ENDOXAN 50 mg, comprimé enrobé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ENDOXAN 50 mg, comprimé enrobé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Cyclophosphami­de...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....53,500 mg

(Quantité correspondante en cyclophosphami­deanhydre....­.............­.............­.............­.......50,000 mg)

Pour un comprimé enrobé.

Excipients :

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé enrobé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement adjuvant et en situation métastatique des adénocarcinomes­mammaires.

Traitement des cancers ovariens, des cancers bronchiques notamment à petitescellules, des séminomes et carcinomes embryonnaires testiculaires, des cancersde la vessie, des sarcomes, des neuroblastomes, des lymphomes malins hodgkinienset non hodgkiniens, des myélomes multiples, des leucémies aiguës notammentlymphoïdes.

A faible dose, traitement des polyarthrites rhumatoïdes, granulomatose deWegener, de certaines formes sévères de lupus érythémateux aigusdisséminés, de néphropathies auto-immunes cortico-résistantes.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le cyclophosphamide doit être administré uniquement sous le contrôled’un médecin qualifié dans l’utilisation des chimiothérapi­esanticancére­uses.

Le cyclophosphamide par voie orale est essentiellement indiqué dans lesaffections auto-immunes. Toutefois, les comprimés figurent dans certainsprotocoles de chimiothérapie antinéoplasique.

La posologie du cyclophosphamide, la durée du traitement et/ou desintervalles thérapeutiques sont fonction de l'indication thérapeutique(tra­itement antitumoral ou immunodépresseur, type et localisation de la tumeur,traitement initial ou d'entretien) et de la place du médicament dans letraitement entrepris (utilisé seul ou en association avec d'autres médicamentscy­tostatiques). Elle est individuelle et doit tenir compte de l'état cliniqueet hématologique du patient (voir rubrique 4.4).

La posologie habituelle, pour l’adulte et l’enfant, est de 100 à200 mg/m2/jour (soit 2,5 à 5 mg/kg/jour) par cycles courts de 1 à14 jours. L’administration est répétée toutes les 2 à 4 semaines. Desposologies plus faibles de 40 à 100 mg/m2/jour (soit 1 à 2,5 mg/kg/jou­r)peuvent être utilisées, sans interruption, en traitements prolongés.

Les comprimés doivent être administrés le matin à jeun en associant uneabsorption suffisante de boisson au moment de la prise et immédiatement après,afin de réaliser une diurèse forcée et prévenir ainsi le risque de toxicitédes voies urinaires. Ne pas casser ou écraser les comprimés pour éviter toutcontact direct avec le principe actif et l’exposition d’un tiers.

En association avec d’autres cytostatiques de toxicité similaire, il peutêtre nécessaire de réduire la posologie ou de prolonger l’intervalle entredeux cycles.

L’utilisation d’agents stimulant l’hématopoïèse (facteurs decroissance granulocytaire et facteurs de croissance de l’érythropoïèse)do­it être envisagée pour réduire le risque de complications liées à lamyélosuppression et/ou faciliter l’administration de la posologie voulue.

Dans la mesure où le cyclophosphamide est activé par métabolismehé­patique, celui-ci est administré de préférence par voie orale ouintraveineuse.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants :

· en association avec le vaccin contre la fièvre jaune ;

· insuffisance médullaire sévère ;

· infection urinaire aiguë, cystite hémorragique préexistante ;

· obstruction des voies urinaires ;

· hypersensibilité connue au cyclophosphamide ou à l'un de sesmétabolites ou à l'un des excipients ;

· femme en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace(voir rubriques 4.4 et 4.6) ;

· grossesse ;

· allaitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les facteurs de risque de toxicités liés au cyclophosphamide et leursséquelles décrits dans la présente rubrique et dans d’autres rubriquespeuvent constituer des contre-indications lorsque le cyclophosphamide n’estpas utilisé pour traiter une maladie menaçant le pronostic vital. Dans cecontexte, une évaluation individuelle des risques et des bénéfices attendusest nécessaire.

Myélosuppression, immunosuppression, infections

La chimiothérapie contenant du cyclophosphamide peut induire unemyélosuppression et une diminution significative des réponsesimmuni­taires.

La myélosuppression induite par le cyclophosphamide peut conduire à uneleucopénie, une neutropénie, une thrombocytopénie (associée à un risqueaccru d’événements hémorragiques) et une anémie.

Une immunosuppression sévère a été à l’origine de graves infections,parfois même d’évolution fatale. Un sepsis et un choc septique ontégalement été rapportés. Les infections observées sous cyclophosphami­deincluent des pneumonies et d’autres infections bactériennes, fongiques,virales, protozoaires et parasitaires.

Des infections latentes peuvent être réactivées. La réactivation dedifférentes infections bactériennes, fongiques, virales, protozoaires etparasitaires a été rapportée.

Les infections doivent être traitées de façon appropriée.

Une prophylaxie antimicrobienne peut être indiquée dans certains cas deneutropénie, à la discrétion du médecin.

En cas de neutropénie fébrile, l’administration d’antibiotiques et/oud’antimy­cotiques doit être mise en œuvre.

Le cyclophosphamide doit être utilisé avec prudence, voire ne pas êtreutilisé du tout, chez les patients présentant une insuffisance médullairesévère et ceux présentant une immunosuppression sévère (voirrubrique 4.3).

Sauf cas de nécessité absolue, le cyclophosphamide ne doit pas êtreadministré à des patients ayant une numération leucocytaire inférieure à2500 cellules/microlitre (cellules/ mm3) et/ou une numération plaquettairein­férieure à 50 000 cellules/mi­crolitre (cellules/mm3).

Le traitement à base de cyclophosphamide n’est pas indiqué ou doit êtreinterrompu ou nécessite une réduction de la posologie chez les patientsprésentant ou développant une infection grave.

En principe, la diminution du nombre de cellules sanguines périphériques etde thrombocytes et le délai nécessaire pour retourner à un niveau normalpeuvent être amplifiés en cas d’augmentation des doses decyclophosphamide.

