ENTACAPONE MYLAN 200 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ENTACAPONE MYLAN 200 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Entacapone...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.200 mg

Pour chaque comprimé pelliculé

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 0,136 mg desaccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé orange clair, ovale, biconvexe, gravé « EE200 » surune face et « M » sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

L’entacapone est indiqué comme adjuvant aux traitements standard parlévodopa/ben­sérazide ou lévodopa/carbidopa chez des patients adultesatteints de la maladie de Parkinson et de fluctuations motrices de fin de dosequi ne peuvent être stabilisées avec ces associations.

4.2. Posologie et mode d'administration

L’entacapone doit être utilisé uniquement en association avec lalévodopa / le bensérazide ou la lévodopa / la carbidopa. Les informationscon­cernant la prescription des médicaments à base de lévodopa sontapplicables à leur utilisation conjointe avec l’entacapone.

Prendre un comprimé de 200 mg avec chaque dose de lévodopa/inhibiteur dela dopa décarboxylase.

La dose maximale recommandée est de 200 mg dix fois par jour, soit2 000 mg d’entacapone.

L’entacapone augmente les effets de la lévodopa. Aussi, pour réduire lesréactions indésirables dopaminergiques de la lévodopa, comme lesdyskinésies, les nausées, les vomissements et les hallucinations, il estsouvent nécessaire d’ajuster la posologie de la lévodopa au cours despremiers jours ou des premières semaines de traitement par l’entacapone. Enfonction de l’état clinique du patient, la dose quotidienne de lévodopapourra être réduite d’environ 10 à 30 % en augmentant l’intervalleentre les prises et/ou en réduisant la quantité de lévodopa par prise.

Si le traitement par l’entacapone est arrêté, il est nécessaired’ajuster la posologie des autres traitements antiparkinsoni­ens,particulière­ment la lévodopa, afin d’obtenir un contrôle suffisant dessymptômes parkinsoniens.

L’entacapone augmente légèrement plus (de 5 à 10 %) labiodisponibilité de la lévodopa à partir des préparations standard delévodopa/ben­sérazide qu’à partir des préparations standard delévodopa/car­bidopa. En conséquence, pour les patients traités par lespréparations standard de lévodopa/bensé­razide, une réduction plusimportante de la dose de lévodopa pourra être nécessaire lors del’instauration du traitement par l’entacapone.

Insuffisance rénale : l’insuffisance rénale n’influence pas le profilpharmaco­cinétique de l’entacapone et il n’est donc pas nécessaired’ajuster la posologie. Toutefois, une augmentation de l’intervalle entreles prises pourra être envisagée chez les patients dialysés (voirrubrique 5.2).

Insuffisance hépatique (voir rubrique 4.3).

Sujets âgés : aucun ajustement de la posologie d’entacapone n’estnécessaire chez les patients âgés.

Population pédiatrique

ENTACAPONE MYLAN ne doit pas être utilisé chez l’enfant en dessous de18 ans compte tenu de l’absence de données concernant la sécuritéd’emploi et l’efficacité.

L’entacapone est administré par voie orale simultanément avec chaque dosede lévodopa/carbidopa ou de lévodopa/ bensérazide.

L’entacapone peut être pris avec ou sans aliments (voirrubrique 5.2).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance hépatique.

· Phéochromocytome.

· L’utilisation concomitante de l’entacapone et des inhibiteurs nonsélectifs des monoamines oxydases (IMAO-A et IMAO-B), comme la phénelzine etla tranylcypromine, est contre-indiquée.

· L’utilisation concomitante de l’entacapone et d’une associationd’IMAO-A sélectif et d’IMAO-B sélectif est contre-indiquée (voirrubrique 4.5).

· Antécédents de syndrome malin des neuroleptiques (SMN) et/ou derhabdomyolyse non traumatique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

De rares cas de rhabdomyolyse secondaire à des dyskinésies sévères ou àdes syndromes malins des neuroleptiques (SMN) ont été observés chez despatients atteints de la maladie de Parkinson.

