3A4, comme les anticonvulsivants (ex : phénytoïne, carbamazépine) et larifampicine, une attention particulière est requise car l’effetantihy­pertenseur de la lercanidipine peut être diminué. La pressionartérielle doit donc être contrôlée plus fréquemmentqu’ha­bituellement.

Digoxine

L’administration simultanée de 20 mg de lercanidipine chez des patientssous traitement chronique par la ß-méthyldigoxine n’a mis en évidence aucunsigne d’interaction pharmacocinétique. Lors d’un traitement par digoxinechez des volontaires sains après administration de 20 mg de lercanidipine, uneaugmentation moyenne de 33 % de la Cmax de la digoxine a été mise enévidence, alors que ni l’ASC ni la clairance rénale n’ont étésignificati­vement modifiées. Les signes cliniques d’une intoxication à ladigoxine doivent être étroitement surveillés chez les patients soustraitement concomitant par digoxine.

Midazolam

Après administration orale simultanée de 20 mg de midazolam chez desvolontaires âgés, l’absorption de la lercanidipine augmente (d’environ40 %) et son pic d’absorption diminue (Tmax passant de 1,75 à 3 heures).Les concentrations de midazolam sont restées inchangées.

Métoprolol

Lors de l’administration simultanée de lercanidipine et de métoprolol, unβ-bloquant éliminé majoritairement par voie hépatique, la biodisponibilitédu métoprolol est restée inchangée, alors que celle de la lercanidipine aété réduite de 50 %. Cet effet peut être causé par la diminution du fluxsanguin hépatique par les ß-bloquants et pourrait donc également se produireavec d’autres spécialités de cette classe thérapeutique. Néanmoins,l’ad­ministration concomitante de lercanidipine et des β-bloquants est sansdanger.

Cimétidine

L’administration concomitante d’une dose quotidienne de 800 mg decimétidine n’entraîne aucune modification significative des concentration­splasmatiques de lercanidipine. À doses plus élevées, la prudence est derigueur car la biodisponibilité de la lercanidipine, et par conséquent soneffet hypotenseur, peuvent être augmentés.

Fluoxétine

Une étude d’interaction avec la fluoxétine (un inhibiteur du CYP2D6 et duCYP3A4), réalisée chez des volontaires sains âgés de 65 ± 7 ans (moyenne± écart-type), n’a pas montré de modification clinique significative de lapharmacocinétique de la lercanidipine.

Simvastatine

L’administration répétée d’une dose de 20 mg de lercanidipine­simultanément à 40 mg de simvastatine, n’a entraîné aucune modificationsig­nificative de l’ASC de la lercanidipine mais a entraîné une augmentationde 56 % de l’ASC de la simvastatine et une augmentation de 28 % de l’ASCde son principal métabolite actif, le ß-hydroxyacide. Il est peu probable quede telles modifications soient pertinentes sur le plan clinique. Aucuneinteraction n’est attendue si la lercanidipine est administrée le matin et lasimvastatine le soir, tel qu’il est indiqué pour ce type de médicaments.

Warfarine

L’administration simultanée de 20 mg de lercanidipine à des volontairessains à jeun n’a pas modifié la pharmacocinétique de la warfarine.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Pour l’énalapril

La prise d’IEC (énalapril) est déconseillée au cours du premiertrimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). La prise d’IEC (énalapril) estcontre-indiquée au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse(voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les preuves épidémiologiques concernant le risque de tératogénicitésuite à une exposition à des IEC au cours du premier trimestre de la grossessen’ont pas été concluantes ; on ne peut cependant exclure une légèreaugmentation du risque. A l’exception d’une circonstance où la poursuited’un traitement par IEC serait considérée comme cruciale, les patientesenvi­sageant une grossesse doivent se voir prescrire d’autres traitementsan­tihypertenseurs bénéficiant d’un profit de sécurité établi pour uneutilisation pendant une grossesse. Au diagnostic d’une grossesse, untraitement par IEC doit être immédiatement interrompu et, le cas échéant, unautre traitement doit être instauré.

Il est avéré qu’une exposition à un traitement par IEC durant le secondet le troisième trimestre induit, chez l’homme, une fœtotoxicité (baisse dela fonction rénale, oligoamnios, retard de l’ossification du crâne) et unetoxicité néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voirrubrique 5.3). Un oligoamnios maternel, qui vraisemblablement reflète unefonction rénale diminuée du fœtus, a été rapporté et peut provoquer descontractures des membres, des déformations crânio-faciales et une hypoplasiepul­monaire. En cas d’exposition à un IEC à partir du deuxième trimestre dela grossesse, il est recommandé de procéder à un contrôle échographique dela fonction rénale et du crâne. Les nourrissons dont les mères ont pris desIEC doivent faire l’objet d’une observation étroite en termesd’hypotension (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Pour la lercanidipine

Les études chez l’animal effectuées avec la lercanidipine n’ont pas misen évidence d’effets tératogènes, mais ceux-ci ont été observés avecd’autres composés de type dihydropyridine.

