ENALAPRIL/LERCANIDIPINE TEVA 20 mg/20 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE TEVA 20 mg/20 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Maléated’énala­pril.........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.20 mg

Equivalant àénalapril...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........15,28 mg

Chlorhydrate delercanidipi­ne...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........20 mg

Equivalant àlercanidipine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........18,88 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé contient 4,46 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés biconvexes, ronds, de couleur orange à orange clair,mesurant environ 11 mm de diamètre et d’environ 5 mm d’épaisseur.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypertension artérielle essentielle en substitution chezles patients adultes dont la pression artérielle est correctement contrôléepar l’administration séparée d’énalapril 20 mg et de lercanidipine20 mg pris simultanément.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie recommandée est d’un comprimé par jour à prendre au moins15 minutes avant le repas.

Patients âgés :

La posologie doit être adaptée à la fonction rénale du patient (voir «Patients présentant une insuffisance rénale »).

Patients présentant une insuffisance rénale :

ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE TEVA est contre-indiqué chez les patients atteintsd’une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL/min) ou chez les patients sous hémodialyse (voir rubriques 4.3 et 4.4).Le traitement doit être initié avec une prudence particulière chez lespatients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée.

Patients présentant une insuffisance hépatique :

ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE TEVA est contre-indiqué en cas d’insuffisance­hépatique sévère. Le traitement doit être initié avec une prudenceparti­culière chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère àmodérée.

Population pédiatrique :

La sécurité et l’efficacité d’énalapril/ler­canidipine dans lapopulation pédiatrique n’ont pas été établies.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration de cemédicament :

· le traitement doit être administré de préférence le matin au moins15 minutes avant le petit déjeuner ;

· ce médicament ne doit pas être administré avec du jus de pamplemousse(voir rubriques 4.3 et 4.5).

4.3. Contre-indications

ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE TEVA ne doit pas être pris en cas de :

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Hypersensibilité aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ou auxinhibiteurs calciques de type dihydropyridines ou à tout autre constituant dece médicament;

· Antécédents d’angiœdème lié à un traitement antérieur par unIEC ;

· Angiœdème héréditaire ou idiopathique ;

· Au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4.6) ;

· Association à des médicaments contenant de l’aliskiren chez lespatients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit defiltration glomérulaire] < 60 mL/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et5.1) ;

· Obstacle à l’éjection du ventricule gauche, y compris sténoseaortique ;

· Insuffisance cardiaque congestive non traitée ;

· Angor instable ;

· Infarctus du myocarde datant de moins d’un mois ;

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL/min), y compris patients dialysés ;

· Insuffisance hépatique sévère ;

· Association avec :

o les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir rubrique 4.5),

o la ciclosporine (voir rubrique 4.5),

o le jus de pamplemousse (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Une hypotension symptomatique est rarement observée en cas d’hypertensionnon compliquée. Une hypotension symptomatique est plus susceptible de survenirchez les patients hypertendus traités par énalapril en cas de déplétionhydrique préalable (ex : traitement par diurétique, régime hyposodé,dialyse, diarrhée ou vomissements) (voir rubrique 4.5). Chez les patientsprésentant une insuffisance cardiaque, avec ou sans insuffisance rénaleassociée, des cas d’hypotension symptomatique ont été observés. Le risqueest plus important chez les patients présentant des degrés plus sévèresd’insuf­fisance cardiaque, se caractérisant par l’utilisation de dosesélevées de diurétiques de l’anse, une hyponatrémie ou une insuffisancerénale fonctionnelle. Chez ces patients, le traitement doit être commencésous contrôle médical et les patients doivent être suivis étroitement àchaque fois que la posologie d’énalapril et/ou du diurétique est ajustée.Des précautions similaires peuvent s’appliquer aux patients présentant unecardiopathie ischémique ou une maladie vasculaire cérébrale, chez lesquelsune diminution excessive de la pression artérielle pourrait entraîner uninfarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Si une hypotension survient, le patient doit être allongé et, sinécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse de solution saline isotonique.Une réaction hypotensive transitoire ne constitue pas une contre-indication àla poursuite du traitement, qui peut être continué sans difficulté, dèsl’augmentation de la pression artérielle, après remplissage vasculaire.

Chez certains patients atteints d’insuffisance cardiaque mais présentantune pression artérielle normale ou faible, une diminution supplémentaire de lapression artérielle peut survenir avec l’énalapril. Cet effet estprévisible et ne constitue généralement pas une raison pour interrompre letraitement. Si l’hypotension devient symptomatique, une réduction de laposologie et/ou l’interruption du diurétique et/ou de l’énalapril peuventêtre nécessaires.

Des précautions particulières sont recommandées lors de l’utilisation dela lercanidipine chez les patients présentant une maladie sinusale (nonporteurs d’un stimulateur cardiaque).

Même si des études hémodynamiques contrôlées n’ont révélé aucunealtération de la fonction ventriculaire, des précautions doivent être prisesen cas de traitement par inhibiteurs calciques chez des patients ayant unedysfonction ventriculaire gauche. Il a été suggéré que les patients atteintsde cardiopathie ischémique présentent un risque cardiovasculaire élevé soustraitement par certaines dihydropyridines à courte durée d’action. Même sila lercanidipine est une molécule à longue durée d’action, la prudence estrecommandée chez ces patients.

Dans de rares cas, certaines dihydropyridines peuvent entraîner des douleursprécor­diales ou un angor. Dans de très rares cas, des patients ayant uneangine de poitrine préexistante peuvent subir une augmentation de lafréquence, de la durée ou de la gravité des crises angineuses. Des casisolés d’infarctus du myocarde peuvent être observés (voirrubrique 4.8).

Le traitement par l’énalapril doit être initié avec une prudenceparti­culière chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère àmodérée. Le contrôle systématique de la kaliémie et de la créatinémie, aucours d’un traitement par énalapril, fait partie de la surveillance normalechez ces patients.

Des cas d’insuffisance rénale ont été rapportés avec l’énalapril,surtout chez des patients ayant une insuffisance cardiaque sévère ou unemaladie rénale sous-jacente, y compris une sténose de l’artère rénale. Sielle est diagnostiquée rapidement et traitée de façon appropriée,l’in­suffisance rénale, sous énalapril, est habituellement réversible.

Chez certains patients hypertendus, sans altération rénale préexistante,l’as­sociation d’énalapril avec un diurétique peut entraîner uneaugmentation de l’urémie et de la créatininémie. Une diminution de la dosed’énalapril et/ou l’arrêt du diurétique peuvent être nécessaires. Cettesituation devrait évoquer la possibilité d’une sténose des artèresrénales sous-jacente (voir rubrique 4.4, hypertension réno-vasculaire).

Il existe un risque accru d’hypotension et d’insuffisance rénale si lespatients, présentant une sténose bilatérale de l’artère rénale ou unesténose de l'artère de leur seul rein fonctionnel, sont traités par des IEC.L’insuffisance rénale peut survenir avec des modifications même mineures dela créatinémie. Chez ces patients, le traitement doit être initié soussurveillance médicale étroite, avec de faibles doses puis une adaptationprudente de la posologie et un suivi de la fonction rénale.

Il n’y a aucune expérience concernant l’utilisation de lercanidipine oud’énalapril chez les patients ayant récemment subi une transplantati­onrénale. Par conséquent, le traitement de ces patients parENALAPRIL/LER­CANIDIPINE TEVA est déconseillé.

