ENTECAVIR TEVA 0,5 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ENTECAVIR TEVA 0,5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Entécavir (sous forme demonohydrate)­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...0,5 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé rond blanc à blanc cassé avec « 05 » gravé sur une face et «E » sur l’autre face, d’un diamètre d’environ 5,96–6,26 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des patients adultes atteints d'une infection chronique par levirus de l'hépatite B (VHB) (voir rubrique 5.1) présentant :

· une maladie hépatique compensée avec la mise en évidence d'uneréplication virale active, une élévation persistante des taux sériquesd'alanine aminotransférase (ALAT), une inflammation hépatique active et/ou unefibrose histologiquement prouvées.

· une maladie hépatique décompensée (voir rubrique 4.4).

Pour les maladies hépatiques compensées et décompensées, l'indication estbasée sur des données provenant d'études cliniques chez des patients naïfsde traitement par un analogue nucléosidique, AgHBe positifs ou AgHBe négatifspour l'infection par le VHB. Pour les patients ayant une hépatite B résistanteà la lamivudine, voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1.

Traitement d'une infection chronique par le VHB chez les patientspédia­triques naïfs de traitement par un analogue nucléosidique, âgés de2 ans à moins de 18 ans, présentant une maladie hépatique compensée avecla mise en évidence d'une réplication virale active et une élévationpersis­tante des taux sériques d'ALAT, ou une inflammation hépatique modéréeà sévère et/ou une fibrose histologiquement prouvées. Concernant ladécision d’instaurer le traitement chez les patients pédiatriques, voirrubriques 4.2, 4.4 et 5.1.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré par un médecin spécialisé dans la priseen charge de l'hépatite chronique B.

Maladie hépatique compensée

Patients n’ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique: la posologie recommandée chez l'adulte est de 0,5 mg une fois par jour, avecou sans aliments.

Patients résistants à la lamivudine (c'est-à-dire avec la mise enévidence d'une virémie pendant leur traitement par la lamivudine, ou demutations de résistance à la lamivudine [LVDr]) (voir rubriques 4.4 et 5.1) :la posologie recommandée chez l'adulte est de 1 mg une fois par jour àprendre à jeun (plus de 2 heures avant ou plus de 2 heures après un repas)(voir rubrique 5.2). En présence de mutations de résistance à la lamivudine[LVDr]), l'association d'entécavir et d'un deuxième agent antiviral (qui nepartage pas de résistance croisée avec la lamivudine ou l'entécavir) doitêtre préférée à l'administration de l'entécavir en monothérapie (voirrubrique 4.4).

Maladie hépatique décompensée

Chez les patients adultes atteints d'une maladie hépatique décompensée, laposologie recommandée est de 1 mg une fois par jour à prendre à jeun (plusde 2 heures avant ou plus de 2 heures après un repas) (voir rubrique 5.2).Pour les patients ayant un VHB résistant à la lamivudine, voir rubriques4.4 et 5­.1.

Durée du traitement

La durée optimale du traitement n'est pas connue. L'interruption dutraitement peut être envisagée comme suit :

· Chez les patients adultes AgHBe positifs, le traitement doit êtreadministré au moins jusqu'à 12 mois après l'obtention de la séroconversionHBe (perte de l'AgHBe et de l'ADN du VHB avec détection d’Ac anti-HBe surdeux prélèvements sériques consécutifs espacés d'au moins 3 à 6 mois) oujusqu'à la séroconversion HBs, ou en cas de perte d'efficacité (voirrubrique 4.4).

· Chez les patients adultes AgHBe négatifs, le traitement doit êtreadministré au moins jusqu'à la séroconversion HBs ou l’existence de preuvesd’une perte d'efficacité. En cas de traitement prolongé pendant plus de2 ans, une réévaluation régulière est recommandée pour confirmer que lapoursuite du traitement choisi reste appropriée pour le patient.

L'arrêt du traitement n'est pas recommandé chez les patients présentantune maladie hépatique décompensée ou une cirrhose.

Population pédiatrique

Pour l'administration d'une dose appropriée dans la population pédiatrique,le dosage ENTÉCAVIR TEVA 0,5 mg, comprimé pelliculé est disponible ; pourles doses inférieures à 0,5 mg, une solution buvable peut êtredisponible.

La décision de traiter les patients pédiatriques doit être basée sur uneprise en compte attentive des besoins individuels du patient et sur lesrecommandations thérapeutiques pédiatriques actuelles incluant la valeur desdonnées histologiques initiales. Les bénéfices de la suppression virologiqueà long terme avec un traitement continu doivent être mesurés au regard durisque d'un traitement prolongé, incluant l'émergence d’une résistance duvirus de l'hépatite B.

L'élévation des taux sériques d'ALAT doit être persistante pendant aumoins 6 mois avant de traiter les patients pédiatriques ayant une maladiehépatique compensée due à une hépatite B chronique AgHBe positive ; etpendant au moins 12 mois avant de traiter les patients AgHBe négatifs.

Les patients pédiatriques ayant un poids corporel d'au moins 32,6 kgpeuvent recevoir une dose quotidienne d’un comprimé à 0,5 mg, avec ou sansnourriture. Une solution buvable peut être disponible pour les patients ayantun poids corporel inférieur à 32,6 kg.

Durée du traitement chez les patients pédiatriques

La durée optimale du traitement n'est pas connue. Selon les recommandation­sactuelles de prise en charge en pédiatrie, l'arrêt du traitement peut êtreconsidéré comme suit :

· Chez les patients pédiatriques AgHBe positifs, le traitement doit êtreadministré pendant au moins 12 mois après l'obtention d'un taux indétectabled'ADN du VHB et d'une séroconversion AgHBe (perte de l'AgHBe et détection d'Acanti-HBe sur deux prélèvements sériques consécutifs à au moins 3–6 moisd'intervalle), ou jusqu'à la séroconversion HBs ou la mise en évidence d'uneperte d'efficacité. Les taux sériques d'ALAT et d'ADN du VHB doivent êtresuivis régulièrement après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

· Chez les patients pédiatriques AgHBe négatifs, le traitement doit êtreadministré jusqu'à la séroconversion HBs ou la mise en évidence d'une perted'efficacité.

Les données de pharmacocinétique chez les patients pédiatriques ayant uneinsuffisance rénale ou hépatique n'ont pas été étudiées.

Personnes âgées

La posologie ne nécessite pas d'être ajustée en fonction de l'âge mais ladose devra tenir compte de la fonction rénale du patient (voir lesrecommandations d’ajustement posologique dans l’insuffisance rénale et larubrique 5.2).

Sexe, origine ethnique

Aucune adaptation posologique basée sur le sexe ou l'origine ethnique n'estnécessaire.

Insuffisance rénale

La clairance de l'entécavir diminue avec celle de la créatinine (voirrubrique 5.2). Un ajustement posologique est recommandé chez les patients ayantune clairance de la créatinine < 50 ml/min, y compris les patientshémodi­alysés et ceux traités par dialyse péritonéale ambulatoire continue(DPAC). Une réduction de la posologie journalière d’entécavir en utilisantla solution buvable (voir tableau) est recommandée. Comme alternative, dans lecas où la solution buvable n’est pas disponible, la posologie peut êtreadaptée en augmentant l’intervalle entre les prises, comme décrit dans letableau ci-dessous. Les modifications proposées de la posologie sont baséessur une extrapolation de données limitées, et la tolérance ainsi quel’efficacité des posologies ainsi modifiées n’ont pas été cliniquementé­valuées. Par conséquent, la réponse virologique doit être étroitementcon­trôlée.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les insuffisantshé­patiques.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Un ajustement posologique est recommandé chez les patients ayant uneinsuffisance rénale (voir rubrique 4.2). Les modifications proposées de laposologie sont basées sur l’extrapolation de données limitées, et latolérance ainsi que l’efficacité des posologies ainsi modifiées n’ont pasété cliniquement évaluées. Pour cette raison, la réponse virologique doitêtre étroitement contrôlée.

