ENANTYUM 25 mg, granulés pour solution buvable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ENANTYUM 25 mg, granulés pour solution buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque sachet de granulés pour solution buvable contient 25 mg dedexkétoprofène sous forme de dexkétoprofène trométamol.

Excipient à effet notoire : saccharose : 2.418 g.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Granulé pour solution buvable.

Granulé de couleur jaune citron.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique de court terme des douleurs d'intensité légère àmodérée, telles que douleurs aiguës de l'appareil locomoteur, dysménorrhéeset douleurs dentaires.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes :

La posologie recommandée est fonction de la nature et de la sévérité dela douleur ; elle est de 12,5 mg toutes les 4 à 6 heures ou 25 mg toutesles 8 heures. La dose totale journalière ne doit pas dépasser 75 mg.

La survenue d’effets indésirables peut être minimisée parl’utilisation de la dose efficace la plus faible possible, pendant la duréede traitement la plus courte nécessaire au soulagement des symptômes (voirrubrique 4.4).

ENANTYUM n’est pas recommandé pour un traitement au long court, il doitêtre limité à la période symptomatique.

Sujets âgés :

Chez les patients âgés, il est recommandé de commencer le traitement à laposologie la plus faible (dose totale journalière de 50 mg). La posologie peutêtre augmentée jusqu'à celle recommandée pour la population générale,uniquement si la tolérance générale a été jugée bonne. En raison du profilde sécurité de ce médicament (voir rubrique 4.4), les sujets âgés doiventfaire l’objet d’une stricte surveillance médicale.

Insuffisance hépatique :

Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée, letraitement doit commencer à posologie réduite (dose totale journalière de50 mg), et sous stricte surveillance médicale.

ENANTYUM ne doit pas être utilisé chez les patients insuffisantshé­patiques sévères.

Insuffisance rénale :

Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère (clairance de lacréatinine de 60 – 89 ml/min), la posologie totale journalière initialedoit être réduite à 50 mg (voir rubrique 4.4).

ENANTYUM ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisancerénale modérée à sévère (clairance de la créatinine ≤ 59 ml/min) (voirrubrique 4.3).

Population pédiatrique :

La sécurité et l’efficacité d’ENANTYUM chez les enfants et lesadolescents n'ont pas été étudiées. Par conséquent, ENANTYUM ne doit pasêtre utilisé dans la population pédiatrique.

Dissoudre la totalité du contenu du sachet dans un verre d’eau ; bienagiter/remuer pour aider à dissoudre. La solution obtenue doit êtreimmédiatement ingérée après reconstitution.

La prise simultanée de nourriture retarde la vitesse d’absorption de lamolécule (voir rubrique 5.2) ; en cas de douleur aiguë, il est doncrecommandé de prendre le traitement au moins 15 minutes avant le repas.

4.3. Contre-indications

ENANTYUM ne doit pas être administré dans les cas suivants :

· patients présentant une hypersensibilité à la substance active, auxautres AINS ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· patients chez lesquels des substances ayant un mode d’action similaire(par exemple acide acétylsalicylique ou autres AINS) entraînent des crisesd’asthme, un bronchospasme, une rhinite aiguë ou provoquent des polypesnasaux, de l’urticaire ou un œdème angioneurotique ;

· réactions photoallergiques ou phototoxiques connues au cours d’untraitement par kétoprofène ou fibrates ;

· patients ayant des antécédents d’hémorragie ou de perforationsgastro-intestinales, liés à un traitement antérieur par AINS ;

· patients présentant un ulcère gastroduodénal actif ou une hémorragiegastro-intestinale active ou tout antécédent d’hémorragie, d’ulcérationou de perforations gastro-intestinales ;

· patients présentant une dyspepsie chronique ;

· patients présentant d’autres hémorragies actives ou des troubleshémorra­giques ;

· patients présentant une maladie de Crohn ou une rectocolite hémorragique(colite ulcéreuse) ;

· patients présentant une insuffisance cardiaque sévère ;

· patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère(clairance de la créatinine ≤ 59 ml/min) ;

· patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh :10–15) ;

· patients présentant un terrain hémorragique et d’autres troubles de lacoagulation ;

· patients présentant une déshydratation sévère (provoquée par desvomissements, une diarrhée ou une prise insuffisante de liquides) ;

· au cours du 3ème trimestre de la grossesse et durant l’allaitement(voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Administrer ce produit avec prudence chez les patients ayant desantécédents d’allergies ou un terrain allergique.

