ENTECAVIR ARROW 1 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ENTECAVIR ARROW 1 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Entécavir (sous forme demonohydrate)­.............­.............­.............­.............­.............­.............1,00 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 40 mg delactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé biconvexe de couleur blanche et de forme ronde (diamètre :8,2 mm) avec « ET » gravé sur une face et « 1 » sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ENTECAVIR ARROW est indiqué dans le traitement des patients adultes atteintsd'une infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB) (voir rubrique5.1) présentant:

· une maladie hépatique compensée avec la mise en évidence d'uneréplication virale active, une élévation persistante des taux sériquesd'alanine aminotransférase (ALAT), une inflammation hépatique active et/ou unefibrose histologiquement prouvées.

· une maladie hépatique décompensée (voir rubrique 4.4).

Pour les maladies hépatiques compensées et décompensées, l'indication estbasée sur des données provenant d'études cliniques chez des patients naïfsde nucléosides AgHBe positifs et des patients AgHBe négatifs pour l'infectionpar le VHB. Pour les patients ayant un VHB résistant à la lamivudine, voirrubriques 4.2, 4.4 et 5.1.

ENTECAVIR ARROW est également indiqué dans le traitement d'une infectionchronique par le VHB chez les patients pédiatriques naïfs de traitementnuclé­osidique âgés de 2 ans à moins de 18 ans, présentant une maladiehépatique compensée avec la mise en évidence d'une réplication virale activeet une élévation persistante des taux sériques d'ALAT, ou une inflammationhé­patique modérée à sévère et/ou une fibrose histologiquement prouvées.Pour initier le traitement des patients pédiatriques, voir rubriques 4.2,4.4 et 5.1.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré par un médecin spécialisé dans la priseen charge de l'hépatite chronique B.

Maladie hépatique compensée

Patients n’ayant jamais reçu de traitement par un analoguenuclé­osidique

La posologie recommandée chez l'adulte est de 0,5 mg une fois par jour,avec ou sans aliments.

Patients résistants à la lamivudine

(C'est-à-dire avec la mise en évidence d'une virémie pendant leurtraitement par la lamivudine, ou de mutations de résistance à la lamivudine[LVDr]) (voir rubriques 4.4 et 5.1): la posologie recommandée chez l'adulteest de 1 mg une fois par jour, et doit être prise dans ce cas à jeun (plus de2 heures avant ou plus de 2 heures après un repas) (voir rubrique 5.2). Enprésence de mutations de résistance à la lamivudine [LVDr]), l'association­d'entécavir et d'un deuxième agent antiviral (qui ne partage pas derésistance croisée avec la lamivudine ou l'entécavir) doit être préféréeà l'administration de l'entécavir en monothérapie (voir rubrique 4.4).

Maladie hépatique décompensée

Chez les patients adultes atteints d'une maladie hépatique décompensée, laposologie recommandée est de 1 mg une fois par jour à prendre à jeun (plusde 2 heures avant ou plus de 2 heures après un repas) (voir rubrique 5.2).Chez les patients ayant un VHB résistant à la lamivudine, voir rubriques4.4 et 5­.1.

La durée optimale du traitement n'est pas connue. L'interruption dutraitement peut être envisagée comme suit:

· Chez les patients adultes AgHBe positifs, le traitement doit êtreadministré au moins jusqu'à 12 mois après l'atteinte de la séroconversionHBe (perte de l'AgHBe et de l'ADN du VHB avec détection des Ac anti-HBe surdeux prélèvements sériques consécutifs espacés d'au moins 3 à 6 mois) oujusqu'à la séroconversion HBs, ou en cas de perte d'efficacité (voirrubrique 4.4).

· Chez les patients adultes AgHBe négatifs, le traitement doit êtreadministré au moins jusqu'à la séroconversion HBs ou en cas de perted'efficacité démontrée. En cas de traitement prolongé pendant plus de2 ans, une réévaluation régulière est recommandée pour confirmer que lapoursuite du traitement choisi reste appropriée pour le patient.

L'arrêt du traitement n'est pas recommandé chez les patients présentantune maladie hépatique décompensée ou une cirrhose.

Pour l'administration d'une dose appropriée dans la population pédiatrique,une solution buvable d’entécavir ou ENTECAVIR ARROW 0,5 mg compriméspelliculés sont disponibles.

La décision de traiter les patients pédiatriques doit être basée sur uneprise en compte des besoins individuels du patient et sur les recommandation­sthérapeutiqu­es pédiatriques actuelles incluant la valeur des donnéeshistolo­giques initiales. Les bénéfices de la suppression virologique à longterme avec un traitement continu doit être mesuré au regard du risque d'untraitement prolongé, incluant l'émergence de virus de l'hépatite Brésistants.

L'élévation des taux sériques d'ALAT doit être persistante pendant aumoins 6 mois avant de traiter les patients pédiatriques ayant une maladiehépatique compensée et AgHBe positifs; et pendant au moins 12 mois avant detraiter les patients AgHBe négatifs.

Les patients pédiatriques ayant un poids corporel d'au moins 32,6 kgpeuvent recevoir une dose quotidienne de 0,5 mg en comprimé ou 10 ml(0,5 mg) de solution buvable, avec ou sans nourriture. La solution buvable doitêtre utilisée chez les patients ayant un poids corporel inférieur à32,6 kg.

Durée du traitement chez les patients pédiatriques

La durée optimale du traitement n'est pas connue. Selon les recommandation­sactuelles de prise en charge en pédiatrie, l'arrêt du traitement peut êtreconsidéré comme suit :

· Chez les patients pédiatriques AgHBe positifs, le traitement doit êtreadministré pendant au moins 12 mois après l'atteinte d'un taux indétectabled'ADN-VHB et d'une séroconversion AgHBe (perte de l'AgHBe et détectiond'anti-HBe sur deux prélèvements sériques consécutifs à au moins 3–6 moisd'intervalle), ou jusqu'à la séroconversion HBs ou la mise en évidence d'uneperte d'efficacité. Les taux sériques d'ALAT et d'ADN-VHB doivent être suivisrégulièrement après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

· Chez les patients pédiatriques AgHBe négatifs, le traitement doit êtreadministré jusqu'à la séroconversion HBs ou la mise en évidence d'une perted'efficacité.

Les données de pharmacocinétique chez les patients pédiatriques ayant uneinsuffisance rénale ou hépatique n'ont pas été étudiées.

La posologie ne nécessite pas d'être ajustée en fonction de l'âge mais ladose devra tenir compte de la fonction rénale du patient (voir lesrecommandations d’ajustement posologique dans l’insuffisance rénale et larubrique 5.2).

Aucune adaptation posologique basée sur le sexe ou l'origine ethnique n'estnécessaire.

La clairance de l'entécavir diminue avec celle de la créatinine (voirrubrique 5.2). Un ajustement posologique est recommandé chez les patients ayantune clairance de la créatinine < 50 ml/min, y compris les patientshémodi­alysés et ceux traités par dialyse péritonéale ambulatoire continue(DPAC). Une réduction de la posologie journalière d’entécavir en utilisantla solution buvable (voir tableau) est recommandée. Comme alternative, dans lecas où la solution buvable n’est pas disponible, la posologie peut êtreadaptée en augmentant l’intervalle entre les prises, comme décrit dans letableau ci-dessous. Les modifications proposées de la posologie sont baséessur une extrapolation de données limitées, et la tolérance ainsi quel’efficacité des posologies ainsi modifiées n’ont pas été cliniquementé­valuées. Par conséquent, la réponse virologique doit être étroitementcon­trôlée.

* pour des doses < 0,5 mg, entécavir solution buvable estrecommandée.

les jours d'hémodialyse, administrer l'entécavir aprèsl'hémodialyse.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les insuffisantshé­patiques.

ENTECAVIR ARROW doit être pris par voie orale.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Un ajustement posologique est recommandé chez les patients ayant uneinsuffisance rénale (voir rubrique 4.2). Les modifications proposées de laposologie sont basées sur l’extrapolation de données limitées, et latolérance ainsi que l’efficacité des posologies ainsi modifiées n’ont pasété cliniquement évaluées. Pour cette raison, la réponse virologique doitêtre étroitement contrôlée.