Le nadir des leucocytes et plaquettes apparaît habituellement pendant lespremière et deuxième semaines de chaque cycle ou cure de traitement. La moelleosseuse récupère relativement vite et en règle générale, les taux decellules sanguines périphériques se normalisent approximativement dans undélai de 20 jours.

Un risque de myélosuppression accrue peut s'observer en cas de traitementantérieur par une chimiothérapie ou une radiothérapie ou en cas d'uneinsuffisance rénale associée. Dans ce cas, une numération globulaire etplaquettaire est recommandée.

Une surveillance régulière de l'hémogramme est nécessaire pendant toutela durée du traitement (avant chaque cycle) : l'hémogramme doit êtrecontrôlé régulièrement tous les 5 à 7 jours, puis tous les 2 jours siles leucocytes chutent en dessous de 3000/mm3. Des contrôles quotidiens peuventêtre nécessaires selon les cas. Chez les patients recevant un traitement aulong cours, ce contrôle peut être espacé toutes les 2 semaines.

Une numération plaquettaire et une mesure du taux d’hémoglobine doiventêtre effectuées avant chaque administration et à intervalles appropriésaprès l’administration du traitement.

Toxicité rénale et urinaire

L’utilisation à court ou à long terme du cyclophosphamide peut entraînerune urotoxicité. Des cas de cystite hémorragique ont été rapportés aprèsl’adminis­tration de doses uniques de cyclophosphamide.

Une cystite hémorragique, une pyélite, une urétérite et une hématurieont été rapportées sous cyclophosphamide. Une ulcération/nécrose vésicale,une fibrose/contracture et un cancer secondaire peuvent se développer.

Une urotoxicité peut imposer l’interruption du traitement.

Une cystectomie peut être nécessaire en raison d’une fibrose, d’unehémorragie ou d’une tumeur maligne secondaire.

Des cas d’urotoxicité d’évolution fatale ont été rapportés.

La radiothérapie et le traitement par Busulfan, antérieurs ou concomitants,pe­uvent augmenter le risque de cystite hémorragique induite par lecyclophosphamide.

La cystite initiale est en général abactérienne, mais une colonisationbac­térienne secondaire peut apparaître par la suite.

Avant de commencer le traitement, il faut corriger ou supprimer toutesobstructions des voies urinaires, les cystites, ainsi que les infections et lestroubles électrolytiques. Voir rubrique 4.3.

La présence de globules rouges dans les urines doit être recherchéerégu­lièrement ainsi que tous autres signes de toxicité urinaire ourénale.

Le cyclophosphamide doit être utilisé avec prudence, voire ne pas êtreutilisé, chez les patients présentant une infection urinaire active.

Il est recommandé d'assurer une hydratation abondante pouvant êtreassociée à une prise d'Uromitexan (Mesna) pour obtenir une diurèse forcée etentraîner une réduction marquée de la fréquence et la gravité de latoxicité vésicale (voir rubrique 4.2). Il convient également de s'assurer quela diurèse du patient est bonne et de rechercher une éventuelle hématuriemicros­copique.

L’hématurie disparaît habituellement en quelques jours après l’arrêtdu traitement par cyclophosphamide, mais il arrive qu’elle persiste.

En cas d'apparition d'une cystite hémorragique avec hématuriesmicros­copiques ou macroscopiques, il convient d'interrompre Endoxan jusqu'ànormali­sation des signes cliniques et biologiques.

Le cyclophosphamide a également été associé à une néphrotoxicité,no­tamment à une nécrose tubulaire rénale.

Des cas d’hyponatrémie accompagnée d’une augmentation du volume d’eautotale, d’une intoxication aiguë par l’eau et de pseudo-sécrétioninap­propriée d'hormone antidiurétique (SIADH) ont été décrits. Des issuesfatales ont été rapportées.

Cardiotoxicité et utilisation chez les patients atteints de pathologiescar­diaques

Des cas de myocardite et de myopéricardite, parfois associées à unépanchement péricardique important et à une tamponnade cardiaque, ont étésignalés sous cyclophosphamide. Ils ont entraîné une insuffisance cardiaquecongestive grave et parfois fatale.

L’examen histopathologique a essentiellement mis en évidence unemyocardite hémorragique. Des cas d’hémopéricarde secondaire à lamyocardite hémorragique ou à la nécrose myocardique ont été signalés.

Une toxicité cardiaque aiguë a été rapportée avec une dose unique decyclophosphamide inférieure à 20 mg/kg.

Des arythmies supraventriculaires (notamment fibrillation auriculaire etflutter) et des arythmies ventriculaires (notamment prolongation importante del’intervalle QT associée à une tachyarythmie ventriculaire) ont étérapportées, chez des patients présentant ou non d’autres signes decardiotoxicité, après une exposition à des traitements incluant ducyclophosphamide.

Le risque de cardiotoxicité du cyclophosphamide peut, par exemple, êtreaugmenté après des doses élevées de cyclophosphamide, chez les patientsayant un âge avancé et chez les patients traités précédemment parradiothérapie dans la région cardiaque et/ou traités précédemment ou demanière concomitante par d’autres agents cardiotoxiques. Voirrubrique 4.5.

Une prudence particulière s’impose chez les patients présentant desfacteurs de risque de cardiotoxicité et chez les patients ayant desantécédents cardiaques.

Toxicité pulmonaire

Des cas de pneumopathies interstitielles voire de fibroses pulmonairespeuvent se rencontrer pendant et après le traitement par cyclophosphamide. Lerisque de fibrose pulmonaire est potentialisé par une radiothérapie­antérieure ou associée. Des cas de maladie veino-occlusive pulmonaire etd’autres formes de toxicité pulmonaire ont également été rapportés.

Une toxicité pulmonaire entraînant une insuffisance respiratoire aégalement été décrite.

Bien que la toxicité pulmonaire associée au cyclophosphamide soit peufréquente, elle est de mauvais pronostic chez les patients affectés.

La survenue tardive d’une pneumopathie (plus de 6 mois aprèsl'instauration du cyclophosphamide) semble associée à une mortalitéparti­culièrement élevée. La pneumopathie peut se développer des annéesaprès le traitement par cyclophosphamide.

