ENTECAVIR ZENTIVA K.S. 0,5 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ENTECAVIR ZENTIVA K.S. 0,5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Entecavir (sous forme demonohydrate)­.............­.............­.............­.............­.............­............. 0,50 mg

Pour un comprimé pelliculé

Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 71,8 mg delactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés ronds, biconvexes, de couleur blanche à blanc cassé,d’un diamètre approximatif de 6,6 mm, lisses sur les deux faces.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Adultes :

Traitement des patients adultes atteints d’une infection chronique par levirus de l’hépatite B (VHB) (voir rubrique 5.1) présentant :

· Une maladie hépatique compensée avec la mise en évidence d’uneréplication virale active, une élévation persistante des taux sériquesd’alanine aminotransférase (ALAT), une inflammation hépatique active et/ouune fibrose histologiquement prouvées.

· Une maladie hépatique décompensée (voir rubrique 4.4).

Pour les maladies hépatiques compensées et décompensées, l’indicationest basée sur des données provenant d’études cliniques chez des patientsnaïfs de nucléosides AgHBe positifs et des patients AgHBe négatifs pourl’infection par le VHB. Pour les patients ayant un VHB résistant à lalamivudine, voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1.

Population pédiatrique :

Traitement d’une infection chronique par le VHB chez les patientspédia­triques naïfs de traitement nucléosidique âgés de 2 ans à moins de18 ans, présentant une maladie hépatique compensée avec la mise en évidenced’une réplication virale active et une élévation persistante des tauxsériques d’ALAT, ou une inflammation hépatique modérée à sévère et/ouune fibrose histologiquement prouvées. Pour initier le traitement des patientspédia­triques, voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré par un médecin spécialisé dans la priseen charge de l’hépatite chronique B.

Maladie hépatique compensée

Patients n’ayant jamais reçu de traitement par un analoguenuclé­osidique

La posologie recommandée chez l’adulte est de 0,5 mg une fois par jour,avec ou sans aliments.

Patients résistants à la lamivudine (c’est-à-dire avec la mise enévidence d’une virémie pendant leur traitement par la lamivudine, ou demutations de résistance à la lamivudine [LVDr]) (voir rubriques4.4 et 5­.1).

La posologie recommandée chez l’adulte est de 1 mg une fois par jour, etdoit être prise dans ce cas à jeun (plus de 2 heures avant ou plus de2 heures après un repas) (voir rubrique 5.2). En présence de mutations derésistance à la lamivudine [LVDr], l’association d’entecavir et d’undeuxième agent antiviral (qui ne partage pas de résistance croisée avec lalamivudine ou l’entecavir) doit être préférée à l’administration del’entecavir en monothérapie (voir rubrique 4.4).

Maladie hépatique décompensée

Chez les patients adultes atteints d’une maladie hépatique décompensée,la posologie recommandée est de 1 mg une fois par jour à prendre à jeun(plus de 2 heures avant ou plus de 2 heures après un repas) (voir rubrique5.2). Pour les patients ayant un VHB résistant à la lamivudine, voir rubriques4.4 et 5­.1.

Durée du traitement

La durée optimale du traitement n’est pas connue. L’interruption dutraitement peut être envisagée comme suit :

· Chez les patients adultes AgHBe positifs, le traitement doit êtreadministré au moins jusqu’à 12 mois après l’atteinte de laséroconversion HBe (perte de l’AgHBe et de l’ADN du VHB avec détection desAc anti-HBe sur deux prélèvements sériques consécutifs espacés d’au moins3 à 6 mois) ou jusqu’à la séroconversion HBs, ou en cas de perted’efficacité (voir rubrique 4.4).

· Chez les patients adultes AgHBe négatifs, le traitement doit êtreadministré au moins jusqu’à la séroconversion HBs ou en cas de perted’efficacité démontrée. En cas de traitement prolongé pendant plus de2 ans, une réévaluation régulière est recommandée pour confirmer que lapoursuite du traitement choisi reste appropriée pour le patient.