Des exacerbations spontanées de l'hépatite chronique B sont relativementfré­quentes et sont caractérisées par une augmentation transitoire des tauxsériques d'ALAT. Après l'initiation du traitement antiviral, les tauxsériques d'ALAT peuvent augmenter chez certains patients au fur et à mesureque les taux sériques d'ADN du VHB diminuent (voir rubrique 4.8). Parmi lespatients traités par l’entécavir, des exacerbations sous traitementappa­raissent en moyenne 4 à 5 semaines après le début du traitement. Chezles patients ayant une maladie hépatique compensée, les augmentations des tauxsériques d'ALAT ne sont généralement pas accompagnées d'une augmentation dela bilirubinémie ou d'une décompensation hépatique. Les patients atteintsd'une maladie hépatique avancée ou d'une cirrhose peuvent avoir un risque plusélevé de décompensation hépatique après l'exacerbation de l'hépatite. Ilsdoivent donc être étroitement surveillés pendant le traitement.

Des cas d'exacerbation aiguë de l'hépatite ont été rapportés chez lespatients ayant arrêté leur traitement anti-hépatite B (voir rubrique 4.2).Des exacerbations après l'arrêt du traitement sont généralement associéesà une augmentation de l'ADN du VHB et la majorité de ces exacerbations guéritspontanément. Cependant des cas d'exacerbation sévère, dont certains ontentraîné un décès, ont été rapportés.

Parmi les patients naïfs de nucléosides traités par l'entécavir, les casd'exacerbation de l'hépatite apparaissent en moyenne 23 – 24 semainesaprès l'arrêt du traitement, la plupart ayant été rapportés chez despatients AgHBe négatifs (voir rubrique 4.8). Une surveillance hépatique doitêtre effectuée à intervalles réguliers par un suivi à la fois clinique etbiologique pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement de l'hépatiteB. Le cas échéant, une reprise du traitement de l'hépatite B pourra êtreenvisagée.

Chez les patients ayant une maladie hépatique décompensée, en particulierceux ayant un score Child-Pugh-Turcotte- (CPT) de classe C, un nombre plusélevé d'événements indésirables hépatiques graves (quelle qu’en soit lacause) a été observé par rapport aux patients avec une fonction hépatiquecompensée. De plus, les patients ayant une maladie hépatique décompenséepeuvent encourir un risque plus élevé d'acidose lactique et d'effetsindési­rables rénaux tel qu'un syndrome hépato-rénal. Par conséquent, lesparamètres cliniques et biologiques doivent faire l’objet d’unesurveillance étroite dans cette population (voir aussi rubriques4.8 et 5­.1).

Des cas d'acidose lactique (en l'absence d'hypoxémie), parfois fatals,généralement associés à une hépatomégalie importante et à une stéatosehépatique, ont été rapportés en cas de traitement par des analoguesnuclé­osidiques. L'entécavir étant un analogue nucléosidique, ce risque nepeut être exclu. Le traitement par les analogues nucléosidiques doit êtrearrêté en cas d'élévation rapide des transaminases, d'hépatomégali­eprogressive ou d'acidose métabolique/lac­tique d'étiologie inconnue. Dessymptômes digestifs bénins, tels que des nausées, des vomissements ou desdouleurs abdominales, sont les signes évocateurs possibles d'une acidoselactique débutante. Des cas sévères, parfois fatals, ont été associés àune pancréatite, une insuffisance hépatique/stéatose hépatique, uneinsuffisance rénale et une augmentation des taux de lactate sérique. Ilconviendra d'être prudent en cas de prescription d'analogues nucléosidiques àdes patients (en particulier des femmes obèses) avec une hépatomégalie, unehépatite ou d'autres facteurs de risques connus de maladie hépatique. Cespatients doivent être étroitement surveillés.

Pour pouvoir distinguer les élévations des transaminases en rapport avec laréponse au traitement et les élévations potentiellement liées à une acidoselactique, les médecins devront s'assurer que les modifications des taux d'ALATsériques sont associées à une amélioration d'autres marqueurs biologiques del'hépatite chronique B.

Des mutations de la polymérase du VHB, correspondant à des mutations derésistance à la lamivudine, peuvent conduire à l’apparition desubstitutions secondaires, associées à la résistance à l’entécavir(ETVr). Chez un faible pourcentage de patients résistants à la lamivudine, desmutations de résistance à l’entécavir au niveau des codons T184, S202 ouM250 étaient présentes à la l'initiation de l'étude. Les patients ayant unVHB résistant à la lamivudine ont un risque plus élevé de développerulté­rieurement une résistance à l’entécavir que les patients nonrésistants à la lamivudine. La probabilité cumulée d’émergence derésistance génotypique à l’entécavir après 1, 2, 3, 4 et 5 années detraitement dans les études conduites chez les patients résistants à lalamivudine était respectivement de 6%, 15%, 36%, 47% et 51%.

La réponse virologique doit être fréquemment surveillée dans lapopulation résistante à la lamivudine et des tests de résistance appropriésdoivent être réalisés. Chez les patients ayant une réponse virologiquesous-optimale après 24 semaines de traitement par entécavir, un changement detraitement doit être envisagé (voir rubriques 4.5 et 5.1). A l'initiationd'un traitement chez les patients ayant des antécédents documentés derésistance du virus de l'hépatite B à la lamivudine, l'association­d'entécavir et d'un deuxième agent antiviral (qui ne partage pas derésistance croisée avec la lamivudine ou l'entécavir) doit être préféréeà l'administration de l'entécavir en monothérapie.

Un VHB préalablement résistant à la lamivudine est associé à un risqueaccru d'une résistance ultérieure à l'entécavir, quel que soit le stade dela maladie hépatique; chez les patients ayant une maladie hépatiquedécom­pensée, un rebond virologique peut être associé à des complicationscli­niques graves de la maladie hépatique sous-jacente. Par conséquent, chezles patients ayant à la fois une maladie hépatique décompensée et unerésistance pré-existante du VHB à la lamivudine, l'utilisation d'uneassociation d'entécavir et d'un deuxième antiviral (qui ne présente pas derésistance croisée avec la lamivudine ou l'entécavir) est à privilégierplutôt qu’une monothérapie par entécavir.

Un plus faible taux de réponse virologique (ADN-VHB < 50 UI/ml) a étéobservé chez les patients pédiatriques ayant un taux initial d'ADN-VHB ≥8.0 log10 UI/ml (voir rubrique 5.1). L'entécavir doit être utilisé chez cespatients seulement si le bénéfice potentiel justifie le risque encouru pourl'enfant (tel que la résistance). Pour certains patients pédiatriques pouvantnécessiter un suivi de l'hépatite chronique B active sur le long terme oumême sur toute leur durée de vie, l'impact de l'entécavir sur de futuresoptions thérapeutiques devra être pris en compte.

La fonction rénale doit être évaluée avec soin avant et pendant untraitement par l'entécavir chez les patients qui ont eu une transplantati­onhépatique et qui sont traités par cyclosporine ou tacrolimus (voirrubrique 5.2).

Aucune donnée n'est disponible sur l'efficacité de l'entécavir chez despatients co-infectés par le virus de l'hépatite C ou D.

L’entécavir n'a pas été évalué chez les patients co-infectés VIH/VHBne recevant pas simultanément de traitement antirétroviral pour le VIH. Uneémergence de résistance au VIH a été observée lorsque l’entécavir aété utilisé pour traiter une hépatite chronique B chez des patientsco-infectés par le VIH ne recevant pas de traitement antirétroviral hautementactif (HAART) (voir rubrique 5.1). En conséquence, le traitement parl’entécavir ne doit pas être utilisé chez les patients co-infectés VIH/VHBne recevant pas de traitement antirétroviral hautement actif (HAART).L'entécavir n’a pas été étudié comme traitement du VIH et son utilisationn’est pas recommandée dans ce contexte.

L’entécavir a été étudié chez 68 patients co-infectés VIH/VHBrecevant un traitement antirétroviral HAART contenant de la lamivudine (voirrubrique 5.1). Aucune donnée n’est disponible sur l’efficacité del’entécavir chez les patients AgHBe négatifs co-infectés par le VIH. Lesdonnées sont limitées chez les patients co-infectés par le VIH ayant unfaible taux de CD4 (< 200 cellules/mm3).

D'une façon générale, les patients doivent être informés que letraitement par l'entécavir ne réduit pas le risque de transmission du virus del'hépatite B à d'autres personnes et que les précautions nécessaires devrontpar conséquent continuer à être prises.

Ce médicament contient du lactose monohydraté. Les patients présentant uneintolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) nedoivent pas prendre ce médicament.

Une solution buvable d’entécavir sans lactose est disponible pour cespatients.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'entécavir étant essentiellement éliminé par voie rénale (voir rubrique5.2), une coadministration avec des médicaments qui altèrent la fonctionrénale, ou qui entrent en compétition au niveau de la sécrétion tubulaireactive, est susceptible d'augmenter la concentration sérique de chaquemédicament. Les effets de la coadministration de l'entécavir avec desmédicaments éliminés par voie rénale ou qui altèrent la fonction rénale,en dehors de la lamivudine, l'adéfovir dipivoxil et le fumarate de ténofovirdisoproxil n'ont pas été évalués. Les patients devront être étroitementsur­veillés lorsque l'entécavir est administré avec de tels médicaments.

Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre l'entécaviret la lamivudine, l'adéfovir ou le ténofovir.

L'entécavir n'est ni un substrat, ni un inducteur, ni un inhibiteur desenzymes du cytochrome P450 (CYP450) (voir rubrique 5.2). Aussi, des interactionsmé­dicamenteuses liées au cytochrome P450 ne sont pas attendues.

Les études d'interaction ont été seulement réalisées chez l'adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode decontraception efficace dans la mesure où les risques potentiels pour ledéveloppement du foetus ne sont pas connus.

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisationde l'entécavir chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animalont mis en évidence une toxicité à fortes doses sur la reproduction (voirrubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. ENTECAVIR ARROWne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins d'une nécessitéabsolue.

Il n'existe pas de données concernant l'effet de l'entécavir sur latransmission mère-enfant du VHB. Il conviendra donc de mettre en oeuvre lesmesures appropriées afin de prévenir la transmission néonatale du VHB.

Le passage éventuel de l'entécavir dans le lait maternel humain n'est pasconnu. Des données toxicologiques disponibles chez l'animal ont montré unpassage de l'entécavir dans le lait maternel (pour les détails, voir rubrique5.3). Un risque pour les nourrissons ne peut être exclu. L'allaitement doitêtre arrêté pendant le traitement par ENTECAVIR ARROW.

Lors des études toxicologiques chez l'animal ayant reçu de l'entécavir,aucune altération de la fécondité n’a été mise en évidence (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés. Une sensation vertigineuse, une fatigue etune somnolence sont des effets indésirables fréquents qui peuvent altérerl'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Lors d'études cliniques chez les patients atteints d'une maladie hépatiquecompensée, les effets indésirables les plus fréquents, quelle que soit leursévérité, avec au moins une relation causale à l'entécavir, sont lescéphalées (9%), la fatigue (6%), les sensations vertigineuses (4%) et lesnausées (3%). Des exacerbations d'hépatite pendant et après l'arrêt dutraitement par l'entécavir ont également été rapportées (voir rubrique4.4 et c. Description d'effets indésirables particuliers).

L'évaluation des effets indésirables est basée sur l'expérience acquisedepuis la mise sur le marché du médicament et sur quatre essais cliniques lorsdesquels 1 720 patients atteints d'infection d'hépatite B chronique et demaladie hépatique compensée ont reçu en double aveugle un traitement parentécavir (n= 862) ou lamivudine (n= 858) sur des périodes allant jusqu'à107 semaines (voir rubrique 5.1). Dans ces études, les profils de tolérance,dont les anomalies biologiques, étaient comparables pour l'entécavir 0,5 mgune fois par jour (679 patients AgHBe positifs ou négatifs, n'ayant jamaisreçu de traitement par un analogue nucléosidique, traités sur une duréemoyenne de 53 semaines), l'entécavir 1 mg une fois par jour (183 patientsré­sistants à la lamivudine et traités sur une durée moyenne de 69 semaines)et la lamivudine.

Les effets indésirables considérés comme pouvant être imputables autraitement par l'entécavir sont énumérés ci-dessous par classe-organes. Lafréquence est définie comme: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100à < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1,000 à < 1/100); rare (≥1/10,000 à < 1/1,000). Au sein de chaque fréquence de groupe, les effetsindésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant degravité.

Affections du système immunitaire

Rare : réaction anaphylactoïde

Affections psychiatriques

Fréquent : insomnie

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalée, sensation vertigineuse, somnolence

Affections gastro-intestinales

Fréquent : vomissement, diarrhée, nausée, dyspepsie

Affections hépatobiliaires

Fréquent : augmentation de transaminases

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : rash, alopécie

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent : fatigue

Des cas d'acidose lactique ont été rapportés, souvent en association avecla décompensation hépatique, d'autres conditions médicales graves oud'expositions médicamenteuses (voir rubrique 4.4).

Traitement au-delà de 48 semaines: un traitement continu par l'entécavirpendant une durée moyenne de 96 semaines n'a pas mis en évidence demodifications du profil de tolérance de l'entécavir.

Anomalies biologiques

Lors d'essais cliniques chez des patients n'ayant jamais reçu de traitementpar un analogue nucléosidique, 5% des patients ont présenté une élévationd'ALAT > 3 fois le niveau initial, et < 1% une élévation d'ALAT >2 fois le niveau initial avec une bilirubine totale > 2 fois la limitesupérieure de la normale (LSN) et > 2 fois le niveau initial. Des tauxd'albumine < 2.5 g/dl sont survenus chez < 1% des patients, 2% despatients ont présenté une amylasémie > 3 fois le niveau initial, 11% unelipasémie > 3 fois le niveau initial et < 1% des patients ont présentéun taux de plaquettes < 50 000/mm3.

Lors des études cliniques menées chez des patients résistants à lalamivudine, 4% des patients ont présenté une élévation d'ALAT > 3 foisle niveau initial, et < 1% des patients une élévation d'ALAT > 2 foisle niveau initial avec une bilirubine totale > 2 fois LSN et > 2 fois leniveau initial. 2% des patients ont présenté une amylasémie > 3 fois leniveau initial, 18% une lipasémie > 3 fois le niveau initial et < 1% despatients ont présenté un taux de plaquettes < 50 000/mm3.

Exacerbations pendant le traitement

Dans des études chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement par unanalogue nucléosidique, une augmentation d'ALAT sous traitement > 10 foisLSN et > 2 fois le niveau initial a été observée chez 2% des patientstraités par l'entécavir versus 4% des patients traités par la lamivudine.Dans les études avec des patients résistants à la lamivudine, une élévationd'ALAT sous traitement > 10 fois LSN et > 2 fois le niveau initial aété observée chez 2% des patients traités par l'entécavir versus 11% despatients traités par la lamivudine. Parmi les patients traités parl'entécavir, une élévation d'ALAT sous traitement a été observée au boutd'un temps moyen de 4 – 5 semaines et a généralement cédé avec lapoursuite du traitement, et dans la majorité des cas, cette élévation a étéassociée à une réduction de la charge virale ≥ 2 log10/ml, précédant ousimultanément à l'augmentation d'ALAT. Un contrôle périodique de la fonctionhépatique est recommandé pendant le traitement.

Exacerbations après l'arrêt du traitement

Des exacerbations aiguës de l'hépatite ont été rapportées chez lespatients ayant arrêté leur traitement anti-hépatite B, y compris letraitement par l'entécavir (voir rubrique 4.4). Dans des études chez despatients naïfs de nucléosides, 6% des patients traités par l'entécavir et10% des patients traités par la lamivudine ont présenté une élévationd'ALAT (> 10 fois LSN et > 2 fois la référence [la valeur minimaleentre la valeur initiale et la valeur des dernières analyses biologiques])pen­dant le suivi après traitement. Parmi les patients naïfs de nucléosidestraités par l'entécavir, une élévation des ALAT est apparue en moyenne23 à 24 semaines après l'arrêt du traitement, et 86% (24/28) de cesélévations des ALAT sont apparues chez des patients AgHBe négatifs. Dans desétudes chez des patients résistants à la lamivudine, avec un nombre limitéde patients suivis, 11% des patients traités par l'entécavir et aucun despatients traités par la lamivudine n'ont développé une augmentation des ALATpendant le suivi après traitement.

Dans les études cliniques, le traitement par l'entécavir a été arrêtéchez les patients atteignant une réponse prédéfinie. En cas d'arrêt dutraitement pour une raison autre qu'une réponse au traitement, la fréquencedes augmentations des ALAT après traitement pourrait être plus élevée.

La sécurité de l'entécavir chez les patients pédiatriques âgés de2 ans à moins de 18 ans est basée sur deux études cliniques chez des sujetsatteints d'une infection chronique par le VHB : une étude de pharmacocinétiquede Phase 2 (étude 028) et une étude de Phase 3 (étude 189). Ces étudesfournissent les données de 195 sujets Ag-HBe positifs, naïfs de traitementnuclé­osidique, traités par l'entécavir sur une durée médiane de99 semaines. Les effets indésirables observés chez les patients pédiatriquesqui ont reçu le traitement par l'entécavir sont cohérents avec ceux observésdans les études cliniques d'entécavir menées chez l'adulte (voir a. Résumédu profil de sécurité d'emploi et rubrique 5.1) avec l'exception suivante chezles patients pédiatriques :

· effets indésirables très fréquents: neutropénie.