Aucune donnée clinique sur des grossesses exposées à la lercanidipinen’est disponible. Par conséquent, son utilisation n’est pas recommandée aucours de la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer, sauf si unecontraception efficace est en place.

Pour l’association de l’énalapril et de la lercanidipine

Il n’existe pas de données ou des données limitées concernantl’u­tilisation de maléate d’énalapril/chlor­hydrate de lercanidipine chezles femmes enceintes. Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantespour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction (voirrubrique 5.3).

ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE TEVA 20 mg/10 mg ne doit pas être utilisé aucours du deuxième et troisième trimestre de la grossesse. L’utilisation­d’ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE TEVA 20 mg/10 mg n’est pas recommandée pendantle premier trimestre de la grossesse et chez les femmes en âge de procréern’utilisant pas de contraception.

Pour l’énalapril

Des données de pharmacocinétique limitées démontrent la présence detrès faibles concentrations dans le lait maternel (voir rubrique 5.2). Bien queces concentrations semblent être cliniquement non pertinentes, la prised’ENALAP­RIL/LERCANIDI­PINE TEVA 20 mg/10 mg en cas d'allaitement n'est pasrecommandée pour des nourrissons prématurés et au cours des quelquespremières semaines suivant l'accouchement, en raison du risque hypothétiqued'ef­fets cardiovasculaires et rénaux et en raison d'une expérience cliniqueinsuf­fisante. Dans le cas d'un nourrisson plus âgé, la prised’ENALAP­RIL/LERCANIDI­PINE TEVA 20 mg/10 mg par une mère allaitante peutêtre envisagée si ce traitement est nécessaire pour la mère et si l'enfantfait l'objet d'une surveillance en termes d'effets indésirables.

Pour la lercanidipine

L’excrétion de la lercanidipine dans le lait maternel est inconnue.

Pour l’association d’énalapril et lercanidipine

En conséquence, ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE TEVA 20 mg/10 mg ne doit pasêtre utilisé pendant l’allaitement.

Chez certains patients, traités avec des inhibiteurs calciques, desmodifications biochimiques réversibles dans la région céphalique desspermatozoïdes ont été rapportées, ce qui peut nuire à la fertilité. . Encas d’échecs répétés de la fécondation in vitro, et en l’absenced’une autre explication, la possibilité que les inhibiteurs calciques soientà l’origine de ces échecs doit être envisagée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE TEVA a une influence mineure sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, la prudence estrecommandée en raison de la survenue possible de sensations vertigineuses,d’as­thénie, de fatigue et dans de rares cas, de somnolence (voirrubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

La sécurité d’énalapril/ler­canidipine a été évaluée dans cinqétudes cliniques contrôlées en double aveugle et dans deux phases ouvertesd’extension à long terme. Au total, 1 141 patients ont reçuénalapril/ler­canidipine à une dose de 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg et20 mg/20 mg. Les effets indésirables observés avec la thérapie decombinaison ont été similaires à ceux déjà observés avec l’un oul’autre des constituants pris seuls. Les effets indésirables les plusfréquemment rapportés au cours du traitement par énalapril/ler­canidipineont été la toux (4,03 %), les sensations vertigineuses (1,67 %) et lescéphalées (1,67 %).

Dans le tableau ci-dessous, les effets indésirables rapportés dans lesétudes cliniques avec l’énalapril/ler­canidipine 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mget 20 mg/20 mg et pour lesquels un lien de causalité raisonnable existe sontlistés par classe de systèmes d’organes MedDRA et par fréquence : trèsfréquent (> 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).

Des effets indésirables survenant chez un seul patient sont déclarés sousla fréquence rare.

Les effets indésirables rapportés avec l’énalapril sont :

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Peu fréquent : anémie (y compris aplasique et hémolytique)

Rare : neutropénie, diminution de l’hémoglobline, diminution del’hématocrite, thrombocytopénie, agranulocytose, dépression de la moelleosseuse, pancytopénie, lymphadénopathie, affections auto-immunes.

Affections endocriniennes :

Fréquence indéterminée : syndrome de sécrétion inappropriée d'hormoneanti­diurétique (SIAHD).

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Peu fréquent : hypoglycémie (voir rubrique 4.4).

Affections du système nerveux et affections psychiatriques :

Fréquent : céphalées, dépression.

Peu fréquent : état confusionnel, somnolence, insomnie, nervosité,pares­thésies, vertiges.