L’arrêt du traitement n’est pas recommandé chez les patients ayant unemaladie hépatique décompensée ou une cirrhose.

Population pédiatrique

Pour l’administration d’une dose appropriée dans la populationpédi­atrique, ENTECAVIR ZENTIVA K.S. 0,5 mg, comprimé pelliculé estdisponible et pour des doses inférieures à 0,5 mg, un médicament contenantde l’entécavir sous la forme d’une solution buvable peut êtredisponible.

La décision de traiter les patients pédiatriques doit être basée sur uneprise en compte des besoins individuels du patient et sur les recommandation­sthérapeutiqu­es pédiatriques actuelles incluant la valeur des donnéeshistolo­giques initiales. Les bénéfices de la suppression virologique à longterme avec un traitement continu doivent être mesurés au regard du risqued’un traitement prolongé, incluant l’émergence de virus de l’hépatite Brésistants.

L’élévation des taux sériques d’ALAT doit être persistante pendant aumoins 6 mois avant de traiter des patients pédiatriques ayant une maladiehépatique compensée et AgHBe positifs, et pendant au moins 12 mois avant detraiter les patients AgHBe négatifs.

Les patients pédiatriques ayant un poids corporel d’au moins 32,6 kgpeuvent recevoir une dose quotidienne de 0,5 mg en comprimé, avec ou sansnourriture. Une solution buvable doit être utilisée pour les patients ayant unpoids corporel inférieur à 32,6 kg. Les produits contenant de l’entecavirne doivent pas être utilisés chez les enfants âgés de moins de 2 ans etpesant moins de 10 kg, car leur sécurité et leur efficacité n’ont pasété démontrées pour cette population.

Durée du traitement chez les patients pédiatriques

La durée optimale du traitement n’est pas connue. Selon lesrecommandations actuelles de prise en charge en pédiatrie, l’arrêt dutraitement peut être considéré comme suit :

· Chez les patients pédiatriques AgHBe positifs, le traitement doit êtreadministré pendant au moins 12 mois après l’atteinte d’un tauxindétectable d’ADN-VHB et d’une séroconversion AgHBe (perte de l’AgHBeet détection d’anti-HBe sur deux prélèvements sériques consécutifs à aumoins 3‑6 mois d’intervalle), ou jusqu’à la séroconversion HBs ou lamise en évidence d’une perte d’efficacité. Les taux sériques d’ALAT etd’ADN-VHB doivent être suivis régulièrement après l’arrêt du traitement(voir rubrique 4.4).

· Chez les patients pédiatriques AgHBe négatifs, le traitement doit êtreadministré jusqu’à la séroconversion HBs ou la mise en évidence d’uneperte d’efficacité.

Les données de pharmacocinétique chez les patients pédiatriques ayant uneinsuffisance rénale ou hépatique n’ont pas été étudiées.

Personnes âgées

La posologie ne nécessite pas d’être ajustée en fonction de l’âgemais la dose devra tenir compte de la fonction rénale du patient (voir lesrecommandations d’ajustement posologique dans l’insuffisance rénale et larubrique 5.2).

Sexe, origine ethnique

Aucune adaptation posologique basée sur le sexe ou l’origine ethniquen’est nécessaire.

Insuffisance rénale

La clairance de l’entecavir diminue avec celle de la créatinine (voirrubrique 5.2). Un ajustement posologique est recommandé chez les patients ayantune clairance de la créatinine < 50 ml/min, y compris les patientshémodi­alysés et ceux traités par dialyse péritonéale continue ambulatoire(DPCA). Une réduction de la posologie journalière d’entecavir en utilisantla solution buvable (voir tableau) est recommandée. Comme alternative, dans lecas où la solution buvable n’est pas disponible, la posologie peut êtreadaptée en augmentant l’intervalle entre les prises, comme décrit dans letableau ci-dessous. Les modifications proposées de la posologie sont baséessur une extrapolation de données limitées et la tolérance ainsi quel’efficacité des posologies ainsi modifiées n’ont pas été cliniquementé­valuées. Par conséquent, la réponse virologique doit être étroitementcon­trôlée.