Des exacerbations spontanées de l'hépatite B chronique sont relativementfré­quentes et sont caractérisées par une augmentation transitoire des tauxsériques d'ALAT.

Après l'initiation du traitement antiviral, les taux sériques d'ALATpeuvent augmenter chez certains patients au fur et à mesure que les tauxsériques d'ADN du VHB diminuent (voir rubrique 4.8). Parmi les patientstraités par l’entécavir, le délai médian de survenue d’exacerbationssous traitement est de 4 à 5 semaines. Chez les patients ayant une maladiehépatique compensée, les augmentations des taux sériques d'ALAT ne sontgénéralement pas accompagnées d'une augmentation de la bilirubinémie oud'une décompensation hépatique. Les patients atteints d'une maladie hépatiqueavancée ou d'une cirrhose peuvent avoir un risque plus élevé dedécompensation hépatique après l'exacerbation de l'hépatite. Ils doiventdonc être étroitement surveillés pendant le traitement.

Des cas d'exacerbation aiguë de l'hépatite ont été rapportés chez lespatients ayant arrêté leur traitement anti-hépatite B (voir rubrique 4.2).Des exacerbations après l'arrêt du traitement sont généralement associéesà une augmentation de l'ADN du VHB et la majorité de ces exacerbations semblese résoudre spontanément. Cependant, des cas d'exacerbation sévère, dontcertains ont entraîné un décès, ont été rapportés.

Parmi les patients naïfs de traitement par un analogue nucléosidique­traités par l'entécavir, le délai médian de survenue des cas d'exacerbationaprès l’arrêt du traitement est de 23 à 24 semaines, la plupart ayantété rapportés chez des patients AgHBe négatifs (voir rubrique 4.8). Unesurveillance hépatique doit être effectuée à intervalles réguliers par unsuivi à la fois clinique et biologique pendant au moins 6 mois après l'arrêtdu traitement de l'hépatite B. Le cas échéant, une reprise du traitement del'hépatite B pourra être envisagée.

Chez les patients ayant une maladie hépatique décompensée, en particulierceux ayant un score Child-Pugh-Turcotte (CPT) de classe C, un nombre plusélevé d'événements indésirables hépatiques graves (quelle qu’en soit lacause) a été observé par rapport aux patients avec une fonction hépatiquecompensée. De plus, les patients ayant une maladie hépatique décompenséepeuvent encourir un risque plus élevé d'acidose lactique et d'effetsindési­rables rénaux spécifiques tels qu'un syndrome hépatorénal. Parconséquent, les paramètres cliniques et biologiques doivent faire l’objetd’une surveillance étroite dans cette population (voir aussi rubriques4.8 et 5­.1).

Des cas d'acidose lactique (en l'absence d'hypoxémie), parfois fatals,généralement associés à une hépatomégalie importante et à une stéatosehépatique, ont été rapportés en cas de traitement par des analoguesnuclé­osidiques. L'entécavir étant un analogue nucléosidique, ce risque nepeut être exclu. Le traitement par les analogues nucléosidiques doit êtrearrêté en cas d'élévation rapide des transaminases, d'hépatomégali­eprogressive ou d'acidose métabolique/lac­tique d'étiologie inconnue. Dessymptômes digestifs bénins, tels que des nausées, des vomissements ou desdouleurs abdominales, sont les signes évocateurs possibles d'une acidoselactique débutante. Des cas sévères, parfois fatals, ont été associés àune pancréatite, une insuffisance hépatique/stéatose hépatique, uneinsuffisance rénale et une augmentation des taux de lactate sérique. Ilconviendra d'être prudent en cas de prescription d'analogues nucléosidiques àdes patients (en particulier des femmes obèses) avec une hépatomégalie, unehépatite ou d'autres facteurs de risques connus de maladie hépatique. Cespatients doivent être étroitement surveillés.

Pour pouvoir distinguer les élévations des transaminases en rapport avec laréponse au traitement et les élévations potentiellement liées à une acidoselactique, les médecins devront s'assurer que les modifications des taux d'ALATsériques sont associées à une amélioration d'autres marqueurs biologiques del'hépatite B chronique.

Des mutations de la polymérase du VHB, correspondant à des mutations derésistance à la lamivudine, peuvent conduire à l’apparition desubstitutions secondaires, associées à la résistance à l’entécavir(ETVr). Chez un faible pourcentage de patients résistants à la lamivudine, desmutations de résistance à l’entécavir au niveau des codons rtT184, rtS202ou rtM250 étaient présentes à la l'initiation de l'étude. Les patients ayantun VHB résistant à la lamivudine ont un risque plus élevé de développerulté­rieurement une résistance à l’entécavir que les patients nonrésistants à la lamivudine. La probabilité cumulée d’émergence derésistance génotypique à l’entécavir après 1, 2, 3, 4 et 5 années detraitement dans les études conduites chez les patients résistants à lalamivudine était respectivement de 6 %, 15 %, 36 %, 47 % et 51 %. Laréponse virologique doit être fréquemment surveillée dans la populationrésis­tante à la lamivudine et des tests de résistance appropriés doiventêtre réalisés. Chez les patients ayant une réponse virologique sous-optimaleaprès 24 semaines de traitement par entécavir, un changement de traitementdoit être envisagé (voir rubriques 4.5 et 5.1). À l'initiation d'untraitement chez les patients ayant des antécédents documentés de résistancedu virus de l'hépatite B à la lamivudine, l'association d'entécavir et d'undeuxième agent antiviral (qui ne partage pas de résistance croisée avec lalamivudine ou l'entécavir) doit être préférée à l'administration del'entécavir en monothérapie.

Un VHB préalablement résistant à la lamivudine est associé à un risqueaccru de résistance ultérieure à l'entécavir, quel que soit le stade de lamaladie hépatique ; chez les patients ayant une maladie hépatiquedécom­pensée, un rebond virologique peut être associé à des complicationscli­niques graves de la maladie hépatique sous-jacente. Par conséquent, chezles patients ayant à la fois une maladie hépatique décompensée et unerésistance préexistante du VHB à la lamivudine, l'utilisation d'uneassociation d'entécavir et d'un deuxième antiviral (qui ne présente pas derésistance croisée avec la lamivudine ou l'entécavir) est à privilégierplutôt qu’une monothérapie par entécavir.

Un plus faible taux de réponse virologique (ADN du VHB < 50 UI/ml) aété observé chez les patients pédiatriques ayant un taux initial d'ADN duVHB ≥ 8,0 log10 UI/ml (voir rubrique 5.1). L'entécavir doit être utiliséchez ces patients seulement si le bénéfice potentiel justifie le risqueencouru pour l'enfant (tel que la résistance). Pour certains patientspédia­triques pouvant nécessiter un suivi de l'hépatite B chronique active surle long terme ou même sur toute leur durée de vie, l'impact de l'entécavirsur de futures options thérapeutiques devra être pris en compte.

La fonction rénale doit être évaluée avec soin avant et pendant untraitement par l'entécavir chez les patients qui ont eu une transplantati­onhépatique et qui sont traités par cyclosporine ou tacrolimus (voirrubrique 5.2).

Aucune donnée n'est disponible sur l'efficacité de l'entécavir chez despatients co-infectés par le virus de l'hépatite C ou D.

L’entécavir n'a pas été évalué chez les patients co-infectés par leVIH/VHB ne recevant pas simultanément de traitement antirétroviral pour leVIH. L’émergence d’une résistance au VIH a été observée lorsquel’entécavir a été utilisé pour traiter une hépatite B chronique chez despatients co-infectés par le VIH ne recevant pas de traitement antirétroviral­hautement actif (HAART) (voir rubrique 5.1). En conséquence, le traitement parl’entécavir ne doit pas être utilisé chez les patients co-infectés par leVIH/VHB ne recevant pas de traitement antirétroviral hautement actif (HAART).L'entécavir n’a pas été étudié comme traitement du VIH et son utilisationn’est pas recommandée dans ce contexte.

