ENTECAVIR SANDOZ 0,5 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ENTECAVIR SANDOZ 0,5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 0,5 mg d’entécavir (sous formemonohydratée).

Excipient(s) à effet notoire : chaque comprimé pelliculé de 0,5 mgcontient 114,4 mg de lactose (sous forme monohydratée).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé de couleur blanche, rond, avec „SZ“ gravé sur uneface et „108“ sur l’autre face et de diamètre 8,0 mm environ.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

L’entécavir est indiqué pour le traitement des patients adultes atteintsd'une infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB) (voir rubrique5.1) présentant :

· une maladie hépatique compensée avec la mise en évidence d'uneréplication virale active, une élévation persistante des taux sériquesd'alanine aminotransférase (ALAT), une inflammation hépatique active et/ou unefibrose histologiquement prouvées,

· une maladie hépatique décompensée (voir rubrique 4.4).

Pour les maladies hépatiques compensées et décompensées, l'indication estbasée sur des données provenant d'études cliniques chez des patients naïfsde nucléosides AgHBe positifs et des patients AgHBe négatifs pour l'infectionpar le VHB. Pour les patients ayant un VHB résistant à la lamivudine, voirrubriques 4.2, 4.4 et 5.1.

L’entécavir est indiqué pour le traitement d'une infection chronique parle VHB chez les patients pédiatriques naïfs de traitement nucléosidiqueâgés de 2 ans à moins de 18 ans, présentant une maladie hépatiquecompensée avec la mise en évidence d'une réplication virale active et uneélévation persistante des taux sériques d'ALAT, ou une inflammationhé­patique modérée à sévère et/ou une fibrose histologiquement prouvées.Pour initier le traitement des patients pédiatriques, voir rubriques 4.2,4.4 et 5.1.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré par un médecin spécialisé dans la priseen charge de l'hépatite chronique B.

Maladie hépatique compensée

Patients n’ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique: la posologie recommandée chez l'adulte est de 0,5 mg une fois par jour, avecou sans aliments.

Patients résistants à la lamivudine (c'est-à-dire avec la mise enévidence d'une virémie pendant leur traitement par la lamivudine, ou demutations de résistance à la lamivudine [LVDr]) (voir rubriques 4.4 et 5.1) :la posologie recommandée chez l'adulte est de 1 mg une fois par jour, et doitêtre prise dans ce cas à jeun (plus de 2 heures avant ou plus de 2 heuresaprès un repas) (voir rubrique 5.2).

En présence de mutations de résistance à la lamivudine [LVDr]),l'asso­ciation d'entécavir et d'un deuxième agent antiviral (qui ne partage pasde résistance croisée avec la lamivudine ou l'entécavir) doit êtrepréférée à l'administration de l'entécavir en monothérapie (voirrubrique 4.4).

Maladie hépatique décompensée

Chez les patients adultes atteints d'une maladie hépatique décompensée, laposologie recommandée est de 1 mg une fois par jour à prendre à jeun (plusde 2 heures avant ou plus de 2 heures après un repas) (voir rubrique 5.2).Chez les patients ayant un VHB résistant à la lamivudine, voir rubriques4.4 et 5­.1.

La durée optimale du traitement n'est pas connue. L'interruption dutraitement peut être envisagée comme suit :

· Chez les patients adultes AgHBe positifs, le traitement doit êtreadministré au moins jusqu'à 12 mois après l'atteinte de la séroconversionHBe (perte de l'AgHBe et de l'ADN du VHB avec détection des Ac anti-HBe surdeux prélèvements sériques consécutifs espacés d'au moins 3 à 6 mois) oujusqu'à la séroconversion HBs, ou en cas de perte d'efficacité (voirrubrique 4.4).

· Chez les patients adultes AgHBe négatifs, le traitement doit êtreadministré au moins jusqu'à la séroconversion HBs ou en cas de perted'efficacité démontrée. En cas de traitement prolongé pendant plus de2 ans, une réévaluation régulière est recommandée pour confirmer que lapoursuite du traitement choisi reste appropriée pour le patient.

L'arrêt du traitement n'est pas recommandé chez les patients présentantune maladie hépatique décompensée ou une cirrhose.

Pour l'administration d'une dose appropriée dans la population pédiatrique,EN­TÉCAVIR SANDOZ 0,5 mg, comprimé pelliculé est disponible et pour lesdosages inférieurs à 0,5 mg, une solution buvable peut être disponible.

La décision de traiter les patients pédiatriques doit être basée sur uneprise en compte des besoins individuels du patient et sur les recommandation­sthérapeutiqu­es pédiatriques actuelles incluant la valeur des donnéeshistolo­giques initiales. Le bénéfice de la suppression virologique à longterme avec un traitement continu doit être mesuré au regard du risque d'untraitement prolongé, incluant l'émergence de virus de l'hépatite Brésistants.

L'élévation des taux sériques d'ALAT doit être persistante pendant aumoins 6 mois avant de traiter les patients pédiatriques ayant une maladiehépatique compensée et AgHBe positifs, et pendant au moins 12 mois avant detraiter les patients AgHBe négatifs.

Les patients pédiatriques ayant un poids corporel d'au moins 32,6 kgpeuvent recevoir une dose quotidienne de 0,5 mg en comprimé, avec ou sansnourriture. Une solution buvable peut être disponible pour les patients ayantun poids corporel inférieur à 32,6 kg.

Durée du traitement chez les patients pédiatriques

La durée optimale du traitement n'est pas connue. Selon les recommandation­sactuelles de prise en charge en pédiatrie, l'arrêt du traitement peut êtreconsidéré comme suit :

· Chez les patients pédiatriques AgHBe positifs, le traitement doit êtreadministré pendant au moins 12 mois après l'atteinte d'un taux indétectabled'ADN-VHB et d'une séroconversion AgHBe (perte de l'AgHBe et détectiond'anti-HBe sur deux prélèvements sériques consécutifs à au moins 3–6 moisd'intervalle), ou jusqu'à la séroconversion HBs ou la mise en évidence d'uneperte d'efficacité. Les taux sériques d'ALAT et d'ADN-VHB doivent être suivisrégulièrement après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

· Chez les patients pédiatriques AgHBe négatifs, le traitement doit êtreadministré jusqu'à la séroconversion HBs ou la mise en évidence d'une perted'efficacité.

Les données de pharmacocinétique chez les patients pédiatriques ayant uneinsuffisance rénale ou hépatique n'ont pas été étudiées.

Personnes âgées : la posologie ne nécessite pas d'être ajustée enfonction de l'âge mais la dose devra tenir compte de la fonction rénale dupatient (voir les recommandations d’ajustement posologique dansl’insuffisance rénale et la rubrique 5.2).

Sexe, origine ethnique : aucune adaptation posologique basée sur le sexe oul'origine ethnique n'est nécessaire.

Insuffisance rénale : la clairance de l'entécavir diminue avec celle de lacréatinine (voir rubrique 5.2). Un ajustement posologique est recommandé chezles patients ayant une clairance de la créatinine < 50 ml/min, y comprisles patients hémodialysés et ceux traités par dialyse péritonéaleam­bulatoire continue (DPAC). Une réduction de la posologie journalièred’en­técavir en utilisant la solution buvable (voir tableau) est recommandée.Comme alternative, dans le cas où la solution buvable n’est pas disponible,la posologie peut être adaptée en augmentant l’intervalle entre les prises,comme décrit dans le tableau ci-dessous. Les modifications proposées de laposologie sont basées sur une extrapolation de données limitées, et latolérance ainsi que l’efficacité des posologies ainsi modifiées n’ont pasété cliniquement évaluées. Par conséquent, la réponse virologique doitêtre étroitement contrôlée.

* pour des doses < 0,5 mg, entécavir solution buvable estrecommandée.

les jours d'hémodialyse, administrer l'entécavir après l'hémodialyse.

Insuffisance hépatique : aucune adaptation posologique n'est nécessairechez les insuffisants hépatiques.

ENTECAVIR SANDOZ doit être pris par voie orale.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Insuffisance rénale : un ajustement posologique est recommandé chez lespatients ayant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2). Les modificationspro­posées de la posologie sont basées sur l’extrapolation de donnéeslimitées, et la tolérance ainsi que l’efficacité des posologies ainsimodifiées n’ont pas été cliniquement évaluées. Pour cette raison, laréponse virologique doit être étroitement contrôlée.

Exacerbations de l'hépatite : des exacerbations spontanées de l'hépatitechronique B sont relativement fréquentes et sont caractérisées par uneaugmentation transitoire des taux sériques d'ALAT.