Une toxicité pulmonaire aiguë a été rapportée après l’administrati­ond’une dose unique de cyclophosphamide.

Tumeurs malignes secondaires

Comme pour tout traitement cytotoxique à doses cumulées élevées, letraitement par le cyclophosphamide peut être responsable de tumeurs secondairescomme séquelle tardive.

Le risque de développer une tumeur du tractus urinaire ou un syndromemyélo­dysplasique pouvant évoluer en leucémie aiguë, est augmenté. Lesautres affections malignes rapportées après l'administration decyclophosphamide ou de traitements comprenant du cyclophosphamide incluent lelymphome, le cancer de la thyroïde et les sarcomes.

Dans certains cas, la tumeur secondaire est apparue plusieurs années aprèsl’arrêt du traitement par cyclophosphamide. Des affections malignes ontégalement été rapportées après une exposition in utero.

La prévention de la cystite hémorragique peut réduire nettement le risquede cancer de la vessie.

Maladie veino-occlusive du foie

On a pu observer une maladie veino-occlusive du foie (MVO) chez des patientsrecevant du cyclophosphamide, notamment à forte dose et en association auBusulfan ou à une radiothérapie corporelle totale ou à d’autres traitementsdans le cadre d'un conditionnement pour une transplantation allogénique demoelle osseuse (voir rubrique 4.5). La MVO est observée rarement chez lespatients souffrant d'anémie arégénérative et traités en monothérapie parforte dose de cyclophosphamide.

Le syndrome se développe typiquement 1 à 2 semaines après latransplantation et se caractérise par une augmentation de poids subite, unehépatomégalie douloureuse, une ascite, et une hyperbilirubinémie, un ictère,voire une insuffisance hépatique.

Un développement progressif de la MVO du foie a toutefois également étérapporté chez des patients recevant au long cours un traitementimmu­nosuppresseur par faibles doses de cyclophosphamide.

Un syndrome hépatorénal et une défaillance multiviscérale peuvent venircompliquer la MVO du foie. Des issues fatales de la MVO du foie associée aucyclophosphamide ont été rapportées.

Les facteurs prédisposant au développement de la MVO sont des troubleshépatiques fonctionnels préexistants, des antécédents de radiothérapie­abdominale, un indice de performance faible, un médicament hépatotoxique­associé à une chimiothérapie à forte dose, en particulier quand le Busulfanest utilisé comme alkylant dans le protocole de conditionnement.

Tératogénicité / Génotoxicité

Le cyclophosphamide est tératogène chez l’animal et des cas demalformations avec un profil malformatif assez homogène sont rapportés enclinique. Par conséquent le cyclophosphamide est contre-indiqué chez la femmeenceinte et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas decontraception efficace (voir rubriques 4.3 et 4.6). Les femmes en âge deprocréer doivent utiliser une contraception efficace, et il importe devérifier par un test de grossesse l'absence de grossesse avant l'administrationde cyclophosphamide et de les informer du risque pour le fœtus en casd’exposition au cours de la grossesse (voir rubrique 4.6).

Le cyclophosphamide est génotoxique et mutagène pour les cellulessomatiques comme pour les cellules germinales mâles et femelles. Enconséquence les femmes ne doivent pas débuter de grossesse et les hommes nedoivent pas concevoir pendant le traitement par cyclophosphamide. Les patientsdes deux sexes en période d'activité génitale doivent utiliser unecontraception efficace. Les hommes ne doivent pas concevoir d’enfant pendantles 6 mois qui suivent la fin du traitement. Les données chez l’animalindiquent que l’exposition des ovocytes pendant le développement folliculairepeut réduire le taux d’implantations et de grossesses viables et augmenter lerisque de malformation fœtale. Cet effet doit être pris en compte lorsqu’unefer­tilisation ou une grossesse est envisagée après l’arrêt du traitementpar cyclophosphamide. La durée exacte du développement folliculaire humainn’est pas connue, mais peut être supérieure à 12 mois. Voir égalementrubrique 4.6.

Effets sur la fertilité

Le cyclophosphamide interfère avec l’ovogenèse et la spermatogenèse. Ilpeut être à l’origine d’une stérilité pour les deux sexes.L’apparition éventuelle d’une stérilité semble dépendre de la dose decyclophosphamide, de la durée du traitement et de l’âge des patientes àl’initiation du traitement. La stérilité induite par le cyclophosphami­depeut être irréversible chez certains patients. Les patients traités parcyclophosphamide doivent être informés de ces risques et de la possibilité deconservation des gamètes avant l’initiation du traitement.

Femmes

Les études montrent qu’un pourcentage important des patientes traitéespar cyclophosphamide présente des troubles de la fonction ovarienne, notammentune oligoménorrhée ou une aménorrhée transitoire ou permanente associée àune réduction de la sécrétion d’œstrogènes et à une augmentation de lasécrétion de gonadotrophine (insuffisance ovarienne prématurée). Chezcertaines patientes, ces troubles peuvent être irréversibles à l’arrêt dutraitement. Cette irréversibilité augmente notamment avec la dose administréeet l’âge de la patiente. Par conséquent, les patientes traitées parcyclophosphamide ont un risque accru de ménopause prématurée et destérilité, ce qui a également été observé chez des patientes neprésentant pas de troubles de la fonction ovarienne à l’arrêt dutraitement. Chez les patientes traitées par cyclophosphamide pendant lapériode prépubertaire, le développement des caractères sexuels secondairesest en général normal et les règles régulières. Des patientes traitées parcyclophosphamide pendant la période prépubertaire ont été enceintes parla suite.