Données chez les patients ayant une maladie hépatique décompensée:

Le profil de tolérance chez les patients atteints d'une maladie hépatiquedécom­pensée a été évalué lors d'une étude comparative, randomisée, enouvert, menée chez des patients recevant de l'entécavir 1 mg/jour (n = 102)ou de l'adéfovir dipivoxil 10 mg/jour (n = 89) (étude 048). En ce quiconcerne les effets indésirables listés en section b. Tableau récapitulatifdes effets indésirables, un effet indésirable supplémentaire [diminution destaux de bicarbonates sanguins (2%)] a été observé chez les patients traitéspar l'entécavir pendant 48 semaines. Le taux de mortalité cumulé au cours del'étude était de 23% (23/102) et les causes de décès étaient généralementliées à la fonction hépatique, comme attendu dans cette population depatients. Le taux cumulé de carcinome hépatocellulaire (CHC) au cours del'étude était de 12% (12/102). Les effets indésirables graves étaientgénéralement liés au foie avec une fréquence cumulée au cours de l'étudede 69%. Les patients présentant un score de CPT élevé à l'initiation del'étude encouraient un risque plus élevé de développer des effetsindésirables graves (voir rubrique 4.4).

Anomalies biologiques: A 48 semaines, parmi les patients traités parl'entécavir et ayant une maladie hépatique décompensée, aucun ne présentaitdes élévations d'ALAT à la fois > 10 fois LSN et > 2 fois le niveauinitial et 1% des patients présentaient des élévations d'ALAT > 2 fois leniveau initial avec une bilirubine totale > 2 fois LSN et > 2 fois leniveau initial. Des taux d'albumine < 2,5 g/dl ont été observés chez 30%des patients, des taux de lipase > 3 fois le niveau initial chez 10% et desplaquettes < 50 000/mm3 chez 20%.

Données chez les patients co-infectés par le VIH

Le profil de tolérance de l'entécavir chez un nombre limité de patientsco-infectés par le VIH et le VHB sous traitement HAART (TraitementAn­tirétroviral Hautement Actif) contenant de la lamivudine était identique auprofil de tolérance des patients mono-infectés par le VHB (voirrubrique 4.4).

Age/sexe

Il n'est pas apparu de différence du profil de tolérance de l'entécavirselon le sexe (≈ 25% de femmes dans les essais cliniques) ou l'âge (≈ 5%des patients avaient un âge > 65 ans).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les données sur le surdosage de l’entécavir chez les patients sontlimitées. Aucun effet indésirable inattendu n'a été observé chez des sujetssains ayant reçu jusqu'à 20 mg/jour d'entécavir pendant une durée allantjusqu'à 14 jours, ou des doses uniques allant jusqu'à 40 mg. En cas desurdosage, il faudra surveiller l'apparition de manifestations toxiques chez lepatient et un traitement symptomatique devra être mis en oeuvre, sinécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: antiviraux pour usage systémique, analoguesnuclé­osidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse, code ATC :J05AF10

L'entécavir, analogue nucléosidique de la guanosine ayant une activité surla polymérase du VHB, et phosphorylé en forme triphosphate active, possèdeune demi-vie intracellulaire de 15 heures. Par compétition avec le substratnaturel, la désoxyguanosine tri-phosphate, l'entécavir tri-phosphate inhibeles 3 fonctions de la polymérase virale: (1) amorce des polymérases du VHB,(2) transcription inverse du brin négatif d'ADN à partir de l'ARN messagerpré-génomique, et (3) synthèse du brin positif d'ADN du VHB. Le Ki del'entécavir tri-phosphate pour l'ADN polymérase du VHB est de 0,0012 μM.L'en­técavir tri-phosphate est un faible inhibiteur des ADN polymérasesce­llulaires α, β et δ avec des valeurs de Ki de 18 à 40 μM. De plus, desexpositions élevées à l'entécavir n'entraînent pas d'effets secondairesnotables sur la synthèse de la polymérase γ ou de l'ADN mitochondrial par lescellules hépatiques G2 (Ki > 160 μM).

L'entécavir inhibe la synthèse de l'ADN du VHB à une concentration CE50(Concentration Efficace 50) de 0,004 μM dans les cellules hépatiques humainesHepG2 infectées par le VHB de type sauvage. La valeur moyenne de la CE50 del'entécavir contre les formes courantes de VHB résistantes à la lamivudine(L180M et M204V) était de 0,026 μM (0,010 – 0,059 μM). Des virusrecombinants portant des mutations de résistance N236T et A181V à l'adéfoviront montré une grande sensibilité à l'entécavir.

Une analyse de l’activité inhibitrice de l’entécavir sur un panel desouches de laboratoire et d’isolats cliniques du VIH utilisant une variétéde cellules et certaines conditions de cultures a montré une CE50 compriseentre 0,026 et > 10 μM; les plus faibles valeurs de CE50 ont étéobservées lorsque des quantités réduites de virus étaient utilisées dansl’essai. En culture cellulaire, l’entécavir a sélectionné la mutationM184I à des concentrations micromolaires, confirmant l’activité inhibitriceà de forte concentration d’entécavir. Les mutants VIH contenant la mutationM184V ont montré une baisse de la sensibilité à l’entécavir (voirrubrique 4.4).

Dans des essais de combinaison en culture cellulaire, l'abacavir, ladidanosine, la lamivudine, la stavudine, le ténofovir ou la zidovudine n'ontpas montré d'effet antagoniste sur l'activité anti-VHB de l'entécavir sur unelarge gamme de concentrations. Dans les essais avec des antiviraux utilisésdans le traitement du VIH, l'entécavir à des concentrations micromolaires n'apas eu d'effet antagoniste sur l'activité anti-VIH en culture cellulaire de cessix INTIs ou de l’emtricitabine.

Par rapport au VHB de type sauvage, les virus résistants à la lamivudinepossédant les mutations M204V et L180M, ont montré une diminution de 8 foisde la sensibilité à l'entécavir. L'insertion additionnelle d'acides aminésau niveau des codons T184, S202 ou M250 a entraîné une diminution de lasensibilité à l'entécavir en culture cellulaire. Les substitutions observéessur les isolats cliniques (T184A, C, F, G, I, L, M ou S; S202C, G ou I; et/ouM250I, L ou V) a entrainé également une diminution de la sensibilité àl'entécavir de 16 à 741 fois en comparaison au virus de type sauvage. Lessouches résistantes à la lamivudine porteuses des substitutions rtL180M plusrtM204V en association avec la substitution d’acide aminé rtA181C conférentune diminution de 16 à 122 fois de la sensibilité phénotypique àl’entécavir. Les mutations de résistance isolées à l’entécavir auniveau des codons T184, S202, et M250 ont eu un effet modéré sur lasensibilité à l’entécavir, et n’ont pas été observées en l’absencede mutation de résistance à la lamivudine sur plus de 1000 échantillon­sséquencés. La résistance est due à une diminution de la liaison à latranscriptase inverse du VHB modifiée, et le VHB résistant montre unediminution de la capacité réplicative en culture cellulaire.

La démonstration d'efficacité repose sur les réponses histologiques,vi­rologiques, biochimiques et sérologiques après 48 semaines de traitementdans des essais cliniques contrôlés chez 1 633 adultes atteints d'unehépatite chronique B compensée avec réplication virale.

La tolérance et l'efficacité d'entécavir ont également été évaluéeslors d'un essai clinique mené chez 191 patients infectés par le VHB atteintsd’une maladie hépatique décompensée et lors d'un essai clinique mené chez68 patients co-infectés par le VHB et le VIH.

Dans les études menées chez les patients atteints d'une maladie hépatiquecompensée, l'amélioration histologique était définie comme une diminution≥ 2 points du score nécro-inflammatoire de Knodell par rapport à la valeurà l’inclusion sans aggravation du score de fibrose de Knodell. Les patientsayant un score de fibrose de Knodell initial à 4 (cirrhose) ont obtenu desrésultats d'efficacité comparables à ceux de l'ensemble des patients (tousles patients ayant une maladie hépatique compensée). Des scoresnécro-inflammatoires de Knodell élevés à l'initiation de l'étude (> 10)ont été associés à une amélioration histologique chez les patients n'ayantjamais été traités par un analogue nucléosidique. A l'inclusion, un tauxd’ALAT ≥ 2 fois LSN et un ADN du VHB ≤ 9,0 log10 copies/ml ont étéassociés à une meilleure réponse virologique (à la semaine 48, taux d’ADNdu VHB < 400 copies/ml), chez les patients AgHBe positifs n’ayant jamaisreçu de traitement par un analogue nucléosidique. Quelles que soient lescaractéristiques à l'inclusion, la majorité des patients a présenté desréponses histologiques et virologiques au traitement.