Après l'initiation du traitement antiviral, les taux sériques d'ALATpeuvent augmenter chez certains patients au fur et à mesure que les tauxsériques d'ADN du VHB diminuent (voir rubrique 4.8). Parmi les patientstraités par l’entécavir, des exacerbations sous traitement apparaissent enmoyenne 4 à 5 semaines après le début du traitement. Chez les patientsayant une maladie hépatique compensée, les augmentations des taux sériquesd'ALAT ne sont généralement pas accompagnées d'une augmentation de labilirubinémie ou d'une décompensation hépatique.

Les patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou d'une cirrhosepeuvent avoir un risque plus élevé de décompensation hépatique aprèsl'exacerbation de l'hépatite. Ils doivent donc être étroitement surveilléspendant le traitement.

Des cas d'exacerbation aiguë de l'hépatite ont été rapportés chez lespatients ayant arrêté leur traitement anti-hépatite B (voir rubrique 4.2).Des exacerbations après l'arrêt du traitement sont généralement associéesà une augmentation de l'ADN du VHB et la majorité de ces exacerbations guéritspontanément. Cependant des cas d'exacerbation sévère, dont certains ontentraîné un décès, ont été rapportés.

Parmi les patients naïfs de nucléosides traités par l'entécavir, les casd'exacerbation de l'hépatite apparaissent en moyenne 23 – 24 semainesaprès l'arrêt du traitement, la plupart ayant été rapportés chez despatients AgHBe négatifs (voir rubrique 4.8). Une surveillance hépatique doitêtre effectuée à intervalles réguliers par un suivi à la fois clinique etbiologique pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement de l'hépatiteB. Le cas échéant, une reprise du traitement de l'hépatite B pourra êtreenvisagée.

Patients ayant une maladie hépatique décompensée : chez les patients ayantune maladie hépatique décompensée, en particulier ceux ayant un scoreChild-Pugh-Turcotte- (CPT) de classe C, un nombre plus élevé d'événementsin­désirables hépatiques graves (quelle qu’en soit la cause) a été observépar rapport aux patients avec une fonction hépatique compensée. De plus, lespatients ayant une maladie hépatique décompensée peuvent encourir un risqueplus élevé d'acidose lactique et d'effets indésirables rénaux tel qu'unsyndrome hépato-rénal. Par conséquent, les paramètres cliniques etbiologiques doivent faire l’objet d’une surveillance étroite dans cettepopulation (voir aussi rubriques 4.8 et 5.1).

Acidose lactique et hépatomégalie importante avec stéatose : des casd'acidose lactique (en l'absence d'hypoxémie), parfois fatals, généralementas­sociés à une hépatomégalie importante et à une stéatose hépatique, ontété rapportés en cas de traitement par des analogues nucléosidiques­.L'entécavir étant un analogue nucléosidique, ce risque ne peut être exclu.Le traitement par les analogues nucléosidiques doit être arrêté en casd'élévation rapide des transaminases, d'hépatomégalie progressive oud'acidose métabolique/lac­tique d'étiologie inconnue. Des symptômesdigestifs bénins, tels que des nausées, des vomissements ou des douleursabdomi­nales, sont les signes évocateurs possibles d'une acidose lactiquedébutante. Des cas sévères, parfois fatals, ont été associés à unepancréatite, une insuffisance hépatique/stéatose hépatique, une insuffisancerénale et une augmentation des taux de lactate sérique.

Il conviendra d'être prudent en cas de prescription d'analoguesnu­cléosidiques à des patients (en particulier des femmes obèses) avec unehépatomégalie, une hépatite ou d'autres facteurs de risques connus de maladiehépatique. Ces patients doivent être étroitement surveillés.

Pour pouvoir distinguer les élévations des transaminases en rapport avec laréponse au traitement et les élévations potentiellement liées à une acidoselactique, les médecins devront s'assurer que les modifications des taux d'ALATsériques sont associées à une amélioration d'autres marqueurs biologiques del'hépatite chronique B.

Résistance et précautions spécifiques chez les patients résistants à lalamivudine : des mutations de la polymérase du VHB, correspondant à desmutations de résistance à la lamivudine, peuvent conduire à l’apparition desubstitutions secondaires, associées à la résistance à l’entécavir(ETVr). Chez un faible pourcentage de patients résistants à la lamivudine, desmutations de résistance à l’entécavir au niveau des codons T184, S202 ouM250 étaient présentes à la l'initiation de l'étude. Les patients ayant unVHB résistant à la lamivudine ont un risque plus élevé de développerulté­rieurement une résistance à l’entécavir que les patients nonrésistants à la lamivudine. La probabilité cumulée d’émergence derésistance génotypique à l’entécavir après 1, 2, 3, 4 et 5 années detraitement dans les études conduites chez les patients résistants à lalamivudine était respectivement de 6 %, 15 %, 36 %, 47 % et 51 %. Laréponse virologique doit être fréquemment surveillée dans la populationrésis­tante à la lamivudine et des tests de résistance appropriés doiventêtre réalisés. Chez les patients ayant une réponse virologique sous-optimaleaprès 24 semaines de traitement par entécavir, un changement de traitementdoit être envisagé (voir rubriques 4.5 et 5.1). A l'initiation d'untraitement chez les patients ayant des antécédents documentés de résistancedu virus de l'hépatite B à la lamivudine, l'association d'entécavir et d'undeuxième agent antiviral (qui ne partage pas de résistance croisée avec lalamivudine ou l'entécavir) doit être préférée à l'administration del'entécavir en monothérapie.

Un VHB préalablement résistant à la lamivudine est associé à un risqueaccru d'une résistance ultérieure à l'entécavir, quel que soit le stade dela maladie hépatique ; chez les patients ayant une maladie hépatiquedécom­pensée, un rebond virologique peut être associé à des complicationscli­niques graves de la maladie hépatique sous-jacente. Par conséquent, chezles patients ayant à la fois une maladie hépatique décompensée et unerésistance pré-existante du VHB à la lamivudine, l'utilisation d'uneassociation d'entécavir et d'un deuxième antiviral (qui ne présente pas derésistance croisée avec la lamivudine ou l'entécavir) est à privilégierplutôt qu’une monothérapie par entécavir.

Population pédiatrique : un plus faible taux de réponse virologique(ADN-VHB < 50 UI/ml) a été observé chez les patients pédiatriques ayantun taux initial d'ADN-VHB ≥ 8.0 log10 UI/ml (voir rubrique 5.1). L'entécavirdoit être utilisé chez ces patients seulement si le bénéfice potentieljustifie le risque encouru pour l'enfant (tel que la résistance). Pour certainspatients pédiatriques pouvant nécessiter un suivi de l'hépatite chronique Bactive sur le long terme ou même sur toute leur durée de vie, l'impact del'entécavir sur de futures options thérapeutiques devra être pris encompte.

Transplantation hépatique : la fonction rénale doit être évaluée avecsoin avant et pendant un traitement par l'entécavir chez les patients qui onteu une transplantation hépatique et qui sont traités par ciclosporine outacrolimus (voir rubrique 5.2).

Co-infection par le virus de l'hépatite C ou D : aucune donnée n'estdisponible sur l'efficacité de l'entécavir chez des patients co-infectés parle virus de l'hépatite C ou D.

Patients co-infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) etle VHB ne recevant pas simultanément de traitement antirétroviral contre leVIH : l’entécavir n'a pas été évalué chez les patients co-infectésVIH/VHB ne recevant pas simultanément de traitement antirétroviral pour leVIH. Une émergence de résistance au VIH a été observée lorsquel’entécavir a été utilisé pour traiter une hépatite chronique B chez despatients co-infectés par le VIH ne recevant pas de traitement antirétroviral­hautement actif (HAART) (voir rubrique 5.1). En conséquence, le traitement parl’entécavir ne doit pas être utilisé chez les patients co-infectés VIH/VHBne recevant pas de traitement antirétroviral hautement actif (HAART).L'entécavir n’a pas été étudié comme traitement du VIH et son utilisationn’est pas recommandée dans ce contexte.

Patients co-infectés par le VIH et le VHB recevant simultanément untraitement antirétroviral : l’entécavir a été étudié chez 68 patientsco-infectés VIH/VHB recevant un traitement antirétroviral HAART contenant dela lamivudine (voir rubrique 5.1). Aucune donnée n’est disponible surl’efficacité de l’entécavir chez les patients AgHBe négatifs co-infectéspar le VIH. Les données sont limitées chez les patients co-infectés par leVIH ayant un faible taux de CD4 (< 200 cellules/mm3).

D'une façon générale : les patients doivent être informés que letraitement par l'entécavir ne réduit pas le risque de transmission du virus del'hépatite B à d'autres personnes et que les précautions nécessaires devrontpar conséquent continuer à être prises.