L’utilisation concomitante d’ENANTYUM et d’autres AINS dont lesinhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase 2 (cox-2), doit êtreévitée.

La survenue d’effets indésirables peut être minimisée parl’utilisation de la dose efficace la plus faible possible, pendant la duréede traitement la plus courte nécessaire au soulagement des symptômes (voirrubrique 4.2 et risques gastro-intestinaux et cardiovasculairesci-dessous).

Des hémorragies, ulcérations et perforations gastro-intestinales,po­tentiellement fatales, ont été signalées avec tous les AINS à tout momentdu traitement, sans qu'il y ait nécessairement eu de signes d'alerte oud'antécédents d'événements gastro-intestinaux graves. En cas d'apparitiond'hé­morragie ou d'ulcération survenant chez un patient recevant ENANTYUM, letraitement doit être arrêté.

Le risque d'hémorragie, d'ulcération ou de perforations gastro-intestinalesau­gmente avec la dose d’AINS chez les patients ayant des antécédentsd'ul­cère, en particulier en cas de complication à type d'hémorragie ou deperforation (voir rubrique 4.3), ainsi que chez les patients âgés.

Les sujets âgés présentent un risque accru d'effets indésirables auxAINS, en particulier d'hémorragie et de perforations gastro-intestinalespouvant être fatales (voir rubrique 4.2). Ces patients doivent commencer letraitement à la dose la plus faible disponible.

Comme pour tous les AINS, tout antécédent d'œsophagite, de gastrite et/oud'ulcère gastroduodénal doit être identifié afin de pouvoir s'assurer deleur guérison totale avant le début du traitement par dexkétoprofène. Lespatients présentant des symptômes gastro-intestinaux ou des antécédents depathologie gastro-intestinale doivent faire l’objet d’une surveillance destroubles digestifs, en particulier des hémorragies gastro-intestinales.

Les AINS doivent être utilisés avec précaution chez les patients ayant desantécédents de maladie gastro-intestinale (colite ulcéreuse, maladie deCrohn), car leur pathologie est susceptible d’être aggravée (voirrubrique 4.8).

Une association avec des agents protecteurs (par exemple misoprostol ouinhibiteurs de la pompe à protons) doit être envisagé pour ces patients,ainsi que pour les patients nécessitant un traitement concomitant par des dosesfaibles d'acide acétylsalicylique ou d'autres médicaments susceptiblesd'au­gmenter le risque gastro-intestinal (voir ci-dessous et rubrique 4.5).

Les patients ayant des antécédents de toxicité gastro-intestinale, enparticulier s'ils sont âgés, doivent signaler tout symptôme gastro-intestinalinha­bituel (en particulier tout saignement gastro-intestinal), en particulier endébut de traitement.

Une attention particulière doit être portée aux patients recevant destraitements concomitants susceptibles d'augmenter le risque d'ulcération oud'hémorragie, tels que les corticostéroïdes oraux, les anticoagulants commela warfarine, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine oules agents antiagrégants plaquettaires comme l'acide acétylsalicylique (voirrubrique 4.5).

Une attention particulière doit être portée aux patients présentant uneinsuffisance rénale. Chez ces patients, l'utilisation d'AINS peut entraînerune détérioration de la fonction rénale, une rétention hydrique et desœdèmes. Il est également nécessaire de faire preuve de prudence chez lespatients recevant un traitement diurétique et chez ceux susceptibles dedévelopper une hypovolémie, car le risque de néphrotoxicité estaugmenté.

Une prise adéquate de liquides doit être assurée au cours du traitementafin de prévenir toute déshydratation et toute possible augmentation associéede la toxicité rénale.

Comme pour tous les AINS, ENANTYUM peut augmenter les taux plasmatiquesd'urée et de créatinine. Comme d’autres inhibiteurs de la synthèse desprostaglandines, il peut être associé à des effets indésirables touchant lesystème rénal qui peuvent conduire à une glomérulonéphrite, une néphriteinter­stitielle, une nécrose papillaire rénale, un syndrome néphrotique et uneinsuffisance rénale aiguë.

Les personnes âgées sont plus susceptibles de présenter un trouble desfonctions rénales (voir rubrique 4.2).