L’effet antihypertenseur de la lercanidipine peut être potentialisé chezles patients ayant une dysfonction hépatique.

Rarement, un syndrome débutant par un ictère cholestatique ou une hépatiteet progressant vers une nécrose hépatique fulminante (parfois fatale) a étéobservé avec un traitement par les IEC. Le mécanisme de ce syndrome n’a pasété clairement élucidé. Les patients qui développent un ictère ou uneaugmentation marquée des enzymes hépatiques avec les IEC, doivent arrêter laprise de l’IEC et recevoir une prise en charge appropriée.

Des cas de neutropénie, d’agranulocytose, de thrombocytopénie oud’anémie ont été rapportés chez des patients recevant des IEC. Laneutropénie survient rarement chez les patients ayant une fonction rénalenormale et ne présentant aucun facteur de risque. L’énalapril doit êtreadministré avec une extrême prudence chez les patients ayant une collagénosevas­culaire, recevant un traitement immunosuppresseur, de l’allopurinol, de laprocaïnamide, particulièrement en cas d’altération préexistante de lafonction rénale ou s’ils présentent plusieurs de ces facteurs de risque.Certains de ces patients ont développé des infections graves qui, dansquelques cas, n’ont pas répondu à un traitement antibiotique intensif. Sil’énalapril est utilisé chez ce type de patients, un contrôle régulier dela numération leucocytaire est recommandé et les patients doivent êtreavertis de rapporter tout signe d’infection à leur médecin.

Un angiœdème avec atteinte du visage, des extrémités, des lèvres, de lalangue, de la glotte et/ou du larynx a été rapporté chez des patientstraités par IEC, dont l’énalapril. Ceci peut survenir à n’importe quelmoment au cours du traitement. Dans de tels cas, l’énalapril doit êtrearrêté immédiatement et le patient doit être surveillé étroitement afin des’assurer de la disparition complète des symptômes avant de le laissersortir de l’hôpital. Même dans les cas où seul un gonflement de la langue,sans détresse respiratoire, est observé, une observation prolongée peut êtrenécessaire pour ces patients car le traitement, par les antihistaminiques etles corticostéroïdes, peut ne pas être suffisant.

De très rares cas d'angiœdème avec atteinte laryngée ou linguale fatalsont été rapportés. Les patients présentant un œdème de la langue, de laglotte ou du larynx sont susceptibles de présenter une obstruction des voiesrespiratoires, en particulier ceux ayant des antécédents de chirurgie desvoies respiratoires.

En cas d’atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, susceptibled’en­traîner une obstruction des voies aériennes, un traitement appropriépeut être nécessaire par une solution adrénaline sous-cutanée diluée1:1 000 (0,3 mL à 0,5 mL) et/ou des mesures pour assurer la perméabilitédes voies aériennes ; il doit être entrepris rapidement.

Une incidence plus élevée d’angiœdème sous traitement par IEC a étérapportée chez les populations noires.

Les patients ayant un antécédent d’angiœdème non lié à la prised’IEC, peuvent avoir un risque augmenté d’angiœdème s’ils reçoivent unIEC (voir également rubrique 4.3).

Utilisation concomitante d’inhibiteurs de mTOR (par exemple, sirolimus,évé­rolimus, temsirolimus)

Les patients prenant un traitement concomitant par inhibiteurs de mTOR (parexemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) peuvent présenter un risqueaccru d’angioedème (par exemple gonflement des voies respiratoires ou de lalangue, avec ou sans insuffisance respiratoire) (voir rubrique 4.5).

Dans de rares cas, des réactions anaphylactoïdes avec menace du pronosticvital se sont produites au cours d’un traitement de désensibilisation auxvenins d’hyménoptères chez des patients prenant concomitamment un IEC. Cesréactions peuvent être évitées en arrêtant temporairement le traitement parl’IEC avant chaque désensibilisation.

Dans de rares cas, des réactions anaphylactoïdes avec menace du pronosticvital se sont produites au cours d’une aphérèse des lipoprotéines de bassedensité (LDL) avec du sulfate de dextran chez des patients prenantconcomi­tamment un IEC. Ces réactions peuvent être évitées en arrêtanttempo­rairement le traitement par l’IEC avant chaque aphérèse.

Une surveillance étroite de la glycémie doit être initiée, enparticulier, au cours du premier mois de traitement par un IEC chez les patientsdiabétiques traités par des antidiabétiques oraux ou de l’insuline (voirrubrique 4.5) car il y a un risque d'hypoglycémie.

Une toux a été rapportée avec l’utilisation d’IEC. De façoncaractéris­tique, cette toux est non productive, persistante et disparaît àl’arrêt du traitement. Une toux induite par un IEC doit être égalementenvisagée comme un diagnostic différentiel d’une toux.

Chez les patients subissant une intervention chirurgicale majeure ou au coursd’une anesthésie pratiquée avec des agents hypotenseurs, l’énalaprilinhibe la formation d’angiotensine II en réponse à la libération derénine. Si une hypotension résultant de ce mécanisme se produisait, ellepourrait être corrigée par un remplissage vasculaire.

Une augmentation de la kaliémie a été observée chez certains patientstraités par IEC, y compris l’énalapril. Les facteurs de risque d’unesurvenue d'une hyperkaliémie sont : l’insuffisance rénale, l’altérationde la fonction rénale, l’âge (> 70 ans), le diabète, les évènementsinter­currents et en particulier une déshydratation, la décompensation­cardiaque aiguë, l’acidose métabolique et l’utilisation concomitante dediurétiques d’épargne potassique (par ex : spironolactone, éplérénone,tri­amtérène ou amiloride), des supplémentations en potassium ou dessubstituts de sels contenant du potassium, et un traitement concomitant avecd’autres médicaments provoquant une augmentation de la kaliémie (par ex :héparine, co-trimoxazole également dénommétrimét­hoprime/sulfa­méthoxazole).

L’utilisation des suppléments potassiques, des diurétiques épargneurs depotassium ou des substituts de sel contenant du potassium, peut provoquer uneélévation significative de la kaliémie, particulièrement chez les patientsayant une insuffisance rénale. L’hyperkaliémie peut causer de gravesarythmies, parfois fatales.

Si l’utilisation concomitante de l’énalapril avec l’une des substancesmen­tionnées ci-dessus est considérée comme appropriée, elle doit êtreutilisée avec prudence et un contrôle fréquent de la kaliémie doit êtreeffectué (voir rubrique 4.5).

L’association du lithium et de l’énalapril est normalementdé­conseillée (voir rubrique 4.5).

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.

Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patientsatteints d’une néphropathie diabétique.

Les inducteurs du CYP3A4 tels que les anti-convulsivants (ex : phénytoïne,car­bamazépine) et la rifampicine peuvent réduire les concentrations sériquesde lercanidipine et ainsi, l’effet hypotenseur peut être diminué (voirrubrique 4.5).

Comme avec les autres IEC, l’énalapril est apparemment moins efficace pourdiminuer la pression artérielle chez les patients noirs que chez les autrespatients. Ceci peut être éventuellement expliqué par des concentration­splasmatiques de rénine souvent plus faibles dans la population noirehypertendue.

ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE TEVA est déconseillé pendant la grossesse.

