ENOXOR 200 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ENOXOR 200 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Enoxacine sesquihydraté

Quantité correspondant à Enoxacine anhydre......­.............­.............­.............­.............­.............­..........200,00 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ENOXOR 200 mg comprimé pelliculé est indiqué chez l’adulte dans letraitement des infections suivantes (voir rubriques 4.4 et 5.1). Une attentionparti­culière doit être portée aux informations disponibles sur la résistancebac­térienne à l’énoxacine avant d'initier le traitement.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl'u­tilisation appropriée des antibactériens.

· cystites aiguës simples non compliquées de la femme nonménopausée,

· cystites compliquées de la femme,

· urétrites gonococciques aiguës non compliquées de l'homme dues à dessouches de Neisseria gonorrhoeae sensibles. L’énoxacine doit êtreadministrée pour le traitement des urétrites gonococciques seulement si laprésence d’une souche de Neisseria gonorrhoeae résistante à l’énoxacinepeut être exclue (voir rubrique 4.4),

· prostatites à bactéries sensibles.

Au cours du traitement d'infections à Pseudomonas aeruginosa et àStaphylococcus aureus, l'émergence de mutants résistants a été décrite etpeut justifier l'association d'un autre antibiotique. Une surveillancemi­crobiologique à la recherche d'une telle résistance doit être envisagée enparticulier en cas de suspicion d'échec.

4.2. Posologie et mode d'administration

Chez le sujet aux fonctions rénales normales

· Cystites aiguës simples non compliquées de la femme non ménopausée :400 mg par jour, en une prise quotidienne vespérale de deux comprimés dosésà 200 mg pendant 5 jours.

· Cystites compliquées de la femme: 400 mg par jour, en deux prises de1 comprimé dosé à 200 mg.

· Prostatites : 800 mg par jour, en deux prises de 2 comprimés dosés à200 mg.

· Urétrites gonococciques aiguës non compliquées de l'homme: 200 ou400 mg selon le poids du patient, en dose unique.

Chez le sujet insuffisant rénal

Voie orale.

Les comprimés d'énoxacine doivent être avalés avec un grand verred’eau. Ils sont à prendre de préférence au cours des repas pour éviter lestroubles digestifs.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être utilisé :

· chez les patients ayant une hypersensibilité à l'énoxacine, àd’autres quinolones ou à l’un des composants de ce médicament (voirrubrique 6.1),

· chez les patients épileptiques,

· chez les patients avec antécédents de tendinopathie liée àl’administration de quinolones,

· chez les enfants ou adolescents en période de croissance (en raison durisque d’arthropathies sévères touchant électivement les grossesarticu­lations),

· en cas d’allaitement (voir rubrique 4.6),

· en cas d’administration concomitante d’énoxacine et de duloxétine,et en cas d’administration concomitante d’énoxacine et de théophylline (etpar extrapolation aminophylline) (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La résistance de Escherichia coli aux fluoroquinolones (pathogène le plusfréquemment responsable des infections urinaires) varie au sein de l’UnionEuropéenne. Les prescripteurs doivent prendre en considération la prévalencelocale de la résistance de Escherichia coli aux fluoroquinolones.

Les urétrites gonococciques peuvent être dues à des souches de Neisseriagono­rrhoeae résistantes aux fluoroquinolones.

L’énoxacine doit donc être administrée pour le traitement des urétritesgono­cocciques seulement si la présence d’une souche de Neisseria gonorrhoeaeré­sistante à l’énoxacine peut être exclue.

L’énoxacine peut provoquer des réactions de photosensibilité. Lespatients traités par énoxacine doivent éviter l'exposition au soleil ou auxrayonnements ultraviolets pendant la durée du traitement par énoxacine (voirrubrique 4.8) et quelques jours après la fin du traitement.

Des réactions d'hypersensibilité et d'allergie, y compris des réactionsanap­hylactiques et anaphylactoïdes, ont été rapportées avec des quinolones.Elles peuvent survenir dès la première prise et peuvent mettre en jeu lepronostic vital. Des manifestations allergiques ont été rapportées avecENOXOR (voir rubrique 4.8). Si de tels symptômes se produisent avec ENOXOR, letraitement doit être interrompu et un traitement médical adapté doit êtremis en place.