Ce médicament contient du lactose.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'entécavir étant essentiellement éliminé par voie rénale (voir rubrique5.2), une coadministration avec des médicaments qui altèrent la fonctionrénale, ou qui entrent en compétition au niveau de la sécrétion tubulaireactive, est susceptible d'augmenter la concentration sérique de chaquemédicament.

Les effets de la coadministration de l'entécavir avec des médicamentséliminés par voie rénale ou qui altèrent la fonction rénale, en dehors dela lamivudine, l'adéfovir dipivoxil et le fumarate de ténofovir disoproxiln'ont pas été évalués. Les patients devront être étroitement surveilléslorsque l'entécavir est administré avec de tels médicaments.

Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre l'entécaviret la lamivudine, l'adéfovir ou le ténofovir.

L'entécavir n'est ni un substrat, ni un inducteur, ni un inhibiteur desenzymes du cytochrome P450 (CYP450) (voir rubrique 5.2). Aussi, des interactionsmé­dicamenteuses liées au cytochrome P450 ne sont pas attendues.

Les études d'interaction ont été seulement réalisées chez l'adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge d'avoir des enfants : les femmes en âge de procréer doiventutiliser une méthode de contraception efficace dans la mesure où les risquespotentiels pour le développement du fœtus ne sont pas connus.

Grossesse : il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernantl'u­tilisation de l'entécavir chez la femme enceinte. Des études effectuéeschez l'animal ont mis en évidence une toxicité à fortes doses sur lareproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n'est pasconnu. ENTECAVIR SANDOZ ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, àmoins d'une nécessité absolue.

Il n'existe pas de données concernant l'effet de l'entécavir sur latransmission mère-enfant du VHB. Il conviendra donc de mettre en œuvre lesmesures appropriées afin de prévenir la transmission néonatale du VHB.

Allaitement : le passage éventuel de l'entécavir dans le lait maternelhumain n'est pas connu. Des données toxicologiques disponibles chez l'animalont montré un passage de l'entécavir dans le lait maternel (pour les détails,voir rubrique 5.3). Un risque pour les nourrissons ne peut être exclu.L'allaitement doit être arrêté pendant le traitement par ENTECAVIRSANDOZ.

Fertilité : lors des études toxicologiques chez l'animal ayant reçu del'entécavir, aucune altération de la fécondité n’a été mise en évidence(voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés. Une sensation vertigineuse, une fatigue etune somnolence sont des effets indésirables fréquents qui peuvent altérerl'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Lors d'études cliniques chez les patients atteints d'une maladie hépatiquecompensée, les effets indésirables les plus fréquents, quelle que soit leursévérité, avec au moins une relation causale à l'entécavir, sont lescéphalées (9 %), la fatigue (6 %), les sensations vertigineuses (4 %) etles nausées (3 %). Des exacerbations d'hépatite pendant et après l'arrêt dutraitement par l'entécavir ont également été rapportées (voir rubrique4.4 et c. Description d'effets indésirables particuliers).

L'évaluation des effets indésirables est basée sur l'expérience acquisedepuis la mise sur le marché du médicament et sur quatre essais cliniques lorsdesquels 1 720 patients atteints d'infection d'hépatite B chronique et demaladie hépatique compensée ont reçu en double aveugle un traitement parentécavir (n= 862) ou lamivudine (n= 858) sur des périodes allant jusqu'à107 semaines (voir rubrique 5.1). Dans ces études, les profils de tolérance,dont les anomalies biologiques, étaient comparables pour l'entécavir 0,5 mgune fois par jour (679 patients AgHBe positifs ou négatifs, n'ayant jamaisreçu de traitement par un analogue nucléosidique, traités sur une duréemoyenne de 53 semaines), l'entécavir 1 mg une fois par jour (183 patientsré­sistants à la lamivudine et traités sur une durée moyenne de 69 semaines)et la lamivudine.

Les effets indésirables considérés comme pouvant être imputables autraitement par l'entécavir sont énumérés ci-dessous par classe-organes. Lafréquence est définie comme : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1,000 à < 1/100) ; rare (≥1/10,000 à < 1/1,000). Au sein de chaque fréquence de groupe, les effetsindésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant degravité.

Des cas d'acidose lactique ont été rapportés, souvent en association avecla décompensation hépatique, d'autres conditions médicales graves oud'expositions médicamenteuses (voir rubrique 4.4).

Traitement au-delà de 48 semaines : un traitement continu par l'entécavirpendant une durée moyenne de 96 semaines n'a pas mis en évidence demodifications du profil de tolérance de l'entécavir.

Anomalies biologiques : Lors d'essais cliniques chez des patients n'ayantjamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique, 5 % des patients ontprésenté une élévation d'ALAT > 3 fois le niveau initial, et < 1 %une élévation d'ALAT > 2 fois le niveau initial avec une bilirubine totale> 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et > 2 fois le niveauinitial. Des taux d'albumine < 2.5 g/dl sont survenus chez < 1 % despatients, 2 % des patients ont présenté une amylasémie > 3 fois leniveau initial, 11 % une lipasémie > 3 fois le niveau initial et < 1 %des patients ont présenté un taux de plaquettes < 50 000/mm3.

Lors des études cliniques menées chez des patients résistants à lalamivudine, 4 % des patients ont présenté une élévation d'ALAT > 3 foisle niveau initial, et < 1 % des patients une élévation d'ALAT > 2 foisle niveau initial avec une bilirubine totale > 2 fois LSN et > 2 fois leniveau initial. 2 % des patients ont présenté une amylasémie > 3 fois leniveau initial, 18 % une lipasémie > 3 fois le niveau initial et < 1 %des patients ont présenté un taux de plaquettes < 50 000/mm3.

Exacerbations pendant le traitement : dans des études chez des patientsn'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique, uneaugmentation d'ALAT sous traitement > 10 fois LSN et > 2 fois le niveauinitial a été observée chez 2 % des patients traités par l'entécavirversus 4 % des patients traités par la lamivudine. Dans les études avec despatients résistants à la lamivudine, une élévation d'ALAT sous traitement> 10 fois LSN et > 2 fois le niveau initial a été observée chez 2 %des patients traités par l'entécavir versus 11 % des patients traités par lalamivudine. Parmi les patients traités par l'entécavir, une élévation d'ALATsous traitement a été observée au bout d'un temps moyen de 4 – 5 semaineset a généralement cédé avec la poursuite du traitement, et dans la majoritédes cas, cette élévation a été associée à une réduction de la chargevirale ≥ 2 log10/ml, précédant ou simultanément à l'augmentation d'ALAT.Un contrôle périodique de la fonction hépatique est recommandé pendant letraitement.

Exacerbations après l'arrêt du traitement : des exacerbations aiguës del'hépatite ont été rapportées chez les patients ayant arrêté leurtraitement anti-hépatite B, y compris le traitement par l'entécavir (voirrubrique 4.4). Dans des études chez des patients naïfs de nucléosides, 6 %des patients traités par l'entécavir et 10 % des patients traités par lalamivudine ont présenté une élévation d'ALAT (> 10 fois LSN et >2 fois la référence [la valeur minimale entre la valeur initiale et la valeurdes dernières analyses biologiques]) pendant le suivi après traitement. Parmiles patients naïfs de nucléosides traités par l'entécavir, une élévationdes ALAT est apparue en moyenne 23 à 24 semaines après l'arrêt dutraitement, et 86 % (24/28) de ces élévations des ALAT sont apparues chez despatients AgHBe négatifs. Dans des études chez des patients résistants à lalamivudine, avec un nombre limité de patients suivis, 11 % des patientstraités par l'entécavir et aucun des patients traités par la lamivudine n'ontdéveloppé une augmentation des ALAT pendant le suivi après traitement.

Dans les études cliniques, le traitement par l'entécavir a été arrêtéchez les patients atteignant une réponse prédéfinie. En cas d'arrêt dutraitement sans prendre en considération la réponse au traitement, lafréquence des augmentations des ALAT après traitement pourrait être plusélevée.

La sécurité de l'entécavir chez les patients pédiatriques âgés de2 ans à moins de 18 ans est basée sur deux études cliniques chez des sujetsatteints d'une infection chronique par le VHB : une étude de pharmacocinétiquede Phase 2 (étude 028) et une étude de Phase 3 (étude 189). Ces étudesfournissent les données de 195 sujets Ag-HBe positifs, naïfs de traitementnuclé­osidique, traités par l'entécavir sur une durée médiane de99 semaines.