Les IEC, tels que l’énalapril ne doivent pas être débutés au cours dela grossesse. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré commeessentiel, il est recommandé aux patientes en âge de procréer de modifierleur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil desécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse,le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire, untraitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Le traitement par lercanidipine est déconseillé pendant la grossesse ouchez les femmes souhaitant être enceintes (voir rubrique 4.6).

ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE TEVA est déconseillé pendant l’allaitement(voir rubrique 4.6).

La sécurité et l’efficacité de cette association n’ont pas étédémontrées chez les enfants.

L’alcool doit être évité car il peut potentialiser l’effet desantihyperten­seurs vasodilatateurs (voir rubrique 4.5).

ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE TEVA contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodiumpar comprimé pelliculé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sanssodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’effet antihypertenseur d’ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE TEVA pourrait êtrepotentialisé par d’autres anti-hypertenseurs tels que les diurétiques, lesbêta-bloquants, les alpha-bloquants et d’autres substances.

De plus, les interactions suivantes ont été observées avec l’un oul’autre des constituants de cette association fixe.

Maléate d’énalapril

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine- angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’évènements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

Les IEC atténuent la perte potassique induite par les diurétiques. Lesdiurétiques épargneurs potassiques (ex : spironolactone, éplérénone,tri­amtérène ou amiloride), les suppléments de potassium ou les sels desubstitution contenant du potassium peuvent entraîner des augmentationssig­nificatives de la kaliémie. Si leur utilisation concomitante est indiquéeen raison d’une hypokaliémie avérée, ils devront être administrés avecprudence et nécessiteront un contrôle fréquent de la kaliémie (voirrubrique 4.4).

Un traitement préalable avec des doses élevées de diurétiques peutentraîner une déplétion de la volémie et un risque d’hypotension lors del’instauration d’un traitement par énalapril (voir rubrique 4.4.). Leseffets hypotenseurs peuvent être diminués par un arrêt du diurétique, encorrigeant la volémie, par l’apport de sel ou en instaurant un traitementavec une dose faible d’énalapril.

L’administration concomitante d’énalapril et d’autresantihy­pertenseurs peut augmenter les effets hypotenseurs de l’énalapril.

L’administration concomitante de trinitrine et d’autres nitrates oud’autres vasodilatateurs peut réduire davantage la pression artérielle.

Lors de l’administration simultanée de lithium et d’IEC, uneaugmentation réversible des concentrations de lithium et une toxicité ontété rapportées. L’administration concomitante de diurétiques thiazidiquespeut augmenter les concentrations sériques de lithium et accroître satoxicité potentielle avec les IEC. De ce fait, l’administrati­ond’énalapril avec du lithium est déconseillée. Cependant, si cetteassociation est nécessaire, une surveillance étroite des concentration­ssériques de lithium doit être mise en place (voir rubrique 4.4).

L’administration concomitante de certains médicaments anesthésiques,d’an­tidépresseurs tricycliques, de neuroleptiques et d’IEC peut entraînerune réduction supplémentaire de la pression artérielle (voirrubrique 4.4).

Un traitement par AINS notamment les inhibiteurs sélectifs de lacyclooxygénase-2 (inhibiteurs de la COX-2) peut réduire l’effet desdiurétiques et des autres médicaments antihypertenseurs. Ainsi, les effetsantihyper­tenseurs des ARA II ou des IEC peuvent être diminués par les AINS,notamment les inhibiteurs sélectifs de la COX-2.

La co-administration d’un AINS (incluant les inhibiteurs de la COX-2) etd’un ARA II ou d’un IEC a un effet cumulatif sur l’augmentation de lakaliémie, ce qui peut entraîner une détérioration de la fonction rénale.Cet effet est généralement réversible. Une insuffisance rénale aiguë peutsurvenir rarement, particulièrement chez les patients ayant une fonctionrénale altérée tels que les patients âgés ou déshydratés (notamment ceuxsous traitement diurétiques). Ainsi, l’association doit être administréeavec prudence chez les patients ayant une fonction rénale altérée. Lespatients doivent être hydratés en conséquence et leur fonction rénalesurveillée, après l’initiation du traitement concomitant, et de façonrégulière ensuite.

Des réactions nitritoïdes (caractérisées par des symptômes de type :rougeur du visage, nausées, vomissements et hypotension) ont été notifiéesdans quelques rares cas de patients recevant un traitement par des sels d’orinjectables (aurothiomalate sodique) et un traitement concomitant par un IEC,dont l’énalapril.

Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertense­ursdes IEC.

Des études épidémiologiques ont suggéré que l’administrati­onconcomitante d’IEC et d’antidiabétiques (insuline, antidiabétiques oraux)peut entraîner un effet hypoglycémiant plus important, voire un risqued’hypogly­cémie. Ces cas sont plus susceptibles de survenir dans lespremières semaines du traitement associé, ainsi que chez des patients ayantune insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 4.8).

L’alcool augmente l’effet hypotenseur des IEC.

L’énalapril peut être administré avec de l’acide acétylsalicylique(à des doses appropriées pour une prophylaxie cardiovasculaire), de mêmequ’avec les thrombolytiques et les β-bloquants.

Les patients prenant un traitement concomitant par inhibiteurs de mTORpeuvent présenter un risque accru d’angiœdème (voir rubrique 4.4).

Les patients prenant un traitement concomitant par co-trimoxazole(tri­méthoprime/sul­faméthoxazole) peuvent présenter un risque accrud’hyperka­liémie (voir rubrique 4.4).

Lercanidipine

La lercanidipine étant métabolisée par l’enzyme CYP3A4,l’admi­nistration simultanée d’inhibiteurs et d’inducteurs du CYP3A4 peutinteragir avec le métabolisme et l’excrétion de la lercanidipine.

L’association de lercanidipine avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (ex: kétoconazole, itraconazole, ritonavir, érythromycine, troléandomycine) estcontre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Une étude d’interaction avec le kétoconazole, un puissant inhibiteur duCYP3A4, a montré une augmentation marquée des concentrations plasmatiques delercanidipine (une augmentation d’un facteur 15 de l’aire sous la courbe(ASC) et une augmentation d’un facteur 8 de la Cmax de l’énantiomèreS-lercanidipine).

La ciclosporine et la lercanidipine ne doivent pas être administréessi­multanément (voir rubrique 4.3).

L’administration concomitante de lercanidipine et de ciclosporine aentraîné une augmentation des concentrations plasmatiques des deuxmédicaments. Une étude sur des jeunes volontaires sains a montré que lesconcentrations plasmatiques de lercanidipine restent inchangées lorsque laciclosporine est administrée 3 heures après la prise de lercanidipine, alorsque l’ASC de la ciclosporine augmente de 27 %. L’administration simultanéede lercanidipine et de ciclosporine a entraîné une élévation desconcentrations plasmatiques de lercanidipine d’un facteur 3 et uneaugmentation de 21 % de l’ASC de la ciclosporine.

La lercanidipine ne doit pas être prise avec du jus de pamplemousse (voirrubrique 4.3).

Comme pour les autres dihydropyridines, le métabolisme de la lercanidipinepeut être inhibé par la prise de jus de pamplemousse, ce qui entraîne uneaugmentation de la biodisponibilité systémique et de l’effet hypotenseur dela lercanidipine.

L’alcool doit être évité car il peut potentialiser l’effet desantihyperten­seurs vasodilatateurs (voir rubrique 4.4).

