ENANTONE LP 30 mg, poudre et solvant pour suspension injectable (S.C.) à libération prolongée en seringue-pré-remplie - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ENANTONE LP 30 mg, poudre et solvant pour suspension injectable (S.C.) àlibération prolongée en seringue pré-remplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acétate deleuproréline­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............30,00 mg

Equivalent à leuprorélineba­se...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...28,58 mg

Pour une seringue pré-remplie.

Excipient à effet notoire : ce médicament contient moins de 1 mmol(23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sanssodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour suspension injectable (S.C.) à libération prolongéeen seringue pré-remplie.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement du cancer de la prostate localement avancé et avancé requérantune suppression androgénique, en relais d’une autre formulation àlibération prolongée de l’agoniste de la GnRH.

Traitement concomitant et adjuvant à la radiothérapie externe dans lecancer de la prostate localement avancé (stade T3-T4 de la classification TNMou stade C de la classification A­UA).

4.2. Posologie et mode d'administration

Une injection sous-cutanée à renouveler tous les 6 mois(26 sema­ines).

Comme pour les autres spécialités administrées par voie sous-cutanée, lesite d’injection doit être modifié périodiquement.

Durée du traitement :

La nécessité de poursuivre le traitement par ENANTONE LP 30 mg seraévaluée par le médecin traitant.

Dans l’indication « Traitement concomitant et adjuvant à laradiothérapie externe dans le cancer de la prostate localement avancé (stadeT3-T4 de la classification TNM ou stade C de la classification AUA) », il estrecommandé de poursuivre le traitement pendant 3 ans.

La mesure de la testostéronémie doit être réalisée au moins tous les sixmois pendant un traitement par ENANTONE LP 30 mg.

Chez les patients traités par analogues de la GnRH pour un cancer de laprostate métastatique, le traitement est généralement maintenu en cas dedéveloppement d’un cancer de la prostate résistant à la castration. Ilconvient de tenir compte des recommandations en vigueur.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, aux dérivés de la GnRH, auxanalogues de la GnRH ou à l’un des excipients mentionnés à larubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des cas isolés d’aggravation des symptômes (en particulier de douleursosseuses), souvent transitoires, ont été observés lors de l’instaurationd’un traitement par les analogues de la GnRH.

Une surveillance attentive sera effectuée lors de l’instauration dutraitement par leuproréline et pendant les premières semaines suivantcelle-ci :

· chez les patients porteurs d’une obstruction des voiesexcrétrices ;

· chez les malades présentant des métastases vertébrales (voir rubrique4.8) ;

· chez les sujets présentant des signes annonçant une compressionmé­dullaire.

En début de traitement, une augmentation transitoire des phosphatases acidespeut être observée.

Dépression

Il existe un risque accru de survenue de dépression incidente (qui peutêtre sévère) chez les patients traités par agonistes de la GnRH, tels que laleuproréline. Les patients doivent être informés en conséquence et traitésde façon appropriée si des symptômes apparaissent.

Risque cardiovasculaire et métabolique

Des données épidémiologiques ont montré que des modificationsmé­taboliques (par exemple réduction de la tolérance au glucose ou aggravationd’un diabète préexistant) ainsi qu’une augmentation du risque de maladiecardio­vasculaire peuvent survenir pendant un traitement par privationandro­génique. Toutefois, les données prospectives n’ont pas confirmé lelien entre le traitement par analogues de la GnRH et une augmentation de lamortalité cardiovasculaire. Les patients à haut risque de maladiescardi­ovasculaires ou métaboliques doivent être surveillés de façonappropriée.

Les traitements par privation androgénique peuvent allongerl’inter­valle QT.

Chez les patients ayant un antécédent ou des facteurs de risqued’allongement de l’intervalle QT et chez les patients recevant un traitementcon­comitant qui risque d’allonger l’intervalle QT (voir rubrique 4.5), lerapport bénéfice risque incluant le risque potentiel de torsade de pointedevra être évalué avant l’instauration du traitement par ENANTONE.

Veiller à ne pas injecter la suspension par voie intra-artérielle.

Des cas de convulsions ont été rapportés par les patients traités par laleuproréline après sa mise sur le marché. Ces convulsions ont étéobservées aussi bien chez les adultes que chez les enfants, possédant ou nondes antécédents, troubles ou facteurs de risque liés aux convulsions.