Données chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement par unanalogue nucléosidique avec une maladie hépatique compensée

Les résultats à 48 semaines des études randomisées, en double aveugle,comparant l'entécavir (ETV) à la lamivudine (LVD) chez des patients AgHBepositifs (étude 022) et AgHBe négatifs (étude 027) sont présentés dans letableau suivant:

<em>p value versus lamivudine < 0,05</em>

a patients avec une histologie évaluable à l'initiation de l'étude (ScoreNecroin­flammatoire de Knodell ≥ 2 à l'initiation de l'étude)

b critère primaire

c Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 copies/ml)

Données chez les patients résistants à la lamivudine et atteints d'unemaladie hépatique compensée

Dans une étude randomisée, en double aveugle, chez des patients AgHBepositifs résistants à la lamivudine (étude 026), (85% présentaient desmutations de résistance à la lamivudine à l'inclusion), les patients traitéspar la lamivudine à l'inclusion recevaient dans l'étude soit l'entécavir1 mg une fois par jour, sans période de washout ni période d'association destraitements (n = 141), soit ils poursuivaient le traitement par la lamivudine100 mg une fois par jour (n = 145). Les résultats à 48 semaines sontprésentés dans le tableau suivant:

<em>p value versus lamivudine < 0,05</em>

a patients avec une histologie évaluable à l'initiation de l'étude (ScoreNecroin­flammatoire de Knodell ≥ 2 à l'initiation de l'étude)

b critère primaire.

c Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 copies/ml)

Le traitement a été arrêté lorsque les critères de réponse prédéfinisétaient atteints soit à 48 semaines soit pendant la seconde année detraitement. Les critères de réponse étaient la suppression virologique du VHB(ADN du VHB < 0,7 MEq/ml par la technique de bDNA) et la perte de l'AgHBe(chez les patients AgHBe positifs) ou des ALAT < 1,25 fois LSN (chez lespatients AgHBe négatifs). Les patients répondeurs ont été suivis pendant unepériode supplémentaire de 24 semaines.

Les patients présentant des critères de réponse virologique sans critèresde réponse sérologiques ou biochimiques ont continué le traitement enaveugle. Les patients n'ayant pas de réponse virologique ont reçu untraitement alternatif.

Patients n'ayant jamais reçu de traitement par un analoguenuclé­osidique

Patients AgHBe positifs (étude 022): un traitement par l'entécavir pendant96 semaines (n = 354) a entraîné des taux de réponse cumulée de 80% pourl'ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR, de 87% pour la normalisation des ALAT,de 31% pour la séroconversion HBe et de 2% pour la séroconversion HBs (5% pourla perte de l’AgHBs). Pour la lamivudine (n = 355), les taux de réponsecumulée étaient de 39% pour l’ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR, 79%pour la normalisation des ALAT, 26% pour la séroconversion HBe et 2% pour laséroconversion HBs (3% pour la perte de l’AgHBs). Lors des dernièresanalyses biologiques, parmi les patients ayant continué leur traitementau-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), 81% des 243 patientstraités par l'entécavir et 39% des 164 patients traités par la lamivudineavaient un ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR, tandis qu’une normalisationdes ALAT (≤ 1 fois LSN) était mise en évidence chez 79% des patientstraités par l'entécavir et chez 68% des patients traités par lalamivudine.

Patients AgHBe négatifs (étude 027): un traitement par l'entécavir pendant96 semaines (n = 325) a entraîné des taux de réponse cumulée de 94% pourl'ADN du VHB < 300 copies/ml et 89% pour la normalisation des ALAT, versus77% pour l'ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR et 84% pour la normalisationdes ALAT chez les patients traités par la lamivudine (n = 313).

Parmi les patients ayant continué leur traitement au-delà de 52 semaines(médiane de 96 semaines), les dernières analyses biologiques ont montré que96% des 26 patients traités par l'entécavir et 64% des 28 patients traitéspar la lamivudine présentaient un ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR. Lorsdes dernières analyses biologiques, une normalisation des ALAT (≤ 1 foisLSN) a été mise en évidence chez 27% des patients traités par l'entécaviret chez 21% des patients traités par la lamivudine.

Pour les patients qui ont présenté les critères de réponse définis parle protocole, la réponse a été maintenue pendant les 24 semaines de suivichez 75% des patients répondeurs à l'entécavir (83/111) versus 73% desrépondeurs à la lamivudine (68/93) dans l'étude 022, et chez 46% des patientsrépondeurs à l'entécavir (131/286) versus 31% des répondeurs à lalamivudine (79/253) dans l'étude 027. A la 48ème semaine de suivi aprèstraitement, la réponse n’a pas été maintenue chez un nombre important depatients AgHBe négatifs.

Résultats de biopsie hépatique: 57 patients naïfs de nucléosides issusdes études pivot 022 (AgHBe positifs) et 027 (AgHBe négatifs) inclus dans uneétude de suivi à long-terme ont été évalués sur les marqueurshisto­logiques hépatiques à long-terme. La posologie de l’entécavir étaitde 0,5 mg par jour dans les études pivots (exposition moyenne de 85 semaines)et de 1 mg par jour dans l’étude de suivi à long-terme (exposition moyennede 177 semaines), et 51 patients dans l’étude de suivi à long termeavaient aussi initialement reçu de la lamivudine (durée médiane de29 semaines). Parmi ces patients, 55/57 (96%) ont présenté une améliorationhis­tologique telle que préalablement définie (voir ci-dessus), et 50/57 (88%)ont présenté une diminution ≥ 1-point du score de fibrose d’Ishak. Chezles patients qui avaient un score de fibrose d’Ishak ≥ 2 à l’inclusiondans les études pivots, 25/43 (58%) avaient une diminution du score ≥2 points. Tous les patients (10/10) ayant une fibrose ou une cirrhose à unstade avancé à l’inclusion (Score de fibrose d’Ishak de 4, 5 ou de 6)avaient une diminution de ≥ 1 point (la diminution médiane à partir del’inclusion était de 1,5 points). Au moment de la biopsie à long-terme,tous les patients avaient un taux d’ADN-VHB < 300 copies/ml et 49/57 (86%)avaient un taux d’ALAT ≤ 1 fois LSN. Tous les 57 patients demeuraientpositifs pour l’AgHBs.

Patients résistants à la lamivudine

Patients AgHBe positifs (étude 026): un traitement par l'entécavir pendant96 semaines (n = 141) a montré des taux de réponse cumulée de 30% pour l'ADNdu VHB < 300 copies/ml par PCR, 85% pour la normalisation des ALAT et 17%pour la séroconversion HBe.

Pour les 77 patients qui ont poursuivi le traitement par l'entécavirau-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), 40% présentaient un ADN duVHB < 300 copies/ml par PCR et 81% présentaient une normalisation des ALAT(≤ 1 fois LSN) à la fin du traitement.

Age/sexe

Il n’est pas apparu de différence de l’efficacité de l’entécavircorrélée avec le sexe (≈ 25% de femmes dans les études cliniques) oul’âge (≈ 5% de patients âgés de > 65 ans).

Étude de suivi à long terme

L'étude 080 était une étude observationnelle, ouverte, de phase 4,randomisée, visant à évaluer les risques à long terme d’un traitement parl'entécavir (ETV, n = 6216) ou par un autre analogue nucléos(t)idique standarddu VHB (non-ETV) (n = 6162) jusqu'à 10 ans chez les sujets atteints d'uneinfection chronique par le VHB. Les principaux événements cliniques évaluésdans l'étude étaient les néoplasmes malins globaux (événement composite deCHC et néoplasmes malins non CHC), la progression de la maladie hépatiqueliée au VHB, les néoplasmes malins non CHC, le CHC et les décès, y comprisles décès liés à la maladie hépatique. Dans cette étude, l'ETV n'étaitpas associé à un risque accru de néoplasmes malins par rapport aux autrestraitements non-ETV, que ce soit selon le critère d'évaluation composite desnéoplasmes malins globaux (ETV n = 331, non-ETV n = 337; HR = 0,93[0,8–1,1]), ou le critère d'évaluation individuel du néoplasme malin nonHCC (ETV n = 95, non- ETV n = 81; HR = 1,1 [0,82–1,5]). Les événementsrapportés pour progression de la maladie hépatique liée au VHB et CHCétaient comparables dans les groupes ETV et non-ETV. La tumeur maligne la plusfréquemment rapportée dans les groupes ETV et non-ETV était le CHC suivi destumeurs malignes gastro-intestinales.