Une attention particulière est nécessaire en cas d’association delercanidipine avec des substrats du CYP3A4 comme la terfénadine,l’as­témizole, les antiarythmiques de classe III (ex : amiodarone,qu­inidine).

En cas d’administration concomitante de lercanidipine et d’inducteurs duCYP3A4, comme les anticonvulsivants (ex : phénytoïne, carbamazépine) et larifampicine, une attention particulière est requise car l’effetanti-hypertenseur de la lercanidipine peut être diminué. La pressionartérielle doit donc être contrôlée plus fréquemment.

L’administration simultanée de 20 mg de lercanidipine chez des patientssous traitement chronique par la ß-méthyldigoxine n’a mis en évidence aucunsigne d’interaction pharmacocinétique. Lors d’un traitement par digoxinechez des volontaires sains après administration de 20 mg de lercanidipine, uneaugmentation moyenne de 33 % de la Cmax de la digoxine a été mise enévidence, alors que ni l’ASC ni la clairance rénale n’ont étésignificati­vement modifiées. Les signes cliniques d’une intoxication à ladigoxine doivent être étroitement surveillés chez les patients soustraitement concomitant par digoxine.

Après administration orale simultanée de 20 mg de midazolam chez desvolontaires sains âgés, l’absorption de la lercanidipine augmente(d’environ 40 %) et son pic d’absorption diminue (tmax passant de 1,75 à3 heures). Les concentrations de midazolam sont restées inchangées.

Lors de l’administration simultanée de lercanidipine et de métoprolol, unβ-bloquant éliminé majoritairement par voie hépatique, la biodisponibilitédu métoprolol est restée inchangée, alors que celle de la lercanidipine aété réduite de 50 %. Cet effet peut être causé par la diminution du fluxsanguin hépatique par les ß-bloquants et pourrait donc également se produireavec d’autres spécialités de cette classe thérapeutique. Néanmoins,l’ad­ministration concomitante de lercanidipine et des β-bloquants est sansdanger.

L’administration concomitante d’une dose quotidienne de 800 mg decimétidine n’entraîne aucune modification significative des concentration­splasmatiques de lercanidipine. À doses plus élevées, la prudence est derigueur car la biodisponibilité de la lercanidipine et, par conséquent, soneffet hypotenseur, peuvent être augmentés.

Une étude d’interaction avec la fluoxétine (un inhibiteur du CYP2D6 et duCYP3A4), réalisée chez des volontaires sains âgés de 65 ± 7 ans (moyenne,écart-type), n’a pas montré de modification clinique significative de lapharmacocinétique de la lercanidipine.

L’administration répétée d’une dose de 20 mg de lercanidipine­simultanément à 40 mg de simvastatine, n’a entraîné aucune modificationsig­nificative de l’ASC de la lercanidipine mais a entraîné une augmentationde 56 % de l’ASC de la simvastatine et une augmentation de 28 % de l’ASCde son principal métabolite actif, le ß-hydroxyacide. Il est peu probable quede telles modifications soient pertinentes sur le plan clinique. Aucuneinteraction n’est attendue si la lercanidipine est administrée le matin et lasimvastatine le soir, tel qu’il est indiqué pour ce type de médicaments.

L’administration simultanée de 20 mg de lercanidipine à des volontairessains à jeun n’a pas modifié la pharmacocinétique de la warfarine.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Pour l’énalapril

L’utilisation des IEC (énalapril) est déconseillée pendant le 1ertrimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des IEC(énalapril) est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse(voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement parIEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes quienvisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner chez l’Homme une fœtotoxicité (diminution de lafonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) etune toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). Un oligohydramnios maternel, signe probabled’une fonction rénale diminuée, a été signalé et peut entraîner descontractures des membres, des déformations crânio-faciales et une hypoplasiepul­monaire. En cas d’exposition à un IEC à partir du 2ème trimestre de lagrossesse, il est recommandé d’effectuer une échographie fœtale afin devérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nésde mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voirrubriques 4.3 et 4.4).

Pour la lercanidipine

Les études chez l’animal effectuées sur la lercanidipine n’ont pas misen évidence d’effets tératogènes, mais ceux-ci ont été observés avecd’autres composés de type dihydropyridine.

Aucune donnée clinique sur des grossesses exposées à la lercanidipinen’est disponible. Par conséquent, son utilisation n’est pas recommandée aucours de la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer, en l'absence decontraception efficace.

Pour l’association de l’énalapril et de la lercanidipine

Il n’y a pas ou peu de données sur l’utilisation du maléated’énalapril/ chlorhydrate de lercanidipine chez la femme enceinte. Lesétudes animales sur la toxicité de la reproduction sont insuffisantes (voirrubrique 5.3.).

Par conséquent, l’utilisation d’ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE TEVA estcontre-indiquée durant le 2ème et 3ème trimestres de la grossesse et elle estdéconseillée au cours du 1er trimestre de la grossesse et chez les femmes enâge de procréer, en l'absence d'une méthode contraceptive efficace.

Pour l’énalapril

Des données pharmacocinétiques limitées montrent de très faiblesconcen­trations dans le lait (voir rubrique 5.2). Bien que ces concentrations nesemblent pas avoir de réelles conséquences cliniques, l’administrati­ond’énalapril est déconseillée chez les femmes qui allaitent des enfantsprématurés et au cours des premières semaines qui suivent l’accouchement,en raison du risque potentiel d’effets secondaires cardiovasculaires etrénaux chez l’enfant et de l’expérience clinique insuffisante. Dans le casde l’allaitement d’un enfant plus âgé, l’administration d’énalaprilpeut être envisagée, si ce traitement est nécessaire pour la mère et quel’enfant est surveillé dans le but de détecter d’éventuels effetssecondaires.

Pour la lercanidipine

L’excrétion de la lercanidipine dans le lait maternel est inconnue.

Pour l’association de l’énalapril et de la lercanidipine

En conséquence, l’utilisation d’ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE TEVA estdéconseillée pendant l’allaitement.

Les inhibiteurs calciques ont été associés à des modificationsbi­ochimiques réversibles dans la région céphalique des spermatozoïdes, cequi peut nuire à la fertilité. En cas d’échecs répétés de fécondationsin vitro, et en l’absence d’une autre explication, la possibilité que lesinhibiteurs calciques soient à l’origine de ces échecs doit êtreenvisagée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE TEVA a une influence mineure sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, la prudence estrecommandée en raison de la survenue possible d’étourdissemen­ts,d’asthénie, de fatigue et dans de rares cas, de somnolence (voirrubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

L’innocuité d’énalapril/ler­canidipine avait été évaluée dans cinqétudes cliniques contrôlées, en double aveugle et dans deux phases ouvertesd'extension à long terme. Au total, 1 141 patients ont reçu del’énalapril/ler­canidipine à la dose 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg et20 mg/20 mg. Les effets indésirables de cette association fixe sontcomparables à ceux observés lors de l’administration de l’un ou del’autre de ses constituants. Les effets indésirables les plus fréquemmentrap­portés au cours du traitement avec énalapril/ler­canidipine sont la toux(4,03 %), les étourdissements (1,67 %) et les céphalées (1,67 %).

Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques avecénalapril/ler­canidipine 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg et 20 mg/20 mg et pourlesquels il existe un lien de causalité, sont décrits dans le tableau suivant,selon le système de classe organes MedDRA et par fréquence : très fréquent(≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, <1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000),fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles) :

Les effets indésirables survenus chez un seul patient sont déclarés à desfréquences ra­res.