Les tendinites, exceptionnellement observées, peuvent parfois conduire àune rupture touchant plus particulièrement le tendon d’Achille. Cestendinopathies, parfois bilatérales, peuvent survenir dès les premières48 heures de traitement jusqu’à plusieurs mois après l’arrêt dutraitement par les fluoroquinolones. Le risque de tendinopathie peut être accruchez les patients âgés ou les patients traités simultanément par descorticostéroïdes ou ceux exerçant une activité sportive intense.

L'apparition de signes de tendinite demande un arrêt du traitement, la miseau repos des deux tendons d'Achille par une contention appropriée ou destalonnettes, et un avis en milieu spécialisé (voir rubriques4.3 et 4­.8).

Les quinolones sont connues pour déclencher des crises convulsives ouabaisser le seuil épileptogène. L'énoxacine doit être utilisée avecprudence chez les patients présentant des troubles du système nerveux centralou en présence d'autres facteurs de risque pouvant les prédisposer aux crisesconvulsives. Si des crises se produisent, la prise d’énoxacine doit êtreinterrompue.

Les fluoroquinolones ont une activité de blocage neuromusculai­re.L’énoxacine doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints demyasthénie car une exacerbation des symptômes est possible.

D’autres substances de la classe des fluoroquinolones ont été associéesà des cas d’allongement de l’intervalle QT.

Chez les sujets porteurs d’un déficit enzymatique en G6PD, des casd’hémolyse aiguë ont été rapportés avec des quinolones. Bien qu’aucuncas d’hémolyse n’ait été rapporté avec l’énoxacine, sa prescriptionchez ces personnes doit prendre en compte ce risque, et le recours à unealternative thérapeutique, si elle existe, est recommandé. Si la prescriptionde ce médicament est nécessaire, la survenue d’une hémolyse éventuelledevra être dépistée.

Des cas de polyneuropathies sensorielles et sensitivo-motrices se manifestantpar des paresthésies, hypoesthésies, dysesthésies ou faiblesses ont étérapportés chez des patients recevant des quinolones dont l’énoxacine. Lespatients traités par l’énoxacine doivent consulter leur médecin avant depoursuivre leur traitement si des symptômes de neuropathie tels que desdouleurs, brûlures, fourmillements, engourdissements ou faiblesse apparaissent(voir rubrique 4.8).

Des manifestations psychiatriques (par exemple dépression ou réactionspsycho­tiques) peuvent survenir dès la première administration d’énoxacine.Dans ce cas, la prise d’énoxacine doit être interrompue et les mesuresappropriées doivent être mises en œuvre. L’énoxacine doit être utiliséeavec prudence chez les patients psychotiques ou présentant des antécédentspsychi­atriques.

Des colites pseudo-membraneuses et des colites associées aux antibiotiquesont été observées avec pratiquement tous les agents antibactériens dontl’énoxacine (voir rubrique 4.8) ; leur sévérité est variable, de légèreà menaçant le pronostic vital. Par conséquent, il est important d’envisagerce diagnostic en cas de survenue de diarrhée pendant ou aprèsl’adminis­tration de tout antibiotique. En cas de survenue de colite associéeaux antibiotiques, l’énoxacine doit immédiatement être arrêtée; unmédecin devra être consulté et un traitement approprié notamment untraitement spécifique contre Clostridium difficile devra être instauré. Lesmédicaments inhibant le péristaltisme sont contre-indiqués dans cettesituation.

Un ophtalmologiste doit être consulté immédiatement en cas de baisse de lavision ou de survenue de tout autre trouble oculaire (voir rubrique 4.8).

Comme avec d’autres antibiotiques, l’utilisation d’énoxacine, enparticulier pendant une période prolongée, peut favoriser la croissance desouches non sensibles. Une évaluation répétée de l’état du patient estessentielle. Si une infection secondaire se développe pendant le traitement,des mesures appropriées doivent être prises.