Des précautions doivent être prises chez les patients insuffisantshé­patiques. Comme les autres AINS, ce produit peut entraîner des augmentationslégères et transitoires de certains paramètres hépatiques, ainsi que desaugmentations significatives des SGOT et SGPT. En cas d'augmentation­significative de ces paramètres, le traitement doit être arrêté.

Les personnes âgées sont plus susceptibles de présenter un trouble de lafonction hépatique (voir rubrique 4.2).

Une surveillance adéquate et des conseils sont nécessaires chez lespatients présentant des antécédents d'hypertension et/ou d'insuffisance­cardiaque légère à modérée. Des précautions particulières sont à prendrechez les patients ayant des antécédents de pathologie cardiaque, notammentceux ayant présenté des épisodes d'insuffisance cardiaque, compte-tenu durisque majoré de déclenchement d'une insuffisance cardiaque ; en effet, descas de rétention liquidienne et d'œdème ont été rapportés en associationau traitement par AINS.

Des données cliniques et épidémiologiques suggèrent que l'utilisation decertains AINS (en particulier à doses élevées et à long terme) peut êtreassociée à une légère augmentation du risque d'événements thrombotiquesar­tériels (par exemple infarctus du myocarde ou accident vasculairecéré­bral). Les données sont insuffisantes pour écarter un tel risque avec ledexkétoprofène.

Par conséquent, les patients présentant une hypertension non contrôlée,une insuffisance cardiaque congestive, une cardiopathie ischémique établie,une pathologie artérielle périphérique et/ou une pathologie vasculairecérébrale ne doivent être traités par dexkétoprofène uniquement aprèsévaluation attentive du rapport bénéfice/risque. Une évaluation similairedoit être réalisée avant d’instaurer un traitement à long terme chez despatients présentant des facteurs de risque de pathologies cardiovascula­ires(par exemple hypertension, hyperlipidémie, diabète, tabagisme).

Tous les AINS non sélectifs peuvent inhiber l'agrégation plaquettaire etrallonger le temps de saignement en inhibant la synthèse des prostaglandines.Par conséquent, l’utilisation de dexkétoprofène est déconseillée chez lespatients recevant d'autres traitements interférant avec l'hémostase, tels quela warfarine ou autres coumarines ou l’héparine (voir rubrique 4.5).

Les personnes âgées sont plus susceptibles de présenter une altérationdes fonctions cardiovasculaires (voir rubrique 4.2).

Des réactions cutanées graves, certaines fatales, incluant des dermatitesexfo­liatives, des syndromes de Stevens-Johnson et des nécrolyses épidermiquesto­xiques, ont été signalées très rarement lors de traitements par AINS (voirrubrique 4.8). Le risque d’apparition de ces réactions semble être le plusélevé en début de traitement, la réaction survenant dans la majorité descas au cours du premier mois de traitement. Le traitement par ENANTYUM doitêtre arrêté dès la première apparition d'une éruption cutanée, delésions des muqueuses ou de tout autre signe d'hypersensibilité.

Une attention particulière est nécessaire chez les patients :

– présentant un trouble congénital du métabolisme des porphyrines (parexemple porphyrie aiguë intermittente) ;

– présentant une déshydratation ;

– dans les suites immédiates d’une intervention chirurgicalema­jeure.

Si le médecin envisage un traitement au long terme par dexkétoprofène, lesfonctions hépatique et rénale et la numération de la formule sanguine devrontêtre régulièrement contrôlées.

Des réactions d’hypersensibilité aiguës sévères (choc anaphylactique,par exemple) ont été observées à de très rares occasions. Le traitementdoit être interrompu dès les premiers signes de réactionsd’hy­persensibilité sévères après la prise d’ENANTYUM. Selon lessymptômes, toutes les procédures médicales nécessaires devront êtreinitiées par des professionnels de santé spécialisés.

Les patients présentant un asthme associé à une rhinite chronique, unesinusite chronique et/ou une polypose nasale ont un risque plus élevéd'allergie à l'acide acétylsalicylique et/ou aux AINS que le reste de lapopulation. L'administration de ce médicament peut provoquer des crisesd'asthme ou un bronchospasme, en particulier chez les sujets allergiques àl'acide acétylsalicylique ou aux AINS (voir rubrique 4.3).