Rare : rêves anormaux, troubles du sommeil.

Affections oculaires :

Très fréquent: vision trouble.

Affections cardiaques et vasculaires :

Très fréquent : sensations vertigineuses.

Fréquent : hypotension (y compris hypotension orthostatique), syncope,douleurs thoraciques, troubles du rythme, angor, tachycardie.

Peu fréquent : hypotension orthostatique, palpitations, infarctus dumyocarde ou accident vasculaire cérébral*, probablement secondaire à unehypotension excessive chez les patients à haut risque (voir rubrique 4.4).

Rare : syndrome de Raynaud.

* Les taux d’incidence étaient comparables à ceux dans les groupesd’essais cliniques placebo et contrôle actif.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Très fréquent : toux.

Fréquent : dyspnée.

Peu fréquent : rhinorrhée, mal de gorge et enrouement,bron­chospasme/asthme.

Rare : infiltration pulmonaire, rhinite, alvéolite allergique/pne­umonie àéosinophiles.

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent : nausées.

Fréquent : diarrhées, douleurs abdominales, altération du goût.

Peu fréquent : iléus, pancréatite, vomissements, dyspepsie, constipation,a­norexie, irritations gastriques, bouche sèche, ulcère gastro-duodénal.

Rare : stomatite/ulcé­ration aphteuse, glossite.

Très rare : angiœdème intestinal.

Affections hépatobiliaires :

Rare : insuffisance hépatique, hépatite – soit hépatocellulaire soitcholestatique, hépatite y compris nécrose, cholestase (y compris ictère).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : éruption cutanée, hypersensibili­té/œdème angioneurotique :œdème angioneurotique du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue,de la glotte et/ou du larynx ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Peu fréquent : diaphorèse, prurit, urticaire, alopécie.

Rare : érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, dermatiteexfo­liatrice, nécrolyse épidermique toxique, pemphigus, érythrodermie.

Un cortège de symptômes, pouvant inclure un ou l’ensemble des symptômessuivants a été rapporté : fièvre, sérite, vascularite, myalgie/myosi­te,arthralgie/ar­thrite, ANA positifs, élévation de la VSE, éosinophilie etleucocytose. Une éruption cutanée, une photosensibilité et d’autresmanifes­tations dermatologiques peuvent survenir.

Affections du rein et des voies urinaires :

Peu fréquent : altération rénale, insuffisance rénale, protéinurie.

Rare : oligurie.

Affections des organes de reproduction et du sein :

Peu fréquent : impuissance.

Rare : gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Très fréquent : asthénie.

Fréquent : fatigue.

Peu fréquent : crampes musculaires, bouffées vasomotrices, acouphènes,malaise, fièvre.

Investigations :

Fréquent : hyperkaliémie, augmentation de la créatinémie.

Peu fréquent : augmentation de l’urémie, hyponatrémie.

Rare : augmentation des enzymes hépatiques, augmentation de labilirubinémie.

Des effets indésirables se sont manifestés chez approximativement 1,8 %des patients traités.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours d’essaiscliniques contrôlés ont été céphalées, sensations vertigineuses, œdèmespériphé­riques, tachycardie, palpitations et bouffées vasomotrices, chacun deces effets survenant chez moins de 1 % des patients.

Affections du système immunitaire

Très rare : hypersensibilité.

Affections psychiatriques

Rare : somnolence.

Affections du système nerveux

Peu fréquent : céphalées, sensations vertigineuses.

Affections cardiaques

Peu fréquent : tachycardie, palpitations.

Rare : angor.

Affections vasculaires

Peu fréquent : bouffées vasomotrices.

Très rare : syncope.

Affections gastro-intestinales

Rare : nausées, dyspepsie, diarrhées, douleurs abdominales,vo­missements.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rare : éruption cutanée.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Rare : myalgie.

Affections du rein et des voies urinaires

Rare : polyurie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Peu fréquent : œdèmes périphériques.

Rare : asthénie, fatigue.

Depuis la commercialisation du médicament, les effets indésirables suivantsont été rapportés très rarement (< 1/10 000) : hypertrophie gingivale,augmen­tations réversibles des concentrations sériques de transaminaseshé­patiques, hypotension, pollakiurie et douleur thoracique.

Certaines dihydropyridines peuvent, dans de rares cas, provoquer des douleursprécor­diales ou un angor. Dans de très rares cas, des patients ayant un angorpréexistant peuvent subir une augmentation de la fréquence, de la durée ou dela gravité des crises angineuses. Dans des cas isolés, un infarctus dumyocarde peut survenir.