Une émergence de résistance ou une sélection de souches résistantes estpossible en particulier lors de traitements au long cours et/ou d'infectionsno­socomiales, notamment parmi les staphylocoques et les Pseudomonas.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Associations contre-indiquées

+ Duloxétine

Risque d’augmentation des effets indésirables de la duloxétine pardiminution de son métabolisme hépatique par l’énoxacine.

+ Théophylline (et par extrapolation, aminophylline)

Surdosage en théophylline par diminution importante de son métabolisme.

Associations déconseillées

+ Caféine

Augmentation des concentrations plasmatiques de caféine, pouvant entraînerexci­tations et hallucinations par diminution de son métabolisme hépatique.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Antivitamines K

Augmentation de l'effet de l’antivitamine K et du risque hémorragique.Con­trôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie del’antivitamine K pendant le traitement par la fluoroquinolone et aprèsson arrêt.

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des antivitamines K ont étérapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieuxou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissentcomme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile defaire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenuedu déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sontdavantage impliquées: il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides,des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

+ Didanosine

L’administration simultanée de certaines fluoroquinolones avec ladidanosine peut entrainer la formation de complexes insolubles et uneaugmentation du pH de l’environnement gastrique conduisant à une diminutionde l’absorption de la quinolone. Par mesure de précaution, il est recommandéd’ad­ministrer l’énoxacine si possible au moins 2 heures avant ou plus de2 heures après la prise de didanosine.

+ Fer, Zinc

Diminution de l'absorption digestive de l’énoxacine. Prendre les sels defer à distance de l’énoxacine (plus de 2 heures, si possible).

+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif)

Possible majoration du risque de tendinopathie, voire de rupture tendineuse(ex­ceptionnelle), particulièrement chez les patients recevant unecorticothérapie prolongée.

+ Mycophénolate mofetil

Diminution des concentrations de l’acide mycophénolique d’environ untiers, avec risque potentiel de baisse d’efficacité.

+ Ropinirole

Augmentation des concentrations plasmatiques de ropinirole avec signes desurdosage par diminution de son métabolisme hépatique. Surveillance cliniqueet réduction de la posologie du ropinirole pendant le traitement parl'énoxacine et après son arrêt.

+ Strontium

Diminution de l’absorption digestive du strontium. Prendre le strontium àdistance de l’énoxacine (plus de deux heures si possible).

+ Sucralfate

Diminution de l'absorption digestive de l’énoxacine. Prendre le sucralfateà distance de l’énoxacine (plus de 2 heures, si possible).

+ Topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants

Diminution de l’absorption de certains autres médicaments ingéréssimulta­nément. Par mesure de précaution, il convient de prendre ces topiquesou antiacides à distance de tout autre médicament (plus de 2 heures, sipossible).

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il est préférable, par mesure de précaution, de ne pas utiliserl'énoxacine pendant la grossesse. En effet, les données cliniques sontinsuffisantes, bien que les études effectuées chez l'animal n'aient pas mis enévidence d'effet tératogène. Des atteintes articulaires ont été décriteschez des enfants traités par des quinolones, mais à ce jour, aucun casd'arthropathie secondaire à une exposition in utero n'est rapporté.

Allaitement

L'administration de ce médicament fait contre-indiquer l'allaitement, enraison du passage des quinolones dans le lait maternel et du risque articulairepour le nouveau-né allaité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Comme lors de tout traitement susceptible d'entraîner des manifestation­sneurologiques, il convient d'avertir de ce risque potentiel les conducteurs devéhicules et les utilisateurs de machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont listés ci-après par système classe-organe,conformément à la classification MedDRA.

La fréquence des effets indésirables est définie selon la conventionci-après : très fréquent (1/10) ; fréquent (1/100, 1/10) ; peu fréquent(1/1 000, 1/100) ; rare (1/10 000, 1/1000) ; très rare (1/10 000),fr­équence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles). Comme la plupart des données proviennent d’observations postmarketing, les fréquences ne peuvent être estimées et sont considéréescomme « indéterminées ».