D'une façon générale, les patients doivent être informés que letraitement par l'entécavir ne réduit pas le risque de transmission du virus del'hépatite B à d'autres personnes et que les précautions nécessaires devrontpar conséquent continuer à être prises.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'entécavir étant essentiellement éliminé par voie rénale (voir rubrique5.2), une co-administration avec des médicaments qui altèrent la fonctionrénale, ou qui entrent en compétition au niveau de la sécrétion tubulaireactive, est susceptible d'augmenter la concentration sérique de chaquemédicament. Les effets de la co-administration de l'entécavir avec desmédicaments éliminés par voie rénale ou qui altèrent la fonction rénale,en dehors de la lamivudine, l'adéfovir dipivoxil et le fumarate de ténofovirdisoproxil n'ont pas été évalués. Les patients devront être étroitementsur­veillés lorsque l'entécavir est administré avec de tels médicaments pourdétecter tout effet indésirable.

Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre l'entécaviret la lamivudine, l'adéfovir ou le ténofovir.

L'entécavir n'est ni un substrat, ni un inducteur, ni un inhibiteur desenzymes du cytochrome P450 (CYP450) (voir rubrique 5.2). Aussi, des interactionsmé­dicamenteuses liées au cytochrome P450 ne sont pas attendues.

Les études d'interaction ont été seulement réalisées chez l'adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode decontraception efficace dans la mesure où les risques potentiels pour ledéveloppement du fœtus ne sont pas connus.

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisationde l'entécavir chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animalont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à doses élevées (voirrubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. ENTÉCAVIR TEVAne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins d'une nécessitéabsolue.

Il n'existe pas de données concernant l'effet de l'entécavir sur latransmission mère-enfant du VHB. Il conviendra donc de mettre en œuvre lesmesures appropriées afin de prévenir la transmission néonatale du VHB.

Le passage éventuel de l'entécavir dans le lait maternel humain n'est pasconnu. Des données toxicologiques disponibles chez l'animal ont montré unpassage de l'entécavir dans le lait maternel (pour les détails, voir rubrique5.3). Un risque pour les nourrissons ne peut être exclu. L'allaitement doitêtre arrêté pendant le traitement par Entécavir Teva.

Lors des études toxicologiques chez l'animal ayant reçu de l'entécavir,aucune altération de la fécondité n’a été mise en évidence (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés. Une sensation vertigineuse, une fatigue etune somnolence sont des effets indésirables fréquents qui peuvent altérerl'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Lors d'études cliniques chez les patients atteints d'une maladie hépatiquecompensée, les effets indésirables les plus fréquents, quelle que soit leursévérité, avec au moins une relation causale à l'entécavir, sont lescéphalées (9 %), la fatigue (6 %), les sensations vertigineuses (4 %) etles nausées (3 %). Des exacerbations d'hépatite pendant et après l'arrêt dutraitement par l'entécavir ont également été rapportées (voir rubrique4.4 et « c. Description de certains effets indésirablespar­ticuliers »).

L'évaluation des effets indésirables est basée sur l'expérience acquisedepuis la mise sur le marché du médicament et sur quatre essais cliniques lorsdesquels 1 720 patients atteints d'hépatite B chronique et de maladiehépatique compensée ont reçu en double aveugle un traitement par entécavir(n = 862) ou lamivudine (n = 858) sur des périodes allant jusqu'à107 semaines (voir rubrique 5.1). Dans ces études, les profils de tolérance,dont les anomalies biologiques, étaient comparables pour l'entécavir 0,5 mgune fois par jour (679 patients AgHBe positifs ou négatifs, n'ayant jamaisreçu de traitement par un analogue nucléosidique, traités sur une duréemédiane de 53 semaines), l'entécavir 1 mg une fois par jour (183 patientsré­sistants à la lamivudine et traités sur une durée médiane de69 semaines) et la lamivudine.

Les effets indésirables considérés au minimum comme possiblement liés autraitement par l'entécavir sont énumérés ci-dessous par classe de systèmesd’organes. La fréquence est définie de la façon suivante : très fréquent(≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000,< 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000). Au sein de chaque catégoriede fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordredécroissant de gravité.

Des cas d'acidose lactique ont été rapportés, souvent en association avecla décompensation hépatique, d'autres conditions médicales graves ou desexpositions médicamenteuses (voir rubrique 4.4).

Traitement au-delà de 48 semaines : un traitement continu par l'entécavirpendant une durée moyenne de 96 semaines n'a pas mis en évidence demodifications du profil de tolérance de l'entécavir.

Anomalies biologiques

Lors d'essais cliniques chez des patients n'ayant jamais reçu de traitementpar un analogue nucléosidique, 5 % des patients ont présenté une élévationde l'ALAT > 3 fois le niveau initial, et < 1 % une élévation de l'ALAT> 2 fois le niveau initial avec une bilirubine totale > 2 fois la limitesupérieure de la normale (LSN) et > 2 fois le niveau initial. Des tauxd'albumine < 2,5 g/dl sont survenus chez < 1 % des patients, 2 % despatients ont présenté une amylasémie > 3 fois le niveau initial, 11 %une lipasémie > 3 fois le niveau initial et < 1 % des patients ontprésenté un taux de plaquettes < 50 000/mm3.

Lors des études cliniques menées chez des patients résistants à lalamivudine, 4 % des patients ont présenté une élévation de l'ALAT >3 fois le niveau initial, et < 1 % des patients une élévation de l'ALAT> 2 fois le niveau initial avec une bilirubine totale > 2 fois la LSN et> 2 fois le niveau initial. 2 % des patients ont présenté une amylasémie> 3 fois le niveau initial, 18 % une lipasémie > 3 fois le niveauinitial et < 1 % des patients ont présenté un taux de plaquettes <50 000/mm3.

Exacerbations pendant le traitement

Dans des études chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement par unanalogue nucléosidique, une augmentation de l'ALAT sous traitement >10 fois la LSN et > 2 fois le niveau initial a été observée chez 2 %des patients traités par l'entécavir versus 4 % des patients traités par lalamivudine. Dans les études chez des patients résistants à la lamivudine, uneélévation de l'ALAT sous traitement > 10 fois la LSN et > 2 fois leniveau initial a été observée chez 2 % des patients traités parl'entécavir versus 11 % des patients traités par la lamivudine. Parmi lespatients traités par l'entécavir, une élévation de l'ALAT sous traitement aété observée au bout d'un délai médian de 4 à 5 semaines et agénéralement cédé avec la poursuite du traitement, et dans la majorité descas, cette élévation a été associée à une réduction de la charge virale≥ 2 log10/ml, précédant ou simultanément à l'augmentation de l'ALAT. Uncontrôle périodique de la fonction hépatique est recommandé pendant letraitement.

Exacerbations après l'arrêt du traitement

Des exacerbations aiguës de l'hépatite ont été rapportées chez lespatients ayant arrêté leur traitement anti-hépatite B, y compris letraitement par l'entécavir (voir rubrique 4.4). Dans des études chez despatients naïfs de traitement par un analogue nucléosidique, 6 % des patientstraités par l'entécavir et 10 % des patients traités par la lamivudine ontprésenté une élévation de l'ALAT (> 10 fois la LSN et > 2 fois lavaleur de référence [valeur minimale entre la valeur initiale et la valeurmesurée au moment de la fin du traitement]) pendant le suivi après traitement.Parmi les patients naïfs de traitement par un analogue nucléosidique traitéspar l'entécavir, une élévation de l’ALAT est apparue au bout d’un délaimédian de 23 à 24 semaines après l'arrêt du traitement, et 86 % (24/28)de ces élévations de l’ALAT sont apparues chez des patients AgHBe négatifs.Dans des études chez des patients résistants à la lamivudine, avec seulementun nombre limité de patients suivis, 11 % des patients traités parl'entécavir et aucun des patients traités par la lamivudine n'ont développéune augmentation de l’ALAT pendant le suivi après traitement.