Les effets indésirables observés chez les patients pédiatriques qui ontreçu le traitement par l'entécavir sont cohérents avec ceux observés dansles études cliniques d'entécavir menées chez l'adulte (voir a. Résumé duprofil de sécurité d'emploi et rubrique 5.1) avec l’exception suivante chezles patients pédiatriques :

· effets indésirables très fréquents : neutropénie.

Données chez les patients ayant une maladie hépatique décompensée : Leprofil de tolérance chez les patients atteints d'une maladie hépatiquedécom­pensée a été évalué lors d'une étude comparative, randomisée, enouvert, menée chez des patients recevant de l'entécavir 1 mg/jour (n = 102)ou de l'adéfovir dipivoxil 10 mg/jour (n = 89) (étude 048). En ce quiconcerne les effets indésirables listés en section b. Tableau récapitulatifdes effets indésirables, un effet indésirable supplémentaire [diminution destaux de bicarbonates sanguins (2 %)] a été observé chez les patientstraités par l'entécavir pendant 48 semaines. Le taux de mortalité cumulé aucours de l'étude était de 23 % (23/102) et les causes de décès étaientgénéralement liées à la fonction hépatique, comme attendu dans cettepopulation de patients. Le taux cumulé de carcinome hépatocellulaire (CHC) aucours de l'étude était de 12 % (12/102). Les effets indésirables gravesétaient généralement liés au foie avec une fréquence cumulée au cours del'étude de 69 %. Les patients présentant un score de CPT élevé àl'initiation de l'étude encouraient un risque plus élevé de développer deseffets indésirables graves (voir rubrique 4.4).

Anomalies biologiques : A 48 semaines, parmi les patients traités parl'entécavir et ayant une maladie hépatique décompensée, aucun ne présentaitdes élévations d'ALAT à la fois > 10 fois LSN et > 2 fois le niveauinitial et 1 % des patients présentaient des élévations d'ALAT > 2 foisle niveau initial avec une bilirubine totale > 2 fois LSN et > 2 fois leniveau initial. Des taux d'albumine < 2,5 g/dl ont été observés chez30 % des patients, des taux de lipase > 3 fois le niveau initial chez 10 %et des plaquettes < 50 000/mm3 chez 20 %.

Données chez les patients co-infectés par le VIH : le profil de tolérancede l'entécavir chez un nombre limité de patients co-infectés par le VIH et leVHB sous traitement HAART (Traitement Antirétroviral Hautement Actif) contenantde la lamivudine était identique au profil de tolérance des patients mono-infectés par le VHB (voir rubrique 4.4).

Age/sexe : il n'est pas apparu de différence du profil de tolérance del'entécavir selon le sexe (≈ 25 % de femmes dans les essais cliniques) oul'âge (≈ 5 % des patients avaient un âge > 65 ans).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les données sur le surdosage de l’entécavir chez les patients sontlimitées. Aucun effet indésirable inattendu n'a été observé chez des sujetssains ayant reçu jusqu'à 20 mg/jour d'entécavir pendant une durée allantjusqu'à 14 jours, ou des doses uniques allant jusqu'à 40 mg. En cas desurdosage, il faudra surveiller l'apparition de manifestations toxiques chez lepatient et un traitement symptomatique devra être mis en œuvre, sinécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antiviraux pour usage systémique,ana­logues nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse CodeATC : J05AF10

Ll'entécavir, analogue nucléosidique de la guanosine ayant une activitésur la polymérase du VHB, et phosphorylé en forme triphosphate active,possède une demi-vie intracellulaire de 15 heures. Par compétition avec lesubstrat naturel, la désoxyguanosine tri- phosphate, l'entécavir tri-phosphateinhibe les 3 fonctions de la polymérase virale : (1) amorce des polymérasesdu VHB, (2) transcription inverse du brin négatif d'ADN à partir de l'ARNmessager pré- génomique, et (3) synthèse du brin positif d'ADN du VHB. Le Kide l'entécavir tri-phosphate pour l'ADN polymérase du VHB est de 0,0012 μM.L'en­técavir tri-phosphate est un faible inhibiteur des ADN polymérasesce­llulaires α, β et δ avec des valeurs de Ki de 18 à 40 μM.

De plus, des expositions élevées à l'entécavir n'entraînent pas d'effetssecondaires notables sur la synthèse de la polymérase γ ou de l'ADNmitochondrial par les cellules hépatiques G2 (Ki > 160 μM).

L'entécavir inhibe la synthèse de l'ADN du VHB à une concentration CE50(Concentration Efficace 50) de 0,004 μM dans les cellules hépatiques humainesHepG2 infectées par le VHB de type sauvage. La valeur moyenne de la CE50 del'entécavir contre les formes courantes de VHB résistantes à la lamivudine(L180M et M204V) était de 0,026 μM (0,010 – 0,059 μM). Des virusrecombinants portant des mutations de résistance N236T et A181V à l'adéfoviront montré une grande sensibilité à l'entécavir.

Une analyse de l’activité inhibitrice de l’entécavir sur un panel desouches de laboratoire et d’isolats cliniques du VIH utilisant une variétéde cellules et certaines conditions de cultures a montré une CE50 compriseentre 0,026 et > 10 µM; les plus faibles valeurs de CE50 ont étéobservées lorsque des quantités réduites de virus étaient utilisées dansl’essai. En culture cellulaire, l’entécavir a sélectionné la mutationM184I à des concentrations micromolaires, confirmant l’activité inhibitriceà de forte concentration d’entécavir. Les mutants VIH contenant la mutationM184V ont montré une baisse de la sensibilité à l’entécavir (voirrubrique 4.4).

Dans des essais de combinaison en culture cellulaire, l'abacavir, ladidanosine, la lamivudine, la stavudine, le ténofovir ou la zidovudine n'ontpas montré d'effet antagoniste sur l'activité anti-VHB de l'entécavir sur unelarge gamme de concentrations. Dans les essais avec des antiviraux utilisésdans le traitement du VIH, l'entécavir à des concentrations micromolaires n'apas eu d'effet antagoniste sur l'activité anti-VIH en culture cellulaire de cessix INTIs ou de l’emtricitabine.

Par rapport au VHB de type sauvage, les virus résistant à la lamivudinepossédant les mutations M204V et L180M, ont montré une diminution de 8 foisde la sensibilité à l'entécavir. L'insertion additionnelle d'acides aminésau niveau des codons T184, S202 ou M250 a entraîné une diminution de lasensibilité à l'entécavir en culture cellulaire. Les substitutions observéessur les isolats cliniques (T184A, C, F, G, I, L, M ou S ; S202C, G ou I ; et/ouM250I, L ou V) a entrainé également une diminution de la sensibilité àl'entécavir de 16 à 741 fois en comparaison au virus de type sauvage. Lessouches résistantes à la lamivudine porteuses des substitutions rtL180M plusrtM204V en association avec la substitution d’acide aminé rtA181C confèrentune diminution de 16 à 122 fois de la sensibilité phénotypique àl’entécavir. Les mutations de résistance isolées à l’entécavir auniveau des codons T184, S202, et M250 ont eu un effet modéré sur lasensibilité à l’entécavir, et n’ont pas été observées en l’absencede mutation de résistance à la lamivudine sur plus de 1000 échantillon­sséquencés. La résistance est due à une diminution de la liaison à latranscriptase inverse du VHB modifiée, et le VHB résistant montre unediminution de la capacité réplicative en culture cellulaire.

La démonstration d'efficacité repose sur les réponses histologiques,vi­rologiques, biochimiques et sérologiques après 48 semaines de traitementdans des essais cliniques contrôlés chez 1 633 adultes atteints d'unehépatite chronique B compensée avec réplication virale.

La tolérance et l'efficacité d'entécavir ont également été évaluéeslors d'un essai clinique mené chez 191 patients infectés par le VHB atteintsd’une maladie hépatique décompensée et lors d'un essai clinique mené chez68 patients co-infectés par le VHB et le VIH.

Dans les études menées chez les patients atteints d'une maladie hépatiquecompensée, l'amélioration histologique était définie comme une diminution≥ 2 points du score nécro-inflammatoire de Knodell par rapport à la valeurà l’inclusion sans aggravation du score de fibrose de Knodell. Les patientsayant un score de fibrose de Knodell initial à 4 (cirrhose) ont obtenu desrésultats d'efficacité comparables à ceux de l'ensemble des patients (tousles patients ayant une maladie hépatique compensée). Des scoresnécro-inflammatoires de Knodell élevés à l'initiation de l'étude (> 10)ont été associés à une amélioration histologique chez les patients n'ayantjamais été traités par un analogue nucléosidique.

A l'inclusion, un taux d’ALAT ≥ 2 fois LSN et un ADN du VHB ≤9,0 log10 copies/ml ont été associés à une meilleure réponse virologique(à la semaine 48, taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml), chez les patientsAgHBe positifs n’ayant jamais reçu de traitement par un analoguenuclé­osidique.