Fréquence indéterminée : anémie, leucopénie, hyperéosinophi­lie,thrombopé­nie

Très rare : tachycardie

Peu fréquent : troubles de la vision (voir rubrique 4.4)

Très fréquent : diarrhée

Fréquence indéterminée : colite (voir rubrique 4.4)

Très fréquent : élévation du taux de phosphatases alcalines

Fréquent : urticaire

Rare : réactions anaphylactiques pouvant entraîner une mise en jeu dupronostic vital, œdème de Quincke

Très rare : hyperglycémie

Rare : troubles tendineux tels que la tendinite du tendon d'Achille, rupturedu tendon (voir rubriques 4.4 et 4.3)

Très rare : douleurs musculaires et/ou articulaires

Fréquent : vertiges, céphalées

Très rare : convulsions (voir rubrique 4.4), neuropathie périphériquein­cluant une paresthésie distale (voir rubrique 4.4)

Très rare : dépression, hallucinations, réactions psychotiques

Fréquent : augmentation de la créatinine

Fréquence indéterminée : insuffisance rénale aiguë

Très fréquent : rash, éruption, érythème

Fréquent : prurit, photosensibilité (voir rubrique 4.4)

Très rare : vascularite, purpura vasculaire, pétéchies

Fréquence indéterminée : effets cutanés graves incluant des cas desyndromes de Stevens-Johnson

Très rare : hypotension

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Le traitement est symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : fluoroquinolone, Code ATC: J01MA04

L'énoxacine est un antibiotique appartenant à la famille des quinolones, augroupe des fluoroquinolones.

L'énoxacine agit sur la réplication de l'ADN en inhibant l'ADN gyrase.

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches desensibilité intermédiaire, et ces dernières, des résistantes :

Recommandations du Comité de l’Antibiogramme de la Société Française deMicrobiologie (CA-SFM)

S £ 1 mg/l et R > 2 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposerd’infor­mations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitabled’ob­tenir un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt dumédicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveaude prévalence de la résistance locale.

Classification des espèces en fonction de la sensibilité àl’énoxacine :

($) Espèce naturellement intermédiaire en l’absence de mécanisme derésistance

(+) La prévalence de la résistance bactérienne est $ 50 % en France.

(1) La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 20 à50 % de l’ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieuhospitalier.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale de 200 mg ou de 400 mg d'énoxacine,l'é­noxacine est absorbée rapidement (temps du pic plasmatique (Tmax) observéentre 1 et 2 heures) avec une biodisponibilité absolue de 80 – 90 %,indépendante de la dose.

La valeur du pic plasmatique (Cmax) après prise unique d'énoxacineest de:

1,0 – 1,5 microgrammes/ml à la dose de 200 mg

2,5 – 3,5 microgrammes/ml à la dose de 400 mg.

Après administrations répétées de 400 mg ou 800 mg/jour, l'équilibreest atteint dès le deuxième ou troisième jour, avec des concentration­splasmatiques de:

1,0 – 2,5 microgrammes/ml à la dose de 200 mg toutes les 12 heures

1,4 – 3,7 microgrammes/ml à la dose de 400 mg toutes les 24 heures

2,5 – 5,5 microgrammes/ml à la dose de 400 mg toutes les 12 heures

La liaison de l'énoxacine aux protéines plasmatiques est modérée, del'ordre de 30 à 40 pour cent.

Le volume de distribution, estimé à partir de l'aire sous la courbe, est de2 à 3 litres par kg.

Les concentrations tissulaires à l'état d'équilibre (posologie de 400 mgdeux fois par jour) sont les suivantes:

· parenchyme rénal: le rapport entre les concentrations maximales rein surplasma est de 3 à 4.

· parenchyme prostatique: le rapport entre les concentrations maximalesprostate sur plasma est proche de 2.

· parenchyme pulmonaire: des concentrations de 7 à 12 microgrammes/g ontété observées.

· sécrétions bronchiques: le rapport des concentrations maximalessécrétions sur plasma est de 1 à 1,3.

L'énoxacine est principalement éliminée par voie urinaire, principalementsous forme inchangée.

Sa demi-vie plasmatique est proche de 4 à 5 heures après administratio­nunique et proche de 6 à 7 heures après prises répétées.