Populations particulières

Patients atteints d’une maladie hépatique décompensée: Dans l'étude048, 191 patients AgHBe positifs ou négatifs présentant une infectionchronique par le VHB avec mise en évidence d'une décompensation hépatique,définie par un score de CPT de 7 ou plus, ont reçu entécavir 1 mg une foispar jour ou de l'adéfovir dipivoxil 10 mg une fois par jour. Les patientsétaient naïfs de traitement VHB ou pré-traités (à l'exclusion d'untraitement antérieur par l’entécavir, l’adéfovir dipivoxil ou le fumaratede ténofovir disoproxil). A l’initiation de l’étude, les patients avaientun score moyen de CPT de 8,59 et 26% des patients étaient de classe C. Lescore moyen de MELD (Model for End Stage Liver Disease) à l’initiation del’étude était de 16,23. Le taux sérique moyen d'ADN du VHB par PCR étaitde 7.83 log10 copies et les taux sériques moyens d'ALAT étaient de 100 U/l;54% des patients étaient AgHBe positifs et 35% des patients présentaient desmutations de résistance à la lamivudine [LVDr]) à l’initiation del’étude. L'entécavir était supérieur à l'adéfovir dipivoxil sur lecritère principal d'efficacité: évolution moyenne du taux sérique d'ADN duVHB par PCR à la semaine 24 par rapport à l’initiation de l’étude. Letableau ci-dessous présente les résultats de certains critères de jugement del'étude à la semaine 24 et à la semaine 48.

a Roche COBAS Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 copies/ml).

b NC= F (non complété= échec), correspondant aux arrêts de traitementavant la semaine d'analyse, incluant des raisons telles que: décès, manqued'efficacité, effet indésirable, non-compliance/perdu de vue qui sontcomptabilisés en tant qu'échecs (par exemple, ADN du VHB ≥300 copies/ml)

c NC= M (non complété = manquant)

d Défini comme étant une diminution ou une stabilisation du score CPT parrapport à l’initiation de l’étude.

e Le taux moyen MELD à l’initiation de l’étude était de 17,1 pour ETVet de 15,3 pour adéfovir dipivoxil.

f Dénominateur: patients présentant des taux anormaux à l’initiation del’étude.

* p< 0.05

LSN= limite supérieure de la normale, LIN= limite inférieure de lanormale.

Le temps de survenue de carcinome hépatocellulaire (CHC) ou de décèsétait comparable dans les deux groupes de traitement: les taux cumulés demortalité pendant l'étude étaient respectivement de 23% (23/102) et de 33%(29/89) chez les patients traités par l'entécavir et l'adéfovir dipivoxil, etles taux cumulés de carcinome hépatocellulaire (CHC) étaient respectivementde 12% (12/102) et de 20% (18/89) pour l'entécavir et l'adéfovirdipi­voxil.

Chez les patients ayant des mutations de résistance à la lamivudine (LVDr)à l’initiation de l’étude, le pourcentage de patients présentant un tauxd’ADN du VHB < 300 copies/ml était de 44% pour l'entécavir et de 20%pour l'adéfovir à la semaine 24 et de 50% pour l'entécavir et de 17% pourl'adéfovir à la semaine 48.

Patients co-infectés par le VIH et le VHB recevant simultanément untraitement HAART

L'étude 038 a inclus 67 patients AgHBe positifs et 1 patient AgHBenégatif, co-infectés par le VIH. Les patients avaient une infection à VIHstable et contrôlée (ARN du VIH < 400 copies/ml) avec une virémie VHBdétectable sous lamivudine contenue dans le traitement antirétroviral HAART.Les traitements HAART ne comportaient pas d’emtricitabine ni de fumarate deténofovir disoproxil. A l'inclusion, les patients traités par l'entécaviravaient préalablement reçu un traitement par la lamivudine pendant une duréemédiane de 4,8 ans et présentaient un nombre moyen de CD4 de494 cellules/mm3 (seuls 5 patients avaient un taux de CD4 <200 cellules/mm3). Les patients ont continué leur traitement par la lamivudineauquel a été ajouté soit l'entécavir 1 mg une fois/jour (n = 51) soit leplacebo (n = 17) pendant 24 semaines, puis tous les patients ont reçu del'entécavir pendant 24 semaines. A 24 semaines, la réduction de la chargevirale du VHB a été significativement plus élevée sous entécavir(-3,65 versus une augmentation de 0,11 log10 copies/ml,). Pour les patientsrecevant un traitement par l'entécavir, la réduction du taux d'ADN du VHB à48 semaines a été de –4,20 log10 copies/ml, la normalisation des ALAT aété atteinte chez 37% des patients ayant des ALAT initialement élevées, etaucun n'a présenté de séroconversion HBe.

Patients co-infectés par le VIH et le VHB ne recevant pas simultanément detraitement HAART

L’entécavir n’a pas été étudié chez les patients co-infectésVIH/VHB ne recevant pas simultanément de traitement antirétroviral pour leVIH. Des diminutions du taux d’ARN du VIH ont été rapportées chez lespatients co-infectés VIH/VHB recevant de l’entécavir en monothérapie sansHAART. Dans certains cas, la sélection de la mutation du VIH M184V a étéobservée, ce qui a des conséquences sur la sélection des traitements HAARTque le patient pourrait prendre dans le futur. Aussi, l’entécavir ne doit pasêtre utilisé dans ce contexte du fait du risque de développement d’unerésistance du VIH (voir rubrique 4.4).

Transplantation hépatique : la tolérance et l'efficacité d'entécavir1 mg une fois par jour ont été évaluées au cours d'une étude en un seulbras menée chez 65 patients ayant eu une transplantation hépatique suite àdes complications de l'infection chronique par le VHB et présentant un ADN duVHB < 172 UI/ml (approximativement 1000 copies/ml) au moment de la greffehépatique. La population de l'étude était composée de 82% de sujets de sexemasculin, de 39% de sujets caucasiens et de 37% de sujets asiatiques, avec unâge moyen de 49 ans; 89% des patients présentaient un AgHBe négatif aumoment de la greffe hépatique. Parmi les 61 patients évaluables pourl'efficacité (patients ayant reçu l'entécavir pendant au moins 1 mois),60 patients ont également reçu une immunoglobuline anti-hépatite B (lgHB)dans le cadre du schéma thérapeutique prophylactique post-transplantation. Deces 60 patients, 49 patients ont reçu l'lgHB pendant plus de 6 mois. A lasemaine 72 suivant la transplantation, aucun des 55 patients observés neprésentait de récurrence virologique de l'infection par le VHB [définie parun ADN du VHB ≥ 50 UI/ml (approximativement 300 copies/ml)], et au moment dela censure des données, aucune récurrence virologique n'avait été observéechez les 6 patients restants. L'ensemble des 61 patients présentaient uneperte de l'AgHBs après la transplantation, et 2 de ces patients sont devenusAgHBs positifs ultérieurement malgré le maintien d'un ADN du VHB indétectable(< 6 UI/ml). La fréquence et la nature des effets indésirables dans cetteétude étaient conformes à celles attendues chez les patients transplantéshé­patiques et avec le profil de tolérance connu de l'entécavir.

Population pédiatrique

L'étude 189 est une étude sur l'efficacité et la sécurité del'entécavir chez 180 enfants et adolescents naïfs de traitementnuclé­osidique âgés de 2 ans à moins de 18 ans atteints d’hépatitechronique B, AgHBe positifs, avec une maladie hépatique compensée et des ALATélevées.

Les patients étaient randomisés (2:1) pour recevoir en aveugle untraitement par l'entécavir de 0,015 mg/kg jusqu'à 0,5 mg/jour (N = 120) ouun placebo (N = 60). La randomisation était stratifiée par groupe d'âge (de2 à 6 ans ; > 6 à 12 ans ; et > 12 à < 18 ans). Lescaractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie VHBinitiales étaient comparables entre les 2 bras de traitement et au sein descohortes selon l'âge. A l'entrée dans l'étude, le taux moyen d'ADN-VHBétait de 8,1 log10 UI/ml et la moyenne des ALAT était de 103 U/l pourl’ensemble de la population de l’étude. Les résultats pour les principauxcritères d’efficacité à la Semaine 48 et à la Semaine 96 sontprésentés dans le tableau ci-dessous.

aNC=E (non complet = échec)

* Les patients randomisés dans le bras placebo qui n’avaient pas eu deséroconversion HBe à la Semaine 48 pouvaient recevoir entécavir en ouvertpour la deuxième année de l'étude ; par conséquent les données comparéesdes groupes randomisés ne sont disponibles que jusqu’à la Semaine 48.