Hommes

Les études montrent qu’un pourcentage important de patients traités parcyclophosphamide présente une oligozoospermie ou une azoospermie, qui peuventêtre associées à une augmentation de la sécrétion de la gonadotrophine maisà une sécrétion normale de testostérone. Chez certains patients, cestroubles peuvent être irréversibles à l’arrêt du traitement ; de plus laréversibilité peut n’intervenir que plusieurs années après l’arrêt dutraitement. Par conséquent, les patients traités par cyclophosphamide ont unrisque accru de stérilité, et la possibilité de conservation du sperme est àenvisager avant l’initiation du traitement. Un certain degré d’atrophietes­ticulaire peut être observé. Chez les patients traités parcyclophosphamide pendant la période prépubertaire, les caractères sexuelssecondaires peuvent se développer normalement mais une oligospermie ou uneazoospermie peuvent apparaître.

Réactions anaphylactiques, sensibilité croisée avec d’autres agentsalkylants

Des réactions anaphylactiques, notamment avec une issue fatale, ont étérapportées.

Une potentielle sensibilité croisée avec d’autres agents alkylants aété rapportée.

Altération du processus de cicatrisation

Le cyclophosphamide peut interférer avec la cicatrisation normale desplaies.

La prudence est recommandée dans les cas suivants :

· patients en mauvais état général, âgés ou présentant une diminutiondes défenses immunitaires ;

· patients diabétiques ;

· notion de radiothérapie antérieure ;

· insuffisance hépatique ou rénale préexistante.

Alopécie

Des cas d’alopécie ont été rapportés et peuvent survenir plusfréquemment avec des doses croissantes.

L’alopécie peut progresser jusqu’à la calvitie.

Les cheveux repoussent généralement après le traitement médicamenteux,voire pendant la poursuite du traitement, mais parfois avec une texture et/ouune couleur différentes.

L'alopécie peut parfois être prévenue par la mise en place d'un garrotpneumatique à la racine des cheveux lors du traitement ou par celle d'un casqueréfrigérant.

Nausées et vomissements

Certains patients peuvent présenter des nausées associées ou non à desvomissements qui peuvent être prévenus par les antiémétiques.

La consommation d’alcool est susceptible d’augmenter les nausées etvomissements induits par le cyclophosphamide.

Stomatite

L’administration de cyclophosphamide peut entraîner une stomatite (mucitebuccale).

Les recommandations actuelles sur les mesures de prévention etd’amélioration de la stomatite doivent être prises en compte

Utilisation chez les patients insuffisants rénaux

Chez les patients insuffisants rénaux, en particulier ceux atteints d’uneinsuffisance rénale grave, la réduction de l’excrétion rénale peutentraîner une augmentation de la concentration plasmatique en cyclophosphamideet en ses métabolites, et donc une toxicité accrue. Il convient d’en tenircompte lors de la détermination de la posologie à administrer chez cespatients. Voir également rubrique 4.2.

Utilisation chez les patients insuffisants hépatiques

L’insuffisance hépatique grave peut être associée à une réduction del’activation du cyclophosphamide, ce qui peut altérer l’efficacité dutraitement par cyclophosphamide. Il convient d’en tenir compte lors du choixde la dose et de l’interprétation de la réponse à la dose retenue.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseilléechez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose ou un déficit ensucrase/iso­maltase.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Lorsque la coadministration ou l'administration séquentielle d’autressubstances ou traitements susceptibles d’augmenter la probabilité ou lasévérité des effets toxiques (par des interactions pharmacodynamiques oupharmacociné­tiques) sont envisagées, une évaluation individuelle attentive durapport bénéfice-risque attendu s’impose. Les patients recevant cesassociations doivent être étroitement surveillés pour dépister tout signe detoxicité et pouvoir intervenir rapidement. La surveillance est nécessaire chezles patients recevant du cyclophosphamide et des agents réduisant sonactivation, afin de détecter l’apparition d’une réduction potentielle del’efficacité thérapeutique et la nécessité d’un ajustementposo­logique.

Associations contre-indiquées

+ Vaccin contre la fièvre jaune

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle – etpendant les 6 mois suivant l'arrêt de la chimiothérapie.

Associations déconseillées

+ Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Cerisque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladiesous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu’il existe(poliomy­élite).

+ Phénythoïne

Risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestivede la phénytoïne par le cytotoxique ou risque d’augmentation de la toxicitéou de la perte d’efficacité du cytotoxique due à l’augmentation dumétabolisme hépatique par la phénytoïne.

+ Pentostatine

Majoration du risque de toxicité pulmonaire pouvant être fatale.

Associations à prendre en compte

Interactions affectant la pharmacocinétique du cyclophosphamide et de sesmétabolites

+ La réduction de l’activation du cyclophosphamide peut diminuerl’effi­cacité du traitement. Les substances qui retardent l’activation ducyclophosphamide incluent les suivantes :

· Aprépitant

· Bupropion

· Busulfan : la réduction de la clairance du cyclophosphamide et laprolongation de sa demi-vie ont été rapportées chez les patients recevant ducyclophosphamide à haute dose moins de 24 heures après du busulfan àhaute dose.

· Ciprofloxacine : administrée avant le traitement par cyclophosphami­de(utilisé comme traitement de conditionnement avant une greffe de moelleosseuse), la ciprofloxacine a entraîné des rechutes de la maladiesous-jacente.

· Chloramphénicol

· Fluconazole

· Itraconazole

· Prasugrel

· Sulfamides

· Thiotepa : une inhibition importante de la bioactivation ducyclophosphamide par les chimiothérapies par thiotepa à haute dose a étérapportée lorsque le thiotepa a été administré une heure avant lecyclophosphamide.

· pamplemousse (fruit ou jus), rifampicine et millepertuis .Lacoadministration avec des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4 peut diminuerl’effi­cacité ou augmenter la toxicité du cyclophosphamide

+ Les produits suivants peuvent entraîner une augmentation de laconcentration des métabolites cytotoxiques :

· Allopurinol

· Hydrate de chloral

· Cimétidine

· Disulfirame

· Glycéraldéhyde

· Inducteurs des enzymes microsomiales hépatiques et extra-hépatiqueshumaines (p. ex. les enzymes du cytochrome P450) : le potentiel d’inductiond’en­zymes microsomiales hépatiques et extra-hépatiques doit être pris encompte en cas de traitement antérieur ou concomitant par des substances connuespour augmenter les activités de ces enzymes, comme la rifampicine, lephénobarbital, la carbamazépine, la phénytoïne, le millepertuis et lescorticoïdes.