Le SMN, incluant la rhabdomyolyse et l’hyperthermie, se caractérise pardes symptômes moteurs (rigidité, myoclonie, tremblements), des troublespsychiques (par exemple, agitation, confusion, coma), une hyperthermie, destroubles du système nerveux autonome (tachycardie, variation de la pressionartérielle) et par des taux sériques élevés de créatine phosphokinase(CPK). Dans certains cas, seuls quelques‑uns de ces symptômes et/ouobservations peuvent apparaître.

Ni le SMN, ni la rhabdomyolyse n’ont été rapportés en association avecun traitement par l’entacapone dans les études contrôlées lors del’interruption brutale du traitement. Depuis la mise sur le marché, des casisolés de SMN ont été signalés, particulièrement suite à une diminution ouun arrêt brutal de l’entacapone et d’autres médicaments dopaminergiqu­esassociés. En cas de nécessité, l’interruption de l’entacapone etd’autres traitements dopaminergiques sera progressive et dans le cas où dessignes et/ou des symptômes apparaissent malgré un arrêt progressif del’entacapone, une augmentation de la dose de lévodopa pourra êtrenécessaire.

L’entacapone doit être administré avec précaution chez les patientsatteints de cardiopathies ischémiques.

En raison de son mode d’action, l’entacapone peut interférer avec lemétabolisme de médicaments contenant un groupement catéchol et potentialiserleur action. L’entacapone devra donc être administré avec prudence chez lespatients traités par des médicaments métabolisés par la catéchol-0-méthyltransférase (COMT), comme le rimitérole, l’isoprénaline, l’adrénaline,la noradrénaline, la dopamine, la dobutamine, l’alpha-méthyldopa etl’apomorphine (voir également rubrique 4.5).

L’entacapone est toujours administré comme adjuvant à la lévodopa. Enconséquence, les précautions d’emploi de la lévodopa doivent égalementêtre prises en considération lors du traitement par l’entacapone.L’en­tacapone augmente plus la biodisponibilité de la lévodopa à partir despréparations standard de lévodopa/bensé­razide (de 5 à 10 % de plus)qu’à partir des préparations standard de lévodopa/carbidopa. Enconséquence, les effets indésirables dopaminergiques peuvent être plusfréquents lorsque l’entacapone est associé au traitement à base delévodopa/ben­sérazide (voir également rubrique 4.8). Pour réduire lesréactions indésirables dopaminergiques liées à la lévodopa, il est souventnécessaire d’ajuster la posologie de la lévodopa durant les premiers joursou les premières semaines suivant l’instauration du traitement parl’entacapone, en fonction de l’état clinique du patient (voir rubriques4.2 et 4­.8).

L’entacapone est susceptible d’aggraver l’hypotension orthostatique­induite par la lévodopa.

L’entacapone doit être donné avec précautions aux patients qui prennentd’autres médicaments pouvant entraîner une hypotension orthostatique.

Lors des études cliniques, les effets indésirables dopaminergiques, par ex.les dyskinésies, ont été plus fréquemment observés chez les patients quirecevaient l’association entacapone plus agonistes dopaminergiques (comme labromocriptine), la sélégiline ou l’amantadine, que chez ceux qui recevaientl’as­sociation placebo plus agonistes dopaminergiques, la sélégiline oul’amantadine. La posologie des autres médicaments antiparkinsoniens pourradonc nécessiter un ajustement lors de l’instauration du traitement parentacapone.

Une somnolence et des accès de sommeil d’apparition soudaine ont étéobservés lors de la prise d’entacapone en association avec la lévodopa chezdes patients atteints de la maladie de Parkinson.

Une prudence particulière doit être recommandée en cas de conduite devéhicules ou d’utilisation de machines (voir également larubrique 4.7).

Pour les patients présentant une diarrhée, un suivi du poids estrecommandé afin d’éviter une perte de poids potentielle excessive. Unediarrhée prolongée ou persistante survenant lors de la prise d’entacaponepeut être un signe de colite. En cas de diarrhée prolongée ou persistante, lemédicament doit être arrêté et un traitement médical approprié ainsi quedes investigations doivent être envisagés.