* Pour des doses < 0,5 mg, la solution buvable d’entecavir estrecommandée.

Les jours d’hémodialyse, administrer l’entecavir aprèsl’hémodialyse.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les insuffisantshé­patiques.

ENTECAVIR ZENTIVA K.S. doit être pris par voie orale.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Insuffisance rénale

Un ajustement posologique est recommandé chez les patients ayant uneinsuffisance rénale (voir rubrique 4.2). Les modifications proposées de laposologie sont basées sur l’extrapolation de données limitées et latolérance ainsi que l’efficacité des posologies ainsi modifiées n’ont pasété cliniquement évaluées. Pour cette raison, la réponse virologique doitêtre étroitement contrôlée.

Exacerbations de l’hépatite

Des exacerbations spontanées de l’hépatite chronique B sont relativementfré­quentes et sont caractérisées par une augmentation transitoire des tauxsériques d’ALAT. Après l’initiation du traitement antiviral, les tauxsériques d’ALAT peuvent augmenter chez certains patients au fur et à mesureque les taux sériques d’ADN du VHB diminuent (voir rubrique 4.8). Parmi lespatients traités par l’entecavir, des exacerbations sous traitementappa­raissent en moyenne 4 à 5 semaines après le début du traitement. Chezles patients ayant une maladie hépatique compensée, les augmentations des tauxsériques d’ALAT ne sont généralement pas accompagnées d’une augmentationde la bilirubinémie ou d’une décompensation hépatique. Les patientsatteints d’une maladie hépatique avancée ou d’une cirrhose peuvent avoirun risque plus élevé de décompensation hépatique après l’exacerbation del’hépatite. Ils doivent donc être étroitement surveillés pendant letraitement.

Des cas d’exacerbation aiguë de l’hépatite ont été rapportés chezles patients ayant arrêté leur traitement anti-hépatite B (voir rubrique4.2). Des exacerbations après l’arrêt du traitement sont généralementas­sociées à une augmentation de l’ADN du VHB et la majorité de cesexacerbations guérit spontanément. Cependant, des cas d’exacerbation­sévère, dont certains ont entraîné un décès, ont été rapportés.

Parmi les patients naïfs de nucléosides traités par l’entecavir, les casd’exacerbation de l’hépatite apparaissent en moyenne 23 – 24 semainesaprès l’arrêt du traitement, la plupart ayant été rapportés chez despatients AgHBe négatifs (voir rubrique 4.8). Une surveillance hépatique doitêtre effectuée à intervalles réguliers par un suivi à la fois clinique etbiologique pendant au moins 6 mois après l’arrêt du traitement del’hépatite B. Le cas échéant, une reprise du traitement de l’hépatite Bpourra être envisagée.

Patients ayant une maladie hépatique décompensée

Chez les patients ayant une maladie hépatique décompensée, en particulierceux ayant un score de Child-Pugh-Turcotte (CPT) de classe C, un nombre plusélevé d’évènements indésirables hépatiques graves (quelle qu’en soitla cause) a été observé par rapport aux patients avec une fonction hépatiquecompensée. De plus, les patients ayant une maladie hépatique décompenséepeuvent encourir un risque plus élevé d’acidose lactique et d’effetsindési­rables rénaux tel qu’un syndrome hépato-rénal. Par conséquent, lesparamètres cliniques et biologiques doivent faire l’objet d’unesurveillance étroite dans cette population (voir aussi rubriques4.8 et 5­.1).