L’évaluation de la résistance en pédiatrie est basée sur les donnéesde deux études cliniques (028 et 189) chez des patients pédiatriques avec uneinfection chronique par le VHB, naïfs de traitement nucléosidique et Ag HBepositifs. Ces deux études fournissent des données de résistance chez183 patients traités et suivis sur l'Année 1 et 180 patients traités etsuivis sur l’Année 2. Des évaluations génotypiques ont été réaliséeschez tous les patients avec des prélèvements disponibles qui ont présenté unrebond virologique à la Semaine 96 ou un taux d’ADN-VHB > 50 UI/mL à laSemaine 48 ou 96. Pendant l’Année 2, une résistance génotypique àl’ETV a été détectée chez 2 patients (1,1% de probabilité cumulée derésistance à 2 ans).

Les patients des études cliniques initialement traités par l'entécavir0,5 mg (naïfs de nucléoside) ou 1,0 mg (résistants à la lamivudine) avecdosage de l’ADN du VHB par PCR à ou après la semaine 24 de traitement ontbénéficié d’une analyse virale de résistance.

Lors de l’analyse jusqu’à 240 semaines dans les études conduites chezles patients naïfs de nucléosides, la présence de substitutions génotypiquesde résistance à l’entécavir au niveau des codons T184, S202 ou M250 a étéobservée chez 3 patients traités par l'entécavir, 2 d’entre eux ayantprésenté un rebond virologique (voir tableau). Ces mutations ont étéobservées uniquement en présence de mutations de résistance à la lamivudine(M204V et L180M).

a Les résultats reflètent l’utilisation de l’entécavir à la posologiede 1 mg chez 147 des 149 patients à 3 ans et de tous les patients à 4 et5 ans, ainsi que la combinaison thérapeutique entécavir-lamivudine (suivi parun traitement par l’entécavir au long cours) sur une période médiane de20 semaines chez 130 des 149 patients à 3 ans et sur une semaine chez1 des 121 patients à 4 ans dans une étude de rollover.

b Inclut des patients avec au moins une mesure de l’ADN du VHB par PCR àla semaine 24 ou après jusqu’à la semaine 58 (année 1), après la semaine58 jusqu’à la semaine 102 (année 2), après la semaine 102 jusqu’à lasemaine 156 (année 3), après la semaine 156 jusqu’à la semaine 204 (année4), ou après la semaine 204 jusqu’à la semaine 252 (année 5).

c Patients porteurs également de mutations à la lamivudine.

d Augmentation ≥ 1 log10 par rapport au nadir de l’ADN du VHB par PCR,confirmé sur des mesures successives ou à la fin de la fenêtrethérape­utique.

Les mutations de résistance à l’entécavir (en plus des mutations derésistance à la lamivudine M204V/I +/- L180M) ont été observées àl’inclusion sur 10 des 187 (5%) isolats des patients résistants à lalamivudine traités par l'entécavir et ayant eu une analyse de résistance,in­diquant qu'un traitement préalable par la lamivudine peut sélectionner cesmutations de résistance et qu'elles peuvent exister à une faible fréquenceavant le traitement par l'entécavir. Jusqu’à 240 semaines, 3 des10 patients ont présenté un rebond virologique (augmentation ≥ 1 log10 parrapport au nadir). Les données de résistance à l’entécavir dans lesétudes cliniques conduites chez les patients résistants à la lamivudinejusqu’à 240 semaines sont résumées dans le tableau ci-dessous:

a Les résultats reflètent l’utilisation de la combinaison thérapeutique­entécavir-lamivudine (suivi par un traitement par l’entécavir au long cours)sur une période médiane de13 semaines chez 48 des 80 patients à 3 ans, unemédiane de 38 semaines chez 10 des 52 patients à 4 ans, et sur16 semaines chez 1 des 33 patients à 5 ans dans une étude de rollover.

b Inclut des patients avec au moins une mesure de l’ADN du VHB par PCR àla semaine 24 ou après jusqu’à la semaine 58 (année 1), après la semaine58 jusqu’à la semaine 102 (année 2), après la semaine 102 jusqu’à lasemaine 156 (année 3), après la semaine 156 jusqu’à la semaine 204 (année4), ou après la semaine 204 jusqu’à la semaine 252 (année 5).

c Patients porteurs également de mutations à la lamivudine.

d Augmentation ≥ 1 log10 par rapport au nadir de l’ADN du VHB par PCR,confirmé sur des mesures successives ou à la fin de la fenêtrethérape­utique.

e Résistance à l’entécavir quelle que soit l’année d’apparition;rebond virologique dans l’année désignée

Parmi les patients résistants à la lamivudine ayant un taux d’ADN-VHB< 107 log10 copies/ml à baseline, 64% (9/14) ont atteint un tauxd’ADN-VHB < 300 copies/ml à la semaine 48. Ces 14 patients avaient unplus faible taux de résistance génotypique à l’entécavir (probabilitécumulée 18,8% jusqu’à 5 ans de suivi) que la totalité de la populationétudiée (voir tableau). De plus, les patients résistants à la lamivudine quiont atteint un taux d’ADN-VHB < 104 log10 copies/ml par PCR à la semaine24 ont eu un plus faible taux de résistance que ceux n’ayant pas atteint cetaux (probabilité cumulée à 5 ans respectivement de 17,6% [n= 50] versus60.5% [n= 135]).

Analyse intégrée d’études cliniques de phases 2 et 3

Dans le cadre d’une analyse intégrée des données sur la résistance àl’entécavir issues de 17 études cliniques de phases 2 et 3, réaliséeaprès la commercialisation, une substitution émergente liée à la résistanceà l’entécavir, soit rtA181C, a été décelée chez 5 sujets sur1 461 durant le traitement par l’entécavir. Cette substitution n’a étédétectée qu’en présence des substitutions rtL180M plus rtM204V liées à larésistance à la lamivudine.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'entécavir est rapidement absorbé et les pics plasmatiques sont atteintsentre 0,5 et 1,5 heures. La biodisponibilité absolue n'a pas étédéterminée. Sur la base de l'excrétion urinaire du produit sous formeinchangée, la biodisponibilité a été estimée à au moins 70%. Il existe uneaugmentation dose-dépendante des valeurs de la Cmax et de l'ASC suite à desdoses multiples comprises entre 0,1 et 1 mg. L'état d'équilibre est atteintentre 6 et 10 jours après une administration journalière avec doubleaccumulation. A l'état d'équilibre, la Cmax et la Cmin sont respectivement de4,2 et 0,3 ng/ml pour une dose de 0,5 mg, et respectivement de 8,2 et0,5 ng/ml pour une dose de 1 mg. Le comprimé et la solution buvable sontbioéquivalents chez les sujets sains; c’est pourquoi les deux formes peuventêtre utilisées indifféremment.

L'administration de 0,5 mg d'entécavir avec un repas riche en graisses(945 Kcals, 54,6 g de graisse) ou un repas léger (379 Kcals, 8,2 g degraisse) a entraîné un léger retard de l'absorption (entre 1 et 1,5 heureavec un repas contre 0,75 heure à jeun), une diminution de la Cmax de 44 –46% et une diminution de l'ASC de 18 – 20%. Chez des patients n'ayant jamaisreçu de traitement par un analogue nucléosidique, la diminution des valeurs dela Cmax et de l'ASC lorsque l'entécavir est pris avec un repas n'est pasconsidérée comme étant cliniquement significative, mais elle pourraitaltérer l'efficacité chez des patients résistants à la lamivudine (voirrubrique 4.2).

Le volume de distribution évalué pour l'entécavir dépasse la quantitétotale d'eau de l'organisme. La liaison de l'entécavir aux protéinesplas­matiques humaines in vitro est de 13%.

L'entécavir n'est ni un substrat, ni un inhibiteur, ni un inducteur dusystème enzymatique CYP450. Après administration de C14-entécavir, aucunmétabolite oxydatif ou acétylé n'a été observé, et des quantités mineuresde métabolites de la phase II, glucuroconjugués et sulfoconjugués, ont étéobservés.

L'entécavir est principalement éliminé par le rein et est retrouvé sousforme inchangée dans les urines à l'état d'équilibre à environ 75% de ladose. La clairance rénale n'est pas dose-dépendante et varie entre 360 et471 ml/min, ce qui suggère que l'entécavir est éliminé par un mécanismeassociant une filtration glomérulaire et une sécrétion tubulaire franche.Après avoir atteint un pic plasmatique, les concentrations d'entécavir ontdiminué de façon bi-exponentielle avec une demi-vie d'élimination compriseentre 128 et 149 heures. Avec une administration journalière, l'indiced'accu­mulation du produit est doublé, ce qui suggère une demi-vied'accumulation effective d'environ 24 heures.