De manière exceptionnelle, la varicelle peut être à l’origine de gravescomplications infectieuses touchant la peau et les tissus mous. A ce jour, ilne peut être exclu que les AINS jouent un rôle dans l’aggravation de cesinfections. Par conséquent, il est recommandé d’éviter l’utilisation dece médicament en cas de varicelle.

ENANTYUM doit être administré avec précaution aux patients souffrant detroubles hématopoïétiques, de lupus érythémateux systémique ou d’uneconnecti­vite mixte.

Comme d’autres AINS, le dexkétoprofène peut masquer les symptômes depathologies infectieuses.

Ce médicament contient du saccharose. Les patients présentant desproblèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose, de malabsorptiondu glucose et du galactose ou d’insuffisance en sucrase-isomaltase ne doiventpas prendre ce médicament. Ceci devra être pris en compte chez les patientsdiabé­tiques.

La sécurité d’emploi n’a pas été démontrée chez l’enfant etl’adolescent.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les interactions suivantes s'appliquent aux médicaments anti-inflammatoiresnon stéroïdiens (AINS) en général :

+ Autres AINS, (incluant les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase-2)et les salicylés à forte dose (≥ 3 g/jour)

L'administration de plusieurs AINS à la fois peut accroître le risqued'ulcères et d'hémorragies gastro-intestinales par effet synergique.

+ Anticoagulants

Les AINS peuvent augmenter l'effet des anticoagulants tels que la warfarine(voir rubrique 4.4) en raison de la forte liaison aux protéines plasmatiques dudexkétoprofène, de l'inhibition de la fonction plaquettaire et de l'agressionde la muqueuse gastroduodénale. Si l'association ne peut être évitée, unesurveillance clinique étroite et un contrôle des constantes biologiquesdoivent être mis en place.

+ Héparines

Risque accru d'hémorragie (en raison de l'inhibition de la fonctionplaqu­ettaire et de l'agression de la muqueuse gastroduodénale). Sil'association ne peut être évitée, une surveillance clinique étroite et uncontrôle des constantes biologiques doivent être mis en place.

+ Glucocorticoïdes

Risque accru d'ulcération ou de saignements gastro-intestinaux (voirrubrique 4.4).

+ Lithium (décrit avec plusieurs AINS)

Les AINS augmentent la lithiémie qui peut atteindre des valeurs toxiques(diminution de l'excrétion rénale du lithium). Ce paramètre doit donc êtresurveillé lors de l'instauration, au cours et à l'arrêt du traitement par ledexkétoprofène.

+ Méthotrexate utilisé à forte dose (≥ 15 mg / semaine)

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate par diminutionde sa clairance rénale par les anti-inflammatoires en général.

+ Hydantoïnes et sulfonamides

Les effets toxiques de ces substances peuvent être augmentés.

+ Diurétiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine(I­EC), aminosides antibactériens et antagonistes des récepteurs del'angiotensine II

Le dexkétoprofène peut diminuer les effets des diurétiques et des autresantihyper­tenseurs. Chez les patients dont la fonction rénale est altérée (parexemple les patients déshydratés ou patients âgés avec altération de lafonction rénale), l'administration concomitante d'un inhibiteur de lacyclo-oxygénase et d'IEC ou d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensineII, peut altérer davantage la fonction rénale, cette altération étanthabituellement réversible. En cas de co-prescription de dexkétoprofène etd'un diurétique, il est nécessaire d'assurer une hydratation correcte dupatient et de surveiller la fonction rénale en début de traitement etrégulièrement par la suite. La co-administration d’ENANTYUM et desdiurétiques épargneurs de potassium peut entraîner une hyperkaliémie. Unesurveillance des concentrations de potassium sérique est nécessaire (voirrubrique 4.4).

+ Méthotrexate à faible dose (< 15 mg/semaine)

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate par diminutionde sa clairance rénale par les anti-inflammatoires en général. Contrôlehebdo­madaire de la numération de la formule sanguine durant les premièressemaines de l'association. Surveillance accrue en cas d'altération (mêmelégère) de la fonction rénale, notamment chez les sujets âgés.

+ Pentoxifylline

Augmentation du risque hémorragique. Renforcer la surveillance clinique etcontrôler plus fréquemment le temps de saignement.

+ Zidovudine

Risque de toxicité accrue sur la lignée rouge par action sur lesréticulocytes avec anémie sévère survenant une semaine après l'introductionde l'AINS. Contrôle de la numération de la formule sanguine et du taux deréticulocytes une à deux semaines après le début du traitement parl'AINS.