Certains effets indésirables fréquemment observés avec l'énalapril et lalercanidipine en monothérapie ont aussi été rapporté dans l’étudeclinique, randomisée en double aveugle. L'incidence de ces effets indésirablesest indiquée dans le tableau ci-dessous :

Des effets indésirables rapportés avec l’un des composants (énalapril oulercanidipine) peuvent être observés avec l’enalapril/ler­canidipine, mêmes’ils n’ont pas été observés lors des essais cliniques ou pendant lacommerciali­sation.

Enalapril seul

Les effets indésirables rapportés avec l’énalapril sont :

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Peu fréquent : anémie (y compris formes aplasiques et hémolytiques).

Rare : neutropénie, diminution de l’hémoglobine, diminution del’hématocrite, thrombocytopénie, agranulocytose, aplasie médullaire,pan­cytopénie, lymphadénopathie, maladies auto-immunes.

Affections endocriniennes :

Fréquence indéterminée : syndrome de la sécrétion inappropriée del’hormone antidiurétique (SIADH).

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Peu fréquent : hypoglycémie (voir rubrique 4.4).

Affections du système nerveux et psychiatriques :

Fréquent : céphalées, dépression.

Peu fréquent : état confusionnel, somnolence, insomnie, nervosité,pares­thésies, vertige.

Rare : rêves anormaux, troubles du sommeil.

Affections oculaires :

Très fréquent : vision trouble.

Affections cardio-vasculaires :

Très fréquent : étourdissements.

Fréquent : hypotension (y compris hypotension orthostatique), syncope,douleur thoracique, arythmie, angor, tachycardie.

Peu fréquent : hypotension orthostatique, palpitations, infarctus dumyocarde ou accident vasculaire cérébral* probablement secondaire à unehypotension excessive chez des patients à haut risque (voir rubrique 4.4).

Rare : syndrome de Raynaud.

* L’incidence est comparable dans les groupes placebo et groupe contrôleactif dans les essais cliniques.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Très fréquent : toux.

Fréquent : dyspnée.

Peu fréquent : rhinorrhée, douleur pharyngo-laryngée et enrouement,bron­chospasme/asthme.

Rare : infiltration pulmonaire, rhinite, alvéolite allergique/pne­umonie àéosinophiles.

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent : nausées.

Fréquent : diarrhée, douleurs abdominales, dysgueusie.

Peu fréquent : iléus, pancréatite, vomissements, dyspepsie, constipation,a­norexie, irritation gastrique, bouche sèche, ulcère gastro-duodénal.

Rare : stomatite/stomatite aphteuse, glossite.

Très rare : angiœdème intestinal.

Affections hépatobiliaires :

Rare : insuffisance hépatique, hépatite cytolytique ou cholestatique,hé­patite incluant la nécrose, cholestase (y compris ictère).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : éruption cutanée, hypersensibili­té/œdème angioneurotique :angiœdème du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotteet/ou du larynx ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Peu fréquent : hyperhidrose, prurit, urticaire, alopécie.

Rare : érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, dermatiteexfo­liatrice, nécrolyse épidermique toxique, pemphigus, érythrodermie.

Un cortège de symptômes, pouvant inclure un ou l’ensemble des symptômessuivants a été rapporté : fièvre, sérite, vascularite, myalgie/myosi­te,arthralgie/ar­thrite, anticorps antinucléaires (AAN) positifs, élévation dela vitesse de sédimentation érythrocytaire (VSE), éosinophilie etleucocytose. Une éruption cutanée, une photosensibilité et d’autresmanifes­tations dermatologiques peuvent survenir.

Affections du rein et des voies urinaires :

Peu fréquent : atteinte rénale, insuffisance rénale, protéinurie.

Rare : oligurie.

Affections des organes de reproduction et du sein :

Peu fréquent : impuissance.

Rare : gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Très fréquent : asthénie.

Fréquent : fatigue.

Peu fréquent : crampes musculaires, bouffées vasomotrices, acouphènes,malaise, fièvre.

Investigations :

Fréquent : hyperkaliémie, augmentation de la créatinémie.

Peu fréquent : augmentation de l’urémie, hyponatrémie.

Rare : augmentation des enzymes hépatiques, augmentation de labilirubinémie.

Lercanidipine seule

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours d’essaiscliniques contrôlés ont été céphalées, étourdissements, œdèmespériphé­riques, tachycardie, palpitations et bouffées vasomotrices, chacun deces effets survenant chez moins de 1 % des patients.

Affections du système immunitaire :

Très rare : hypersensibilité.

Affections psychiatriques :

Rare : somnolence.

Affections du système nerveux :

Peu fréquent : céphalées, étourdissements.

Affections cardiaques :

Peu fréquent : tachycardie, palpitations.

Rare : angor.

Affections vasculaires :

Peu fréquent : bouffées vasomotrices.

Très rare : syncope.

Affections gastro-intestinales :

Rare : nausées, dyspepsie, diarrhée, douleur abdominale, vomissements.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Rare : éruption cutanée.

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Rare : myalgie.

Affections du rein et des voies urinaires :

Rare : polyurie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Peu fréquent : œdèmes périphériques.

Rare : asthénie, fatigue.

Depuis la commercialisation du médicament, les effets indésirables suivantsont été rapportés très rarement (< 1/10 000) : hypertrophie gingivale,augmen­tations réversibles des concentrations sériques des transaminaseshé­patiques, hypotension, pollakiurie et douleur thoracique.

Certaines dihydropyridines peuvent, dans de rares cas, provoquer des douleursprécor­diales ou un angor. Dans de très rares cas, des patients ayant un angorpréexistant peuvent subir une augmentation de la fréquence, de la durée ou dela gravité des crises angineuses. Dans des cas isolés, un infarctus dumyocarde peut survenir.

La lercanidipine ne paraît pas modifier le bilan glycémique oulipidique.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Depuis la commercialisation, certains cas de surdosage volontaire, avec lesdoses comprises entre 100 mg et 1000 mg en une prised’énalapril/ler­canidipine ont nécessité une hospitalisation. Lessymptômes rapportés (diminution de la pression artérielle systolique,bra­dycardie, agitation, somnolence, douleur latérale) peuvent être égalementdus à l’administration concomitante de doses élevées d’autresmédicaments (ex : β-bloquants).

Les caractéristiques les plus importantes d’un surdosage rapportées à cejour avec l’énalapril ont été une hypotension sévère (débutant environ6 heures après l’ingestion des comprimés) associée à un blocage dusystème rénine-angiotensine et une stupeur. D’autres symptômes associés àun surdosage d’IEC peuvent comporter : choc circulatoire, troublesélectro­lytiques, insuffisance rénale, hyperventilation, tachycardie,pal­pitations, bradycardie, étourdissements, anxiété et toux. Après ingestionde 300 et 440 mg d’énalapril, les concentrations d’énalaprilate sontrespectivement 100 et 200 fois supérieures à celles habituellemen­tobservées avec des doses thérapeutiques.

Comme avec d’autres dihydropyridines, un surdosage pourrait provoquer unevasodilatation périphérique excessive avec hypotension marquée et tachycardieréflexe.