· Inhibiteurs de la protéase : l'utilisation concomitante d’inhibiteursde la protéase peut augmenter la concentration en métabolites cytotoxiques.L’u­tilisation de traitements à base d’inhibiteurs de la protéase s’estavérée entraîner, chez les patients recevant un protocolecyclop­hosphamide-doxorubicine-étoposide (CDE), une incidence d’infections etde neutropénies plus élevée que l’utilisation d’un traitement à based’inhibiteurs non nucléosiques de la transcriptase inverse (INNTI).

+ Ondansétron

Des cas d’interaction pharmacocinétique entre l’ondansétron et lecyclophosphamide à haute dose entraînant une réduction de l’aire sous lacourbe (ASC) du cyclophosphamide, ont été rapportés.

Interactions pharmacodynamiques et interactions de mécanisme inconnuaffectant l’utilisation du cyclophosphamide

L’utilisation combinée ou séquentielle du cyclophosphamide et d’autresagents présentant des toxicités similaires peut provoquer des effets toxiquescombinés (accrus).

+ Une augmentation de l’hématotoxicité et/ou de l’immunosuppres­sionpeut être le résultat d’un effet combiné du cyclophosphamide et (parexemple) des agents suivants :

· Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) : lesinhibiteurs de l’ECA peuvent provoquer une leucopénie.

· Natalizumab

· Paclitaxel : des cas d’hématotoxicité accrue ont été rapportéslorsque le cyclophosphamide a été administré après une perfusion depaclitaxel.

· Diurétiques thiazidiques

· Zidovudine

· Clozapine

+ Une augmentation de la cardiotoxicité peut être le résultat d’un effetcombiné du cyclophosphamide et (par exemple) des agents ou traitementssu­ivants :

· Anthracyclines

· Cytarabine

· Pentostatine

· Radiothérapie de l’aire cardiaque

· Trastuzumab

· Mitomycine

+ Une augmentation de la pneumotoxicité peut être le résultat d’un effetcombiné du cyclophosphamide et (par exemple) des agents suivants :

· Amiodarone

· G-CSF, GM-CSF (facteurs de croissance hématopoïétique) : des rapportssuggèrent l’augmentation du risque de toxicité pulmonaire chez les patientsrecevant une chimiothérapie cytotoxique incluant du cyclophosphamide et unG-CSF ou un GM-CSF.

+ Une augmentation de la néphrotoxicité peut être le résultat d’uneffet combiné du cyclophosphamide et (par exemple) des agents suivants :

· Amphotéricine B

· Indométacine : des cas d’intoxication aiguë par l’eau ont étéobservés lors de la prise simultanée d’indométacine.

· des cas d'intoxication aiguë par l'eau ont été observés lors de laprise simultanée d'indométacine.

+ Augmentation des autres toxicités

· Azathioprine : risque accru d’hépatotoxicité (nécrose hépatique)

· Busulfan : une incidence accrue des maladies veino-occlusives hépatiqueset des mucites a été rapportée.

· Inhibiteurs de la protéase : augmentation de l’incidence desmucites.

Autres interactions

+ Alcool

Une réduction de l’activité antitumorale a été observée chez lesanimaux porteurs d’une tumeur ayant reçu de l’éthanol (alcool) et unefaible dose de cyclophosphamide par voie orale. Chez certains patients,l’alcool peut amplifier les nausées et les vomissements induits par lecyclophosphamide.

+ Étanercept

Chez les patients atteints de granulomatose de Wegener, l’adjonctiond’é­tanercept au traitement standard comprenant le cyclophosphamide a étéassociée à une incidence plus élevée de tumeurs solides malignes noncutanées.

+ Métronidazole

Une encéphalopathie aiguë a été rapportée chez un patient ayant reçu ducyclophosphamide et du métronidazole. Le lien de causalité n’a pas étéclairement établi.

Dans une étude chez l’animal, l’administration concomitante decyclophosphamide et de métronidazole a été associée à une toxicité accruedu cyclophosphamide.

+ Tamoxifène

L’utilisation concomitante du tamoxifène et d’une chimiothérapie peutaccroître le risque de complications thromboemboliques.

Interactions affectant la pharmacocinétique et/ou l'action d'autresmédicaments

+ Bupropion

Le métabolisme du cyclophosphamide par l’iso-enzyme CYP2B6 peut inhiber lemétabolisme du bupropion.

+ Coumarines

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affectionstumo­rales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grandevariabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections,à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulantsoraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé detraiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence descontrôles de l'INR (une augmentation et une diminution de l'activité de lawarfarine ont été observées).

+ Ciclosporine (décrit pour doxorubicine, étoposide) et tacrolimus (parextrapolation à partir de la ciclosporine)

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifé­ration.

Les patients ayant reçu simultanément du cyclophosphamide et de lacyclosporine ont eu une concentration sérique de cyclosporine plus faible queles patients ayant reçu uniquement la cyclosporine. Cette interaction peutentraîner une incidence accrue de réactions du greffon contre l’hôte(GVHD).

+ Myorelaxants dépolarisants

Le traitement à base de cyclophosphamide est à l’origine d’uneinhibition puissante et persistante de l’activité de la cholinestérase­.L’administra­tion concomitante de myorelaxants dépolarisants (par ex. lasuccinylcholine) peut conduire à une apnée durable. Si le patient a ététraité avec du cyclophosphamide au cours des 10 derniers jours précédant uneanesthésie générale, il convient d’en informer l’anesthésiste.

+ Digoxine, β-acétyldigoxine

Une altération de l’absorption intestinale des comprimés de digoxine etde β-acétyldigoxine a été rapportée avec les cytotoxiques.

+ Vaccins autres que les vaccins vivants atténués

On peut s’attendre à une diminution de la réponse aux vaccins en raisonde l’effet immunosuppresseur du cyclophosphamide.

+ Vérapamil

Une altération de l’absorption intestinale du vérapamil administré parvoie orale a été rapportée avec les cytotoxiques.