+ Sulfamides hypoglycémiants

Les AINS peuvent augmenter l'effet hypoglycémiant des sulfamides pardéplacement des sites de liaison des protéines plasmatiques.

+ Bêta-bloquants

Le traitement par un AINS peut diminuer l'effet antihypertenseur de cesmédicaments par inhibition de la synthèse des prostaglandines.

+ Ciclosporine et tacrolimus

Les AINS peuvent accroître leur néphrotoxicité par le biais d'effetsdépendant des prostaglandines rénales. En cas d'association, la fonctionrénale doit être surveillée.

+ Thrombolytiques

Augmentation du risque hémorragique.

+ Antiagrégants plaquettaires et les inhibiteurs sélectifs de la recapturede la sérotonine (ISRS)

Risque accru de saignements gastro-intestinaux (voir rubrique 4.4).

+ Probénécide

Les concentrations plasmatiques de dexkétoprofène peuvent êtreaugmentées. Cette interaction peut être due à un mécanisme inhibiteur auniveau du site de sécrétion tubulaire rénale et à une glucuroconjugaison. Ladose de dexkétoprofène doit être réajustée.

+ Glucosides cardiotoniques

Les AINS peuvent accroître la concentration plasmatique de ces produits.

+ Mifépristone

Il existe un risque théorique que les inhibiteurs de laprostaglandine-synthétase affectent l’efficacité du mifépristone.

Des preuves limitées suggèrent que la co-administration des AINS le jour del’administration de prostaglandines n’agit pas défavorablement sur leseffets de la mifépristone ou des prostaglandines sur la maturation du col ou lacontractilité utérine et ne réduit pas l’efficacité clinique del’interruption médicale de grossesse.

+ Quinolones

Les données chez l'animal indiquent que de fortes doses de quinolones enassociation avec les AINS peuvent augmenter le risque de convulsions.

+ Tenofovir

L’association avec un AINS peut entraîner une augmentation des tauxplasmatiques d'azote uréique et de créatinine. La fonction rénale doit êtresurveillée afin de déceler une éventuelle influence synergique sur lafonction rénale.

+ Déférasirox

L’association avec des AINS peut entraîner une augmentation du risque detoxicité gastro-intestinale. Une surveillance clinique étroite est nécessairelorsque le déférasirox est associé à ces substances.

+ Pémétrexed

L'association avec des AINS peut entraîner une diminution de l'éliminationdu pémétrexed. Par conséquent, il est nécessaire de faire preuve de prudencelors de l'administration de doses élevées d'AINS. Chez les patientsprésentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de lacréatinine comprise entre 45 et 79 ml/min), l'administration d'AINS doitêtre évitée 2 jours avant et 2 jours après l'administration depémétrexed.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

ENANTYUM est contre-indiqué au cours du troisième trimestre de la grossesseet durant l’allaitement (voir rubrique 4.3).

L'inhibition de la synthèse des prostaglandines est susceptible d’avoirdes effets délétères sur la grossesse et/ou le développementem­bryonnaire/fœtal. Des données issues d’études épidémiologiques ontsoulevé des inquiétudes portant sur un risque accru de fausse couche, demalformations cardiaques et de laparoschisis après utilisation d’uninhibiteur de la synthèse des prostaglandines en début de grossesse. Le risqueabsolu de malformation cardiovasculaire est passé de moins de 1% à environ1,5%. Il est supposé que ce risque augmente avec la dose et la durée dutraitement. Chez les animaux, il a été démontré que l'administration d'uninhibiteur de la synthèse des prostaglandines entraîne une augmentation de laperte pré et post-implantatoire et de la létalité embryofœtale.

De plus, il a été fait état d’incidences accrues de diversesmalfor­mations, notamment cardiovasculaires, chez des animaux auxquels uninhibiteur de la synthèse des prostaglandines a été administré pendantl'orga­nogénèse. Néanmoins, les études animales portant sur ledexkétoprofène n'ont mis en évidence aucune toxicité sur la reproduction(voir rubrique 5.3).

Sauf absolue nécessité, le dexkétoprofène ne doit pas être administrépendant le premier et le second trimestre de la grossesse.