Dans les études cliniques, le traitement par l'entécavir était arrêtéchez les patients atteignant une réponse prédéfinie. En cas d'arrêt dutraitement sans tenir compte de la réponse au traitement, la fréquence desaugmentations de l’ALAT après traitement pourrait être plus élevée.

La tolérance de l'entécavir chez les patients pédiatriques âgés de2 ans à moins de 18 ans est basée sur deux études cliniques en cours chezdes sujets atteints d'une infection chronique par le VHB : une étude depharmacocinétique de phase II (étude 028) et une étude de phase III (étude189). Ces études fournissent les données de 195 sujets AgHBe positifs, naïfsde traitement par un analogue nucléosidique, traités par l'entécavir sur unedurée médiane de 99 semaines. Les effets indésirables observés chez lespatients pédiatriques qui ont reçu le traitement par l'entécavir sontcohérents avec ceux observés dans les études cliniques de l'entécavirmenées chez l'adulte (voir « a. Résumé du profil de tolérance » etrubrique 5.1).

Données chez les patients ayant une maladie hépatique décompensée

Le profil de tolérance de l’entécavir chez les patients atteints d'unemaladie hépatique décompensée a été évalué lors d'une étude comparative,ran­domisée, en ouvert, menée chez des patients recevant de l'entécavir1 mg/jour (n = 102) ou de l'adéfovir dipivoxil 10 mg/jour (n = 89) (étude048). En ce qui concerne les effets indésirables listés en section « b.Tableau récapitulatif des effets indésirables », un effet indésirablesup­plémentaire [diminution des taux de bicarbonates sanguins (2 %)] a étéobservé chez les patients traités par l'entécavir pendant 48 semaines. Letaux de mortalité cumulé au cours de l'étude était de 23 % (23/102) et lescauses de décès étaient généralement liées à la fonction hépatique,comme attendu dans cette population de patients. Le taux cumulé de carcinomehépa­tocellulaire (CHC) au cours de l'étude était de 12 % (12/102). Leseffets indésirables graves étaient généralement liés au foie avec unefréquence cumulée au cours de l'étude de 69 %. Les patients présentant unscore de CPT élevé à l'initiation de l'étude encouraient un risque plusélevé de développer des effets indésirables graves (voir rubrique 4.4).

Anomalies biologiques

À 48 semaines, parmi les patients traités par l'entécavir et ayant unemaladie hépatique décompensée, aucun ne présentait des élévations del'ALAT à la fois > 10 fois la LSN et > 2 fois le niveau initial et 1 %des patients présentaient des élévations de l'ALAT > 2 fois le niveauinitial avec une bilirubine totale > 2 fois la LSN et > 2 fois le niveauinitial. Des taux d'albumine < 2,5 g/dl ont été observés chez 30 % despatients, des taux de lipase > 3 fois le niveau initial chez 10 % despatients et des plaquettes < 50 000/mm3 chez 20 % des patients.

Données chez les patients co-infectés par le VIH

Le profil de tolérance de l'entécavir chez un nombre limité de patientsco-infectés par le VIH et le VHB sous HAART (traitement antirétroviral­hautement actif) contenant de la lamivudine était identique au profil detolérance des patients mono-infectés par le VHB (voir rubrique 4.4).

Age/sexe

Il n'est pas apparu de différence du profil de tolérance de l'entécavirselon le sexe (≈ 25 % de femmes dans les essais cliniques) ou l'âge (≈5 % des patients avaient un âge > 65 ans).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Les données sur le surdosage de l’entécavir chez les patients sontlimitées. Aucun effet indésirable inattendu n'a été observé chez des sujetssains ayant reçu jusqu'à 20 mg/jour d'entécavir pendant une durée allantjusqu'à 14 jours, ou des doses uniques allant jusqu'à 40 mg. En cas desurdosage, il faudra surveiller l'apparition de manifestations toxiques chez lepatient et un traitement symptomatique standard devra être mis en œuvre, sinécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antiviraux à usage systémique,in­hibiteurs de la transcriptase inverse nucléosidiques et nucléotidiques, codeATC : J05AF10.

L’entécavir, analogue nucléosidique de la guanosine ayant une activitésur la polymérase du VHB, est efficacement phosphorylé en sa formetriphosphate active, dotée d’une demi-vie intracellulaire de 15 heures. Parcompétition avec le substrat naturel, la désoxyguanosine triphosphate,l'en­técavir triphosphate inhibe les 3 fonctions de la polymérase virale : (1)amorce des polymérases du VHB, (2) transcription inverse du brin négatif d'ADNà partir de l'ARN messager pré-génomique, et (3) synthèse du brin positifd'ADN du VHB. La constante d’inhibition (Ki) de l'entécavir triphosphate pourl'ADN polymérase du VHB est de 0,0012 μM. L'entécavir triphosphate est unfaible inhibiteur des ADN polymérases cellulaires α, β et δ avec des valeursde KI de 18 à 40 μM. De plus, des expositions élevées à l'entécavirn'en­traînent pas d'effets secondaires notables sur la synthèse de lapolymérase γ ou de l'ADN mitochondrial par les cellules de la lignée HepG2(KI > 160 μM).

Activité antivirale

L'entécavir inhibe la synthèse de l'ADN du VHB à une concentration CE50(concentration efficace 50) de 0,004 μM dans les cellules humaines de lignéeHepG2 infectées par le VHB de type sauvage. La valeur médiane de la CE50 del'entécavir contre le VHB résistant à la lamivudine (rtL180M et rtM204V)était de 0,026 μM (intervalle : 0,010–0,059 μM). Des virus recombinantsportant des mutations de résistance N236T et A181V à l'adéfovir ont conservéune grande sensibilité à l'entécavir.

Une analyse de l’activité inhibitrice de l’entécavir sur un panel desouches de laboratoire et d’isolats cliniques du VIH-1 utilisant unevariété de cellules et certaines conditions de culture a montré une CE50comprise entre 0,026 et > 10 μM ; les plus faibles valeurs de CE50 ontété observées lorsque des quantités réduites de virus étaient utiliséesdans l’essai. En culture cellulaire, l’entécavir a sélectionné lamutation M184I à des concentrations micromolaires, confirmant l’activitéinhi­bitrice à de fortes concentrations d’entécavir. Les variants du VIHcontenant la mutation M184V ont montré une baisse de sensibilité àl’entécavir (voir rubrique 4.4).

Dans des essais d’associations anti-VHB sur cultures cellulaires,l'a­bacavir, la didanosine, la lamivudine, la stavudine, le ténofovir ou lazidovudine n'ont pas montré d'effet antagoniste sur l'activité anti-VHB del'entécavir sur une large gamme de concentrations. Dans les essais avec desantiviraux utilisés dans le traitement du VIH, l'entécavir à desconcentrations micromolaires n'a pas eu d'effet antagoniste sur l'activitéanti-VIH en culture cellulaire de ces six INTI ou de l’emtricitabine.

