ENALAPRIL ZENTIVA 5 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ENALAPRIL ZENTIVA 5 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Maléated'énala­pril.........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..5 mg

Pour un comprimé sécable

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté

Chaque comprimé contient 184,2 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

Comprimé oblong blanc ou blanc cassé, biconvexe avec le bord coupé enoblique et une barre de cassure gravée sur une face.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement de l'hypertension artérielle

· Traitement de l'insuffisance cardiaque symptomatique

· Prévention de l'insuffisance cardiaque symptomatique chez des patientsayant une dysfonction ventriculaire gauche asymptomatique (fraction d'éjection≤ 35%) (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose sera adaptée en fonction du profil du patient (voir rubrique 4.4) etde la réponse tensionnelle.

Hypertension artérielle

La dose initiale est de 5 à 20 mg maximum, en fonction du degré del'hypertension et de l'état du patient (voir ci-dessous). Enalapril se prend enune fois par jour. Dans l'hypertension légère, la dose initiale recommandéeest de 5 à 10 mg. Les patients ayant un système rénineangiotensine-aldostérone fortement stimulé (par exemple, hypertensionré­novasculaire, déplétion hydrique et/ou sodée, décompensation cardiaque,ou hypertension sévère) peuvent présenter une chute excessive de la pressionartérielle suite à la dose initiale. Une dose initiale de 5 mg ou moins estrecommandée chez de tels patients et l'initiation du traitement devra se fairesous surveillance médicale.

Un traitement préalable avec des doses élevées de diurétiques peutentraîner une déplétion hydrique et un risque d'hypotension lors del'initiation d'un traitement par l'énalapril. Une dose initiale de 5 mg ouplus faible est recommandée chez de tels patients. Si possible, le traitementpar diurétique sera interrompu 2–3 jours avant le début du traitement parénalapril. La fonction rénale et le potassium sérique seront contrôlés.

La dose habituelle d'entretien est de 20 mg par jour. La dose d'entretienmaximum est de 40 mg par jour.

Insuffisance cardiaque/dys­fonction ventriculaire gaucheasympto­matique

Dans la prise en charge de l'insuffisance cardiaque, énalapril est utiliséen complément des diurétiques et, si nécessaire, des digitaliques oubêta-bloquants. La dose initiale de énalapril chez les patients ayant uneinsuffisance cardiaque symptomatique ou une dysfonction ventriculaire gaucheasympto­matique est de 2,5 mg et doit être administrée sous surveillancemé­dicale étroite afin d'apprécier l'effet initial sur la pressionartérielle. En l'absence d'hypotension symptomatique qui suit l'instauration dutraitement par énalapril dans l'insuffisance cardiaque ou après prise encharge efficace de celle-ci, la dose doit être augmentée progressivemen­tjusqu'à la dose habituelle d'entretien de 20 mg, donnée en une prise uniqueou en deux prises, selon la tolérance du patient. Il est recommandé de fairecet ajustement de la dose sur une période de 2 à 4 semaines. La dose maximumest de 40 mg par jour administrée en deux doses fractionnées.

Schéma posologique indicatif de énalapril chez les patients ayant uneInsuffisance cardiaque / Dysfonction ventriculaire gauche asymptomatique

<em>Des précautions particulières doivent être prises chez lespatients ayant une fonction rénale altérée ou prenant des diurétiques (voirrubrique 4.4).</em>

La pression artérielle et la fonction rénale doivent être toutes les deuxsurveillées étroitement avant et après le début du traitement par énalapril(voir rubrique 4.4) car une hypotension et (plus rarement) une insuffisancerénale consécutive ont été rapportées. Chez les patients traités pardiurétiques, la dose doit être, si possible, diminuée avant de démarrer letraitement par énalapril. La survenue d'une hypotension après la dose initialede énalapril n'implique pas qu'une hypotension puisse à nouveau survenir aucours du traitement d'entretien par énalapril et n'empêche pas la poursuite dutraitement par le médicament. Le potassium sérique et la fonction rénaleseront également surveillés.

Posologie en cas d'insuffisance rénale

En général l'intervalle entre les prises d'énalapril doit être augmentéet/ou la posologie diminuée.

*voir rubrique 4.4.

L'énalaprilate est dialysable. Les jours où les patients ne sont pasdialysés, la posologie doit être adaptée en fonction de la réponsetensionnelle

Patient âgé

La dose doit tenir compte de la fonction rénale du patient âgé (voirrubrique 4.4).

Population pédiatrique

L'expérience clinique de l’utilisation d’énalapril chez les enfantshypertendus est limitée (voir rubriques 4.4, 5.1 et 5.2).

Pour les patients qui peuvent avaler les comprimés, la dose sera adaptée enfonction du profil du patient et de la réponse tensionnelle. La dose initialerecommandée est de 2,5 mg chez les patients de 20 à < 50 kg et de 5 mgchez les patients de ≥ 50 kg. Enalapril est administré une fois par jour. Laposologie sera adaptée en fonction des besoins du patient jusqu'à un maximumde 20 mg par jour chez les patients de 20 à < 50 kg et 40 mg chez lespatients de ≥ 50 kg (voir rubrique 4.4).