Si le dexkétoprofène est administré chez une femme souhaitant êtreenceinte ou enceinte de moins de six mois, la dose devra être la plus faiblepossible et la durée du traitement la plus courte possible.

Au cours du troisième trimestre de grossesse, tous les inhibiteurs de lasynthèse des prostaglandines sont susceptibles d’exposer le fœtus à:

· une toxicité cardiopulmonaire (avec fermeture prématurée du canalartériel et hypertension pulmonaire) ;

· un dysfonctionnement rénal pouvant évoluer en insuffisance rénale avecoligoamnios.

A la fin de la grossesse, la mère et le nouveau-né sont susceptiblesd’être exposés à :

· un allongement possible du temps de saignement, un effet antiagrégantpouvant survenir même à très faibles doses;

· une inhibition des contractions utérines pouvant retarder ou allonger letravail.

On ignore si le dexkétoprofène est excrété dans le lait maternel.ENANTYUM est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir section 4.3).

Comme avec d’autres AINS, l’utilisation d’ENANTYUM peut temporairemen­taltérer la fertilité féminine ; il est déconseillé chez les femmes quitentent de concevoir. Chez les femmes rencontrant des difficultés pourconcevoir ou subissant des tests de fertilité, l'arrêt du traitement pardexkétoprofène doit être envisagé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

ENANTYUM peut avoir des effets indésirables comme des étourdissements, destroubles visuels ou de la somnolence. Le cas échéant, l’aptitude à conduiredes véhicules et à utiliser des machines peut être altérée.

4.8. Effets indésirables

Les évènements indésirables rapportés comme probablement liés à laprise de dexkétoprofène rapportés au cours d’essais cliniques (pour laforme comprimé) et après la commercialisation d’ENANTYUM sont présentésci-dessous, classés par système de classe-organe et par ordre defréquence :

Parce que les valeurs de la Cmax plasmatique du dexkétoprofène pour laforme granulé sont plus élevées que celles rapportées pour la formecomprimé, un risque potentiellement accru d’effets indésirables(gastro-intestinaux) ne peut être exclu.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont de naturegastro-intestinale. Des ulcères peptiques, perforations ou hémorragiesgastro-intestinales, parfois fatales, peuvent survenir, en particulier chez lesujet âgé (voir rubrique 4.4). Des nausées, vomissements, diarrhées,fla­tulences, constipation, dyspepsie, douleur abdominale, melaena,hématémèse, stomatite ulcérative, exacerbation d'une colite hémorragique oud'une maladie de Crohn (voir rubrique 4.4) ont été rapportées. Moinsfréquemment, des gastrites ont été observées. Des œdèmes, del’hypertension et une insuffisance cardiaque ont été rapportés en casd’association avec des AINS.

Des données cliniques et épidémiologiques suggèrent que l'utilisation decertains AINS (en particulier à doses élevées et à long terme) peut êtreassociée à une légère augmentation du risque d'évènements thrombotiquesar­tériels (par exemple infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral)(voir rubrique 4.4).Tout comme avec les autres AINS, les effets indésirablessu­ivants peuvent survenir : une méningite aseptique, qui apparaîtprinci­palement chez les patients atteints d'un lupus érythémateux systémiqueou d’une connectivite mixte ; des réactions hématologiques (purpura, anémieaplasique et hémolytique, rarement agranulocytose et hypoplasiemédu­llaire).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

La symptomatologie suivant un surdosage n’est pas connue. Des médicamentssi­milaires ont provoqué des troubles gastro-intestinaux (vomissements,a­norexie, douleur abdominale) et neurologiques (somnolence, vertiges,déso­rientation, maux de tête).

En cas de prise accidentelle ou excessive, instaurer immédiatement untraitement symptomatique selon l’état clinique du patient.

Si une dose supérieure à 5 mg/kg a été prise par un adulte ou un enfant,il convient d’administrer du charbon activé au cours de l’heure suivantl’ingestion. Le dexkétoprofène trométamol peut être éliminé pardialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : dérivés de l’acide propionique, CodeATC : M01AE17

Le dexkétoprofène trométamol est le sel de trométhamine de l'acideS-(+)-2-(3-benzoylphényl) propionique, une substance analgésique,anti-inflammatoire et antipyrétique appartenant au groupe desanti-inflammatoires non stéroïdiens (MO1AE).