Résistance en culture cellulaire

Par rapport au VHB de type sauvage, les virus résistants à la lamivudinepossédant les mutations M204V et L180M de la transcriptase inverse ont montréune diminution de 8 fois de la sensibilité à l'entécavir. L'insertionad­ditionnelle d'acides aminés associés à une résistance à l’entécavir enrtT184, rtS202 ou rtM250 a entraîné une diminution de la sensibilité àl'entécavir dans les cultures cellulaires. Les substitutions observées sur lesisolats cliniques (rtT184A, C, F, G, I, L, M ou S ; rtS202C, G ou I ; et/ourtM250I, L ou V) a entrainé également une diminution de la sensibilité àl'entécavir de 16 à 741 fois en comparaison au virus de type sauvage. Lesmutations de résistance à l’entécavir isolées au niveau des codons rtT184,rtS202, et rtM250 ont eu un effet modéré sur la sensibilité àl’entécavir, et n’ont pas été observées en l’absence de mutation derésistance à la lamivudine sur plus de 1000 échantillons de patientsséquencés. La résistance est due à une diminution de la liaison del’inhibiteur à la transcriptase inverse du VHB modifiée, et le VHBrésistant montre une diminution de la capacité réplicative en culturecellulaire.

La démonstration d’efficacité repose sur les réponses histologiques,vi­rologiques, biochimiques et sérologiques après 48 semaines de traitementdans des essais cliniques contrôlés contre comparateur actif chez1 633 adultes atteints d'une hépatite B chronique avec maladie hépatiquecompensée et mise en évidence d’une réplication virale.

La tolérance et l'efficacité de l'entécavir ont également étéévaluées lors d'un essai clinique mené chez 191 patients infectés par leVHB atteints d’une maladie hépatique décompensée.

Dans les études menées chez les patients atteints d'une maladie hépatiquecompensée, l'amélioration histologique était définie comme une diminution≥ 2 points du score nécro-inflammatoire de Knodell par rapport à la valeurà l’inclusion sans aggravation du score de fibrose de Knodell. Les patientsayant un score de fibrose de Knodell initial à 4 (cirrhose) ont obtenu desrésultats comparables à ceux de l'ensemble des patients (tous les patientsayant une maladie hépatique compensée) pour tous les critèresd’effi­cacité. Des scores nécro-inflammatoires de Knodell élevés àl'initiation de l'étude (> 10) ont été associés à une meilleureaméli­oration histologique chez les patients n'ayant jamais été traités parun analogue nucléosidique. À l'inclusion, un taux d’ALAT ≥ 2 fois la LSNet un ADN du VHB ≤ 9,0 log10 copies/ml ont été associés à de meilleurstaux de réponse virologique (à la semaine 48, taux d’ADN du VHB <400 copies/ml) chez les patients AgHBe positifs n’ayant jamais reçu detraitement par un analogue nucléosidique. Quelles que soient lescaractéristiques à l'inclusion, la majorité des patients a présenté desréponses histologiques et virologiques au traitement.

Données chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement par unanalogue nucléosidique avec une maladie hépatique compensée

Les résultats à 48 semaines des études randomisées, en double aveugle,comparant l'entécavir (ETV) à la lamivudine (LVD) chez des patients AgHBepositifs (étude 022) et AgHBe négatifs (étude 027) sont présentés dans letableau suivant :

Données chez les patients résistants à la lamivudine et atteints d'unemaladie hépatique compensée

Dans une étude randomisée, en double aveugle, chez des patients AgHBepositifs résistants à la lamivudine (étude 026), dont 85 % présentaient desmutations de résistance à la lamivudine à l'inclusion, les patients traitéspar la lamivudine à l'inclusion recevaient dans l'étude soit l'entécavir1 mg une fois par jour, sans période de washout ni période d'association destraitements (n = 141), soit poursuivaient le traitement par la lamivudine100 mg une fois par jour (n = 145). Les résultats à 48 semaines sontprésentés dans le tableau suivant :

Résultats après 48 semaines de traitement

Le traitement était arrêté lorsque les critères de réponse prédéfinisétaient atteints, soit à 48 semaines soit pendant la seconde année detraitement. Les critères de réponse étaient la suppression virologique du VHB(ADN du VHB < 0,7 MEq/ml par la technique de bDNA) et la perte de l'AgHBe(chez les patients AgHBe positifs) ou un taux d’ALAT < 1,25 fois la LSN(chez les patients AgHBe négatifs). Les patients répondeurs ont été suivispendant une période supplémentaire de 24 semaines après l’arrêt dutraitement. Les patients présentant des critères de réponse virologique sanscritères de réponse sérologiques ou biochimiques continuaient le traitementen aveugle. Les patients n'ayant pas de réponse virologique recevaient untraitement alternatif.

Patients n'ayant jamais reçu de traitement par un analoguenuclé­osidique

Patients AgHBe positifs (étude 022)

Un traitement par l'entécavir pendant 96 semaines (n = 354) a entraînédes taux de réponse cumulée de 80 % pour l'ADN du VHB < 300 copies/ml parPCR, de 87 % pour la normalisation de l’ALAT, de 31 % pour laséroconversion HBe et de 2 % pour la séroconversion HBs (5 % pour la pertede l’AgHBs). Pour la lamivudine (n = 355), les taux de réponse cumuléeétaient de 39 % pour l’ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR, 79 % pour lanormalisation de l’ALAT, 26 % pour la séroconversion HBe et 2 % pour laséroconversion HBs (3 % pour la perte de l’AgHBs).

À la fin du traitement, parmi les patients ayant continué leur traitementau-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), 81 % des 243 patientstraités par l'entécavir et 39 % des 164 patients traités par la lamivudineavaient un ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR, tandis qu’une normalisationde l’ALAT (≤ 1 fois la LSN) était mise en évidence chez 79 % despatients traités par l'entécavir et chez 68 % des patients traités par lalamivudine.

Patients AgHBe négatifs (étude 027)

Un traitement par l'entécavir pendant 96 semaines (n = 325) a entraînédes taux de réponse cumulée de 94 % pour l'ADN du VHB < 300 copies/ml et89 % pour la normalisation de l’ALAT, versus 77 % pour l'ADN du VHB <300 copies/ml par PCR et 84 % pour la normalisation de l’ALAT chez lespatients traités par la lamivudine (n = 313).

Parmi les patients ayant continué leur traitement au-delà de 52 semaines(médiane de 96 semaines), à la fin du traitement, 96 % des 26 patientstraités par l'entécavir et 64 % des 28 patients traités par la lamivudinepré­sentaient un ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR. À la fin dutraitement, une normalisation de l’ALAT (≤ 1 fois LSN) a été mise enévidence chez 27 % des patients traités par l'entécavir et chez 21 % despatients traités par la lamivudine.

Pour les patients qui ont atteint les critères de réponse définis par leprotocole, la réponse a été maintenue pendant les 24 semaines de suivi chez75 % des patients répondeurs à l'entécavir (83/111) versus 73 % desrépondeurs à la lamivudine (68/93) dans l'étude 022, et chez 46 % despatients répondeurs à l'entécavir (131/286) versus 31 % des répondeurs àla lamivudine (79/253) dans l'étude 027. À la 48e semaine de suivi aprèstraitement, la réponse n’a pas été maintenue chez un nombre important depatients AgHBe négatifs.

Résultats de biopsie hépatique

57 patients naïfs de traitement par un analogue nucléosidique, issus desétudes pivot 022 (AgHBe positifs) et 027 (AgHBe négatifs) inclus dans uneétude de suivi à long-terme en roll-over ont été évalués sur les marqueurshisto­logiques hépatiques à long-terme. La posologie de l’entécavir étaitde 0,5 mg par jour dans les études pivots (exposition moyenne de 85 semaines)et de 1 mg par jour dans l’étude de suivi à long-terme (exposition moyennede 177 semaines), et 51 patients dans l’étude de suivi à long termeavaient aussi initialement reçu de la lamivudine (durée médiane de29 semaines). Parmi ces patients, 55/57 (96 %) ont présenté uneamélioration histologique telle que préalablement définie (voir ci-dessus),et 50/57 (88 %) ont présenté une diminution ≥ 1-point du score de fibrosed’Ishak. Chez les patients qui avaient un score de fibrose d’Ishak ≥ 2 àl’inclusion dans les études pivots, 25/43 (58 %) avaient une diminution duscore ≥ 2 points. Tous les patients (10/10) ayant une fibrose ou une cirrhoseà un stade avancé à l’inclusion (score de fibrose d’Ishak de 4, 5 ou de6) avaient une diminution de ≥ 1 point (la diminution médiane à partir del’inclusion était de 1,5 points). Au moment de la biopsie à long-terme,tous les patients avaient un taux d’ADN du VHB < 300 copies/ml et 49/57(86 %) avaient un taux d’ALAT ≤ 1 fois la LSN. Tous les 57 patientsde­meuraient AgHBs positifs.