Les paramètres pharmacocinétiques chez les patients atteints d'uneinsuffisance hépatique modérée ou sévère étaient semblables à ceux despatients ayant une fonction hépatique normale.

La clairance de l'entécavir diminue avec la diminution de la clairance de lacréatinine. Une hémodialyse d'une durée de 4 heures a éliminé 13% de ladose et 0,3% a été éliminé par dialyse péritonéale ambulatoire continue.La pharmacocinétique de l'entécavir après administration d'une dose unique de1 mg chez des patients (sans hépatite chronique B) est présentée dans letableau ci-après:

Greffe de foie

L'exposition à l'entécavir chez des greffés du foie, infectés par le VHBet recevant une dose stable de cyclosporine A ou de tacrolimus (n = 9), étaitdeux fois supérieure à l'exposition chez des sujets sains à fonction rénalenormale. L'insuffisance rénale a contribué à l'augmentation de lasensibilité à l'entécavir chez ces patients (voir rubrique 4.4).

Sexe

L'ASC était plus élevée de 14% chez les sujets de sexe féminin parrapport aux sujets de sexe masculin, en raison des différences de fonctionrénale et de poids corporel. Après ajustement des différences de clairance dela créatinine et de poids corporel, il n'y avait aucune différenced'ex­position entre les sujets masculins et féminins.

Sujet âgé

L'effet de l'âge sur la pharmacocinétique de l'entécavir a été évaluéen comparant des sujets âgés de 65 à 83 ans (moyenne d'âge des sujets desexe féminin: 69 ans, moyenne d'âge des sujets de sexe masculin: 74 ans)avec des sujets jeunes de 20 à 40 ans (moyenne d'âge des sujets de sexeféminin: 29 ans, moyenne d'âge des sujets de sexe masculin: 25 ans). L'ASCétait plus élevée de 29% chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes,princi­palement en raison des différences de fonction rénale et de poidscorporel. Après ajustement des différences de clairance de la créatinine etde poids corporel, l'ASC était plus élevée de 12,5% chez les sujets âgésque chez les sujets jeunes. Une étude pharmacocinétique de population sur despatients de 16 à 75 ans n'a pas identifié l'âge comme un facteur ayant uneinfluence significative sur la pharmacocinétique de l'entécavir.

Origine ethnique

Une étude pharmacocinétique de population n'a pas identifié l'origineethnique comme un facteur ayant une influence significative sur lapharmacocinétique de l'entécavir. Cependant, ces conclusions ne concernent queles groupes caucasiens et asiatiques, les autres catégories ayant été troppeu représentées.

Population pédiatrique

Les données pharmacocinétiques de l'entécavir à l'état d'équilibre ontété évaluées (étude 028) chez 24 sujets pédiatriques naïfs de traitementnuclé­osidique AgHBe positifs, âgés de 2 ans à moins de 18 ans et avec unemaladie hépatique compensée. L'exposition à l'entécavir chez les patientsnaïfs de traitement nucléosidique recevant une fois par jour une dosed'entécavir de 0,015 mg/kg jusqu'à un maximum de 0,5 mg a été comparableà l'exposition obtenue chez l'adulte recevant une fois par jour une dose de0,5 mg. La Cmax, l'ASC(0–24), et la Cmin pour ces sujets étaientrespec­tivement de 6,31 ng/ml, 18,33 ng h/ml, et 0,28 ng/ml.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans des études de toxicité à dose répétée chez le chien pourlesquelles les doses sans effet correspondaient à des expositions 19 et10 fois supérieures à celles administrées chez l'homme (à 0,5 et 1 mgrespective­ment), une inflammation périvasculaire réversible a été observéedans le système nerveux central. Cet effet n'a pas été observé dans desétudes à doses répétées sur d'autres espèces, dont les singes, qui ontété exposés pendant 1 an à des administrations quotidiennes d'entécavir≥ 100 fois celles administrées chez l'homme.

Dans des études de toxicité de la reproduction dans lesquelles les animauxont reçu de l'entécavir jusqu’à 4 semaines, aucune altération de lafertilité n’a été mise en évidence chez des rats mâles et femelles à desexpositions élevées. Des modifications testiculaires (dégénérescence destubes séminifères) ont été mises en évidence dans des études de toxicitéà dose répétée chez les rongeurs et les chiens à des expositionssu­périeures ou égales à 26 fois celles administrées chez l’homme. Aucunemodification testiculaire n’a été mise en évidence dans une étude d’1 anchez des singes.

Chez les rates et les lapines gravides ayant reçu de l'entécavir, aucuneembryoto­xicité et toxicité maternelle n'a été observée à des expositions21 fois supérieures ou égales à celles administrées chez l'homme. Unetoxicité chez la femelle, une toxicité foeto-embryonnaire (avortementsspon­tanés), une diminution du poids des foetus, des malformations de la queueet des vertèbres, une ossification réduite (des vertèbres, des sternèbres etdes phalanges) des vertèbres lombaires et côtes supplémentaires ont étéobservées chez la rate, à des expositions élevées. Chez la lapine, unetoxicité foeto-embryonnaire (avortements spontanés), une ossification réduite(os hyoïde) et une incidence accrue d'une 13ème côte ont été observées àdes expositions élevées. Dans une étude péri et postnatale chez la rate,aucun effet néfaste sur la descendance n'a été observé. Dans une étudeséparée où l'entécavir a été administré aux rates gravides ou allaitantesà 10 mg/kg, l'exposition foetale à l'entécavir et le passage de l'entécavirdans le lait ont tous les deux été démontrés. Chez les rats juvénilesrecevant de l'entécavir du 4ème au 80ème jour après la naissance, uneréduction modérée de la réponse acoustique a été notée durant la périodede récupération (du jour 110 à 114 après la naissance), mais pas durant lapériode de traitement pour des valeurs d'ASC ≥ 92 fois celles observéeschez l'homme à la dose de 0,5 mg ou à la dose pédiatrique équivalente. Auregard des données d'exposition, ces résultats n'ont pas de pertinenceclinique.

Aucun signe de génotoxicité n'a été observé dans le test d'Ames, dans letest de mutation génique sur des cellules de mammifère et dans le test detransformation avec des cellules embryonnaires de hamster syrien. Une étude demicronucleus et une étude de réparation d'ADN chez le rat étaient négativeségalement. L'entécavir est clastogène sur des cultures de lymphocytes humainsà des concentrations considérablement plus élevées que celles atteintes enclinique.

Études de carcinogénèse à deux ans: chez la souris mâle, desaugmentations de la fréquence des tumeurs du poumon ont été observées à desexpositions supérieures ou égales à 4 et 2 fois celles de 0,5 mg et 1 mgchez l’homme respectivement. Le développement des tumeurs a été précédéd'une prolifération de pneumocytes au niveau du poumon qui n'a été observéeni chez le rat, ni chez le chien ou le singe, indiquant que cet évènement clédans le développement de tumeurs pulmonaires observé chez la souris estprobablement spécifique à l'espèce. Une fréquence plus élevée d'autrestumeurs, dont des gliomes cérébraux chez le rat et la rate, des carcinomeshépa­tiques chez la souris mâle, des tumeurs vasculaires bénignes chez lasouris femelle et des adénomes et carcinomes hépatiques chez la rate, a étéobservée seulement au cours d'une longue exposition. Cependant, les doses sanseffet n'ont pu être précisément établies. L'extrapolation des résultats àl'homme n'est pas connue. Pour les données cliniques, voir rubrique 5.1.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé : lactose monohydraté, cellulose microcristalline (E460),crospovidone (Type A) (E1202), stéarate de magnésium.

Pelliculage : hypromellose (E464), macrogol 400, dioxyde de titane(E171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Plaquettes : à conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Flacons : ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 ou 90 comprimés pelliculés sous plaquette (PVC/PVDC-Aluminium).

Flacons en polyéthylène de haute densité (HDPE) avec fermeture desécurité en polypropylène contenant 30, 100 ou 250 comprimés­pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 174 6 0 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 301 174 7 7 : 30 comprimés pelliculés en flacon (PEHD).

· 34009 550 433 6 2 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 550 433 8 6 : 100 comprimés pelliculés en flacon (PEHD).

· 34009 550 433 9 3 : 250 comprimés pelliculés en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à une prescription initiale semestrielle réservée auxspécialistes en gastro-entérologie et hépatologie, médecine interne ouinfectiologie.

Renouvellement non restreint.

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