Le mécanisme d'action des anti-inflammatoires non stéroïdiens est lié àla réduction de la synthèse des prostaglandines par inhibition de la voie dela cyclo-oxygénase. Plus précisément, il existe une inhibition de latransformation de l'acide arachidonique en endoperoxydes cycliques, PGG2 etPGH2, qui produisent les prostaglandines PGE1, PGE2, PGF2α et PGD2 ainsi que laprostacycline PGI2 et des thromboxanes (TxA2 et TxB2). De plus, l'inhibition dela synthèse des prostaglandines pourrait affecter d'autres médiateurs del'inflammation tels que les kinines, entraînant une action indirecte quis'ajouterait à l'action directe.

Des études animales et humaines ont démontré que le dexkétoprofène estun inhibiteur des activités de COX-1 et de COX-2.

Les études cliniques effectuées sur plusieurs modèles de douleur ontdémontré l'activité analgésique effective du dexkétoprofène. Danscertaines études, l’action analgésique apparaîssait 30 minutes aprèsl'adminis­tration. L’effet analgésique persiste 4 à 6 heures.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, le dexkétoprofène trométamol est rapidementabsorbé ; sous forme de granulés, la Cmax est atteinte en 0,25 à0,33 heures.

La comparaison entre la libération moyenne de dexkétoprofène administrépar voie orale sous formes de comprimé et de granulés aux doses de 12,5 mg et25 mg a indiqué que les deux formulations étaient bioéquivalentes en termesde biodisponibilité (ASC). Les pics de concentration (Cmax) étaientapproxi­mativement 30% plus élevés pour les granulés par rapport auxcomprimés.

En cas de prise concomitante avec de la nourriture, l'ASC ne change pas ;cependant la Cmax de dexketoprofène diminue et la vitesse d'absorption estretardée (augmentation du Tmax).

Les demi-vies de distribution et d'élimination du dexkétoprofène sontrespectivement de 0,35 et de 1,65 heures. Comme c’est le cas pour d'autresmédicaments avec une forte liaison aux protéines plasmatiques (99 %), levolume de distribution a une valeur moyenne inférieure à 0,25 L/kg.

La principale voie d'élimination du dexkétoprofène est laglucuronocon­jugaison suivie de l’excrétion rénale.

Après l’administration de dexkétoprofène trométamol, seull'énantiomère S-(+) est retrouvé dans les urines, ce qui démontre l'absencede conversion vers l’énantiomère R-(-) chez l'homme.

Dans des études pharmacocinétiques portant sur des doses multiples, il aété observé que l’AUC après la dernière administration ne diffère pas decelle obtenue après une dose unique, ce qui indique l'absence d'accumulation dumédicament.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie, génotoxicité, et immunopharmacologie n’ont pas révélé derisque particulier pour l'homme. Les études de toxicité chronique conduiteschez la souris et le singe ont permis d’observer une dose sans effet toxiqueobservé ou NOAEL à des doses 2 fois plus élevées que la dose humainemaximale recommandée. Chez le singe, à des doses plus élevées, lesprincipaux effets toxiques observés étaient du sang dans les fèces, unediminution du gain pondéral, et à la dose la plus élevée, des lésionsgastro-intestinales érosives. Ces effets sont apparus aux doses correspondantà une exposition au médicament 14–18 fois plus élevée qu’à la dosehumaine maximale recommandée.

Il n'y a pas d'étude sur le potentiel cancérogène chez les animaux.

Comme cela a été reconnu pour l’ensemble de la classe pharmacologique desAINS, le dexkétoprofène peut être à l’origine de modifications de lasurvie de l’embryon et du fœtus chez l’animal, à la fois indirectement àtravers la toxicité gastro-intestinale chez la femelle gestante et directementsur le développement du fœtus.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Glycyrrhizinate d'ammonium, néohespéridine dihydrochalcone, jaune dequinoléine (E104), arôme citron, saccharose,

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Granulés en sachet (Aluminium/Po­lyéthylène) ; boîtes de 2, 4, 10, 20,30, 40, 50, 100 et 500 sachets.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATORIOS MENARINI S.A.

C/ALFONSO XII 587

08918 BADALONA

BARCELONA

ESPAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 418 312–1 ou 34009 418 312 1 8 : granulés en sachet (Aluminium/PE) ;boîte de 20

· 418 313–8 ou 34009 418 313 8 6 : granulés en sachet (Aluminium/PE) ;boîte de 40

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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