Patients résistants à la lamivudine

Patients AgHBe positifs (étude 026)

Un traitement par l'entécavir pendant une durée allant jusqu’à96 semaines (n = 141) a montré des taux de réponse cumulée de 30 % pourl'ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR, 85 % pour la normalisation del’ALAT et 17 % pour la séroconversion HBe.

Pour les 77 patients qui ont poursuivi le traitement par l'entécavirau-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), 40 % présentaient un ADNdu VHB < 300 copies/ml par PCR et 81 % présentaient une normalisation del’ALAT (≤ 1 fois la LSN) à la fin du traitement.

Âge/sexe

Il n’est pas apparu de différence de l’efficacité de l’entécavircorrélée avec le sexe (≈ 25 % de femmes dans les études cliniques) oul’âge (≈ 5 % de patients âgés de > 65 ans).

Populations particulières

Patients atteints d’une maladie hépatique décompensée

Dans l'étude 048, 191 patients AgHBe positifs ou négatifs présentant uneinfection chronique par le VHB avec mise en évidence d'une décompensation­hépatique, définie par un score de CPT de 7 ou plus, ont reçu del’entécavir 1 mg une fois par jour ou de l'adéfovir dipivoxil 10 mg unefois par jour. Les patients étaient naïfs de traitement anti-VHB ouprétraités (à l'exclusion d'un traitement antérieur par l’entécavir,l’a­défovir dipivoxil ou le fumarate de ténofovir disoproxil). Àl’initiation de l’étude, les patients avaient un score moyen de CPT de8,59 et 26 % des patients étaient de classe C. Le score moyen de MELD (Modelfor End Stage Liver Disease) à l’initiation de l’étude était de16,23. Le taux sérique moyen d'ADN du VHB par PCR était de 7,83 log10 copieset le taux sérique moyen d'ALAT étaient de 100 U/l ; 54 % des patientsétaient AgHBe positifs et 35 % des patients présentaient des mutations derésistance à la lamivudine [LVDr]) à l’initiation de l’étude.L'entécavir était supérieur à l'adéfovir dipivoxil sur le critèreprincipal d'efficacité : évolution moyenne du taux sérique d'ADN du VHB parPCR à la semaine 24 par rapport à l’initiation de l’étude. Le tableauci-dessous présente les résultats de certains critères d’évaluation del'étude à la semaine 24 et à la semaine 48 :

Le délai de survenue d’un carcinome hépatocellulaire (CHC) ou du décès(selon l’événement survenant en premier) était comparable dans les deuxgroupes de traitement : les taux cumulés de mortalité pendant l'étudeétaient respectivement de 23 % (23/102) et de 33 % (29/89) chez les patientstraités par l'entécavir et l'adéfovir dipivoxil, et les taux cumulés decarcinome hépatocellulaire (CHC) pendant l’étude étaient respectivement de12 % (12/102) et de 20 % (18/89) pour l'entécavir et l'adéfovirdipi­voxil.

Chez les patients ayant des mutations de résistance à la lamivudine (LVDr)à l’initiation de l’étude, le pourcentage de patients présentant un tauxd’ADN du VHB < 300 copies/ml était de 44 % pour l'entécavir et de 20 %pour l'adéfovir à la semaine 24 et de 50 % pour l'entécavir et de 17 %pour l'adéfovir à la semaine 48.

Patients co-infectés par le VIH et le VHB ne recevant pas simultanément detraitement HAART

L'entécavir n’a pas été étudié chez les patients co-infectés par leVIH/VHB ne recevant pas simultanément de traitement antirétroviral pour leVIH. Des diminutions du taux d’ARN du VIH ont été rapportées chez lespatients co-infectés par le VIH/VHB recevant de l'entécavir en monothérapiesans HAART. Dans certains cas, la sélection de la mutation du VIH M184V a étéobservée, ce qui a des conséquences sur la sélection des traitements HAARTque le patient pourrait prendre dans le futur. Aussi, l'entécavir ne doit pasêtre utilisé dans ce contexte du fait du risque de développement d’unerésistance du VIH (voir rubrique 4.4).

Transplantation hépatique

La tolérance et l'efficacité de l'entécavir 1 mg une fois par jour ontété évaluées au cours d'une étude à bras unique menée chez 65 patientsayant eu une transplantation hépatique suite à des complications del'infection chronique par le VHB et présentant un ADN du VHB < 172 UI/ml(appro­ximativement 1000 copies/ml) au moment de la greffe hépatique. Lapopulation de l'étude était composée de 82 % de sujets de sexe masculin, de39 % de sujets caucasiens et de 37 % de sujets asiatiques, avec un âge moyende 49 ans ; 89 % des patients étaient AgHBe négatifs au moment de la greffehépatique. Parmi les 61 patients évaluables pour l'efficacité (patientsayant reçu l'entécavir pendant au moins 1 mois), 60 patients ont égalementreçu une immunoglobuline anti-hépatite B (lgHB) dans le cadre du schémathérapeutique prophylactique post-transplantation. Sur ces 60 patients,49 pa­tients ont reçu de l'lgHB pendant plus de 6 mois. À la semaine72 suivant la transplantation, aucun des 55 patients observés ne présentaitde récurrence virologique de l'infection par le VHB [définie par un ADN du VHB≥ 50 UI/ml (approximativement 300 copies/ml)], et au moment de la censuredes données, aucune récurrence virologique n'avait été observée chez les6 patients restants. L'ensemble des 61 patients présentaient une perte del'AgHBs après la transplantation, et 2 de ces patients sont devenus AgHBspositifs ultérieurement malgré le maintien d'un ADN du VHB indétectable (<6 UI/ml). La fréquence et la nature des effets indésirables dans cette étudeétaient conformes à ceux attendus chez les patients transplantés hépatiqueset avec le profil de tolérance connu de l'entécavir.

L'étude 189 est une étude en cours sur l'efficacité et la sécurité del'entécavir chez 180 enfants et adolescents naïfs de traitement par unanalogue nucléosidique, âgés de 2 ans à moins de 18 ans, atteintsd’hépatite B chronique, AgHBe positifs, avec une maladie hépatiquecompensée et des taux d’ALAT élevés. Les patients étaient randomisés(2:1) pour recevoir en aveugle un traitement par l'entécavir de 0,015 mg/kgjusqu'à 0,5 mg/jour (N = 120) ou un placebo (N = 60). La randomisation étaitstratifiée par groupe d'âge (de 2 à 6 ans ; > 6 à 12 ans ; et >12 à < 18 ans). Les caractéristiques démographiques et de la maladie àVHB initiales étaient comparables entre les 2 bras de traitement et au seindes cohortes d'âge. À l'entrée dans l'étude, le taux moyen d’ADN du VHBétait de 8,1 log10 UI/ml et le taux moyen d’ALAT était de 103 U/l pourl’ensemble de la population de l’étude. Les résultats pour les principauxcritères d’efficacité à la semaine 48 et à la semaine 96 sontprésentés dans le tableau ci-dessous :

L’évaluation de la résistance en pédiatrie est basée sur les donnéesde deux études cliniques en cours (028 et 189) chez des patients pédiatriquesavec une infection chronique par le VHB, AgHBe positifs et naïfs de traitementpar un analogue nucléosidique. Ces deux études pivots fournissent des donnéesde résistance chez 183 patients traités et suivis sur l'année 1 et180 patients traités et suivis sur l’année 2. Des évaluationsgé­notypiques ont été réalisées chez tous les patients avec desprélèvements disponibles qui ont présenté un rebond virologique à lasemaine 96 ou un taux d’ADN du VHB > 50 UI/ml à la semaine 48 ou96. Pendant l’année 2, une résistance génotypique à l’ETV a étédétectée chez 2 patients (1,1 % de probabilité cumulée de résistance à2 ans).