+ Sulfamides

Une chute des taux sanguins de sucre est possible en cas d’utilisation­simultanée de cyclophosphamide et de sulfamides

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

En raison du risque tératogène du cyclophosphamide et du potentielgéno­toxique et mutagène, les femmes ne doivent pas débuter de grossesse etles hommes ne doivent pas concevoir pendant le traitement par cyclophosphami­de.Les patients des deux sexes en période d'activité génitale doivent utiliserune contraception efficace. Chez les femmes en âge de procréer, l'absence degrossesse doit être vérifiée avant l'administration de cyclophosphamide (voirrubrique 4.4).

Les hommes ne doivent pas concevoir d’enfant pendant les 6 mois quisuivent la fin du traitement. Les données chez l’animal indiquent quel’exposition des ovocytes pendant le développement folliculaire peut réduirele taux d’implantations et de grossesses viables et augmenter le risque demalformation fœtale. Cet effet doit être pris en compte lorsqu’unefer­tilisation ou une grossesse est envisagée après l’arrêt du traitementpar cyclophosphamide. La durée exacte du développement folliculaire humainn’est pas connue, mais peut être supérieure à 12 mois.

Les études effectuées chez l’animal, sur plusieurs espèces, ont mis enévidence un effet tératogène et embryolétal du cyclophosamide (voir rubrique5.3). Le cyclophosphamide traverse la barrière placentaire. Le cyclophosphamidea un effet génotoxique et peut être nocif pour le fœtus lorsqu’il estadministré à des femmes enceintes.

En clinique, des cas de malformations avec un tableau malformatif assezhomogène (anomalies de membres, atteintes de l’œil, craniosténoses,dys­morphies faciales, atteintes du système nerveux central à typed’hydrocéphalie et microcéphalie) ainsi qu’un retard de croissanceintra-utérin et staturo-pondéral ont été rapportés après exposition aucours de la grossesse, même lorsque le cyclophosphamide était utilisé commeimmunosup­presseur. Des cas de morts intra-utérines ont été rapportés chezdes femmes enceintes traitées par cyclophosphamide.

Des effets fœtotoxiques d’ordre hématologique ont été rapportés chezle nouveau-né (dont une anémie, une leucopénie, une thrombopénie, voire unepancytopénie ou une hypoplasie médullaire sévère) ainsi que des troublesrespi­ratoires à la naissance Il existe également un risque théorique detoxicité cardiaque (troubles du rythme, insuffisance cardiaque). Il est doncconseillé, chaque fois que cela est possible, de programmer la naissance, aumoins 3 semaines après la dernière cure, et de réaliser une surveillancené­onatale (en particulier hématologique et cardiaque).

Les données issues de modèles animaux suggèrent que la majoration durisque de fausses couches et de malformations persiste à l’arrêt ducyclophosphamide, tant qu’il existe des ovocytes/follicules ayant étéexposés au cyclophosphamide pendant leurs phases de maturation. Voir rubrique4.4, Génotoxicité.

Par conséquent, le cyclophosphamide est contre-indiqué chez la femmeenceinte et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas decontraception efficace. Ainsi, à l’instauration du traitement :

· les patientes doivent être informées du risque pour le fœtus en casd’exposition au cours de la grossesse ;

· il importe de vérifier par un test de grossesse, l’absence de grossesseavant l’administration de cyclophosphamide ;

· les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraceptionef­ficace. En raison du potentiel génotoxique, l’homme traité (ou sapartenaire) doit utiliser une contraception efficace.

En cas de suspicion ou de survenue de grossesse au cours du traitement ouaprès le traitement (voir rubrique 4.4), il convient d’informer la patientedes effets que peut engendrer le traitement sur le fœtus, et de l’orientervers un médecin spécialiste ou expérimenté en tératologie pour évaluationet conseil. En cas de poursuite de la grossesse, un dépistage prénatalspécialisé, ciblé sur les malformations décrites avec le cyclophosphamideest nécessaire ; ainsi qu’une surveillance néonatale (en particulierhé­matologique et cardiaque).

En raison du passage du cyclophosphamide dans le lait maternel et de lasurvenue possible d’effets indésirables graves pour le nouveau-né (plusieurscas de neutropénie, de thrombocytopénie, de diminution du tauxd’hémoglobine et de diarrhée ont été rapportés chez des enfants nourrisau sein par des femmes traitées par le cyclophosphamide), l’allaitement estcontre-indiqué.

Le cyclophosphamide interfère avec l’ovogenèse et la spermatogenèse. Ilpeut être à l’origine d’une stérilité pour les deux sexes.L’apparition éventuelle d’une stérilité semble dépendre de la dose decyclophosphamide, de la durée du traitement et de l’âge des patientes àl’initiation du traitement. La stérilité induite par le cyclophosphami­depeut être irréversible chez certains patients. Les patients traités parcyclophosphamide doivent être informés de ces risques et de la possibilité deconservation des gamètes avant l’initiation du traitement.

Femmes

Les études montrent qu’un pourcentage important des patientes traitéespar cyclophosphamide présente des troubles de la fonction ovarienne, notammentune oligoménorrhée ou une aménorrhée transitoire ou permanente associée àune réduction de la sécrétion d’œstrogènes et à une augmentation de lasécrétion de gonadotrophine (insuffisance ovarienne prématurée) (voirrubrique 4.4).

Hommes

Les études montrent qu’un pourcentage important de patients traités parcyclophosphamide présente une oligozoospermie ou une azoospermie, qui peuventêtre associées à une augmentation de la sécrétion de la gonadotrophine maisà une sécrétion normale de testostérone. Un certain degré d’atrophietes­ticulaire peut être observé (voir rubrique 4.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Certains effets secondaires tels que nausées et vomissements et/oul’utilisation d’antiémétiques peuvent modifier l’aptitude à conduiredes véhicules ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés depuis la commercialisation du produitont été listés selon le système de classe d'organe MedDRA.