Enalapril n'est pas recommandé chez les nouveau-nés et les enfants ayant untaux de filtration glomérulaire < 30 ml/min/1,73 m2, car il n'y a aucunedonnée disponible.

L'absorption d’ENALAPRIL ZENTIVA 5 mg, comprimé sécable n'est pasaffectée par les aliments.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active, ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ou tout autre IEC.

· Antécédent d'angio-œdème lié à un traitement antérieur parun IEC.

· Angio-œdème héréditaire ou idiopathique.

· Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· L’association d’ENALAPRIL ZENTIVA 5 mg, comprimé sécable à desmédicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patientsprésentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtrationglo­mérulaire] < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Une hypotension symptomatique est rarement observée chez les patientshypertendus non compliqués. Chez les patients hypertendus traités parénalapril, une hypotension symptomatique est plus susceptible de survenir si lepatient présente une déplétion hydrique préalable, par exemple en cas detraitement par diurétique, de régime hyposodé, de dialyse, de diarrhée ou devomissements (voir rubrique 4.5 et 4.8). Chez les patients ayant uneinsuffisance cardiaque, associée ou non à une insuffisance rénale, unehypotension symptomatique a été observée. Elle est le plus susceptible desurvenir chez ceux présentant les stades d'insuffisance cardiaque les plussévères, comme le montre l'utilisation de doses élevées de diurétiques del'anse, l'existence d'une hyponatrémie ou une altération de la fonctionrénale.

Chez ces patients, le traitement doit être débuté sous surveillancemé­dicale et les patients doivent être suivis étroitement chaque fois que ladose d’énalapril et/ou de diurétique est ajustée. Des mesures similairespeuvent être prises chez des patients ayant une cardiopathie ischémique ouayant eu des accidents vasculaires cérébraux, patients chez lesquels unebaisse excessive de la pression artérielle pourrait entraîner un infarctus dumyocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Si une hypotension survient, le patient doit être mis en position couchéeet, si nécessaire, doit recevoir une perfusion intraveineuse de solution saléeisotonique. Une réponse hypotensive transitoire n'est pas une contre-indicationaux doses ultérieures, lesquelles peuvent être données habituellement sansdifficulté une fois la pression artérielle remontée après l'expansionvo­lémique.

Chez certains patients insuffisants cardiaques qui ont une pressionartérielle normale ou basse, une baisse supplémentaire de la pressionartérielle systémique peut survenir avec ENALAPRIL ZENTIVA 5 mg, comprimésécable. Cet effet est attendu et n'est habituellement pas une raison pourarrêter le traitement. Si l'hypotension devient symptomatique, une réductionde la dose et/ou l'arrêt du diurétique et/ou de ENALAPRIL ZENTIVA 5 mg,comprimé sécable peuvent être nécessaires.

Comme tous les vasodilatateurs, les IEC doivent être administrés avecprudence chez les patients ayant une obstruction valvulaire du ventricule gaucheet une obstruction à l'éjection et doivent être évités en cas de choccardiogénique et d'obstruction hémodynamique significative.

En cas d'altération rénale (clairance de la créatinine < 80 ml/min) laposologie initiale d'énalapril sera ajustée en fonction de la clairance de lacréatinine du patient (voir rubrique 4.2) et ensuite en fonction de la réponsedu patient au traitement. Le contrôle systématique du potassium et de lacréatinine fait partie de la pratique médicale normale chez ces patients.

Une insuffisance rénale a été rapportée en association avec l'énalaprilet surtout chez des patients ayant une insuffisance cardiaque ou une maladierénale sous-jacente, y compris une sténose de l'artère rénale. Si elle estdiagnostiquée rapidement et traitée de façon appropriée, l'insuffisance­rénale lorsqu'elle est associée à un traitement avec l'énalapril esthabituellement réversible.

Certains patients hypertendus, sans altération rénale préexistanteap­parente, ont présenté des augmentations de l'urée sanguine et de lacréatinine sérique lorsque l'énalapril a été prescrit en même temps qu'undiurétique. Une réduction de la dose et/ou l'arrêt du diurétique peuventêtre nécessaires. Cette situation devra évoquer la possibilité d'unesténose sous-jacente des artères rénales (voir rubrique 4.4 Hypertensi­onrénovascula­ire).

Il y a un risque accru d'hypotension et d'insuffisance rénale lorsque despatients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou unesténose sur rein fonctionnellement unique sont traités avec des IEC. La pertede la fonction rénale peut survenir avec seulement des modifications mineuresde la créatinine sérique. Chez ces patients, le traitement sera initié soussurveillance médicale étroite avec de faibles doses, une augmentationpro­gressive de la posologie, et un contrôle de la fonction rénale.

Il n'y a aucune expérience concernant l'administration d’énalapril chezdes patients ayant une transplantation rénale récente. Par conséquent letraitement par énalapril n'est pas recommandé.