Le traitement recommandé du surdosage pour l’énalapril est une perfusionintra­veineuse de solution saline isotonique. En cas d’hypotension, le patientdoit être allongé les pieds surélevés. Si possible, un traitement avec uneperfusion d’angiotensine II et/ou des catécholamines par voie intraveineusepeut également être envisagé. Si l’ingestion des comprimés est récente,des mesures visant à éliminer le maléate d’énalapril doivent être prises(ex : vomissements, lavage gastrique, administration d’absorbants ou desulfate de sodium). L’énalaprilate peut être éliminé de la circulationsanguine par hémodialyse (voir rubrique 4.4). L’utilisation d’unstimulateur cardiaque est indiquée en cas de bradycardie résistante autraitement. Les signes vitaux, les électrolytes sériques et la créatininedoivent être surveillés en continu.

Pour la lercanidipine, en cas d’hypotension sévère, de bradycardie et deperte de conscience, un traitement cardiovasculaire peut être utile, avecadministration intraveineuse d’atropine pour compenser la bradycardie.

Compte tenu de l’action pharmacologique prolongée de la lercanidipine,l’é­tat cardiovasculaire des patients ayant subi un surdosage doit êtresurveillé pendant au moins 24 heures. Il n’existe aucune information surl’utilité d’une dialyse. Ce médicament étant fortement lipophile, il esttrès peu probable que les concentrations plasmatiques puissent renseigner surla durée de la période à risque. Une dialyse peut ne pas être efficace.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteurs de l’enzyme de conversion(IEC) et inhibiteurs calciques : énalapril et lercanidipine, code ATC :C09BB02.

ENALAPRIL/LER­CANIDIPINE TEVA est une association fixe d’un inhibiteur del’enzyme de conversion (énalapril) et d’un inhibiteur calcique(lerca­nidipine), deux composés antihypertenseurs avec un mécanisme d’actioncomplé­mentaire permettant le contrôle de la pression artérielle chez lespatients atteints d’une hypertension essentielle.

Le maléate d’énalapril est un sel de l’énalapril, un dérivé de deuxacides aminés, la L-alanine et la L-proline. L’enzyme de conversion del’angiotensine (ECA) est une peptidyl-dipeptidase qui catalyse la conversionde l’angiotensine I en angiotensine II, substance vasopressive. Aprèsabsorption, l’énalapril est hydrolysé en énalaprilate qui inhibe l’ECA.L’inhibition de l’ECA entraîne une diminution de l’angiotensine IIplasmatique, ce qui entraîne une augmentation de l’activité de la rénineplasmatique (par suppression du rétrocontrôle négatif de la sécrétion derénine) et une diminution de la sécrétion d’aldostérone.

Puisque l’ECA est identique à la kininase II, l’énalapril peutégalement inhiber la dégradation de la bradykinine, un puissant peptidevasodé­presseur. Cependant, le rôle de ce mécanisme dans les effetsthérape­utiques de l’énalapril n’est pas encore compris.

Bien que le mécanisme par lequel l’énalapril réduit la pressionartérielle soit principalement attribué à l’inhibition du systèmerénine-angiotensine-aldostérone, l’énalapril a un effet antihypertense­urmême chez les patients ayant des concentrations de rénine basses.

L’administration d’énalapril à des patients hypertendus entraîne unediminution de leur pression artérielle en position débout et allongée, sansaugmentation significative de leur fréquence cardiaque.

Une hypotension orthostatique symptomatique est rare. Chez certains patients,un contrôle optimal de la pression artérielle n’est obtenu qu’aprèsplusieurs semaines de traitement. Une interruption brutale du traitement parénalapril n’est pas associée à une augmentation rapide de la pressionartérielle.

Une inhibition efficace de l’activité de l’ECA se produit normalemententre 2 et 4 heures après l’administration orale d’une dose uniqued’énalapril. Le début de l’effet antihypertenseur est généralementobservé après une heure et la réduction maximale de la pression artérielleest observée entre 4 et 6 heures après l’administration. La durée del’effet est dose-dépendante. Cependant, aux doses recommandées, les effetsantihyper­tenseurs et hémodynamiques persistent pendant au moins 24 heures.

Des études hémodynamiques chez des patients atteints d’hypertensio­nartérielle essentielle ont démontré que la réduction de la pressionartérielle était associée à une diminution de la résistance artériellepérip­hérique et une augmentation du débit cardiaque avec peu ou pas demodification de la fréquence cardiaque. Suite à l’administrati­ond’énalapril, le débit sanguin rénal a augmenté tandis que le taux defiltration glomérulaire est resté inchangé. Il n’y a pas eu de signe derétention sodée ou hydrique. Cependant, chez les patients ayant des tauxfaibles de filtration glomérulaire avant traitement, ces taux ontgénéralement augmenté.

Des études cliniques à court terme chez des patients diabétiques et nondiabétiques ayant une affection rénale, ont mis en évidence des diminutionsde l’albuminurie et de l’excrétion urinaire des IgG et de la protéinurietotale après l’administration d’énalapril.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combinaison with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes)).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC etARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétésphar­macodynamiques.

Les IEC et ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez les patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’évènements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même, les évènementsindé­sirables et certains évènements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

La lercanidipine est un antagoniste calcique du groupe des dihydropyridinesqui inhibe le flux transmembranaire de calcium vers le muscle cardiaque et lesmuscles lisses. Le mécanisme de l’effet antihypertenseur est basé sur uneffet relaxant direct sur les muscles lisses vasculaires, diminuant ainsi larésistance périphérique totale.

Malgré une demi-vie plasmatique courte, et grâce à son coefficient departage membranaire élevé, la lercanidipine possède un effet antihypertense­urprolongé et est dépourvue d’effet inotrope négatif en raison de sa fortesélectivité vasculaire.

Puisque la vasodilatation est induite très progressivement par lalercanidipine, une hypotension aiguë avec tachycardie réflexe n’a étéobservée que dans de rares cas chez les patients hypertendus.

Comme avec d’autres 1,4-dihydropyridines asymétriques, l’effetantihy­pertenseur de la lercanidipine résulte principalement de sonénantiomère S.

L’association de ces deux substances a un effet anti-hypertensif additif,réduisant la pression artérielle de manière plus importante que si lesmolécules étaient seules.

· Association énalapril/ler­canidipine 10 mg/10 mg

Dans une étude pivot de phase III, en double aveugle, de traitementcom­plémentaire, réalisée chez 342 patients non répondeurs à lalercanidipine 10 mg (définis par une pression artérielle diastolique compriseentre 95 et 114 mmHg et une pression artérielle systolique comprise entre140 et 189 mmHg), la réduction de la pression artérielle systolique a étésupérieure de 5,4 mmHg avec l’association énalapril 10 mg/lercani­dipine10 mg, par rapport au groupe sous lercanidipine 10 mg seule, après12 semaines de traitement en double aveugle (-7,7 mmHg versus –2,3 mmHg, p< 0,001) ; la réduction de la pression artérielle diastolique a étésupérieure de 2,8 mmHg pour le groupe sous association fixe (-7,1 mmHgversus –4,3 mmHg, p < 0,001) comparé au groupe sous monothérapie. Letaux de répondeurs a été significativement supérieur avec l’associationfixe par rapport à la monothérapie : 41 % contre 24 % (p < 0,001) pour lapression artérielle systolique et 35 % contre 24 %, (p = 0,032) pour lapression artérielle diastolique. Un pourcentage supérieur significatif depatients sous association fixe a présenté une normalisation de la pressionartérielle systolique (39 % versus 22 %, p < 0,001) et de la pressionartérielle diastolique (29 % versus 19 %, p = 0,023) par rapport aux patientssous monothérapie. Pendant la phase de suivi à long terme de cette étude,réalisée en ouvert, une titration avec l’association fixe énalapril20 mg/lercanidipine 10 mg était possible si la pression artérielle restaitsupérieure à 140/90 mmHg ; 133 patients sur 221 ont eu cette titration et lapression artérielle diastolique a été normalisée pour un tiers des cas.