La lercanidipine ne semble pas modifier le bilan glycémique oulipidique.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Depuis la commercialisation, certains cas de surdosage intentionnels pourlesquels l’hospitalisation est requise ont été rapportés avecl’adminis­tration d’énalapril/ler­canidipine, chacun à des doses de100 jusqu’à 1000 mg. Les symptômes rapportés (pression artériellesys­tolique diminuée, bradycardie, agitation, somnolence et douleur du flanc)peuvent être dus à l’administration concomitante de hautes doses d’autresmédicaments (par ex. bétabloquants).

Les caractéristiques les plus importantes de surdosage rapportées avecl’énalapril à ce jour ont été une hypotension sévère (débutant environ6 heures après l’ingestion des comprimés) associée à un blocage dusystème rénine-angiotensine et une stupeur. Les symptômes associés à unsurdosage d’IEC peuvent comporter : choc circulatoire, troublesélectro­lytiques, insuffisance rénale, hyperventilation, tachycardie,pal­pitations, bradycardie, sensations vertigineuses, anxiété et toux. Aprèsl’ingestion de respectivement 300 mg et 440 mg d’énalapril, desconcentrations sériques d’énalaprilate 100 et 200 fois supérieures àcelles généralement observées après l’administration de dosesthérapeu­tiques, ont été rapportées.

Comme avec d’autres dihydropyridines, un surdosage avec la lercanidipine­pourrait provoquer une vasodilatation périphérique excessive avec hypotensionmarquée et tachycardie réflexe.

Le traitement recommandé du surdosage avec l’énalapril est une perfusionintra­veineuse de solution salée isotonique. En cas d’hypotension, le patientdoit être allongé les pieds surélevés. Si possible, un traitement avec uneperfusion d’angiotensine II et/ou des catécholamines par voie intraveineusepeut également être envisagé. Si l’ingestion des comprimés est récente,des mesures visant à éliminer le maléate d’énalapril doivent être prises(par ex : vomissements, lavage gastrique, administration d’absorbants ou desulfate de sodium). L’énalaprilate peut être éliminé de la circulationsanguine par hémodialyse (voir rubrique 4.4). L’utilisation d’unstimulateur cardiaque est indiquée en cas de bradycardie résistante autraitement. Les signes vitaux, les électrolytes sériques et la créatininedoivent être surveillés en continu.

Avec la lercanidipine, en cas d’hypotension sévère, de bradycardie et deperte de conscience, un traitement cardiovasculaire peut être utile, avecadministration intraveineuse d’atropine pour compenser la bradycardie.

Compte tenu de l’action pharmacologique prolongée de la lercanidipine,l’é­tat cardiovasculaire des patients ayant subi un surdosage doit êtresurveillé pendant au moins 24 heures. Il n’existe aucune information surl’utilité d’une dialyse. Ce médicament étant fortement lipophile, il esttrès peu probable que les concentrations plasmatiques puissent renseigner surla durée de la période à risque. Une dialyse peut ne pas être efficace.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteurs de l’enzyme de conversion del’angiotensine (IEC) et inhibiteurs calciques : énalapril et lercanidipine,code ATC : C09BB02.

ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE TEVA 20 mg/10 mg est une association fixe d’uninhibiteur de l’enzyme de conversion (énalapril) et d’un inhibiteurcalcique (lercanidipine), deux composants antihypertenseurs avec un mécanismed’action complémentaire pour contrôler la pression artérielle chez lespatients présentant une hypertension essentielle.

Le maléate d’énalapril est un sel de l’énalapril, un dérivé de deuxacides aminés, la L-alanine et la L-proline. L’enzyme de conversion del’angiotensine (ECA) est une peptidyl-dipeptidase qui catalyse la conversionde l’angiotensine I en angiotensine II, substance vasopressive. Aprèsabsorption, l’énalapril est hydrolysé en énalaprilate qui inhibe l’ECA.L’inhibition de l’ECA entraîne une diminution de l’angiotensine IIplasmatique, ce qui entraîne une augmentation de l’activité de la rénineplasmatique (par suppression du rétrocontrôle négatif de la sécrétion derénine) et une diminution de la sécrétion d’aldostérone.

Puisque l’ECA est identique à la kininase II, l’énalapril peutégalement inhiber la dégradation de la bradykinine, un puissant peptidevasodé­presseur. Cependant, le rôle de ce mécanisme dans les effetsthérape­utiques de l’énalapril n’est pas encore compris.

Bien que le mécanisme par lequel l’énalapril réduit la pressionartérielle soit principalement attribué à l’inhibition du systèmerénine-angiotensine-aldostérone, l’énalapril a un effet antihypertense­urmême chez les patients ayant des concentrations de rénine basses.

L’administration d’énalapril à des patients hypertendus entraîne unediminution de leur pression artérielle en position debout et allongée, sansaugmentation significative de leur fréquence cardiaque.