Rarement, des IEC ont été associés à un syndrome débutant par un ictèrecholestatique ou une hépatite et qui peut évoluer jusqu'à une nécrosefulminante hépatique et (quelquefois) un décès. Le mécanisme de ce syndromen'est pas compris. Les patients recevant des IEC qui ont développé un ictèreou des élévations importantes des enzymes hépatiques doivent interromprel'IEC et recevoir un suivi médical approprié.

Neutropénie/a­granulocytose, thrombocytopénie et anémie ont étérapportées chez des patients recevant des IEC. Chez des patients ayant unefonction rénale normale et sans autre facteur de complication, la neutropéniesurvient rarement. L'énalapril sera utilisé avec une extrême prudence chezles patients ayant une collagénose vasculaire, un traitement immunosuppres­seur,un traitement par allopurinol ou procaïnamide, ou une association de cesfacteurs de complication, particulièrement si la fonction rénalepré-existante est altérée. Certains de ces patients ont développé desinfections graves qui dans certains cas n'ont pas répondu à un traitementanti­biotique intensif. Si l'énalapril est utilisé chez de tels patients, uncontrôle périodique du nombre de leucocytes est conseillé et les patientsdoivent être avertis de signaler tout signe d'infection.

Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, dela glotte et/ou du larynx a été rarement rapporté chez des patients traitéspar des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, incluanténalapril. Ceci peut survenir à n'importe quel moment du traitement. Dans detels cas, énalapril doit être arrêté immédiatement et une surveillanceap­propriée doit être mise en place afin de s'assurer de la disparitioncomplète des symptômes avant de laisser partir le malade. Même dans les casoù on n'observe qu'un gonflement de la langue, sans détresse respiratoire, lespatients peuvent nécessiter une mise en observation prolongée car untraitement par antihistaminique et corticostéroïdes peut s'avérerinsuf­fisant.

Des issues fatales ont été très rarement rapportées, à la suite d'unangio-œdème associé à un œdème du larynx ou de la langue. Les patientsdont la langue, la glotte ou le larynx sont atteints, sont susceptibles deprésenter une obstruction des voies aériennes, particulièrement s'ils ont unantécédent de chirurgie des voies aériennes. Lorsqu'il y a une atteinte de lalangue, de la glotte ou du larynx, susceptible d'entraîner une obstruction desvoies aériennes, un traitement approprié qui peut comporter une injectionsous-cutanée d'une solution d'adrénaline au 1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml) et/outoutes mesures visant à assurer la liberté des voies aériennes doivent êtreadministrées rapidement.

On a rapporté une incidence plus forte d'angio-œdème chez les patientsnoirs traités par IEC par rapport aux autres patients.

Les patients ayant un antécédent d'angio-œdème non lié à la prise d'unIEC peuvent avoir un risque accru d'angio-œdème sous traitement par IEC (voiraussi rubrique 4.3).

Utilisation concomitante d’inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus,évé­rolimus, temsirolimus) : Les patients prenant un traitement concomitant parinhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) peuventprésenter un risque accru d’angioedème (par exemple gonflement des voiesrespiratoires ou de la langue, avec ou sans insuffisance respiratoire) (voirrubrique 4.5).

Rarement, des patients recevant des IEC lors de désensibilisation avec duvenin d'hyménoptère ont présenté des réactions anaphylactoïdes­potentiellement fatales. Ces réactions ont été évitées en arrêtanttempo­rairement le traitement par l'IEC avant chaque désensibilisation.

Rarement, des patients recevant des IEC lors d'aphérèses des lipoprotéinesde basse densité (LDL) avec du sulfate de dextran ont présenté des réactionsanap­hylactoïdes potentiellement fatales. Ces réactions ont été évitées enarrêtant temporairement le traitement par l'IEC avant chaque aphérèse.

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patientsdialysés avec des membranes de haute perméabilité (par exemple, AN 69®) ettraités simultanément par un IEC. Chez ces patients, il faut envisagerd'utiliser un autre type de membrane de dialyse ou une autre classe demédicament antihypertenseur.

Les patients diabétiques traités par antidiabétiques oraux ou parinsuline, débutant un traitement par IEC, doivent être informés de veillerparticu­lièrement au risque d'hypoglycémie, spécialement au cours du premiermois de traitement par l'association de ces deux médicaments (voirrubrique 4.5).

Une toux a été rapportée avec l'utilisation des IEC. Elle a commecaractéris­tiques d'être improductive, persistante et de disparaître àl'arrêt du traitement. Une toux induite par un IEC doit être envisagée aucours du diagnostic différentiel d'une toux.

Chez les patients ayant une intervention chirurgicale majeure ou au coursd'une anesthésie pratiquée avec des agents hypotenseurs, l'énalapril bloquela formation d'angiotensine II secondaire à la sécrétion compensatrice derénine. Si une hypotension survient et est considérée comme due à cemécanisme, elle peut être corrigée par le remplissage vasculaire.