La testostéronémie doit être vérifiée périodiquement en cours detraitement, sa valeur ne devant pas être supérieure à 1 ng/ml.

Une appréciation de la réponse au traitement sera effectuéepéri­odiquement par un examen clinique et prostatique (toucher rectal), desdosages sanguins (dosage de l’antigène prostatique spécifique ou PSA), voireune scintigraphie osseuse.

Si l’on observe un changement de couleur des microsphères à libérationprolongée ou une turbidité au niveau du solvant de dilution avant la mise ensuspension, ne pas utiliser la seringue pré-remplie. Chez l’homme, uneprivation à long terme d’androgènes par orchidectomie bilatérale ou paradministration d’analogues de la GnRH est associée à un risque accru deperte osseuse qui, chez les patients présentant des facteurs de risqueadditionnels, peut entrainer une ostéoporose et accroître le risque defracture osseuse (voir rubrique 4.8).

Il est rare d’observer des abcès provoqués par une injection. Si un telphénomène se produisait avec ENANTONE LP 30 mg, surveiller latestostéronémie ; en effet, une augmentation de la testostéronémie peut seproduire, due à une absorption inadéquate de la leuproréline contenue dansles microsphères.

Dans l’éventualité de l’apparition de signes cliniques de progressionmalgré un traitement adéquat, il est recommandé de surveiller régulièrementle patient en cours de traitement par ENANTONE LP 30 mg par la réalisationd’e­xamens adaptés, examen clinique incluant le toucher rectal,l’écho­graphie, la scintigraphie osseuse, et/ou la tomodensitométrie ainsique par un suivi biologique des taux sanguins de phosphatases, de PSA et detestostéronémie.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les traitements par privation androgénique pouvant allonger l’intervalleQT, l’utilisation concomitante d’ENANTONE avec des médicaments connus pourallonger l’intervalle QT ou avec des médicaments induisant des torsades depointe tels que les antiarythmiques de classe IA (par exemple quinidine,diso­pyramide) ou de classe III (par exemple amiodarone, sotalol, dofetilide,ibu­tilide), méthadone, moxifloxacine, antipsychotiques, etc… devra êtreévaluée avec prudence (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Non évalué, cette formulation n’étant pas indiquée chez la femme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets d’ENANTONE LP 30 mg sur l’aptitude à conduire des véhiculeset à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. La fatigue, lafaiblesse musculaire et les troubles du sommeil étant des effets indésirablespos­sibles du traitement ou la conséquence de la maladie sous-jacente,l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut êtrealtérée.

4.8. Effets indésirables

Ils sont en partie dus à l’activité pharmacologique du produit, soit laprivation hormonale. La fréquence d’observation des évènementsindé­sirables au cours des essais cliniques et de l’expérience postcommercia­lisation avec ENANTONE LP 30 mg sont énumérés ci-dessous parcatégorie de fréquence. Les catégories sont définies comme suit : trèsfréquente (> 1/10), fréquente (> 1/100, < 1/10), peu fréquente (>1/1 000, < 1/100), rare (> 1/10 000, < 1/1 000), très rare (<1/10 000), indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Elle est parfois accompagnée d'une accentuation des signes cliniques et dessymptômes (en particulier des douleurs osseuses).

Quelques cas d'aggravation d'une hématurie préexistante ou d'uneobstruction urinaire, de sensations de faiblesse ou de paresthésies des membresinférieurs ont été signalés avec les analogues de la GnRH.

Ces manifestations sont habituellement transitoires, disparaissant en 1 à2 semaines lors de la poursuite du traitement. Néanmoins, la possibilitéd'une exacerbation temporaire des symptômes durant les premières semaines detraitement doit être prise en compte chez des malades menacés par la survenuede désordres neurologiques ou chez ceux présentant une obstructionuri­naire.

Fréquent : des cas d’élévation des taux sanguins de LDH, destransaminases, de gamma-GT et des phosphatases alcalines ont été notés,pouvant être liés à la maladie sous-jacente ; diminution du taux sanguind’hémo­globine.