INFECTIONS ET INFESTATIONS :

Les manifestations suivantes ont été associées à une myélosuppression etune immunosuppression induites par le cyclophosphamide : majoration du risque depneumonie et augmentation de la sévérité des pneumonies (dont certainesd’évo­lution fatale), autres infections bactériennes, fongiques, virales,proto­zoaires, parasitaires ; réactivation d’infections latentes, y comprishépatite virale, tuberculose, leucoencéphalo­pathie multifocale progressivedue au virus JC (dont certaines d’évolution fatale), infection parPneumocystis jiroveci, herpès zoster, infection à strongyloïdes, sepsis etchoc septique (parfois d’évolution fatale).

TUMEURS BÉNIGNES, MALIGNES ET NON PRECISEES (Y COMPRIS KYSTES ETPOLYPES) :

Leucémie aiguë (leucémie aiguë myéloïde, leucémie promyélocytiqu­eaiguë), syndrome myélodysplasique, lymphome (lymphome non-hodgkinien),sar­come, carcinome rénal, cancer du bassinet, cancer de la vessie, cancer del’uretère, cancer de la thyroïde, traitement d’une tumeur malignesecondaire, effet carcinogène sur la descendance, syndrome de lyse tumorale. Enoutre, une progression de tumeurs malignes sous-jacentes, parfois d’évolutionfatale, a été rapportée.

AFFECTIONS HEMATOLOGIQUES ET DU SYSTEME LYMPHATIQUE :

Myélosuppression caractérisée par une insuffisance médullaire, unepancytopénie, une neutropénie, une agranulocytose, une granulocytopénie, unethrombocytopénie (compliquée par des saignements), une leucopénie, uneanémie ; neutropénie fébrile, lymphopénie, coagulation intravasculai­redisséminée, syndrome hémolytique et urémique (avec microangiopat­hiethrombotiqu­e), diminution du taux d’hémoglobine.

AFFECTIONS DU SYSTÈME IMMUNITAIRE :

Immunosuppression, choc anaphylactique, réaction anaphylactique /anaphylactoïde (parfois d’évolution fatale), réactionsd’hy­persensibilité.

AFFECTIONS ENDOCRINIENNES :

Intoxication par l’eau, syndrome de sécrétion inappropriée d’hormoneanti­diurétique.

TROUBLES DU MÉTABOLISME ET DE LA NUTRITION :

Hyponatrémie, rétention hydrique, anorexie, hyperglycémie,hy­poglycémie.

AFFECTIONS PSYCHIATRIQUES :

Etat confusionnel.

AFFECTIONS DU SYSTÈME NERVEUX :

Encéphalopathie, convulsions, vertiges et neurotoxicité caractérisée parun syndrome de leucoencéphalo­pathie postérieure réversible, unemyélopathie, une neuropathie périphérique, une polyneuropathie, unenévralgie, une dysesthésie, une hypoesthésie, une paresthésie, destremblements, une dysgueusie, une hypogueusie, une parosmie.

AFFECTIONS OCULAIRES :

Altération de la vision, vision trouble, conjonctivite, hypersécrétion­lacrymale.

AFFECTIONS DE L'OREILLE ET DU LABYRINTHE :

Surdité, acouphènes.

AFFECTIONS CARDIAQUES :

Arrêt cardiaque, fibrillation ventriculaire, tachycardie ventriculaire, choccardiogénique, épanchement péricardique (évoluant vers une tamponnadecar­diaque), hémorragie myocardique, infarctus du myocarde, insuffisancecar­diaque congestive, insuffisance cardiaque (dont certaines d’évolutionfatale), insuffisance ventriculaire gauche (dont certaines d’évolutionfatale), dysfonction ventriculaire gauche, myocardiopathie, myocardite,pé­ricardite, cardite, fibrillation auriculaire, arythmie supraventricu­laire,arythmie ventriculaire, bradycardie, tachycardie, palpitations, prolongation del’intervalle QT mesuré à l’électrocardi­ogramme, réduction de lafraction d’éjection.

AFFECTIONS VASCULAIRES :

Embolie pulmonaire, hémorragie, thrombose veineuse, vasculite, ischémiepérip­hérique, hypertension artérielle, hypotension artérielle, boufféesvasomo­trices, bouffées de chaleur, baisse de la pression artérielle.

AFFECTIONS RESPIRATOIRES, THORACIQUES ET MÉDIASTINALES :

Maladie veino-occlusive pulmonaire, syndrome de détresse respiratoireaiguë, pneumopathie interstitielle se caractérisant par une fibrosepulmonaire, une insuffisance respiratoire (parfois d’évolution fatale), unebronchiolite oblitérante, une pneumonie organisée, une alvéolite allergique,une pneumopathie ; détresse respiratoire, hypertension pulmonaire, œdèmepulmonaire, épanchement pleurale, bronchospasme, dyspnée, hypoxie, toux,congestion nasale, inconfort nasal, douleurs oropharyngées, rhinorrhée,éter­nuements.

AFFECTIONS GASTRO-INTESTINALES :

Entérocolite hémorragique, hémorragie gastro-intestinale, pancréatiteaiguë, colite, entérite, typhlite, ulcération des muqueuses, stomatite,diarrhée, vomissements, constipation, nausées, douleurs abdominales, inconfortabdominal, parotidite.

AFFECTIONS HÉPATOBILIAIRES :

Maladie veino-occlusive hépatique, hépatite cholestatique, hépatitecytoly­tique, hépatite, cholestase ; hépatotoxicité, insuffisance hépatique,encép­halopathie hépatique, ascite, hépatomégalie, ictère,hyperbi­lirubinémie, troubles de la fonction hépatique, élévation des enzymeshépatiques (augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation del’alanine aminotransférase, augmentation des phosphatases alcalinessériques, augmentation de la gamma-glutamyltransfé­rase).

AFFECTIONS DE LA PEAU ET DU TISSU SOUS-CUTANÉ :

Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythèmepolymorphe, érythrodysesthésie palmo-plantaire (syndrome mains-pieds),radioder­mite, éruption cutanée toxique, urticaire, dermatite, rash,phlyctène, prurit, érythème, altération de la couleur de la peau et desongles, affection des ongles, alopécie, œdème facial, hyperhidrose.