Des élévations de potassium sérique ont été observées chez quelquespatients traités par IEC, y compris l'énalapril. Les facteurs augmentant lerisque de présenter une hyperkaliémie comprennent une insuffisance rénale,une aggravation de la fonction rénale, l'âge (> 70 ans), un diabète, desévènements intercurrents, en particulier déshydratation, décompensation­cardiaque aigue, acidose métabolique et prise concomitante de diurétiquesépar­gneurs de potassium, de suppléments potassiques ou de sels de remplacementcon­tenant du potassium (par exemple : spironolactone, éplérénone,tri­amtérène ou amiloride), ou de médicaments susceptibles d'augmenter lakaliémie (par exemple, héparine co-trimoxazole également dénommétrimét­hoprime/sulfa­méthoxazole). L'utilisation de suppléments potassiques,de diurétiques épargneurs de potassium ou de sels de remplacement contenant dupotassium en particulier chez les patients ayant une altération de la fonctionrénale peut induire une augmentation importante du potassium sérique.L'hyper­kaliémie peut entraîner des arythmies graves, parfois fatales. Sil'utilisation concomitante de l'énalapril et de l'un des médicamentsmen­tionnés ci-dessus est jugée nécessaire, ils doivent être administrésavec précaution, et sous contrôle fréquent de la kaliémie. (voirrubrique 4.5).

L'association de lithium et d'énalapril n'est généralement pasrecommandée (voir rubrique 4.5).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

L'expérience sur l'efficacité et la sécurité d'emploi est limitée chezles enfants hypertendus âgés > 6 ans, mais il n'y a aucune expériencedans les autres indications. Des données limitées de pharmacocinétique sontdisponibles chez des enfants de plus 2 mois (voir également rubriques 4.2,5.1 et 5.2). Enalapril n'est pas recommandé chez les enfants dans d'autresindications que l'hypertension.

Enalapril n'est pas recommandé chez les nouveau-nés et les enfants ayant untaux de filtration glomérulaire < 30 ml/min/1,73 m2, car il n'y a aucunedonnée disponible (voir rubrique 4.2).

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins quele traitement IEC soit considéré comme essentiel, il est recommandé demodifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent unegrossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant lagrossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit êtrearrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté(voir rubriques 4.3 et 4.6).

Comme avec les autres IEC, l'énalapril est apparemment moins efficace pourdiminuer la pression artérielle chez les patients de race noire que chez lesautres, en raison d'une prévalence plus élevée des concentrations en réninebasse dans la population hypertendue de race noire.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares). ENALAPRIL ZENTIVA 5 mg, comprimé sécable contientmoins de 200 mg de lactose par comprimé.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

+ Diurétiques épargneurs de potassium ou suppléments potassiques

Les IEC atténuent la perte en potassium induite par les diurétiques. Lesdiurétiques épargneurs de potassium (par exemple, spironolactone,é­plérénone, triamtérène ou amiloride), les suppléments potassiques, ou lessels de remplacement contenant du potassium peuvent entraîner des augmentationssig­nificatives en potassium sérique. Si l'utilisation concomitante estindiquée en raison d'une hypokaliémie démontrée, ils seront utilisés avecprudence nécessitant un contrôle fréquent du potassium sérique (voirrubrique 4.4).

+ Co-trimoxazole (triméthoprime/sul­faméthoxazole)

Les patients prenant un traitement concomitant par co-trimoxazole(tri­méthoprime/sul­faméthoxazole) peuvent présenter un risque accrud’hyperka­liémie (voir rubrique 4.4).

+ Inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus)

Les patients prenant un traitement concomitant par inhibiteurs de mTORpeuvent présenter un risque accru d’angioedème (voir rubrique 4.4).

+ Diurétiques (thiazides ou diurétiques de l'anse)

Un traitement préalable avec des diurétiques à dose élevée peutprovoquer une hypovolémie et un risque d'hypotension lors de l'instauration dutraitement par l'énalapril (voir rubrique 4.4). Les effets hypotenseurs peuventêtre réduits par arrêt du diurétique, en augmentant la volémie ou l'apporten sel ou en initiant le traitement avec une faible dose d'énalapril.

+ Autres médicaments antihypertenseurs

L'utilisation concomitante de ces médicaments peut augmenter les effetshypotenseurs de l'énalapril. L'utilisation concomitante de nitroglycérine etd'autres nitrates, ou d'autres vasodilatateurs peut réduire davantage lapression artérielle.

+ Lithium

Des augmentations des concentrations sériques de lithium et une toxicitéréversibles ont été observées lors de la co-administration de lithium etd'IEC. L'administration concomitante de diurétiques thiazidiques peut augmenterdavantage les taux de lithium et accroître le risque de toxicité avec les IEC.L'utilisation d'énalapril et de lithium n'est pas recommandée, mais sil'association est jugée nécessaire, un contrôle attentif des taux sériquesde lithium sera effectué (voir rubrique 4.4).

+ Antidépresseur­stricycliques/An­tipsychotiques/A­nesthésiques/Nar­cotiques

L'utilisation concomitante de certains médicaments anesthésiques,an­tidépresseurs tricycliques et antipsychotiques et d'IEC peut entraîner uneréduction supplémentaire de la pression artérielle (voir rubrique 4.4).