Une hypotension orthostatique symptomatique n’est pas fréquente. Chezcertains patients, l’évolution vers une baisse optimale de la pressionartérielle n’est obtenue qu’après plusieurs semaines de traitement. Uneinterruption brutale du traitement par énalapril n’a pas été associée àune augmentation rapide de la pression artérielle.

Une inhibition efficace de l’activité de l’ECA se produit normalemententre 2 et 4 heures après l’administration orale d’une dose uniqued’énalapril. Le début de l’effet antihypertenseur est généralementobservé après une heure et la réduction maximale de la pression artérielleest observée entre 4 et 6 heures après l’administration. La durée del’effet est dose-dépendante ; cependant, aux doses recommandées, les effetsantihyper­tenseurs et hémodynamiques persistent pendant au moins 24 heures.

Au cours d’études hémodynamiques menées chez des patients atteintsd’hyper­tension artérielle essentielle, la réduction de la pressionartérielle était accompagnée d’une réduction de la résistance artériellepérip­hérique avec une augmentation du débit cardiaque et peu ou pas demodification de la fréquence cardiaque. Suite à l’administrati­ond’énalapril, le débit sanguin rénal a augmenté ; le taux de filtrationglo­mérulaire était inchangé. Il n’y a pas eu de signe de rétention sodéeou hydrique. Cependant, chez les patients ayant un faible débit de filtrationglo­mérulaire avant traitement, ces débits ont généralement augmenté.

Des études cliniques à court terme chez des patients diabétiques et nondiabétiques ayant une affection rénale, ont mis en évidence des diminutionsde l’albuminurie et de l’excrétion urinaire des IgG et de la protéinurietotale après l’administration d’énalapril.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

La lercanidipine est un antagoniste calcique du groupe des dihydropyridinesqui inhibe le flux transmembranaire de calcium vers le muscle cardiaque et lesmuscles lisses. Le mécanisme de l’effet antihypertenseur est basé sur uneffet relaxant direct sur les muscles lisses vasculaires, diminuant ainsi larésistance périphérique totale. Malgré sa demi-vie pharmacocinéti­queplasmatique courte, la lercanidipine possède, grâce à son coefficient departage membranaire élevé, un effet antihypertenseur prolongé et estdépourvue d’effet inotrope négatif en raison de sa forte sélectivitévas­culaire.

Puisque la vasodilatation est induite très progressivement par lalercanidipine, une hypotension aiguë avec tachycardie réflexe n’a étéobservée que dans de rares cas chez les patients hypertendus.

Comme avec d’autres 1,4-dihydropyridines asymétriques, l’effetantihy­pertenseur de la lercanidipine résulte principalement de sonénantiomère S.

L’association de ces substances a un effet antihypertenseur additif,diminuant la pression artérielle à un degré plus élevé que chaquecomposan­t seul.

· Association énalapril/ler­canidipine 10 mg/10 mg

Dans une étude pivot de phase III, en double aveugle, de traitementcom­plémentaire, réalisée chez 342 patients non répondeurs à lalercanidipine 10 mg (définis par une PAD (pression artérielle diastolique) enposition assise 95–114 mmHg et une PAS (pression artérielle systolique)140–189 mmHg), la réduction de la PAS en position assise a été de 5,4 mmHgplus élevée avec l’association énalapril 10 mg/lercanidipine 10 mgqu’avec la lercanidipine 10 mg seule, après 12 semaines de traitement endouble aveugle (-7,7 mmHg versus –2,3 mmHg, p < 0,001). Aussi, laréduction de la pression artérielle diastolique minimales a été de 2,8 mmHgplus élevée avec l’association fixe par rapport au groupe sous monothérapie(-7,1 mmHg versus –4,3 mmHg, p < 0,001). Le taux de répondeurs a étésignificati­vement supérieur avec l’association par rapport au groupe sousmonothérapie : 41 % versus 24 % (p < 0,001) pour la PAS en position assiseet 35 % versus 24 % (p = 0,032) pour la PAD en position assise. Un pourcentagesig­nificativement supérieur de patients avec l’association fixe montraientune normalisation de la PAS en position assise (39 % versus 22 %, p <0,001) et de la PAD en position assise (29 % versus 19 %, p = 0,023) parrapport au groupe sous monothérapie. Dans les phases ouvertes de suivi à longterme de cette étude, un titrage de l’association énalapril20 mg/lercanidipine 10 mg était toléré si la pression artérielle restait> 140/90 mmHg : un titrage est survenu chez 133/221 patients et la PAD enposition assise a été normalisée après titrage dans 1/3 de ces cas.