Les patients devront être étroitement surveillés pour déceler destroubles de contrôle des pulsions. Les patients et leurs soignants doiventêtre informés que des troubles du comportement affectant le contrôle despulsions, incluant le jeu pathologique, une augmentation de la libido et unehypersexualité, des dépenses ou des achats compulsifs ainsi que desfrénésies ou pulsions alimentaires, peuvent survenir chez les patientstraités par agoniste de la dopamine ou par d’autres traitementsdo­paminergiques comportant de la lévodopa incluant ENTACAPONE MYLAN enassociation avec la lévodopa. Le traitement devra être revu si de telssymptômes apparaissent.

Pour les patients présentant une anorexie progressive, une asthénie et uneperte de poids sur une durée relativement courte, un examen médical généralincluant une évaluation de la fonction hépatique doit être considéré.

Les comprimés d’ENTACAPONE MYLAN contiennent du saccharose. Sonutilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance aufructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficiten sucrase/isomaltase.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune interaction entre l’entacapone et la carbidopa n’a été observéedans la fourchette posologique recommandée. L’interaction pharmacocinéti­queavec la bensérazide n’a pas été étudiée.

Au cours d’études en dose unique réalisées chez des volontaires sains,aucune interaction n’a été observée entre l’entacapone et l’imipramineou entre l’entacapone et le moclobémide. De même, aucune interaction n’aété constatée entre l’entacapone et la sélégiline au cours d’études àdoses répétées réalisées chez des patients parkinsoniens. Cependant,l’ex­périence clinique est limitée pour l’utilisation de l’entacapone enassociation avec certains médicaments, comme les inhibiteurs de la MAO-A, lesantidépresseurs tricycliques, les inhibiteurs de la recapture de lenoradrénaline (comme la désipramine, la maprotiline et la venlafaxine) et lesmédicaments, qui sont métabolisés par la COMT (par ex., substances contenantun groupement catéchol : rimitérol, isoprénaline, adrénaline,no­radrénaline, dopamine, dobutamine, alpha-méthyldopa, apomorphine etparoxétine). Une association de ces médicaments à l’entacapone doit êtreréalisée avec prudence (voir rubriques 4.3 et 4.4).

L’entacapone peut être utilisé avec la sélégiline (un inhibiteursélectif de la MAO-B), mais les doses quotidiennes de sélégiline ne doiventpas dépasser 10 mg.

L’entacapone peut former des chélates avec le fer au niveau du tractusgastro-intestinal. L’entacapone et les préparations à base de fer devrontdonc être administrés à au moins 2 à 3 heures d’intervalle (voirrubrique 4.8).

L’entacapone se lie au site II de liaison de l’albumine humaine, surlequel se lient également un certain nombre d’autres médicaments, dont lediazépam et l’ibuprofène. Aucune étude d’interaction clinique avec lediazépam et les anti-inflammatoires non stéroïdiens n’a été conduite.Selon les études in vitro, aucun déplacement significatif n’est attendu auxconcentrations thérapeutiques de ces médicaments.

Du fait de son affinité in vitro au cytochrome P450 2C9 (voir rubrique 5.2),l’entacapone peut potentiellement interférer avec les médicaments dont lemétabolisme est dépendant de cette isoenzyme, tels que la S-warfarine.Tou­tefois, dans une étude d’interactions médicamenteuses chez desvolontaires sains, l’entacapone n’a pas modifié les taux plasmatiques de laS-warfarine, tandis que l’ASC de la R-warfarine a augmenté en moyenne de18 % [CI90 11 % – 26 %]. Les valeurs d’INR ont augmenté en moyenne de13 % [CI90 6 % – 19 %]. Ainsi, un contrôle de l’INR est recommandéquand un traitement par l’entacapone est instauré chez les patients souswarfarine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucun effet tératogène évident ou effet fœtotoxique primaire n’a étéobservé lors des études chez l’animal, au cours desquelles les doses del’entacapone étaient notablement supérieures aux doses thérapeutique­sutilisées chez l’Homme. En l’absence de données concernant l’utilisationde l’entacapone chez la femme enceinte, l’entacapone ne doit pas êtreutilisé pendant la grossesse.