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) incluant les inhibiteurssé­lectifs de la cyclooxygénase-2 (COX-2)

Les Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) incluant les inhibiteurssé­lectifs de la cyclooxygénase-2 (COX-2) peuvent réduire l’effet desdiurétiques et des autres médicaments antihypertenseurs. Par conséquent,l’effet anti-hypertenseur des antagonistes des récepteurs de l’angiotensineII ou des IEC peut être atténué par les AINS, incluant les inhibiteurssé­lectifs de la COX-2.

La co-administration d’AINS (dont les inhibiteurs de la COX-2) etd’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’IEC exercent uneffet additif sur l’augmentation du potassium sérique, et peuvent entraînerune détérioration de la fonction rénale. Ces effets sont habituellemen­tréversibles. Rarement, une insuffisance rénale aiguë peut survenir,parti­culièrement chez des patients ayant une fonction rénale altérée (telsque les patients âgés ou présentant une déplétion volémique, y comprisceux suivant un traitement diurétique). Par conséquent, l’association doitêtre administrée avec prudence chez les patients ayant une altération de lafonction rénale.

Les patients doivent être hydratés en conséquence et leur fonction rénalesurveillée après initiation du traitement concomitant et de façon régulièreensuite.

+ Sels d'or

Chez des patients traités de façon concomitante par sels d'or injectables(au­rothiolate de sodium) et IEC dont l'énalapril, des réactions nitritoïdes(sym­ptômes incluant rougeur de la face, nausées, vomissements et hypotension)ont été rarement rapportées.

+ Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertense­ursdes IEC.

+ Antidiabétiques

Des études épidémiologiques ont suggéré que l'administrati­onconcomitante d'IEC et d'antidiabétiques (insuline, hypoglycémiants oraux)peuvent provoquer une majoration de l'effet hypoglycémiant avec risqued'hypogly­cémie. Ce phénomène est survenu plus souvent dans les premièressemaines de la co-administration et chez des patients ayant une insuffisancerénale (voir rubriques 4.4 et 4.8).

+ Alcool

L'alcool renforce l'effet hypotenseur des IEC.

+ Acide acétylsalicylique, thrombolytiques et bêta-bloquants

L'énalapril peut être administré sans risque avec de l'acideacétyl­salicylique (à doses cardiologiques), des thrombolytiques, et desbêta-bloquants.

Population pédiatrique

Les études d’interaction médicamenteuses n’ont été réalisées quechez l’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition au 1er trimestre de la grossesse ne permettentpas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque de malformationcon­génitale ne peut être exclue. A moins que le traitement IEC soitconsidéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitementanti­hypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour unmédicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En casde diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition au traitement par IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres dela grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de lafonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) etune toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3).

Des cas d’oligohydramnios maternel, représentant vraisemblablement lafonction rénale fœtale diminuée, peuvent survenir et entrainer descontractures des membres, des déformations cranio-faciales et le développementd’une hypoplasie pulmonaire.

En cas d'exposition à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il estrecommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonctionrénale et les os de la voûte du crâne.

Les nouveau-nés de mères traitées par IEC doivent être étroitementsur­veillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Des données pharmacocinétiques limitées montrent de très faiblesconcen­trations dans le lait maternel (voir rubrique 5.2).

Bien que ces concentrations ne semblent pas avoir de réelles conséquencescli­niques, l’administration de l’ENALAPRIL ZENTIVA 5 mg, comprimé sécableest déconseillée en cas d'allaitement chez les prématurés et au cours despremières semaines qui suivent l’accouchement en raison du risquehypothétique cardiovasculaire et rénal et de l’expérience cliniqueinsuf­fisante.

Dans le cas de l’allaitement d’un enfant plus âgé, l’administrationde l’ENALAPRIL ZENTIVA 5 mg, comprimé sécable peut être envisagée chez lamère qui allaite si ce traitement est nécessaire pour la mère, et quel’enfant est surveillé dans le but de détecter d’éventuels effetssecondaires.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

En cas de conduite de véhicule ou d'utilisation de machines, la survenueoccasi­onnelle d'étourdissements ou de lassitude doit être prise enconsidération.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec l’énalaprildans des études cliniques et après l’expériencepost-commercialisation :

Très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent(≥ 1/1000,< 1/100); rare (≥ 1/10 000, < 1/1000); très rare <1/10 000 ; indéterminée (ne peut pas être calculé à partir des donnéesdisponi­bles).

* Les incidences étaient comparables entre les groupes placebo et contrôleactif dans les essais cliniques.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les données disponibles sur le surdosage chez l'Homme sont limitées. Lescaractéristiques les plus importantes du surdosage rapportées à ce jour sontune hypotension marquée, débutant environ six heures après l'ingestion descomprimés, consécutive au blocage du système rénine-angiotensine, et unestupeur. Les symptômes associés au surdosage d'IEC peuvent inclure : choccirculatoire, troubles électrolytiques, insuffisance rénale, hyperventilati­on,tachycardi­e, palpitations, bradycardie, étourdissements, anxiété et toux. Destaux sériques d'énalaprilate 100 à 200 fois supérieurs à ceuxhabituellement observés lors de doses thérapeutiques ont été rapportésaprès l'ingestion respectivement de 300 mg et 440 mg d'énalapril.