Quelles que soient les caractéristiques à l'inclusion, la majorité despatients a présenté des réponses histologiques et virologiques autraitement.

Données chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement par unanalogue nucléosidique avec une maladie hépatique compensée

Les résultats à 48 semaines des études randomisées, en double aveugle,comparant l'entécavir (ETV) à la lamivudine (LVD) chez des patients AgHBepositifs (étude 022) et AgHBe négatifs (étude 027) sont présentés dans letableau suivant :

<em>p value versus lamivudine < 0,05</em>

a patients avec une histologie évaluable à l'initiation de l'étude (ScoreNécro-inflammatoire de Knodell ≥ 2 à l'initiation de l'étude)

b critère primaire

c Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 copies/ml)

Données chez les patients résistants à la lamivudine et atteints d'unemaladie hépatique compensée

Dans une étude randomisée, en double aveugle, chez des patients AgHBepositifs résistants à la lamivudine (étude 026), (85 % présentaient desmutations de résistance à la lamivudine à l'inclusion), les patients traitéspar la lamivudine à l'inclusion recevaient dans l'étude soit l'entécavir1 mg une fois par jour, sans période de washout ni période d'association destraitements (n = 141), soit ils poursuivaient le traitement par la lamivudine100 mg une fois par jour (n = 145). Les résultats à 48 semaines sontprésentés dans le tableau suivant :

<em>p value versus lamivudine < 0,05</em>

a patients avec une histologie évaluable à l'initiation de l'étude (ScoreNécro-inflammatoire de Knodell ≥ 2 à l'initiation de l'étude)

b critère primaire.

c Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 copies/ml)

Résultats après 48 semaines de traitement

Le traitement a été arrêté lorsque les critères de réponse prédéfinisétaient atteints soit à 48 semaines, soit pendant la seconde année detraitement. Les critères de réponse étaient la suppression virologique du VHB(ADN du VHB < 0,7 MEq/ml par la technique de bDNA) et la perte de l'AgHBe(chez les patients AgHBe positifs) ou des ALAT < 1,25 fois LSN (chez lespatients AgHBe négatifs). Les patients répondeurs ont été suivis pendant unepériode supplémentaire de 24 semaines. Les patients présentant des critèresde réponse virologique sans critères de réponse sérologiques ou biochimiquesont continué le traitement en aveugle. Les patients n'ayant pas de réponsevirologique ont reçu un traitement alternatif.

Patients n'ayant jamais reçu de traitement par un analoguenuclé­osidique

Patients AgHBe positifs (étude 022) : un traitement par l'entécavir pendant96 semaines (n = 354) a entraîné des taux de réponse cumulée de 80 % pourl'ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR, de 87 % pour la normalisation desALAT, de 31 % pour la séroconversion HBe et de 2 % pour la séroconversionHBs (5 % pour la perte de l’AgHBs). Pour la lamivudine (n = 355), les taux deréponse cumulée étaient de 39 % pour l’ADN du VHB < 300 copies/ml parPCR, 79 % pour la normalisation des ALAT, 26 % pour la séroconversion HBe et2 % pour la séroconversion HBs (3 % pour la perte de l’AgHBs). Lors desdernières analyses biologiques, parmi les patients ayant continué leurtraitement au-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), 81 % des243 patients traités par l'entécavir et 39 % des 164 patients traités parla lamivudine avaient un ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR, tandis qu’unenormalisation des ALAT (≤ 1 fois LSN) était mise en évidence chez 79 % despatients traités par l'entécavir et chez 68 % des patients traités par lalamivudine.

Patients AgHBe négatifs (étude 027) : un traitement par l'entécavirpendant 96 semaines (n = 325) a entraîné des taux de réponse cumulée de94 % pour l'ADN du VHB < 300 copies/ml et 89 % pour la normalisation desALAT, versus 77 % pour l'ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR et 84 % pourla normalisation des ALAT chez les patients traités par la lamivudine (n= 313).

Parmi les patients ayant continué leur traitement au-delà de 52 semaines(médiane de 96 semaines), les dernières analyses biologiques ont montré que96 % des 26 patients traités par l'entécavir et 64 % des 28 patientstraités par la lamivudine présentaient un ADN du VHB < 300 copies/ml parPCR. Lors des dernières analyses biologiques, une normalisation des ALAT (≤1 fois LSN) a été mise en évidence chez 27 % des patients traités parl'entécavir et chez 21 % des patients traités par la lamivudine.

Pour les patients qui ont présenté les critères de réponse définis parle protocole, la réponse a été maintenue pendant les 24 semaines de suivichez 75 % des patients répondeurs à l'entécavir (83/111) versus 73 % desrépondeurs à la lamivudine (68/93) dans l'étude 022, et chez 46 % despatients répondeurs à l'entécavir (131/286) versus 31 % des répondeurs àla lamivudine (79/253) dans l'étude 027. A la 48ème semaine de suivi aprèstraitement, la réponse n’a pas été maintenue chez un nombre important depatients AgHBe négatifs.

Résultats de biopsie hépatique : 57 patients naïfs de nucléosides issusdes études pivot 022 (AgHBe positifs) et 027 (AgHBe négatifs) inclus dans uneétude de suivi à long-terme ont été évalués sur les marqueurshisto­logiques hépatiques à long-terme. La posologie de l’entécavir étaitde 0,5 mg par jour dans les études pivots (exposition moyenne de 85 semaines)et de 1 mg par jour dans l’étude de suivi à long-terme (exposition moyennede 177 semaines), et 51 patients dans l’étude de suivi à long termeavaient aussi initialement reçu de la lamivudine (durée médiane de29 semaines). Parmi ces patients, 55/57 (96 %) ont présenté uneamélioration histologique telle que préalablement définie (voir ci- dessus),et 50/57 (88 %) ont présenté une diminution ≥ 1-point du score de fibrosed’Ishak. Chez les patients qui avaient un score de fibrose d’Ishak ≥ 2 àl’inclusion dans les études pivots, 25/43 (58 %) avaient une diminution duscore ≥ 2 points. Tous les patients (10/10) ayant une fibrose ou une cirrhoseà un stade avancé à l’inclusion (Score de fibrose d’Ishak de 4, 5 ou de6) avaient une diminution de ≥ 1 point (la diminution médiane à partir del’inclusion était de 1,5 point). Au moment de la biopsie à long-terme, tousles patients avaient un taux d’ADN-VHB < 300 copies/ml et 49/57 (86 %)avaient un taux d’ALAT ≤ 1 fois LSN. Tous les 57 patients demeuraientpositifs pour l’AgHBs.

Patients résistants à la lamivudine

Patients AgHBe positifs (étude 026) : un traitement par l'entécavir pendant96 semaines (n = 141) a montré des taux de réponse cumulée de 30 % pourl'ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR, 85 % pour la normalisation des ALATet 17 % pour la séroconversion HBe.

Pour les 77 patients qui ont poursuivi le traitement par l'entécavirau-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), 40 % présentaient un ADNdu VHB < 300 copies/ml par PCR et 81 % présentaient une normalisation desALAT (≤ 1 fois LSN) à la fin du traitement.

Âge/sexe

Il n’est pas apparu de différence de l’efficacité de l’entécavircorrélée avec le sexe (≈ 25 % de femmes dans les études cliniques) oul’âge (≈ 5 % de patients âgés de > 65 ans).

Étude de suivi à long terme

L'étude 080 était une étude observationnelle, ouverte, de phase 4,randomisée, visant à évaluer les risques à long terme d’un traitement parl'entécavir (ETV, n = 6216) ou par un autre analogue nucléos(t)idique standarddu VHB (non-ETV) (n = 6162) jusqu'à 10 ans chez les sujets atteints d'uneinfection chronique par le VHB. Les principaux événements cliniques évaluésdans l'étude étaient les néoplasmes malins globaux (événement composite deCHC et néoplasmes malins non CHC), la progression de la maladie hépatiqueliée au VHB, les néoplasmes malins non CHC, le CHC et les décès, y comprisles décès liés à la maladie hépatique. Dans cette étude, l'ETV n'étaitpas associé à un risque accru de néoplasmes malins par rapport aux autrestraitements non-ETV, que ce soit selon le critère d'évaluation composite desnéoplasmes malins globaux (ETV n = 331, non-ETV n = 337; HR = 0,93[0,8–1,1]), ou le critère d'évaluation individuel du néoplasme malin nonHCC (ETV n = 95, non- ETV n = 81; HR = 1,1 [0,82–1,5]). Les événementsrapportés pour progression de la maladie hépatique liée au VHB et CHCétaient comparables dans les groupes ETV et non-ETV. La tumeur maligne la plusfréquemment rapportée dans les groupes ETV et non-ETV était le CHC suivi destumeurs malignes gastro-intestinales.