· Association énalapril/ler­canidipine 20 mg/10 mg

Dans une étude pivot de phase III, en double aveugle, de traitementcom­plémentaire, réalisée chez 327 patients non répondeurs à l’énalapril20 mg (définis par une pression artérielle diastolique PAD en position assise95–114 mmHg et une pression artérielle systolique 140–189 mmHg), lespatients sous énalapril 20 mg/lercanidipine 10 mg ont atteint une réductionsigni­ficativement plus importante de la pression artérielle systolique PAS enposition assise par rapport au groupe sous monothérapie(-9,8 contre –6,7 mmHg, p = 0,013) et de la PAD minimale en position assise(-9,2 contre –7,5 mmHg, p = 0,015). Le taux de répondeurs n’a pas étésignificati­vement supérieur avec l’association fixe par rapport à lamonothérapie (53 % contre 43 %, p = 0,076 pour la pression artérielledias­tolique PAD en position assise et 41 % contre 33 % (p = 0,116) pour lapression artérielle systolique PAS en position assise) et un pourcentage nonsignificati­vement supérieur de patients avec l’association fixe a montré unenormalisation de la PAD en position assise (48 % versus 37 %, p = 0,055) et dela PAS en position assise 33 % versus 28 %, p = 0,325) par rapport au groupesous monothérapie.

· Association énalapril/ler­canidipine 20 mg/20 mg

Dans une étude contrôlée contre placebo et comparateur actif, randomiséeen double aveugle avec un plan factoriel réalisé chez 1 039 patients avechypertension modérée (définie comme une pression PAD en position assise aucabinet médical 100–109 mmHg, une PAS en position assise < 180 mmHg etune PAD à la maison ≥ 85 mmHg), les patients qui ont reçu l’énalapril20 mg/lercanidipine 20 mg ont montré des réductions significative­mentsupérieures de la PAD en position assise au cabinet médical et à la maison etde la PAS en position assise, par rapport au placebo (p < 0,001). Desdifférences cliniquement significatives dans le changement depuis l’inclusionde la PAD minimale en position assise au cabinet médical ont été observéesentre le traitement en association 20 mg/20 mg (-15,2 mmHg, n = 113) parrapport à l'énalapril 20 mg (-11,3 mmHg, p = 0,004, n = 113) oulercanidipine 20 mg seule (-13,0 mmHg, p = 0,092, n = 113).

De même, des différences cliniquement significatives ont été observéesdans les changements depuis l’inclusion de la PAS minimale en position assiseau cabinet médical entre le traitement en association 20 mg/20 mg(-19,2 mmHg) par rapport à lercanidipine 20 mg (-13,0 mmHg, p = 0,002) ouénalapril 20 mg seul (-15,3 mmHg, p = 0,055). Des différences cliniquementsig­nificatives ont également été observées dans la PAS et la PAD à lamaison. Une augmentation significative dans le taux de répondeurs pour la PADen position assise (75 %) et la PAS en position assise (71 %) a étéobservée avec l’association de 20 mg/20 mg sur placebo (p < 0,001) et lesdeux monothérapies (p < 0,01). La normalisation de la pression artérielle aété atteinte par un pourcentage plus élevé de patients traités avecl’association de 20 mg/20 mg (42 %) par rapport au groupe sous placebo(22 %).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée lors del’administration concomitante d’énalapril et de lercanidipine.

L’énalapril, par voie orale, est rapidement absorbé, avec des pics deconcentration plasmatique atteints en une heure. En se basant surl’élimination urinaire, la quantité d’énalapril absorbée aprèsadministration orale de maléate d’énalapril est d’environ 60 %.L’absorption d’énalapril par voie orale n’est pas influencée par laprésence d’aliments dans le tube digestif.

Après absorption par voie orale, l’énalapril est rapidement et largementhydrolysé en énalaprilate, un puissant inhibiteur de l’enzyme de conversionde l’angiotensine. Des pics de concentrations sériques d’énalaprilate sontatteints environ 4 heures après une dose de maléate d’énalapril par voieorale. La demi-vie efficace d’accumulation de l’énalapril aprèsadministration de doses multiples d’énalapril par voie orale est de11 heures. Chez les sujets présentant une fonction rénale normale, laconcentration d’énalaprilate à l’état d’équilibre est atteinte aprèsquatre jours de traitement.

Dans la fourchette de concentrations liées aux doses thérapeutiques, laliaison aux protéines plasmatiques de l’énalapril chez l’Homme ne dépassepas 60 %.

Hormis la transformation en énalaprilate, il n’a pas été mis enévidence de métabolisme significatif de l’énalapril.

L’élimination de l’énalaprilate est essentiellement rénale. Lesprincipaux composés retrouvés dans l’urine sont l’énalaprilate, quireprésente environ 40 % de la dose, et l’énalapril sous forme inchangée(environ 20 %).