Le traitement recommandé du surdosage est une perfusion intraveineuse desolution salée isotonique. Si une hypotension se produit, le patient doit êtreplacé en décubitus. Si disponible, un traitement par perfusion d'angiotensineII et/ou des catécholamines intraveineuses peut également être envisagé.

Si l'ingestion est récente, prendre des mesures visant à éliminer lemaléate d'énalapril (par exemple, utilisation d’émétiques, lavagegastrique, administration d'absorbants, et sulfate de sodium). L'énalaprilatepeut être éliminé de la circulation sanguine par hémodialyse (voir rubrique4.4). Un stimulateur cardiaque est indiqué en cas de bradycardie résistante autraitement. Les signes vitaux, les électrolytes sériques et les taux decréatinine doivent être continuellement contrôlés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteurs de l’enzyme de conversion del’angiotensine, code ATC : C09AA02.

ENALAPRIL ZENTIVA 5 mg, comprimé sécable (maléate d'énalapril) est lesel de maléate de l'énalapril, un dérivé de deux aminoacides, la L-alanineet la L-proline. L'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) est unedipeptidase peptidique qui catalyse la conversion de l'angiotensine I enangiotensine II, substance vasopressive. Après absorption, l'énalapril esthydrolysé en énalaprilate qui inhibe l'ECA. L'inhibition de l'ECA entraîneune diminution de l'angiotensine II plasmatique, ce qui entraîne uneaugmentation de l'activité rénine plasmatique (par suppression durétrocontrôle négatif de la sécrétion de rénine) et une diminution de lasécrétion d'aldostérone.

L'ECA est identique à la kininase II. Ainsi, énalapril peut aussi bloquerla dégradation de la bradykinine, un puissant peptide vasodépresseur­.Cependant, le rôle de cette action dans les effets thérapeutiques deénalapril reste à élucider.

Bien que le mécanisme par lequel énalapril baisse la pression artériellesoit considéré comme étant principalement l'inhibition du systèmerénine-angiotensine-aldostérone, énalapril a une action antihypertensi­vemême chez les patients ayant une hypertension à rénine basse.

L'administration de énalapril à des patients hypertendus entraîne uneréduction de la pression artérielle à la fois en décubitus et en positiondebout sans augmentation significative de la fréquence cardiaque.

Une hypotension orthostatique symptomatique est rare. Chez certains patients,l'ob­tention de la diminution maximale de la pression artérielle peut demanderplusieurs semaines de traitement. L'arrêt brutal de énalapril n'a pas étéassocié à une augmentation rapide de la pression artérielle.

Une inhibition efficace de l'ECA apparaît habituellement 2 à 4 heuresaprès la prise orale d'une dose unique d'énalapril. Le début de l'activitéanti­hypertensive est survenu habituellement en une heure, et le pic deréduction de la pression artérielle a été atteint 4 à 6 heures après laprise. La durée de l'effet est dose-dépendante. Cependant, aux dosesrecommandées, il a été montré que les effets antihypertenseurs ethémodynamiques étaient maintenus au moins 24 heures.

Dans les études hémodynamiques menées chez des patients ayant unehypertension essentielle, la baisse de pression artérielle a été associée àune réduction des résistances artérielles périphériques avec augmentationdu débit cardiaque et peu ou pas de modification de la fréquence cardiaque.Une augmentation du débit sanguin rénal est survenue après la prised’énalapril; le taux de filtration glomérulaire est resté inchangé. Il n'ya pas eu de signes de rétention sodée ou hydrique. Cependant, chez lespatients ayant des taux bas de filtration glomérulaire avant traitement, cestaux ont habituellement augmenté.

Dans des études cliniques de courte durée menées chez des patientsdiabétiques ou non diabétiques, ayant une maladie rénale, des diminutions del'albuminurie, de l'excrétion urinaire des IgG et de la protéinurie totale ontété observées après l'administration d'énalapril.

Lorsque énalapril est co-administré avec des diurétiques thiazidiques, leseffets sur la baisse tensionnelle sont au moins additifs. Enalapril peutréduire ou prévenir la survenue d'une hypokaliémie induite par lesthiazidiques.

Chez les patients ayant une insuffisance cardiaque traitée par digitaliqueset diurétiques, le traitement par énalapril, par voie orale ou en injection, aété associé à une diminution des résistances périphériques et de lapression artérielle. Le débit cardiaque a augmenté tandis que la fréquencecardiaque (habituellement élevée chez les patients ayant une insuffisancecar­diaque) a diminué. La pression capillaire pulmonaire bloquée a égalementété réduite. La tolérance à l'effort et la sévérité de l'insuffisance­cardiaque, mesurées selon les critères de la New York Heart Association, sesont améliorées. Ces effets se sont maintenus lors du traitementd'en­tretien.