Au cours des études chez l’animal, l’entacapone a été excrété dansle lait. La tolérance de l’entacapone chez les nouveau-nés est inconnue. Lesfemmes traitées par l’entacapone ne doivent pas allaiter.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

ENTACAPONE MYLAN, en association à la lévodopa, peut avoir une influenceimportante sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines. L’entacapone, associé à la lévodopa, peut provoquer des vertigeset une hypotension orthostatique symptomatique. Par conséquent, la prudences’impose lors de la conduite de véhicules ou lors de l’utilisation demachines.

Les patients traités par l’entacapone en association avec la lévodopa etprésentant une somnolence et/ou des accès de sommeil d’apparition soudainedoivent être informés qu’ils ne doivent pas conduire de véhicules niexercer une activité où une altération de leur vigilance pourrait les exposereux-mêmes ou d’autres personnes à un risque d’accident grave ou de décès(par exemple, l’utilisation de machines) jusqu’à la disparition de ceseffets (voir rubrique 4.4).

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec l’entacaponesont liés à l’augmentation de l’activité dopaminergique et se produisentle plus souvent en début de traitement. La réduction de la posologie de lalévodopa permet de diminuer la sévérité et la fréquence de ces effets. Lesautres effets indésirables les plus fréquents sont des symptômesgastro-intestinaux incluant des nausées, des vomissements, des douleursabdomi­nales, de la constipation et de la diarrhée. Les urines peuvent prendreune coloration brun-rouge sous l’effet de l’entacapone, mais c’est unphénomène bénin.

Habituellement, les effets indésirables liés à l’entacapone sontd’intensité légère à modérée. Lors des études cliniques, les effetsindésirables les plus fréquents ayant imposé l’arrêt du traitement parl’entacapone ont été des symptômes gastro-intestinaux (diarrhée 2,5 %,par exemple) ainsi que des effets indésirables liés à une augmentation del’activité dopaminergique de la lévodopa (dyskinésies 1,7 % parexemple).

Selon les données rassemblées à partir d’études cliniques comprenant406 patients traités par le médicament et 296 patients traités par placebo,les dyskinésies (27 %), les nausées (11 %), la diarrhée (8 %), lesdouleurs abdominales (7 %) et la sécheresse de la bouche (4,2 %) ont étérapportées significativement plus fréquemment avec l’entacapone qu’avec leplacebo.

Certains effets indésirables tels que les dyskinésies, les nausées et lesdouleurs abdominales peuvent être plus fréquents lors de l’administration dedoses élevées d’entacapone (1 400 à 2 000 mg par jour) que lorsd’adminis­tration de doses plus faibles.

Les effets indésirables mentionnés dans le Tableau 1 ci-dessous sont ceuxrecueillis lors des études cliniques menées avec l’entacapone et depuis samise sur le marché.

Tableau 1 : Effets indésirables

Les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence,selon la convention suivante : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

* Les incidences des infarctus du myocarde et des autres manifestations decardiopathie ischémique (0,43 % et 1,54 % respectivement) sont issues d’uneanalyse de 13 études en double aveugle impliquant 2 082 patients présentantdes fluctuations motrices de fin de dose et recevant de l’entacapone.

Des cas isolés de somnolence diurne excessive et d’accès de sommeild’apparition soudaine ont été rapportés sous entacapone en association àla lévodopa.

Troubles du contrôle des impulsions :

Jeu pathologique, augmentation de la libido, hypersexualité, dépenses ouachats compulsifs, frénésie ou pulsions alimentaires peuvent survenir chez lespatients traités par des agonistes dopaminergiques et/ou d'autres traitementsdo­paminergiques contenant de l’ENTACAPONE MYLAN associé à de la lévodopa(voir rubrique 4.4).

Des cas isolés de SMN ont été signalés suite à une diminution ou unarrêt brutal de l’entacapone et d’autres médicaments dopaminergiques.