Une diminution de la densité osseuse a été rapportée dans la littératuremédicale chez les hommes ayant bénéficié d’une orchidectomie ou ceuxtraités par un agoniste de la GnRH. Il est probable qu’un traitement à longterme par la leuproréline révèle des signes d’aggravation d’ostéoporose,en ce qui concerne l’augmentation du risque de fracture d’origineosté­oporotique (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Sans objet.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANALOGUE DE L’HORMONE ENTRAINANT LALIBERATION DE GONADOTROPHINES, code ATC : L02AE02.

Le principe actif d’ENANTONE LP 30 mg, la leuproréline, est unnonapeptide de synthèse, analogue de la GnRH naturelle, hormone ayant poureffet de contrôler la libération des hormones gonadotropes LH (luteinizinghor­mone) et FSH (follicle-stimulating hormone) par le lobe antérieur de laglande hypophysaire.

La leuproréline est 80 fois plus puissante que l’hormone naturelle, maiselle agit de manière opposée : en utilisation chronique, elle bloque lesrécepteurs de la LHRH de la glande hypophysaire et, après une phase initialede stimulation, elle désensibilise ces récepteurs.

Il se produit ainsi une suppression réversible des gonadotrophineshy­pophysaires, suivie d’une diminution rapide des taux sanguins detestostérone, stoppant ainsi la croissance du cancer prostatique (en effet,celle-ci est habituellement stimulée par la dihydrotestostérone qui estformée à partir de la testostérone au niveau des cellules de laprostate).

L’administration régulière d’acétate de leuproréline conduit à uneréduction du nombre et/ou de la sensibilité des récepteurs à la GnRH de laglande hypophysaire et donc à une diminution des taux de LH, FSH et DHT(dihydrotes­tostérone), réduisant ainsi le taux de testostérone en dessousdu seuil de castration.

L’effet inhibiteur anti-androgène de l’acétate de leuproréline sur lacroissance du cancer prostatique a été démontré chez l’animal.

Des études expérimentales et cliniques ont démontré qu’un traitement de6 mois avec ENANTONE LP 30 mg conduit à une inhibition de la libération degonadotrophines après un effet initial stimulant.

L’administration sous cutanée d’ENANTONE LP 30 mg produit uneaugmentation des taux sanguins de LH et de FSH, entraînant une augmentationi­nitiale des taux de stéroïdes gonadiques (testostérone et DHT). Des casisolés d’exacerbation des symptômes durant les quelques premières semainesde traitement par agoniste de la GnRH ont été rapportés ; l’administrati­onconcomitante d’un anti-androgène approprié pourra être envisagée en débutde traitement par leuproréline.

La poursuite du traitement entraîne une diminution des taux de LH et de FSHchez tous les patients, conduisant ainsi à une diminution des tauxd’androgènes à des taux comparables à ceux d’une castration chirurgicale.Ceci se produit généralement dans un délai de 2 à 3 semaines après ledébut du traitement par l’agoniste de la GnRH et se maintient aussi longtempsque le produit est administré.

De plus, l’administration d’ENANTONE LP 30 mg permet de vérifier lasensibilité hormonale du cancer de prostate en cours de traitement. Ellereprésente une alternative à la castration chirurgicale.

A ce jour, il a été démontré que la leuproréline pouvait maintenir letaux de testostérone sous le seuil de castration durant 5 ans enadministration continue.

La réponse clinique au traitement par ENANTONE LP 30 mg peut êtreévaluée en mesurant les taux sériques de testostérone, de phosphatase acideet de PSA (Prostate Specific Antigen). En particulier, il est généralementobservé une augmentation du taux de testostérone suivie d’une diminutionexpo­nentielle puis d’une phase de stabilisation suggérant une suppression dela testostérone (taux inférieur au seuil de castration) qui se poursuit toutau long du traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La leuproréline administrée par voie sous-cutanée est bien absorbée.L’acétate de leuproréline, substance active, est libéré en continu àpartir des polymères d’acide lactique durant 26 semaines (6 mois) aprèsl’injection d’ENANTONE LP 30 mg. Les microsphères, dans lesquelles lasubstance active est enchâssée, se résorbent par la suite.