Chez des patients ayant une insuffisance cardiaque légère à modérée,l'énalapril a retardé la progression de la dilatation/élar­gissement ducoeur et de l'insuffisance cardiaque, ce dont témoignent la réduction desvolumes ventriculaires gauches télédiastoliques et télésystoliques etl'amélioration de la fraction d'éjection.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes)).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenue de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou ARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisancerénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a étéarrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risqued’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et lesaccidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupealiskiren que dans le groupe placebo; de même les événements indésirables etcertains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémi­e,l’hypotensi­on et l’insuffisance rénale ont été rapportés plusfréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, versus placebo(Etude SOLVD prévention) a étudié une population ayant une dysfonctionven­triculaire gauche asymptomatique (FEVG <35%). 4228 patients ont étérandomisés pour recevoir soit le placebo (n =2117) soit l'énalapril (n =2111).Dans le groupe placebo, 818 patients ont eu une insuffisance cardiaque ou sontdécédés (38,6 %) comparé à 630 dans le groupe énalapril (29,8%)(réduction du risque : 29 %; IC 95 %; 21 – 36 %; p < 0,001).518 patients dans le groupe placebo (24, 5%) et 434 patients dans le groupeénalapril (20,6 %) sont décédés ou ont été hospitalisés pourinsuffisance cardiaque récente ou aggravée (réduction du risque : 20 %; CI95 %; 9 – 30 %; p < 0,001).

Une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, versus placebo(Etude SOLVD traitement) a étudié une population ayant une insuffisancecar­diaque congestive symptomatique due à une dysfonction systolique (fractiond'éjection < 35 %). 2569 patients recevant le traitement classique pourinsuffisance cardiaque ont été répartis au hasard soit pour recevoir leplacebo (n = 1284) soit l'énalapril (n = 1285). Il y a eu 510 décès dans legroupe placebo (39,7 %) comparé à 452 dans le groupe énalapril (35,2 %)(réduction du risque, 16 %; IC 95 %, 5 – 26 %; p = 0,0036). Il y a eu461 décès cardiovasculaires dans le groupe placebo comparé à 399 dans legroupe énalapril (réduction du risque 18 %, CI 95 %, 6 – 28 %, p <0,002), en raison principalement d'une diminution des décès pour insuffisancecar­diaque évolutive (251 dans le groupe placebo vs 209 dans le groupeénalapril, réduction du risque 22 %, IC 95 %, 6 – 35 %).

Moins de patients sont décédés ou ont été hospitalisés pour aggravationde l'insuffisance cardiaque (736 dans le groupe placebo et 613 dans le groupeénalapril : réduction du risque, 26 %; IC 95 %, 18 – 34 %; p<0,0001).Sur l'ensemble de l'étude SOLVD, chez les patients ayant une dysfonctionven­triculaire gauche, ENALAPRIL ZENTIVA 5 mg, comprimé sécable a réduit lerisque d'infarctus du myocarde de 23 % (IC 95 %, 11 – 34 %; p < 0,001)et a réduit le risque d'hospitalisation pour angor instable de 20 % (IC 95 %,9 – 29 %; p < 0,001).

L'expérience est limitée concernant l'utilisation chez les enfantshypertendus > 6 ans. Dans une étude clinique incluant 110 enfantshy­pertendus âgés de 6 à 16 ans, les patients avec un poids ≥ 20 kg et untaux de filtration glomérulaire > 30 ml/min/1,73m2, les patients pesant< 50 kg ont reçu soit 0,625, 2,5 ou 20 mg d'énalapril par jour et ceuxpesant ≥ 50 kg ont reçu soit 1,25, 5 ou 40 mg d'énalapril par jour.L'adminis­tration d'énalapril une fois par jour a diminué la valeur de lapression artérielle à la vallée de manière dose-dépendante. L'efficacitéan­tihypertensive dose-dépendante de l'énalapril a été cohérente parmi tousles sous-groupes (âge, stade Tanner, sexe, race). Cependant, les dosesétudiées les plus faibles, 0,625 mg et 1,25 mg, correspondant à une moyennede 0,02 mg/kg une fois par jour, n'ont pas paru apporter une efficacitéanti­hypertensive adéquate. La dose étudiée maximum a été de 0,58 mg/kg(jusqu'à 40 mg) une fois par jour. Le profil des effets indésirables chezl'enfant n'est pas différent de celui observé chez l'adulte.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Par voie orale, l'énalapril est rapidement absorbé, avec des pics deconcentrations sériques survenant au cours de la première heure. En se basantsur l'élimination urinaire, la quantité d'énalapril absorbée après la priseorale d'un comprimé est d'environ 60 %. L'absorption de l’énalapril parvoie orale n'est pas influencée par la présence d'aliments dans le tractusgastro-intestinal.

Après absorption, l'énalapril par voie orale est rapidement et largementhydrolysé en énalaprilate, un puissant inhibiteur de l'enzyme de conversion del'angiotensine. Des pics de concentrations sériques d'énalaprilate surviennentenviron 4 heures après une prise orale d'un comprimé d'énalapril. Lademi-vie efficace d'accumulation de l'énalaprilate après des doses multiplesd'éna­lapril par voie orale est de 11 heures. Chez des sujets ayant unefonction rénale normale, les concentrations sériques d'énalaprilate àl'état d'équilibre ont été atteintes après 4 jours de traitement.