Les patients des études cliniques initialement traités par l'entécavir0,5 mg (naïfs de traitement par un analogue nucléosidique) ou 1,0 mg(résistants à la lamivudine) avec dosage de l'ADN du VHB par PCR à ou aprèsla semaine 24 de traitement ont été suivi pour détecter une résistance.

Lors de l’analyse jusqu’à 240 semaines dans les études conduites chezles patients naïfs de traitement par un analogue nucléosidique, la présencede substitutions génotypiques de résistance à l'entécavir au niveau descodons rtT184, rtS202 ou rtM250 a été observée chez 3 patients traités parl'entécavir, 2 d’entre eux ayant présenté un rebond virologique (voirtableau). Ces mutations ont été observées uniquement en présence demutations de résistance à la lamivudine (rtM204V et rtL180M).

Les mutations de résistance à l'entécavir (en plus des mutations derésistance à la lamivudine rtM204V/I ± rtL180M) ont été observées àl'inclusion sur 10 des 187 (5 %) isolats des patients résistants à lalamivudine traités par l'entécavir et ayant eu une analyse de résistance,in­diquant qu'un traitement préalable par la lamivudine peut sélectionner cesmutations de résistance et qu'elles peuvent exister à une faible fréquenceavant le traitement par l'entécavir. Jusqu’à 240 semaines, 3 des10 patients ont présenté un rebond virologique (augmentation ≥ 1 log10 parrapport au nadir). Les données de résistance à l'entécavir dans les étudescliniques conduites chez les patients résistants à la lamivudine jusqu’à240 semaines sont résumées dans le tableau ci-dessous :

Parmi les patients résistants à la lamivudine ayant un taux d’ADN du VHB< 107 log10 copies/ml à l’initiation, 64 % (9/14) ont atteint un tauxd’ADN du VHB < 300 copies/ml à la semaine 48. Ces 14 patients avaientun plus faible taux de résistance génotypique à l’entécavir (probabilitécumulée 18,8 % jusqu’à 5 ans de suivi) que la totalité de la populationétudiée (voir tableau). De plus, les patients résistants à la lamivudine quiont atteint un taux d’ADN du VHB < 104 log10 copies/ml par PCR à lasemaine 24 ont eu un plus faible taux de résistance que ceux n’ayant pasatteint ce taux (probabilité cumulée à 5 ans respectivement de 17,6 % [n =50] versus 60,5 % [n = 135]).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’entécavir est rapidement absorbé et les concentrations plasmatiquesma­ximales sont atteintes entre 0,5 et 1,5 heures. La biodisponibilité absoluen'a pas été déterminée. Sur la base de l'excrétion urinaire du produit sousforme inchangée, la biodisponibilité a été estimée à au moins 70 %. Ilexiste une augmentation dose-dépendante des valeurs de la Cmax et de l'ASCsuite à l’administration de doses multiples comprises entre 0,1 et 1 mg.L'état d'équilibre est atteint entre 6 et 10 jours après une administration­journalière avec double accumulation. À l'état d'équilibre, la Cmax et laCmin sont respectivement de 4,2 et 0,3 ng/ml pour une dose de 0,5 mg, etrespectivement de 8,2 et 0,5 ng/ml pour une dose de 1 mg. Le comprimé et lasolution buvable sont bioéquivalents chez les sujets sains ; c’est pourquoiles deux formes peuvent être utilisées indifféremment.

L'administration de 0,5 mg d'entécavir avec un repas standard riche engraisses (945 Kcals, 54,6 g de graisse) ou un repas léger (379 Kcals, 8,2 gde graisse) a entraîné un léger retard de l'absorption (entre 1 et1,5 heure avec un repas contre 0,75 heure à jeun), une diminution de la Cmaxde 44–46 % et une diminution de l'ASC de 18–20 %. Chez des patients n'ayantjamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique, la diminution desvaleurs de la Cmax et de l'ASC lorsque l'entécavir est pris avec un repas n'estpas considérée comme étant cliniquement significative, mais elle pourraitaltérer l'efficacité chez des patients résistants à la lamivudine (voirrubrique 4.2).

Le volume de distribution estimé pour l'entécavir dépasse la quantitétotale d'eau de l'organisme. La liaison de l'entécavir aux protéinesplas­matiques humaines in vitro est de 13 %.

L’entécavir n'est ni un substrat, ni un inhibiteur, ni un inducteur dusystème enzymatique CYP450. Après administration de C14-entecavir, aucunmétabolite oxydatif ou acétylé n'a été observé, et des quantités mineuresde métabolites de la phase II, glucuroconjugués et sulfoconjugués, ont étéobservés.

L’entécavir est principalement éliminé par le rein et est retrouvé sousforme inchangée dans les urines à l'état d'équilibre à environ 75 % de ladose. La clairance rénale n'est pas dose-dépendante et varie entre 360 et471 ml/min, ce qui suggère que l'entécavir est éliminé par un mécanismeassociant une filtration glomérulaire et une sécrétion tubulaire franche.Après avoir atteint un pic plasmatique, les concentrations d'entécavir ontdiminué de façon bi-exponentielle avec une demi-vie d'élimination terminalecomprise entre 128 et 149 heures environ. Avec une administration­journalière, l'indice d'accumulation du produit est environ doublé, ce quisuggère une demi-vie d'accumulation effective d'environ 24 heures.

Les paramètres pharmacocinétiques chez les patients atteints d'uneinsuffisance hépatique modérée ou sévère étaient semblables à ceux despatients ayant une fonction hépatique normale.

La clairance de l'entécavir diminue avec la clairance de la créatinine. Unehémodialyse d'une durée de 4 heures a éliminé 13 % environ de la dose et0,3 % a été éliminé par dialyse péritonéale ambulatoire continue (DPAC).La pharmacocinétique de l'entécavir après administration d'une dose unique de1 mg chez des patients (sans hépatite B chronique) est présentée dans letableau ci-après :

L'exposition à l'entécavir chez des patients greffés du foie infectés parle VHB et recevant une dose stable de cyclosporine A ou de tacrolimus (n = 9)était environ deux fois supérieure à l'exposition chez des sujets sains àfonction rénale normale. L'insuffisance rénale a contribué à l'augmentationde la sensibilité à l'entécavir chez ces patients (voir rubrique 4.4).

L'ASC était plus élevée de 14 % chez les sujets de sexe féminin parrapport aux sujets de sexe masculin, en raison des différences de fonctionrénale et de poids corporel. Après ajustement des différences de clairance dela créatinine et de poids corporel, il n'y avait aucune différenced'ex­position entre les sujets masculins et féminins.

L'effet de l'âge sur la pharmacocinétique de l'entécavir a été évaluéen comparant des sujets âgés de 65 à 83 ans (moyenne d'âge des sujets desexe féminin : 69 ans, moyenne d'âge des sujets de sexe masculin : 74 ans)avec des sujets jeunes de 20 à 40 ans (moyenne d'âge des sujets de sexeféminin : 29 ans, moyenne d'âge des sujets de sexe masculin : 25 ans). L'ASCétait plus élevée de 29 % chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes,princi­palement en raison des différences de fonction rénale et de poidscorporel. Après ajustement des différences de clairance de la créatinine etde poids corporel, l'ASC était plus élevée de 12,5 % chez les sujets âgésque chez les sujets jeunes. Une étude pharmacocinétique de population sur despatients de 16 à 75 ans n'a pas identifié l'âge comme un facteur ayant uneinfluence significative sur la pharmacocinétique de l'entécavir.