Métabolisme

L'énoxacine est faiblement métabolisée (20 % de la dose administrée); leprincipal métabolite est l'oxo-énoxacine.

Excrétion

L'élimination rénale du produit inchangé représente 40 à 50 pour centde la dose ingérée, contre 10 à 15 pour cent pour l'oxo-énoxacine.

Après administration unique d'énoxacine, les concentrations urinaires deproduit inchangé durant les intervalles 0 – 2 h et 8 – 12 h sont lessuivantes:

o 51 – 169 microgrammes/ml et 9 – 50 microgrammes/ml aprèsadministration de 200 mg

o 101 – 436 microgrammes/ml et 27 – 163 microgrammes/ml aprèsadministration de 400 mg.

La clairance rénale est de 300 ml/min et 200 ml/min après administrationde 200 et 400 mg en dose unique, respectivement.

Après administrations répétées, les concentrations urinaires du produitinchangé durant les intervalles 0 – 2 heures et 8 – 12 heures sont lessuivantes:

o 64 – 410 microgrammes/ml et 47 – 129 microgrammes/ml aprèsadministration de 200 mg toutes les 12 heures

o 118 – 1502 microgram­mes/ml et 160 – 484 microgrammes/ml aprèsadministration de 400 mg toutes les 12 heures.

Après administrations répétées de 400 mg une fois par jour, lesconcentrations urinaires durant les intervalles 0 – 4 heures et 20 –24 heures sont respectivement de 71 – 730 microgrammes/ml et 12 –115 microgrammes/ml.

La clairance rénale après administration répétée est de:

o 200 ml/mn après administration de 200 mg toutes les 12 heures,

o 150 ml/mn après administration de 400 mg toutes les 12 heures,

o 200 ml/mn après administration de 400 mg toutes les 24 heures.

Insuffisants rénaux.

Le pic plasmatique observé chez des patients en insuffisance rénale estcomparable à celui observé chez le patient à fonction rénale normale, mêmesi un retard à l'absorption peut être constaté. La demi-vie est plus longue(7 à 10 heures) chez l'insuffisant rénal que chez le sujet sain. La valeurde la demi-vie n'est pas corrélée au degré d'insuffisance rénale (clairanceà la créatinine), vraisemblablement à cause d'une éliminationextra-rénale.

Les concentrations urinaires diminuent en fonction du degré d'insuffisance­rénale; lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/mn,elles deviennent trop faibles pour espérer une activité thérapeutique dans letraitement de l'infection urinaire. L'énoxacine n'est pas dialysable (environ3 % de la dose administrée est épuré durant une séance de dialyse).

Sujets âgés

Bien qu'il existe chez le sujet âgé une diminution de la clairance rénale,une augmentation du pic plasmatique (Cmax) et de l'aire sous la courbe parrapport aux sujets jeunes, il n'est pas nécessaire de modifier la posologie dumédicament chez le sujet âgé.

Un repas, riche en hydrates de carbone ou en graisses, peut retarderlégèrement l'absorption de l'énoxacine, le temps du pic plasmatique (Tmax)étant augmenté. En revanche, les autres paramètres pharmacocinétiques nesont pas modifiés par rapport au sujet en état de jeûne.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Stéarate de magnésium, hydroxypropyl­cellulose, croscarmellose sodique,silice colloïdale anhydre, cellulose microcristalline.

Pelliculage: Opadry YS-1–4252 [hypromellose, macrogol 400, polysorbate 80,dioxyde de titane (E 171), laque aluminique de carmin d'indigo (E 132)], OpadryYS-2–7013 (hypromellose, macrogol 4000).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à température ambiante.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1, 2, 10 ou 20 comprimés pelliculés sous plaquette(s) thermoformée(s)(PVC/A­luminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Pierre FABRE MEDICAMENT

45, place Abel Gance

92100 Boulogne

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 335 965–8: 1 comprimé sous plaquette thermoformée(PVC/A­luminium).

· 335 966–4: 2 comprimés sous plaquette thermoformée(PVC/A­luminium).

· 330 892–2: 10 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/A­luminium).

· 330 893–9: 20 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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