Populations particulières

Patients atteints d’une maladie hépatique décompensée : Dans l'étude048, 191 patients AgHBe positifs ou négatifs présentant une infectionchronique par le VHB avec mise en évidence d'une décompensation hépatique,définie par un score de CPT de 7 ou plus, ont reçu entécavir 1 mg une foispar jour ou de l'adéfovir dipivoxil 10 mg une fois par jour. Les patientsétaient naïfs de traitement VHB ou pré-traités (à l'exclusion d'untraitement antérieur par l’entécavir, l’adéfovir dipivoxil ou le fumaratede ténofovir disoproxil). A l’initiation de l’étude, les patients avaientun score moyen de CPT de 8,59 et 26 % des patients étaient de classe C. Lescore moyen de MELD (Model for End Stage Liver Disease) à l’initiation del’étude était de 16,23. Le taux sérique moyen d'ADN du VHB par PCR étaitde 7.83 log10 copies et les taux sériques moyens d'ALAT étaient de 100 U/l ;54 % des patients étaient AgHBe positifs et 35 % des patients présentaientdes mutations de résistance à la lamivudine [LVDr]) à l’initiation del’étude. L'entécavir était supérieur à l'adéfovir dipivoxil sur lecritère principal d'efficacité : évolution moyenne du taux sérique d'ADN duVHB par PCR à la semaine 24 par rapport à l’initiation de l’étude. Letableau ci-dessous présente les résultats de certains critères de jugement del'étude à la semaine 24 et à la semaine 48.

a Roche COBAS Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 copies/ml).

b NC= F (non complété= échec), correspondant aux arrêts de traitementavant la semaine d'analyse, incluant des raisons telles que : décès, manqued'efficacité, effet indésirable, non-compliance/perdu de vue qui sontcomptabilisés en tant qu'échecs (par exemple, ADN du VHB ≥300 copies/ml).

c NC= M (non complété = manquant)

d Défini comme étant une diminution ou une stabilisation du score CPT parrapport à l’initiation de l’étude.

e Le taux moyen MELD à l’initiation de l’étude était de 17,1 pour ETVet de 15,3 pour adéfovir dipivoxil.

f Dénominateur : patients présentant des taux anormaux à l’initiation del’étude.

* p< 0.05

LSN= limite supérieure de la normale, LIN= limite inférieure de lanormale.

Le temps de survenue de carcinome hépatocellulaire (CHC) ou de décèsétait comparable dans les deux groupes de traitement : les taux cumulés demortalité pendant l'étude étaient respectivement de 23 % (23/102) et de33 % (29/89) chez les patients traités par l'entécavir et l'adéfovirdipi­voxil, et les taux cumulés de carcinome hépatocellulaire (CHC) étaientrespec­tivement de 12 % (12/102) et de 20 % (18/89) pour l'entécavir etl'adéfovir dipivoxil.

Chez les patients ayant des mutations de résistance à la lamivudine (LVDr)à l’initiation de l’étude, le pourcentage de patients présentant un tauxd’ADN du VHB < 300 copies/ml était de 44 % pour l'entécavir et de 20 %pour l'adéfovir à la semaine 24 et de 50 % pour l'entécavir et de 17 %pour l'adéfovir à la semaine 48.

Patients co-infectés par le VIH et le VHB recevant simultanément untraitement HAART: l'étude 038 a inclus 67 patients AgHBe positifs et1 patient AgHBe négatif, co-infectés par le VIH. Les patients avaient uneinfection à VIH stable et contrôlée (ARN du VIH < 400 copies/ml) avec unevirémie VHB détectable sous lamivudine contenue dans le traitementanti­rétroviral HAART. Les traitements HAART ne comportaient pasd’emtricitabine ni de fumarate de ténofovir disoproxil. A l'inclusion, lespatients traités par l'entécavir avaient préalablement reçu un traitementpar la lamivudine pendant une durée médiane de 4,8 ans et présentaient unnombre moyen de CD4 de 494 cellules/mm3 (seuls 5 patients avaient un taux deCD4 < 200 cellules/mm3). Les patients ont continué leur traitement par lalamivudine auquel a été ajouté soit l'entécavir 1 mg une fois/jour (n = 51)soit le placebo (n = 17) pendant 24 semaines, puis tous les patients ont reçude l'entécavir pendant 24 semaines. A 24 semaines, la réduction de lacharge virale du VHB a été significativement plus élevée sous entécavir(-3,65 versus une augmentation de 0,11 log10 copies/ml,). Pour les patientsrecevant un traitement par l'entécavir, la réduction du taux d'ADN du VHB à48 semaines a été de –4,20 log10 copies/ml, la normalisation des ALAT aété atteinte chez 37 % des patients ayant des ALAT initialement élevées, etaucun n'a présenté de séroconversion HBe.

Patients co-infectés par le VIH et le VHB ne recevant pas simultanément detraitement HAART: l’entécavir n’a pas été étudié chez les patientsco-infectés VIH/VHB ne recevant pas simultanément de traitementanti­rétroviral pour le VIH. Des diminutions du taux d’ARN du VIH ont étérapportées chez les patients co-infectés VIH/VHB recevant de l’entécavir enmonothérapie sans HAART.

Dans certains cas, la sélection de la mutation du VIH M184V a étéobservée, ce qui a des conséquences sur la sélection des traitements HAARTque le patient pourrait prendre dans le futur. Aussi, l’entécavir ne doit pasêtre utilisé dans ce contexte du fait du risque de développement d’unerésistance du VIH (voir rubrique 4.4).

Transplantation hépatique : la tolérance et l'efficacité d'entécavir1 mg une fois par jour ont été évaluées au cours d'une étude en un seulbras menée chez 65 patients ayant eu une transplantation hépatique suite àdes complications de l'infection chronique par le VHB et présentant un ADN duVHB < 172 UI/ml (approximativement 1000 copies/ml) au moment de la greffehépatique. La population de l'étude était composée de 82 % de sujets desexe masculin, de 39 % de sujets caucasiens et de 37 % de sujets asiatiques,avec un âge moyen de 49 ans ; 89 % des patients présentaient un AgHBenégatif au moment de la greffe hépatique. Parmi les 61 patients évaluablespour l'efficacité (patients ayant reçu l'entécavir pendant au moins 1 mois),60 patients ont également reçu une immunoglobuline anti-hépatite B (lgHB)dans le cadre du schéma thérapeutique prophylactique post-transplantation. Deces 60 patients, 49 patients ont reçu l'lgHB pendant plus de 6 mois. A lasemaine 72 suivant la transplantation, aucun des 55 patients observés neprésentait de récurrence virologique de l'infection par le VHB [définie parun ADN du VHB ≥ 50 UI/ml (approximativement 300 copies/ml)], et au moment dela censure des données, aucune récurrence virologique n'avait été observéechez les 6 patients restants. L'ensemble des 61 patients présentaient uneperte de l'AgHBs après la transplantation, et 2 de ces patients sont devenusAgHBs positifs ultérieurement malgré le maintien d'un ADN du VHB indétectable(< 6 UI/ml). La fréquence et la nature des effets indésirables dans cetteétude étaient conformes à celles attendues chez les patients transplantéshé­patiques et avec le profil de tolérance connu de l'entécavir.

Population pédiatrique : l'étude 189 est une étude sur l'efficacité etla sécurité de l'entécavir chez 180 enfants et adolescents naïfs detraitement nucléosidique âgés de 2 ans à moins de 18 ans atteintsd’hépatite chronique B, AgHBe positifs, avec une maladie hépatiquecompensée et des ALAT élevées. Les patients étaient randomisés (2:1) pourrecevoir en aveugle un traitement par l'entécavir de 0,015 mg/kg jusqu'à0,5 mg/jour (N = 120) ou un placebo (N = 60). La randomisation étaitstratifiée par groupe d'âge (de 2 à 6 ans ; > 6 à 12 ans ; et >12 à < 18 ans). Les caractéristiques démographiques et lescaractéristiques de la maladie VHB initiales étaient comparables entre les2 bras de traitement et au sein des cohortes selon l'âge. A l'entrée dansl'étude, le taux moyen d'ADN- VHB était de 8,1 log10 UI/ml et la moyenne desALAT était de 103 U/l pour l’ensemble de la population de l’étude. Lesrésultats pour les principaux critères d’efficacité à la Semaine 48 et àla Semaine 96 sont présentés dans le tableau ci-dessous.

a NC=E (non complet = échec)

* Les patients randomisés dans le bras placebo qui n’avaient pas eu deséroconversion HBe à la Semaine 48 pouvaient recevoir entécavir en ouvertpour la deuxième année de l'étude ; par conséquent les données comparéesdes groupes randomisés ne sont disponibles que jusqu’à la Semaine 48.