Une étude pharmacocinétique de population n'a pas identifié l'origineethnique comme un facteur ayant une influence significative sur lapharmacocinétique de l'entécavir. Cependant, ces conclusions ne concernent queles groupes caucasiens et asiatiques, les autres catégories ayant été troppeu représentées.

Les données pharmacocinétiques de l'entécavir à l'état d'équilibre ontété évaluées (étude 028) chez des patients pédiatriques AgHBe positifs,âgés de 2 ans à moins de 18 ans et avec une maladie hépatique compensée,dont 24 n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique et19 prétraités par la lamivudine. L'exposition à l'entécavir chez lespatients naïfs de traitement par un analogue nucléosidique, recevant une foispar jour une dose d'entécavir de 0,015 mg/kg jusqu'à un maximum de 0,5 mg aété similaire à l'exposition obtenue chez l'adulte recevant une fois par jourune dose de 0,5 mg. La Cmax, l'ASC(0–24), et la Cmin pour ces sujets étaientrespec­tivement de 6,31 ng/ml, 18,33 ng h/ml, et 0,28 ng/ml. L'exposition àl'entécavir chez les patients prétraités par la lamivudine recevant une foispar jour une dose d'entécavir de 0,030 mg/kg jusqu'à un maximum de 1,0 mgétait similaire à l'exposition obtenue chez l'adulte recevant une fois parjour une dose d'1,0 mg. La Cmax, l'ASC(0–24), et la Cmin pour ces sujetsétaient respectivement de 14,48 ng/ml, 38,58 ng.h/ml, et 0,47 ng/ml.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans des études de toxicité à dose répétée chez le chien pourlesquelles les doses sans effet correspondaient à des expositions 19 et10 fois supérieures à celles administrées chez l'homme (à 0,5 et 1 mgrespective­ment), une inflammation péri-vasculaire réversible a été observéedans le système nerveux central. Cet effet n'a pas été observé dans desétudes à doses répétées sur d'autres espèces, dont les singes, qui ontété exposés pendant 1 an à des doses quotidiennes d'entécavir ≥100 fois celles administrées chez l'homme.

Dans des études de toxicité de la reproduction dans lesquelles les animauxont reçu de l'entécavir jusqu’à 4 semaines, aucune altération de lafertilité n’a été mise en évidence chez des rats mâles et femelles à desexpositions élevées. Des modifications testiculaires (dégénérescence destubes séminifères) ont été mises en évidence dans des études de toxicitéà dose répétée chez les rongeurs et les chiens à des expositionssu­périeures ou égales à 26 fois celles administrées chez l'homme. Aucunemodification testiculaire n’a été mise en évidence dans une étude d’1 anchez des singes.

Chez les rates et les lapines gravides ayant reçu de l'entécavir, aucuneembryoto­xicité et toxicité maternelle n'a été observée à des expositions21 fois supérieures ou égales à celles administrées chez l'homme. Chez larate, une toxicité maternelle, une toxicité fœto-embryonnaire (avortementsspon­tanés), une diminution du poids des fœtus, des malformations de la queueet des vertèbres, une ossification réduite (des vertèbres, des sternèbres etdes phalanges) et des vertèbres lombaires et côtes supplémentaires ont étéobservées à des expositions élevées. Chez la lapine, une toxicitéfœto-embryonnaire (avortements spontanés), une ossification réduite (oshyoïde) et une incidence accrue d'une 13e côte ont été observées à desexpositions élevées. Dans une étude péri et postnatale chez la rate, aucuneffet néfaste sur la descendance n'a été observé. Dans une étude séparéeoù l'entécavir a été administré aux rates gravides et/ou allaitantes à10 mg/kg, l'exposition fœtale à l'entécavir et le passage de l'entécavirdans le lait ont tous deux été démontrés. Chez les rats juvéniles recevantde l'entécavir du 4e au 80e jour après la naissance, une réduction modéréede la réponse acoustique a été notée durant la période de récupération(jours 110 à 114 après la naissance), mais pas durant la période detraitement pour des valeurs d'ASC ≥ 92 fois celles observées chez l'homme àla dose de 0,5 mg ou à la dose pédiatrique équivalente. Au regard desdonnées d'exposition, ces résultats n'ont pas de pertinence clinique.

Aucun signe de génotoxicité n'a été observé avec le test demutagénicité d'Ames, le test de mutation génique sur des cellules demammifère et le test de transformation effectué avec des cellulesembry­onnaires de hamster syrien. Les résultats d’un test du micronoyau etd’une étude de réparation d'ADN chez le rat étaient négatifs également.L'en­técavir est clastogène sur des cultures de lymphocytes humains à desconcentrations considérablement plus élevées que celles atteintes enclinique.

Dans des études de carcinogénèse à deux ans chez la souris mâle, desaugmentations de la fréquence des tumeurs du poumon ont été observées à desexpositions supérieures ou égales à 4 et 2 fois celles chez l’homme auxdoses de 0,5 mg et 1 mg respectivement. Le développement des tumeurs a étéprécédé d'une prolifération de pneumocytes au niveau du poumon qui n'a étéobservée ni chez le rat, ni chez le chien ou le singe, indiquant que cetévènement clé dans le développement de tumeurs pulmonaires observé chez lasouris est probablement spécifique à l'espèce. Une fréquence plus élevéed'autres tumeurs, dont des gliomes cérébraux chez le rat et la rate, descarcinomes hépatiques chez la souris mâle, des tumeurs vasculaires bénigneschez la souris femelle et des adénomes et carcinomes hépatiques chez la rate,a été observée seulement dans le cadre d’une exposition chronique à desdoses élevées. Cependant, les doses sans effet n'ont pu être précisémentéta­blies. L'extrapolation des résultats à l'homme n'est pas connue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Mannitol (E421), cellulose microcristalline (E460), amidon de maïsprégélatinisé, crospovidone de type A (E1202), stéarate de magnésium

Pelliculage :

Poly(alcool vinylique) partiellement hydrolysé (E1203), dioxyde de titane(E171), macrogol 3350 (polyéthylène glycol), talc (E553b).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

30 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 30, 60 ou 90 comprimés sous plaquette (PVC/PVDC/Alu­minium).

30 × 1 comprimé(s) sous plaquette prédécoupée unitaire(PVC/PVDC/­Aluminium).

10, 30, 60, ou 90 comprimés sous plaquette(Alu­minium/OPA/PVC/A­luminium).

30 × 1 comprimé(s) sous plaquette prédécoupée unitaire(Alumi­nium/OPA/PVC/A­luminium).

30 ou 100 comprimés en flacon (PEHD) blanc avec bouchon à sécuritéenfant en polypropylène blan­c.

30 ou 100 comprimés en flacon (PEHD) blanc avec bouchon à sécuritéenfant en polypropylène blanc contenant 1 g de gel de silice dessicant.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Sans objet.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 009 6 7 : 30 × 1 comprimé(s) sous plaquette prédécoupéeunitaire (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 34009 301 009 8 1 : 30 × 1 comprimé(s) sous plaquette prédécoupéeunitaire (Aluminium/OPA/PVC/A­luminium).

· 34009 301 282 6 8 : 30 comprimés sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 34009 301 282 7 5 : 30 comprimés sous plaquette(Alu­minium/OPA/PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à une prescription initiale semestrielle réservée auxspécialistes et/ou aux services spécialisés en gastro-entérologie,hé­patologie, médecine interne ou infectiologie.

Renouvellement non restreint.

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