Des cas isolés de rhabdomyolyse ont été signalés.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des cas isolés de surdosage pour lesquels la dose quotidienne rapportée laplus élevée était de 16 000 mg ont été rapportés après lacommerciali­sation. Dans ces cas, les symptômes et signes aigus de surdosagerapportés incluaient une confusion, une diminution de l'activité, unesomnolence, une hypotonie, une coloration anormale de la peau et une urticaire.Le traitement de l'intoxication aiguë est symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : médicaments antiparkinsoniens, autresagents dopaminergiques, code ATC : N04 BX 02.

L’entacapone appartient à une nouvelle classe thérapeutique, la classedes inhibiteurs de la catéchol Ométhyltransférase (COMT). C’est uninhibiteur spécifique et réversible de la COMT qui agit principalement auniveau périphérique, et qui est destiné à être administré en associationavec des médicaments contenant de la lévodopa.

L’entacapone diminue la biotransformation de la lévodopa en3-O-méthyldopa (3–0MD) par inhibition de l’enzyme COMT. Ceci conduit à uneaugmentation de l’ASC (Aire sous la Courbe) de la lévodopa. La quantité delévodopa disponible au cerveau est augmentée. L’entacapone prolonge donc laréponse clinique à la lévodopa.

L’entacapone inhibe l’enzyme COMT principalement dans les tissuspériphé­riques. L’inhibition de la COMT dans les hématies estproportionnelle à la concentration plasmatique de l’entacapone indiquantclairement que l’inhibition de la COMT est réversible.

Dans deux études en double aveugle de phase III portant sur un total de376 patients atteints de la maladie de Parkinson et de fluctuations motrices defin de dose, l’entacapone ou un placebo a été administré avec chaque dosede lévodopa/inhi­biteurs de la dopa décarboxylase. Les résultats figurentdans le Tableau 2. Ont été mesurés dans l’étude I, la période ONquotidienne (en heures) à partir des carnets du patient et dans l’étude II,la proportion quotidienne de période ON.

Tableau 2 : Période ON quotidienne (moyenne ±D.S.)

Des diminutions correspondantes des périodes OFF ont été observées.

La réduction des périodes OFF par rapport au niveau initial étaitde –24 % dans le groupe entacapone et de 0 % dans le groupe placebo dansl’étude I. Les valeurs correspondantes pour l’étude II étaient de –18% et de –5 %.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Caractéristiques générales du principe actif

Les variations intra- et interindividuelles de l’absorption del’entacapone sont importantes.

Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont généralementat­teintes environ 1 heure après l’administration d’un comprimé de 200 mgd’entacapone. Le produit est sujet à un effet de premier passage hépatiqueimportant. La biodisponibilité de l’entacapone est d’environ 35 % aprèsadministration d’une dose orale. La nourriture n’a pas d’influencesig­nificative sur l’absorption de l’entacapone.

Après absorption par le tractus gastro-intestinal, l’entacapone estrapidement distribué dans les tissus périphériques avec un volume dedistribution de 20 litres à l’état d’équilibre (Vdss). Environ 92 % dela dose est éliminée lors de la phase β avec une demi-vie d’éliminationcourte de 30 minutes. La clairance totale de l’entacapone est d’environ800 ml/min.

L’entacapone est fortement lié aux protéines plasmatiques, principalementà l’albumine. Dans le plasma humain, la fraction non liée est d’environ2,0 %, dans la fourchette des concentrations thérapeutiques. À ces mêmesconcentra­tions, l’entacapone ne modifie pas la fixation de moléculesfortement liées aux protéines plasmatiques (p. ex. warfarine, acidesalicylique, phénylbutazone ou diazépam). L’entacapone n’est pas non plusdéplacé de manière significative par ces médicaments pour des concentration­sthérapeutiqu­es ou plus élevées.

Une faible quantité d’entacapone, qui est l’isomère (E), est convertieen isomère (Z). L’isomère (E) représente 95 % de l’ASC del’entacapone. L’isomère (Z) et les autres métabolites retrouvés àl’état de trace constituent les 5 % restants.