AFFECTIONS MUSCULO-SQUELETTIQUES ET SYSTEMIQUES :

Rhabdomyolyse, sclérodermie, spasmes musculaires, myalgie, arthralgie.

AFFECTIONS DU REIN ET DES VOIES URINAIRES :

Insuffisance rénale, nécrose tubulaire, troubles tubulaires rénaux,atteinte rénale, néphropathie toxique, cystite hémorragique, urétéritehémo­rragique, nécrose vésicale, cystite ulcéreuse, fibrose vésicale,contrac­ture vésicale, hématurie, diabète insipide néphrogénique, cystite,cellules épithéliales vésicales atypiques, augmentation du taux decréatinine sanguin, augmentation du taux d’urée sanguin.

AFFECTIONS GRAVIDIQUES, PUERPERALES ET PERINATALES :

Accouchements prématurés.

AFFECTIONS DES ORGANES DE REPRODUCTION ET DU SEIN :

Stérilité, insuffisance ovarienne, troubles de la fonction ovarienne,troubles de l’ovulation, aménorrhée, oligoménorrhée, atrophietesti­culaire, azoospermie, oligospermie, diminution du taux sériqued’œstrogène­s, augmentation du taux sanguin de gonadotrophines.

AFFECTIONS CONGÉNITALES, FAMILIALES ET GÉNÉTIQUES :

Décès intra-utérin, malformation fœtale, retard de croissanceintra-utérin, toxicité fœtale (notamment myélosuppression etgastro-entérite).

TROUBLES GÉNÉRAUX ET ANOMALIES AU SITE D’ADMINISTRATION :

Défaillance multi-viscérale, dégradation de l’état de santé général,maladies de type grippal, réactions au point d’injection / associées à laperfusion (thrombose, nécrose, phlébite, inflammation, douleur, œdème,érythème), pyrexie, œdème, douleurs thoraciques, inflammation des muqueuses,asthénie, douleurs, frissons, fatigue, malaise, céphalées.

INVESTIGATIONS :

Élévation de la LDH (lactate déshydrogénase) sanguine et de la protéineC-réactive.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, des conséquences graves peuvent survenir incluant destoxicités dose-dépendantes telles qu’une myélosuppression, uneurotoxicité, une cardiotoxicité (dont l’insuffisance cardiaque), une maladieveino-occlusive du foie et une stomatite. Voir rubrique 4.4.

Il n’existe pas d’antidote spécifique du cyclophosphamide.

Les patients ayant reçu un surdosage doivent faire l’objet d’uneétroite surveillance afin de prévenir la survenue de toxicités, enparticulier d’ordre hématologique. En cas de surdosage, il convientd’instaurer des mesures de soutien, et de traiter de façon appropriée et enl'état actuel des connaissances, si nécessaire, toute infection,myé­losuppression ou autre toxicité concomitante.

Le cyclophosphamide et ses métabolites sont dialysables. Une hémodialyserapide est donc indiquée pour traiter un surdosage ou une intoxication denature suicidaire ou accidentelle.

Un traitement prophylactique de la cystite par Uromitexan (Mesna) estindiqué afin d’éviter ou de limiter les manifestations urotoxiques liées àun surdosage avec le cyclophosphamide.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Agent alkylant : Moutarde à l'azote, code ATC : L01AA01 (L :Antinéoplasique et immunomodulateur).

Agent alkylant bifonctionnel de type oxazaphosphorine appartenant à lafamille des moutardes azotées agissant après transformation dansl’organisme.

Le cyclophosphamide agit par interaction directe sur l’ADN en formant desliaisons covalentes avec les substrats nucléophiles par l’intermédiaire deses radicaux alcoyles. Ceci entraîne des modifications profondes chimiques ouenzymatiques de l’ADN ainsi que la formation de « ponts » alcoylesintrabrins ou interbrins, avec pour conséquence une inhibition de latranscription et de la réplication de l’ADN aboutissant à la destructionce­llulaire. Cette action est cycle dépendante, elle respecte les cellulesen G0.

Immunodépresseur.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La molécule initiale est une prodrogue inactive. Elle est hydroxylée dansle foie par les microsomes hépatiques aboutissant essentiellement à laformation du 4-hydroxy-cyclophosphamide et à son tautomèrel’aldo-cyclophosphamide puis à la moutarde phosphoramide (métabolite actif)et à l’acroleine (métabolite urotoxique).

Une voie métabolique accessoire conduit à une quantité négligeable desmétabolites déchloréthylés.

Le temps moyen de demi-vie plasmatique du cyclophosphamide varie de 4 à7 heures : il est plus court chez l’enfant (4 heures) que chez l’adulte(7 heures en moyenne).

Sous forme inchangée, il n’est pas lié de façon significative auxprotéines plasmatiques (12 à 14%) alors que ses métabolites le sontdavantage (52 à 60 %).

La barrière hémato-encéphalique est facilement traversée par lecyclophosphamide et un peu moins par ses métabolites (20 %) ce qui expliqueson intérêt dans le traitement de certaines tumeurs cérébrales. Sonélimination à l’état inchangé ainsi que celle de ses métabolites estessentiellement urinaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Non renseigné.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon de maïs, lactose monohydraté, hydrogénophosphate de calcium,gélatine, glycérol à 85 %, talc, stéarate de magnésium

Enrobage: saccharose, talc, dioxyde de titane (E 171), carbonate de calcium,macrogol 35 000, silice colloïdale anhydre (Aerosil 200), povidone (Kollidon25), carmellose sodique (Typolur C 30), polysorbate 20 (Tween 20), cire delignite

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température inférieure à 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette thermoformée (PVC/PVDC/alu­minium)

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Baxter SAS

IMMEUBLE BERLIOZ

4 BIS RUE DE LA REDOUTE

78280 GUYANCOURT

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 303 589 0 0 : 50 comprimés enrobés sous plaquettesther­moformées (PVC/PVDC/alu­minium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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