L’évaluation de la résistance en pédiatrie est basée sur les donnéesde deux études cliniques (028 et 189) chez des patients pédiatriques avec uneinfection chronique par le VHB, naïfs de traitement nucléosidique et Ag HBepositifs. Ces deux études fournissent des données de résistance chez183 patients traités et suivis sur l'Année 1 et 180 patients traités etsuivis sur l’Année 2. Des évaluations génotypiques ont été réaliséeschez tous les patients avec des prélèvements disponibles qui ont présenté unrebond virologique à la Semaine 96 ou un taux d’ADN-VHB > 50 UI/mL à laSemaine 48 ou 96. Pendant l’Année 2, une résistance génotypique àl’ETV a été détectée chez 2 patients (1,1 % de probabilité cumulée derésistance à 2 ans).

Résistance clinique chez l’Adulte : les patients des études cliniquesiniti­alement traités par l'entécavir 0,5 mg (naïfs de nucléoside) ou1,0 mg (résistants à la lamivudine) avec dosage de l’ADN du VHB par PCR àou après la semaine 24 de traitement ont bénéficié d’une analyse viralede résistance. Lors de l’analyse jusqu’à 240 semaines dans les étudesconduites chez les patients naïfs de nucléosides, la présence desubstitutions génotypiques de résistance à l’entécavir au niveau descodons T184, S202 ou M250 a été observée chez 3 patients traités parl'entécavir, 2 d’entre eux ayant présenté un rebond virologique (voirtableau). Ces mutations ont été observées uniquement en présence demutations de résistance à la lamivudine (M204V et L180M).

a Les résultats reflètent l’utilisation de l’entécavir à la posologiede 1 mg chez 147 des 149 patients à 3 ans et de tous les patients à 4 et5 ans, ainsi que la combinaison thérapeutique entécavir-lamivudine (suivi parun traitement par l’entécavir au long cours) sur une période médiane de20 semaines chez 130 des 149 patients à 3 ans et sur une semaine chez1 des 121 patients à 4 ans dans une étude de rollover.

b Inclut des patients avec au moins une mesure de l’ADN du VHB par PCR àla semaine 24 ou après jusqu’à la semaine 58 (année 1), après la semaine58 jusqu’à la semaine 102 (année 2), après la semaine 102 jusqu’à lasemaine 156 (année 3), après la semaine 156 jusqu’à la semaine 204 (année4), ou après la semaine 204 jusqu’à la semaine 252 (année 5).

c Patients porteurs également de mutations à la lamivudine.

d Augmentation ≥ 1 log10 par rapport au nadir de l’ADN du VHB par PCR,confirmé sur des mesures successives ou à la fin de la fenêtrethérape­utique.

Les mutations de résistance à l’entécavir (en plus des mutations derésistance à la lamivudine M204V/I +/- L180M) ont été observées àl’inclusion sur 10 des 187 (5 %) isolats des patients résistants à lalamivudine traités par l'entécavir et ayant eu une analyse de résistance,in­diquant qu'un traitement préalable par la lamivudine peut sélectionner cesmutations de résistance et qu'elles peuvent exister à une faible fréquenceavant le traitement par l'entécavir. Jusqu’à 240 semaines, 3 des10 patients ont présenté un rebond virologique (augmentation ≥ 1 log10 parrapport au nadir). Les données de résistance à l’entécavir dans lesétudes cliniques conduites chez les patients résistants à la lamivudinejusqu’à 240 semaines sont résumées dans le tableau ci-dessous:

a Les résultats reflètent l’utilisation de la combinaison thérapeutique­entécavir-lamivudine (suivi par un traitement par l’entécavir au long cours)sur une période médiane de13 semaines chez 48 des 80 patients à 3 ans, unemédiane de 38 semaines chez 10 des 52 patients à 4 ans, et sur16 semaines chez 1 des 33 patients à 5 ans dans une étude de rollover.

b Inclut des patients avec au moins une mesure de l’ADN du VHB par PCR àla semaine 24 ou après jusqu’à la semaine 58 (année 1), après la semaine58 jusqu’à la semaine 102 (année 2), après la semaine 102 jusqu’à lasemaine 156 (année 3), après la semaine 156 jusqu’à la semaine 204 (année4), ou après la semaine 204 jusqu’à la semaine 252 (année 5).

c Patients porteurs également de mutations à la lamivudine.

d Augmentation ≥ 1 log10 par rapport au nadir de l’ADN du VHB par PCR,confirmé sur des mesures successives ou à la fin de la fenêtrethérape­utique.

e Résistance à l’entécavir quelle que soit l’année d’apparition ;rebond virologique dans l’année désignée

Parmi les patients résistants à la lamivudine ayant un taux d’ADN-VHB< 107 log10 copies/ml à baseline, 64 % (9/14) ont atteint un tauxd’ADN-VHB < 300 copies/ml à la semaine 48. Ces 14 patients avaient unplus faible taux de résistance génotypique à l’entécavir (probabilitécumulée 18,8 % jusqu’à 5 ans de suivi) que la totalité de la populationétudiée (voir tableau). De plus, les patients résistants à la lamivudine quiont atteint un taux d’ADN-VHB < 104 log10 copies/ml par PCR à la semaine24 ont eu un plus faible taux de résistance que ceux n’ayant pas atteint cetaux (probabilité cumulée à 5 ans respectivement de 17,6 % [n= 50] versus60.5 % [n= 135]).

Analyse intégrée d’études cliniques de phases 2 et 3 : Dans le cadred’une analyse intégrée des données sur la résistance à l’entécavirissues de 17 études cliniques de phases 2 et 3, réalisée après lacommerciali­sation, une substitution émergente liée à la résistance àl’entécavir, soit rtA181C, a été décelée chez 5 sujets sur1 461 durant le traitement par l’entécavir. Cette substitution n’a étédétectée qu’en présence des substitutions rtL180M plus rtM204V liées à larésistance à la lamivudine.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'entécavir est rapidement absorbé et les pics plasmatiques sont atteintsentre 0,5 et 1,5 heure. La biodisponibilité absolue n'a pas étédéterminée. Sur la base de l'excrétion urinaire du produit sous formeinchangée, la biodisponibilité a été estimée à au moins 70 %. Il existeune augmentation dose-dépendante des valeurs de la Cmax et de l'ASC suite àdes doses multiples comprises entre 0,1 et 1 mg. L'état d'équilibre estatteint entre 6 et 10 jours après une administration journalière avec doubleaccumulation. A l'état d'équilibre, la Cmax et la Cmin sont respectivement de4,2 et 0,3 ng/ml pour une dose de 0,5 mg, et respectivement de 8,2 et0,5 ng/ml pour une dose de 1 mg. Le comprimé et la solution buvable sontbioéquivalents chez les sujets sains ; c’est pourquoi les deux formes peuventêtre utilisées indifféremment.

L'administration de 0,5 mg d'entécavir avec un repas riche en graisses(945 Kcal, 54,6 g de graisse) ou un repas léger (379 Kcal, 8,2 g degraisse) a entraîné un léger retard de l'absorption (entre 1 et 1,5 heureavec un repas contre 0,75 heure à jeun), une diminution de la Cmax de 44 –46 % et une diminution de l'ASC de 18 – 20 %. Chez des patients n'ayantjamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique, la diminution desvaleurs de la Cmax et de l'ASC lorsque l'entécavir est pris avec un repas n'estpas considérée comme étant cliniquement significative, mais elle pourraitaltérer l'efficacité chez des patients résistants à la lamivudine (voirrubrique 4.2).

Le volume de distribution évalué pour l'entécavir dépasse la quantitétotale d'eau de l'organisme. La liaison de l'entécavir aux protéinesplas­matiques humaines in vitro est de 13 %.

L'entécavir n'est ni un substrat, ni un inhibiteur, ni un inducteur dusystème enzymatique CYP450. Après administration de C14-entécavir, aucunmétabolite oxydatif ou acétylé n'a été observé, et des quantités mineuresde métabolites de la phase II, glucuroconjugués et sulfoconjugués, ont étéobservés.

L'entécavir est principalement éliminé par le rein et est retrouvé sousforme inchangée dans les urines à l'état d'équilibre à environ 75 % de ladose. La clairance rénale n'est pas dose-dépendante et varie entre 360 et471 ml/min, ce qui suggère que l'entécavir est éliminé par un mécanismeassociant une filtration glomérulaire et une sécrétion tubulaire franche.Après avoir atteint un pic plasmatique, les concentrations d'entécavir ontdiminué de façon bi-exponentielle avec une demi-vie d'élimination compriseentre 128 et 149 heures. Avec une administration journalière, l'indiced'accu­mulation du produit est doublé, ce qui suggère une demi-vied'accumulation effective d'environ 24 heures.