Insuffisance rénale

L’exposition à l’énalapril et l’énalaprilate est augmentée chez lespatients atteints d’insuffisance rénale. Après administration de 5 mg unefois par jour chez des patients ayant une insuffisance rénale légère àmodérée (clairance de la créatinine entre 40 et 60 ml/min), l’ASC del’énalaprilate à l’état d’équilibre a été environ deux fois plusélevée que chez les patients ayant une fonction rénale normale. En casd’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 ml/min),l’ASC a été augmentée d’environ 8 fois. La demi-vie effective del’énalaprilate après administration de doses multiples de maléated’énalapril est prolongée à ce degré d’insuffisance rénale et le délaipour atteindre l’état d’équilibre est retardé (voir rubrique 4.2).

L’énalaprilate peut être éliminé de la circulation sanguine parhémodialyse, à un taux de clairance de 62 ml/min.

Allaitement

Après une dose orale unique de 20 mg chez cinq femmes en post-partum, lepic moyen de concentration d'énalapril dans le lait a été de 1,7 μg/l(intervalle de 0,54 à 5,9 μg/l), 4 à 6 heures après la prise. Le picmoyen de concentration d'énalaprilate a été de 1,7 μg/l (intervalle de1,2 à 2,3 μg/l) ; les pics se sont produits à divers moments au cours de lapériode de 24 heures. En utilisant les données de pics de concentration dansle lait, la dose maximale estimée absorbée par un nourrisson exclusivementa­limenté au lait maternel serait d'environ 0,16 % de la dose maternelleajustée en fonction du poids.

Une femme qui avait pris une dose orale de 10 mg d'énalapril par jourpendant 11 mois a montré des pics de concentration d'énalapril dans le laitde 2 μg/l 4 heures après une dose, et des pics de concentration­d'énalaprilate de 0,75 μg/l environ 9 heures après la prise. La quantitétotale d'énalapril et d'énalaprilate mesurée dans le lait au cours de lapériode de 24 heures a été respectivement de 1,44 μg et 0,63 μg/litre delait. Les concentrations d'énalaprilate dans le lait étaient indétectables(< 0,2 μg/l) 4 heures après une dose unique d'énalapril de 5 mg chezune mère et de 10 mg chez deux mères ; les concentrations d'énalapril n'ontpas été déterminées.

La lercanidipine est totalement absorbée après administration orale et lespics de concentration plasmatiques sont atteints après 1,5 à 3 heuresenviron.

Les deux énantiomères de la lercanidipine ont un profil pharmacocinéti­quesimilaire. Le délai pour atteindre le pic plasmatique est identique et le picplasmatique et l’ASC sont, en moyenne, 1,2 fois plus élevés pourl’énantiomère S. La demi-vie d’élimination des deux énantiomères estpratiquement identique. Aucune interconversion des deux énantiomères n’aété observée in vivo.

En raison de l’effet de premier passage important, la biodisponibili­téabsolue de lercanidipine après administration orale et après prise denourriture est d’environ 10 %. Cependant, la biodisponibilité aprèsadministration à des volontaires sains à jeun est réduite à 1/3.

La biodisponibilité orale de la lercanidipine augmente de 4 foislorsqu’elle est administrée dans les 2 heures suivant un repas riche engraisses. Par conséquent, le médicament doit être pris avant les repas.

La distribution depuis le plasma dans les tissus et organes est rapide etimportante.

La liaison de la lercanidipine aux protéines plasmatiques est supérieure à98 %. Comme les taux de protéines plasmatiques sont diminués chez lespatients atteints d’une insuffisance rénale ou hépatique sévère, lafraction libre du médicament peut être plus élevée chez ces patients.

La lercanidipine est largement métabolisée par le CYP3A4. On ne retrouveaucune substance mère dans l’urine ou les selles. La lercanidipine estprincipalement métabolisée en métabolites inactifs et environ 50 % de ladose est éliminée dans l’urine.

Les essais in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont démontré quela lercanidipine montre une légère inhibition des deux enzymes CYP3A4 etCYP2D6 à des concentrations 160 fois et 40 fois supérieures aux pics deconcentration plasmatique obtenus après l’administration d’une dose de20 mg.

De plus, des études d’interaction chez l’homme ont montré que lalercanidipine ne modifie pas les concentrations plasmatiques du midazolam, unsubstrat typique du CYP3A4 ou du métoprolol, un substrat typique du CYP2D6. Parconséquent, aux doses thérapeutiques, une inhibition par la lercanidipine dela biotransformation des substances métabolisées par le CYP3A4 ou le CYP2D6,n’est pas attendue.