· Association énalapril/ler­canidipine 20 mg/10 mg

Dans une étude pivot de phase III, en double aveugle, de traitementcom­plémentaire, réalisée chez 327 patients non répondeurs à l’énalapril20 mg (définis par une pression artérielle diastolique comprise entre 95 et114 mmHg et une pression artérielle systolique comprise entre 140 et189 mmHg), la réduction de la pression artérielle systolique a étéde –9,8 mmHg avec l’association énalapril 20 mg/lercanidipine 10 mg,par rapport au groupe sous monothérapie (-6,7 mmHg, p = 0,013) ; la réductionde la pression artérielle diastolique a été de –9,2 mmHg pour le groupesous association fixe contre –7,5 mmHg (p = 0,015) pour le groupe sousmonothérapie. Le taux de répondeurs n’a pas été significative­mentsupérieur avec l’association fixe par rapport à la monothérapie : 53 %contre 43 % (p = 0,076) pour la pression artérielle diastolique et 41 %contre 33 % (p = 0,116) pour la pression artérielle systolique. Un pourcentagesu­périeur, mais non significatif de patients sous association fixe a présentéune normalisation de la pression artérielle diastolique (48 % versus 37 % (p= 0,055) et de la pression artérielle systolique (33 % versus 28 %, p =0,325) par rapport aux patients sous monothérapie.

· Association énalapril/ler­canidipine 20 mg/20 mg

Dans une étude contrôlée, randomisée, en double aveugle, versus placeboet comparateur actif, avec un plan factoriel, menée sur 1 039 patientsat­teints d’hypertension artérielle modérée (définie par une pressionartérielle diastolique (PAD) entre 100 et 109 mmHg et confirmée par une PAD≥ 85 mmHg au domicile, et une pression artérielle systolique (PAS) <180 mmHg en consultation), les patients sous énalapril 20 mg/lercani­dipine20 mg ont eu une diminution significative des pressions artériellesdi­astolique et systolique comparée au placebo (p < 0,001) en consultation età domicile. En consultation, des différences ont été observées dans lavariation de la PAD par rapport à l’inclusion avec l’association 20 mg/20mg (-15,2 mmHg, n = 113) comparativement à l’énalapril 20 mg seul(-11,3 mmHg, p = 0,004, n = 113) ou à la lercanidipine 20 mg seule(-13,0 mmHg, p = 0,092, n = 113). De même, en consultation, des différencesont été observées dans la variation de la PAS par rapport à l’inclusionentre l’association 20 mg/20 mg (-19,2 mmHg) et la lercanidipine 20 mgseule (-13,0 mmHg, p = 0,002) ou l’énalapril 20 mg seul (-15,3 mmHg, p =0,055). Des différences cliniquement significatives ont aussi été observéespour les pressions artérielles diastolique et systolique à domicile. Le tauxde patients répondeurs a été significativement supérieur avecl’association fixe par rapport au placebo (p < 0,001) et aux2 monothérapies (p < 0,01) pour la PAD (75 %) et la PAS (71 %). Lanormalisation de la pression artérielle a été atteinte par un pourcentageplus élevé de patients traités par l’association 20 mg/20 mg (42 %) quepar le placebo (22 %).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée lors del’administration concomitante d’énalapril et de lercanidipine.

Absorption

L’énalapril, par voie orale, est rapidement absorbé, avec des pics deconcentration plasmatique atteints en une heure. En se basant surl’élimination urinaire, la quantité d’énalapril absorbée aprèsadministration orale de comprimés est d’environ 60 %. L’absorptiond’é­nalapril par voie orale n’est pas influencée par la présenced’aliments dans le tube digestif.

Distribution

Après absorption par voie orale, l’énalapril est rapidement et largementhydrolysé en énalaprilate, un puissant inhibiteur de l’enzyme de conversionde l’angiotensine. Des pics de concentrations sériques d’énalaprilate sontatteints environ 4 heures après la prise d’un comprimé d’énalapril parvoie orale. La demi-vie efficace d’accumulation de l’énalaprilate aprèsadministration de doses multiples d’énalapril par voie orale est de11 heures. Chez les sujets ayant une fonction rénale normale, la concentration­sérique à l’état d’équilibre de l’énalaprilate est atteinte après4 jours de traitement.

Dans la fourchette de concentrations relatives aux doses thérapeutiques, laliaison aux protéines plasmatiques de l’énalaprilate chez l’Homme nedépasse pas 60 %.

Biotransformation

Hormis la transformation en énalaprilate, il n’a pas été mis enévidence de métabolisme significatif de l’énalapril.

Elimination

L’élimination de l’énalaprilate est essentiellement rénale. Lesprincipaux composés retrouvés dans l’urine sont l’énalaprilate, quireprésente environ 40 % de la dose, et l’énalapril sous forme inchangée(environ 20 %).

Insuffisance rénale

L’exposition à l’énalapril et l’énalaprilate est augmentée chez lespatients atteints d’insuffisance rénale. Après administration de 5 mg/jourchez des patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée(clairance de la créatinine entre 40 et 60 mL/min), l’ASC del’énalaprilate à l’état d’équilibre a été environ deux fois plusélevée que chez les patients ayant une fonction rénale normale. En casd’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min),l’ASC a été augmentée d’environ 8 fois. La demi-vie effective del’énalaprilate après administration de doses multiples d’énalapril estprolongée proportionnellement au degré d’insuffisance rénale et le délaipour atteindre l’état d’équilibre est retardé (voir rubrique 4.2).

L’énalaprilate peut être éliminé de la circulation sanguine parhémodialyse, à une clairance de 62 mL/min.

Allaitement

Après administration d’une dose unique de 20 mg d’énalaprilad­ministré par voie orale chez 5 femmes allaitant, les concentration­smaximales moyennes d’énalapril dans le lait étaient de 1,7 µg/L (0,54 µg/L à 5,9 µg /L), 4 à 6 heures après la prise. Les concentration­smaximales moyennes d’énalaprilate dans le lait étaient de 1,7 µg /L(1,2 µg/L à 2,3 µg /L) ; ces concentrations maximales étaient obtenues àdes moments divers au cours des 24 heures. A partir des données observéesdans le lait maternel, on estime qu’un enfant allaité exclusivement à partirdu lait maternel serait exposé à une dose maximale correspondant à 0,16 % dela dose quotidienne de la mère après ajustement au poids. Une femme qui avaitreçu par voie orale 10 mg par jour d’énalapril pendant 11 mois présentaitdes concentrations maximales d’énalapril dans le lait de 2 µg/L, 4 heuresaprès la prise et des concentrations maximales d’énalaprilate dans le laitde 0,75 µg/L, 9 heures environ après la prise. La concentration totaled’énalapril et d’énalaprilate mesurée dans le lait au cours de lapériode de 24 heures était respectivement de 1,44 µg/L et de 0,63 µg/L.La concentration d’énalaprilate n’était plus détectable dans le lait(< 0,2 µg/L) 4 heures après l’administration d’une dose unique de5 mg d’énalapril chez une mère et de 10 mg d’énalapril chez 2 mères.Les concentrations d’énalapril n’ont pas été dosées.