Le premier pic de concentration plasmatique est atteint 2 heures aprèsl’injection. Celui-ci est suivi d’une diminution rapide pour atteindre unniveau minimum de concentration. Un second pic de concentration est observé àla 4e semaine ; les concentrations diminuent ensuite lentement pour atteindre unniveau inférieur à 100 pg/ml (observé à la 20e semaine aprèsl’injection).

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études de toxicité aiguë chez la souris et le rat (mâles et femelles)ont été menées avec la leuproréline administrée selon 4 voies(paren­térale, intramusculaire, sous-cutanée et orale). Aucun décès n’aété observé à des doses allant jusqu’à 2000 mg et 5000 mgrespec­tivement d’acétate de leuproréline.

Des études de toxicité en utilisation continue ont été menées chez lerat et le chien, recevant des injections d’acétate de leuproréline :

· durant 13 semaines, en sous-cutané ou en intramusculaire, à des dosesallant jusqu’à 8 mg/kg/semaine ;

· et durant 12 mois, en sous-cutané, à des doses pouvant aller jusqu’à32 mg/kg/mois.

A tous les dosages testés (au minimum 0,8 mg/kg/mois) ont été observésdes lésions au niveau du site d’injection ainsi qu’une atrophie des organesreproduc­teurs. Chez le rat, les cellules du foie ainsi que les cellulesépithé­liales tubulaires rénales ont présenté des vacuoles à tous lesdosages. Les modifications des organes reproducteurs sont dues à l’effetendocrine de la substance active.

Carcinogénicité

Des études de carcinogenèse ont été menées chez le rat et la souris surune durée de 2 ans. Une augmentation dose-dépendante d’adénomeshypop­hysaires a été observée chez le rat secondairement à une administration­quotidienne sous-cutanée de leuproréline à des doses allant de 0,6 à 4 mg; tandis qu’aucun adénome hypophysaire n’a été observé chez la sourislors d’administrations quotidiennes durant 2 ans de 60 mg/kg deleuproréline.

Mutagénicité

Des études in vitro et in vivo avec l’acétate de leuproréline n’ontpas montré de potentiel mutagène en termes de mutations génétiques ouchromosomiques.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Poudre : acide polylactique, mannitol

Solvant : carmellose sodique, mannitol, polysorbate 80, eau pourpréparations injectables

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans

La stabilité de la suspension reconstituée a été démontrée pendant24 heures à 25°C. Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doitêtre utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de lalumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

270 mg de poudre + 1 ml de solvant en seringue pré-remplie à doublecompartiment ; boîte de 1.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La seringue pré-remplie est constituée de 2 compartiments. Chaquecompartiment est délimité par 2 joints mobiles en matière plastique.

La préparation de la suspension s’effectue de la manière suivante :

· Visser le piston au bout de la seringue pré-remplie (côté opposé àl’aiguille) jusqu’à ce que le joint en plastique commence à tourner dansla seringue.

· Désagglomérer la poudre de microsphères en tapant doucement sur laseringue.

· Pousser le piston jusqu’à ce que les 2 joints mobiles séparant les2 chambres atteignent la limite bleue gravée sur la seringue.

Ne pas dépasser cette limite.

Homogénéiser la suspension en maintenant la seringue verticalement,a­iguille vers le haut : taper légèrement mais fermement la seringue contre lamain libre.

Ne pas secouer afin d’éviter la formation de bulles.

L’uniformisation de la suspension peut prendre 30 secondes en raison de lagrande quantité de poudre. Si un amas de poudre persiste, taper légèrementsur une autre face de la seringue (faire tourner la seringue en la maintenantver­ticalement).

La suspension ainsi obtenue doit être homogène et lactescente.

Il est ensuite possible de procéder à l’injection sous cutanéed’ENANTONE LP 30 mg après avoir ôté le capuchon protecteur del’aiguille.

Injecter dans les sites habituels de la voie sous-cutanée immédiatementaprès reconstitution de la suspension.

La présence du système de sécurité de l’aiguille est destinée àprotéger le personnel soignant contre le risque de piqûre accidentelle.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TAKEDA FRANCE SAS

112 AVENUE KLEBER

75116 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 384 583 8 1 : 270 mg de poudre + 1 ml de solvant en seringuepré-remplie à double compartiment, avec système de sécurité ; boîtede 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Retour en haut de la page