Dans la fourchette de concentrations en rapport avec les dosesthérapeu­tiques, la liaison aux protéines plasmatiques de l'énalaprilate nedépasse pas 60%.

A l'exception de la transformation en énalaprilate, il n'a pas été mis enévidence de métabolisme significatif de l'énalapril.

L'excrétion de l'énalaprilate est essentiellement rénale. Les principauxcomposés retrouvés dans les urines sont l'énalaprilate, représentant environ40 % de la dose, et l'énalapril sous forme intacte (environ 20 %).

L'exposition à l'énalapril et l'énalaprilate est augmentée chez lespatients ayant une insuffisance rénale. Chez les patients ayant uneinsuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine 40–60ml/min) l'ASC de l'énalaprilate à l'état d'équilibre a été environ deuxfois plus élevée que chez les patients ayant une fonction rénale normaleaprès administration de 5 mg une fois par jour. Dans l'insuffisance rénalesévère (clairance de la créatinine ≤30 ml/min), l'ASC a été augmentéed'environ 8 fois. La demi-vie effective de l'énalaprilate à la suite de dosesmultiples de maléate d'énalapril est prolongée à ce degré d'insuffisance­rénale et le temps à l'état d'équilibre est retardé (voir rubrique 4.2).L'énalapri­late peut être éliminé de la circulation générale parhémodialyse. La clairance de la dialyse est de 62 ml/min.

Une étude de pharmacocinétique à doses multiples a été réalisée chez40 enfants de sexe masculin et féminin âgés de 2 mois à ≤16 ans à lasuite de l'administration orale quotidienne de 0,07 à 0,14 mg/kg de maléated'énalapril. Il n'y a pas eu de différence majeure dans la pharmacocinétiquede l'énalaprilate chez l'enfant comparé aux valeurs « historiques » chezl'adulte. Les données indiquent une augmentation de l'ASC (normalisée avec ladose/poids) avec l'augmentation de l'âge; cependant, une augmentation de l'ASCn'a pas été observée lorsque les données sont normalisées par rapport à lasurface corporelle. A l'état d'équilibre, la demi-vie effective moyenned'accu­mulation de l'énalaprilate a été de 14 heures.

Après administration d'une dose unique de 20 mg d'énalapril administrépar voie orale chez cinq femmes allaitant, les concentrations maximales moyennesd'énalapril dans le lait étaient de 1,7 µg/L (écart de 0 ,54 µg/L à5,9 µg/L), 4 à 6 heures après la prise. Les concentrations maximalesmoyennes d'énalaprilate dans le lait étaient de 1,7 µg/L (écart de1,2 µg/L à 2,3 µg/L) et survenaient à des moments divers au cours de lapériode de 24 heures.

A partir de ces données observées dans le lait maternel, on estime qu'unenfant allaité exclusivement à partir du lait maternel serait exposé à unedose maximale correspondant à 0,16 % de la dose quotidienne de la mère aprèsajustement au poids. Une femme qui avait reçu par voie orale 10 mg par jourd'énalapril pendant 11 mois présentait des concentrations maximalesd'éna­lapril dans le lait de 2 µg/L, 4 heures après la prise et desconcentrations maximales d'énalaprilate dans le lait de 0,75 µg/L, 9 heuresenviron après la prise. Les concentrations totales d'énalapril etd'énalaprilate mesurées dans le lait au cours de la période de 24 heuresétaient de respectivement 1,44 µg/L et 0,63 µg/L. La concentration­d'énalaprilate dans le lait n'était plus détectable (< 0,2 µg/L)4 heures après l'administration d'une dose unique de 5 mg chez une mère etde 10 mg chez 2 mères. Les concentrations d'énalapril n'ont pas étédosées.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques n'indiquent pas de risque chez l'homme d'aprèsles études conventionnelles de pharmacologie sur la sécurité d'emploi, detoxicité à doses répétées, de génotoxicité et de potentiel carcinogène.Les études de toxicité sur la reproduction suggèrent que l'énalapril n'a pasd'effet sur la fertilité et les performances reproductrices des rats, et n'estpas tératogène. Dans une étude dans laquelle des rats femelles ont ététraités avant l'accouplement et pendant toute la gestation, il y a eu uneincidence accrue de décès chez les ratons pendant la lactation. Il a étémontré que l'énalaprilate traverse le placenta et est excrété dans le laitmaternel. Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, en tantque classe, se sont révélés fœtotoxiques (provoquant des lésions et/ou desdécès chez le fœtus) lorsqu'ils sont administrés pendant le deuxième ou letroisième trimestre de la grossesse.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de maïs, crospovidone, amidon prégélatinisé,acide maléique, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. A conserver dansl’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

· 28 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Alu­minium)

· 30 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Alu­minium)

· 50 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Alu­minium)

· 90 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Alu­minium)

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 367 452 6 1 : 28 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 372 054 5 0 : 30 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 355 012 6 4 : 50 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 374 217 9 9 : 90 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste I

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