Absorption

La lercanidipine est totalement absorbée après administration orale et lespics de concentration plasmatiques sont atteints après 1,5 à 3 heuresenviron.

Les deux énantiomères de la lercanidipine ont un profil pharmacocinéti­quessimilaire. Le délai pour atteindre le pic plasmatique est identique et le picplasmatique et l’ASC sont, en moyenne, 1,2 fois plus élevés pourl’énantiomère S. La demi-vie d’élimination des deux énantiomères estpratiquement identique. Aucune interconversion des deux énantiomères n’aété observée in vivo.

En raison de l’effet de premier passage hépatique important, labiodisponibilité absolue de lercanidipine après administration orale et aprèsprise de nourriture est d’environ 10 %. Cependant, la biodisponibili­téaprès administration à des volontaires sains à jeun est réduite à 1/3.

La biodisponibilité orale de la lercanidipine augmente de 4 foislorsqu’elle est administrée dans les 2 heures suivant un repas riche engraisses. Par conséquent, le médicament doit être pris avant les repas.

Distribution

La distribution depuis le plasma dans les tissus et organes est rapide etimportante.

La liaison de la lercanidipine aux protéines plasmatiques est supérieure à98 %. Comme les taux de protéines plasmatiques sont diminués chez lespatients atteints d’une insuffisance rénale ou hépatique sévère, lafraction libre du médicament peut être plus élevée chez ces patients.

Biotransformation

La lercanidipine est largement métabolisée par le CYP3A4. On ne retrouveaucune substance mère dans l’urine ou les selles. La lercanidipine estprincipalement métabolisée en métabolites inactifs et environ 50 % de ladose est éliminée dans l’urine.

Les essais in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont démontré quela lercanidipine montre une légère inhibition des deux enzymes CYP3A4 etCYP2D6 à des concentrations 160 fois et 40 fois supérieures aux pics deconcentration plasmatique obtenus après l’administration d’une dose de20 mg.

De plus, des études d’interaction chez l’Homme ont montré que lalercanidipine ne modifie pas les concentrations plasmatiques du midazolam, unsubstrat typique du CYP3A4 ou du métoprolol, un substrat typique du CYP2D6. Parconséquent, aux doses thérapeutiques, une inhibition par la lercanidipine dela biotransformation des substances métabolisées par le CYP3A4 ou le CYP2D6,n’est pas attendue.

Elimination

L’élimination se fait essentiellement par biotransformation.

La demi-vie moyenne de l’élimination terminale est de 8 à 10 heures, etdu fait de la forte liaison aux membranes lipidiques, l’effet thérapeutiquedure 24 heures. Aucune accumulation n’a été mise en évidence aprèsadministration répétée.

Linéarité/Non linéarité

L’administration orale de la lercanidipine entraîne des concentration­splasmatiques non directement proportionnelles à la dose (cinétique nonlinéaire). Après l’administration de 10, 20 ou 40 mg, les pics deconcentration plasmatique étaient dans les proportions de 1:3:8 et les airessous les courbes des concentrations plasmatiques en fonction du temps dans lesproportions de 1:4:18, ce qui évoque une saturation progressive de l’effet depremier passage hépatique. Par conséquent, la biodisponibilité augmente avecl’accroissement de la dose.

Informations complémentaires concernant les populations particulières

Le comportement pharmacocinétique de la lercanidipine chez les patientsâgés et chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatiquelégère à modérée est similaire à celui observé dans la populationgénérale. Des concentrations plus élevées du médicament (environ 70 %) ontété mises en évidence chez les patients atteints d’insuffisance rénalesévère ou dialysés. Chez les patients atteints d’insuffisance hépatiquemodérée à sévère, la biodisponibilité systémique de la lercanidipine estprobablement augmentée car le médicament est largement métabolisé parle foie.

5.3. Données de sécurité préclinique

La toxicité potentielle de l’association fixe d’énalapril et delercanidipine a été étudiée chez le rat après administration orale, et cejusqu’à 3 mois, lors de 2 études de génotoxicité. L’association n’apas modifié le profil toxicologique de chacun des 2 composants.

Les données suivantes sont disponibles pour chaque composant (énalapril etlercanidipine).

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité et cancérogénèse n’ont pas révélé de risque particulierpour l’Homme.

Les études de toxicité sur la reproduction suggèrent que l’énalapriln’a aucun effet sur la fertilité et les capacités reproductives chez le rat,et qu’il n’est pas tératogène. Dans une étude au cours de laquelle desrates ont été traitées avant la période allant de l’accouplement à lagestation, une augmentation de l’incidence de la mortalité de la descendanceest survenue au cours de l’allaitement. Il a été montré que ce produittraversait la barrière placentaire et était excrété dans le lait maternel.Les IEC induisent globalement des effets indésirables sur le développementfœtal tardif, provoquant une mortalité fœtale et des anomalies congénitales,en particulier au niveau du crâne. Une fœtotoxicité, des retards decroissance intra-utérins et une persistance du canal artériel ont éténotifiés. Ces anomalies du développement semblent être dues pour partie àl’action directe des IEC sur le système rénine-angiotensine du fœtus, etpour partie à l’ischémie provenant de l’hypotension maternelle et à ladiminution de l’irrigation sanguine fœto-placentaire avec pour conséquenceune réduction de l’apport en oxygène et en nutriments au fœtus.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogénèse et des fonctions de reproduction n’ont pasrévélé de risque particulier pour l’Homme.

Des effets significatifs observés au cours d’études à long terme chez lerat et le chien ont été imputés, directement ou indirectement, aux effetsconnus de doses élevées d’inhibiteurs calciques, reflétant principalementune activité pharmacodynamique exagérée.

Le traitement par la lercanidipine n’a eu aucun effet sur la fertilité oules capacités reproductives en général, chez le rat, mais à hautes doses, ilinduit des pertes survenant avant et après l’implantation et des retards dudéveloppement fœtal. Il n’existe aucun élément attestant d’un effettératogène chez le rat et le lapin, mais d’autres dihydropyridines ontprovoqué des effets tératogènes chez l’animal. La lercanidipine a induitune dystocie lorsqu’elle a été administrée à doses élevées(12 mg/kg/­jour) au cours de la parturition.

La distribution de la lercanidipine et/ou de ses métabolites chez lesfemelles gestantes et leur excrétion dans le lait maternel n’a pas étéétudiée chez l’animal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Cellulose microcristalline, bicarbonate de sodium, amidon prégélatinisé(maïs), carboxyméthylamidon sodique (type A), silice colloïdale anhydre,stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Hypromellose, macrogol 6000, talc, dioxyde de titane (E171), oxyde de ferjaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette (polyamide-aluminium-PVC/aluminium)

Boîtes de 14, 28, 30, 50, 56, 90 ou 100 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 735 7 2 : 30 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide-aluminium-PVC/aluminium)

· 34009 301 735 8 9 : 90 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide-aluminium-PVC/aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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