L’élimination se fait essentiellement par biotransformation.

La demi-vie d’élimination terminale moyenne est de 8 à 10 heures, et dufait de la forte liaison aux membranes lipidiques, l’effet thérapeutique dure24 heures. Aucune accumulation n’a été mise en évidence aprèsadministration répétée.

L’administration orale de la lercanidipine entraîne des concentration­splasmatiques non directement proportionnelles à la dose (cinétique nonlinéaire). Après l’administration de 10, 20 ou 40 mg, les pics deconcentration plasmatique étaient dans les proportions de 1:3:8 et les airessous les courbes des concentrations plasmatiques en fonction du temps dans lesproportions de 1:4:18, ce qui évoque une saturation progressive de l’effet depremier passage. Par conséquent, la biodisponibilité augmente avecl’accroissement de la dose.

Autres informations sur des populations particulières

Le comportement pharmacocinétique de la lercanidipine chez les patientsâgés et chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatiquelégère à modérée est similaire à celui observé dans la populationgénérale. Des concentrations plus élevées du médicament (environ 70 %) ontété mises en évidence chez les patients atteints d’insuffisance rénalesévère ou dialysés. Chez les patients atteints d’insuffisance hépatiquemodérée à sévère, la biodisponibilité systémique de la lercanidipine estprobablement augmentée car le médicament est largement métabolisé parle foie.

5.3. Données de sécurité préclinique

La toxicité potentielle de l’association fixe d’énalapril et delercanidipine a été étudiée chez le rat après administration orale et cejusqu’à 3 mois, lors de deux études génotoxiques. L’association n’apas modifié le profil toxicologique de chacun des deux composants.

Les données suivantes sont disponibles pour chaque composant (énalapril etlercanidipine).

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité et cancérogénèse n’ont pas révélé de risque particulierpour l’Homme.

Les études de toxicité sur la reproduction suggèrent que l’énalapriln’a aucun effet sur la fertilité et les performances reproductives chez lerat, et qu’il n’est pas tératogène. Dans une étude au cours de laquelledes rates ont été traitées avant la période allant de l’accouplement à lagestation, une augmentation de l’incidence de la mortalité de la descendanceest survenue au cours de l’allaitement. Il a été démontré que ce composétraversait la barrière placentaire et était excrété dans le lait maternel.Les IEC induisent globalement des effets indésirables sur le développementfœtal tardif, provoquant une mortalité fœtale et des effets congénitaux, enparticulier au niveau du crâne. Une fœtotoxicité, des retards de croissanceintra-utérins et une persistance du canal artériel ont été notifiés. Cesanomalies du développement semblent être dues pour partie à l’actiondirecte des IEC sur le système rénine-angiotensine du fœtus, et pour partieà l’ischémie provenant de l’hypotension maternelle et à la diminution del’irrigation sanguine fœto-placentaire avec pour conséquence une réductionde l’apport en oxygène et en nutriments au fœtus.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction, n’ont pasrévélé de risque particulier pour l’Homme.

Des effets significatifs observés au cours d’études à long terme chez lerat et le chien ont été imputés, directement ou indirectement, aux effetsconnus de doses élevées d’inhibiteurs calciques, reflétant principalementune activité pharmacodynamique exagérée.

Le traitement par la lercanidipine n’a eu aucun effet sur la fertilité oules performances générales de reproduction chez le rat, mais à hautes doses,il induit des pertes survenant avant et après l’implantation et des retardsdu développement fœtal. Il n’existe aucun élément attestant d’un effettératogène chez le rat et le lapin, mais d’autres dihydropyridines ontprovoqué des effets tératogènes chez l’animal. La lercanidipine a induitune dystocie lorsqu’elle a été administrée à doses élevées(12 mg/kg/­jour) au cours de la parturition.

La distribution de la lercanidipine et/ou de ses métabolites chez lesfemelles gestantes et leur excrétion dans le lait maternel n’a pas étéétudiée chez l’animal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Cellulose microcristalline, bicarbonate de sodium, amidon prégélatinisé,car­boxyméthylami­don sodique (type A), silice colloïdale anhydre, stéarate demagnésium.

Pelliculage :

Hypromellose, macrogol 6000, talc, dioxyde de titane (E171), oxyde de ferjaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîtes de 14, 28, 30, 50, 56, 90 et 100 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 075 2 2 : 14 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium).

· 34009 301 075 3 9 : 28 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium).

· 34009 301 075 4 6 : 30 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium).

· 34009 301 075 5 3 : 50 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium).

· 34009 301 075 6 0 : 56 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium).

· 34009 301 075 7 7 : 90 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium).

· 34009 550 381 3 9 : 100 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Retour en haut de la page