Les paramètres pharmacocinétiques chez les patients atteints d'uneinsuffisance hépatique modérée ou sévère étaient semblables à ceux despatients ayant une fonction hépatique normale.

La clairance de l'entécavir diminue avec la diminution de la clairance de lacréatinine. Une hémodialyse d'une durée de 4 heures a éliminé environ13 % de la dose et 0,3 % a été éliminé par dialyse péritonéaleam­bulatoire continue. La pharmacocinétique de l'entécavir aprèsadministration d'une dose unique de 1 mg chez des patients (sans hépatitechronique B) est présentée dans le tableau ci-après :

L'exposition à l'entécavir chez des greffés du foie, infectés par le VHBet recevant une dose stable de cyclosporine A ou de tacrolimus (n = 9), étaitdeux fois supérieure à l'exposition chez des sujets sains à fonction rénalenormale. L'insuffisance rénale a contribué à l'augmentation de lasensibilité à l'entécavir chez ces patients (voir rubrique 4.4).

L'ASC était plus élevée de 14 % chez les sujets de sexe féminin parrapport aux sujets de sexe masculin, en raison des différences de fonctionrénale et de poids corporel. Après ajustement des différences de clairance dela créatinine et de poids corporel, il n'y avait aucune différenced'ex­position entre les sujets masculins et féminins.

L'effet de l'âge sur la pharmacocinétique de l'entécavir a été évaluéen comparant des sujets âgés de 65 à 83 ans (moyenne d'âge des sujets desexe féminin : 69 ans, moyenne d'âge des sujets de sexe masculin : 74 ans)avec des sujets jeunes de 20 à 40 ans (moyenne d'âge des sujets de sexeféminin: 29 ans, moyenne d'âge des sujets de sexe masculin : 25 ans). L'ASCétait plus élevée de 29 % chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes,princi­palement en raison des différences de fonction rénale et de poidscorporel. Après ajustement des différences de clairance de la créatinine etde poids corporel, l'ASC était plus élevée de 12,5 % chez les sujets âgésque chez les sujets jeunes. Une étude pharmacocinétique de population sur despatients de 16 à 75 ans n'a pas identifié l'âge comme un facteur ayant uneinfluence significative sur la pharmacocinétique de l'entécavir.

Une étude pharmacocinétique de population n'a pas identifié l'origineethnique comme un facteur ayant une influence significative sur lapharmacocinétique de l'entécavir. Cependant, ces conclusions ne concernent queles groupes caucasiens et asiatiques, les autres catégories ayant été troppeu représentées.

Les données pharmacocinétiques de l'entécavir à l'état d'équilibre ontété évaluées (étude 028) chez 24 sujets pédiatriques naïfs de traitementnuclé­osidique, AgHBe positifs, âgés de 2 ans à moins de 18 ans et avec unemaladie hépatique compensée. L'exposition à l'entécavir chez les patientsnaïfs de traitement nucléosidique recevant une fois par jour une dosed'entécavir de 0,015 mg/kg jusqu'à un maximum de 0,5 mg a été comparableà l'exposition obtenue chez l'adulte recevant une fois par jour une dose de0,5 mg. La Cmax, l'ASC(0–24), et la Cmin pour ces sujets étaientrespec­tivement de 6,31 ng/ml, 18,33 ng h/ml, et 0,28 ng/ml.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans des études de toxicité à dose répétée chez le chien pourlesquelles les doses sans effet correspondaient à des expositions 19 et10 fois supérieures à celles administrées chez l'homme (à 0,5 et 1 mgrespective­ment), une inflammation périvasculaire réversible a été observéedans le système nerveux central. Cet effet n'a pas été observé dans desétudes à doses répétées sur d'autres espèces, dont les singes, qui ontété exposés pendant 1 an à des administrations quotidiennes d'entécavir≥ 100 fois celles administrées chez l'homme.

Dans des études de toxicité de la reproduction dans lesquelles les animauxont reçu de l'entécavir jusqu’à 4 semaines, aucune altération de lafertilité n’a été mise en évidence chez des rats mâles et femelles à desexpositions élevées. Des modifications testiculaires (dégénérescence destubes séminifères) ont été mises en évidence dans des études de toxicitéà dose répétée chez les rongeurs et les chiens à des expositionssu­périeures ou égales à 26 fois celles administrées chez l’homme. Aucunemodification testiculaire n’a été mise en évidence dans une étude d’1 anchez des singes.

Chez les rates et les lapines gravides ayant reçu de l'entécavir, aucuneembryoto­xicité et toxicité maternelle n'a été observée à des expositions21 fois supérieures ou égales à celles administrées chez l'homme. Unetoxicité chez la femelle, une toxicité foeto-embryonnaire (avortementsspon­tanés), une diminution du poids des foetus, des malformations de la queueet des vertèbres, une ossification réduite (des vertèbres, des sternèbres etdes phalanges) des vertèbres lombaires et côtes supplémentaires ont étéobservées chez la rate, à des expositions élevées. Chez la lapine, unetoxicité foeto-embryonnaire (avortements spontanés), une ossification réduite(os hyoïde) et une incidence accrue d'une 13ème côte ont été observées àdes expositions élevées. Dans une étude péri et postnatale chez la rate,aucun effet néfaste sur la descendance n'a été observé. Dans une étudeséparée où l'entécavir a été administré aux rates gravides ou allaitantesà 10 mg/kg, l'exposition fœtale à l'entécavir et le passage de l'entécavirdans le lait ont tous les deux été démontrés. Chez les rats juvénilesrecevant de l'entécavir du 4ème au 80ème jour après la naissance, uneréduction modérée de la réponse acoustique a été notée durant la périodede récupération (du jour 110 à 114 après la naissance), mais pas durant lapériode de traitement pour des valeurs d'ASC ≥ 92 fois celles observéeschez l'homme à la dose de 0,5 mg ou à la dose pédiatrique équivalente. Auregard des données d'exposition, ces résultats n'ont pas de pertinenceclinique.

Aucun signe de génotoxicité n'a été observé dans le test d'Ames, dans letest de mutation génique sur des cellules de mammifère et dans le test detransformation avec des cellules embryonnaires de hamster syrien. Une étude demicronucleus et une étude de réparation d'ADN chez le rat étaient négativeségalement. L'entécavir est clastogène sur des cultures de lymphocytes humainsà des concentrations considérablement plus élevées que celles atteintes enclinique.

Études de carcinogénèse à deux ans : chez la souris mâle, desaugmentations de la fréquence des tumeurs du poumon ont été observées à desexpositions supérieures ou égales à 4 et 2 fois celles de 0,5 mg et 1 mgchez l’homme respectivement. Le développement des tumeurs a été précédéd'une prolifération de pneumocytes au niveau du poumon qui n'a été observéeni chez le rat, ni chez le chien ou le singe, indiquant que cet évènement clédans le développement de tumeurs pulmonaires observé chez la souris estprobablement spécifique à l'espèce. Une fréquence plus élevée d'autrestumeurs, dont des gliomes cérébraux chez le rat et la rate, des carcinomeshépa­tiques chez la souris mâle, des tumeurs vasculaires bénignes chez lasouris femelle et des adénomes et carcinomes hépatiques chez la rate, a étéobservée seulement au cours d'une longue exposition. Cependant, les doses sanseffet n'ont pu être précisément établies. L'extrapolation des résultats àl'homme n'est pas connue. Pour les données cliniques, voir rubrique 5.1.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, crospovidone (type A),stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Hypromellose 2910, macrogol 6000, dioxyde de titane (E 171), talc.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Plaquette : 3 ans.

Flacon (PEHD) : 2 ans.

Après première ouverture du flacon : 6 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Les comprimés pelliculés sont conditionnés en plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium) ou en flacons en polyéthylène de hautedensité (PEHD) avec fermeture de sécurité enfant en polypropylène etinsérés dans une boite.

Conditionnement :

· plaquettes. boîte de 10, 30 et 90 comprimés pelliculés.

· flacons : boîte de 30 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisés.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 018 2 7 : 10 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 301 018 3 4 : 30 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 550 358 8 6 : 90 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 301 018 4 1 : Flacon (PEHD) de 30 comprimés

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à une prescription initiale semestrielle réservée auxspécialistes en gastro-entérologie et hépatologie, médecine interne ouinfectiologie.

Renouvellement non restreint.

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