Des données provenant d’études in vitro utilisant des préparationshé­patiques microsomales humaines indiquent que l’entacapone inhibe lecytochrome P450 2C9 (IC50~4 μM). L’entacapone a montré une inhibition faibleou nulle des autres types d’isoenzymes P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1,CYP3A et CYP2C19) (voir rubrique 4.5).

L’élimination de l’entacapone s’effectue principalement par voiemétabolique non rénale. Il est estimé qu’environ 80 à 90 % de la doseest excrétée dans les fèces, bien que ceci n’ait pas été démontré chezl’Homme. Environ 10 à 20 % sont excrétés dans les urines. L’entacaponesous forme inchangée n’est détecté qu’à l’état de traces dans lesurines.

La majeure partie (95 %) du produit excrétée dans les urines estretrouvée sous forme glycuroconjuguée. Seulement 1 % environ des métabolitesre­trouvés dans les urines résultent d’un métabolisme oxydatif.

Autres populations particulières

Patients âgés

Les propriétés pharmacocinétiques de l’entacapone sont similaires chezles adultes jeunes et âgés.

Insuffisance hépatique

La biotransformation du médicament est ralentie chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh ClasseA et B). Il en résulte une augmentation des concentrations plasmatiques del’entacapone dans les phases d’absorption et d’élimination (voirrubrique 4.3).

Insuffisance rénale

L’insuffisance rénale n’altère pas la pharmacocinétique del’entacapone. Cependant, des prises plus espacées pourront être envisagéeschez les patients dialysés.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité et cancérogenèse n’ont pas révélé de risque particulierpour l’Homme. Dans les études de toxicité à doses répétées, desanémies, probablement principalement dues aux propriétés chélatrices du ferde l’entacapone, ont été observées. Concernant la toxicité sur lareproduction, une diminution du poids fœtal ainsi qu’un léger retard dudéveloppement osseux ont été observés chez les lapins pour des tauxd’exposition systémique inclus dans la fourchette thérapeutique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline, mannitol, hydroxypropyl­cellulose faiblementsub­stituée, stéarate de magnésium, huile végétale hydrogénée.

Pelliculage

Hypromellose, dioxyde de titane (E171), glycérol, stéarate de magnésium,sac­charose, polysorbate 80, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge(E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

Flacons : Après première ouverture du flacon, le médicament doit êtreconservé maximum 100 jours.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30, 60, 100, 100×1, 200, 300 ou 400 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

30, 50, 60, 100, 250, 500 comprimés pelliculés en flacon blanc (HDPE) avecbouchon blanc opaque (PP)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S.

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 222 765–3 ou 34009 222 765 3 3 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/ Aluminium).

· 222 767–6 ou 34009 222 767 6 2 : 60 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/ Aluminium).

· 222 768–2 ou 34009 222 768 2 3 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/ Aluminium).

· 222 769–9 ou 34009 222 769 9 1 : 200 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/ Aluminium).

· 222 770–7 ou 34009 222 770 7 3 : 300 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/ Aluminium).

· 582 508–2 ou 34009 582 508 2 8 : 400 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/ Aluminium).

· 222 771–3 ou 34009 222 771 3 4 : 30 comprimés en flacon blanc(HDPE) avec bouchon blanc opaque (PP).

· 222 773–6 ou 34009 222 773 6 3 : 50 comprimés en flacon blanc(HDPE) avec bouchon blanc opaque (PP).

· 222 774–2 ou 34009 222 774 2 4 : 60 comprimés en flacon blanc(HDPE) avec bouchon blanc opaque (PP).

· 222 775–9 ou 34009 222 775 9 2 : 100 comprimés en flacon blanc(HDPE) avec bouchon blanc opaque (PP).

· 275 163–8 ou 34009 275 163 8 2 : 250 comprimés en flacon blanc(HDPE) avec bouchon blanc opaque (PP).

· 582 509–9 ou 34009 582 509 9 6 : 500 comprimés en flacon blanc(HDPE) avec bouchon blanc opaque (PP).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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