Acidose lactique et hépatomégalie importante avec stéatose

Des cas d’acidose lactique (en l’absence d’hypoxémie), parfois fatals,généralement associés à une hépatomégalie importante et à une stéatosehépatique, ont été rapportés en cas de traitement par des analoguesnuclé­osidiques. L’entecavir étant un analogue nucléosidique, ce risque nepeut être exclu. Le traitement par les analogues nucléosidiques doit êtrearrêté en cas d’élévation rapide des transaminases, d’hépatomégali­eprogressive ou d’acidose métabolique/lac­tique d’étiologie inconnue. Dessymptômes digestifs bénins, tels que des nausées, des vomissements ou desdouleurs abdominales, sont les signes évocateurs possibles d’une acidoselactique débutante. Des cas sévères, parfois fatals, ont été associés àune pancréatite, une insuffisance hépatique/stéatose hépatique, uneinsuffisance rénale et une augmentation des taux de lactate sérique.

Il conviendra d’être prudent en cas de prescription d’analoguesnu­cléosidiques à des patients (en particulier des femmes obèses) avec unehépatomégalie, une hépatite ou d’autres facteurs de risques connus demaladie hépatique. Ces patients doivent être étroitement surveillés.

Pour pouvoir distinguer les élévations des transaminases en rapport avec laréponse au traitement et les élévations potentiellement liées à une acidoselactique, les médecins devront s’assurer que les modifications des tauxd’ALAT sériques sont associées à une amélioration d’autres marqueursbiolo­giques de l’hépatite chronique B.

Résistance et précautions spécifiques chez les patients résistants à lalamivudine

Des mutations de la polymérase du VHB, correspondant à des mutations derésistance à la lamivudine, peuvent conduire à l’apparition desubstitutions secondaires, associées à la résistance à l’entecavir (ETVr).Chez un faible pourcentage de patients résistants à la lamivudine, desmutations de résistance à l’entecavir au niveau des codons T184, S202 ouM250 étaient présentes à l’initiation de l’étude. Les patients ayant unVHB résistant à la lamivudine ont un risque plus élevé de développerulté­rieurement une résistance à l’entecavir que les patients nonrésistants à la lamivudine. La probabilité cumulée d’émergence derésistance génotypique à l’entecavir après 1, 2, 3, 4 et 5 années detraitement dans les études conduites chez les patients résistants à lalamivudine était respectivement de 6 %, 15 %, 36 %, 47 % et 51 %. Laréponse virologique doit être fréquemment surveillée dans la populationrésis­tante à la lamivudine et des tests de résistance appropriés doiventêtre réalisés. Chez les patients ayant une réponse virologique sous-optimaleaprès 24 semaines de traitement par entecavir, un changement de traitementdoit être envisagé (voir rubriques 4.5 et 5.1). À l’initiation d’untraitement chez les patients ayant des antécédents documentés de résistancedu virus de l’hépatite B à la lamivudine, l’association d’entecavir etd’un deuxième agent antiviral (qui ne partage pas de résistance croiséeavec la lamivudine ou l’entecavir) doit être préférée àl’administration de l’entecavir en monothérapie.

Un VHB préalablement résistant à la lamivudine est associé à un risqueaccru d’une résistance ultérieure à l’entecavir, quel que soit le stadede la maladie hépatique ; chez les patients ayant une maladie hépatiquedécom­pensée, un rebond virologique peut être associé à des complicationscli­niques graves de la maladie hépatique sous-jacente. Par conséquent, chezles patients ayant à la fois une maladie hépatique décompensée et unerésistance préexistante du VHB à la lamivudine, l’utilisation d’uneassociation d’entecavir et d’un deuxième antiviral (qui ne présente pas derésistance croisée avec la lamivudine ou l’entecavir) est à privilégierplutôt qu’une monothérapie par entecavir.

Un plus faible taux de réponse virologique (ADN-VHB < 50 UI/ml) a étéobservé chez les patients pédiatriques ayant un taux initial d’ADN-VHB ≥8,0 log10 UI/ml (voir rubrique 5.1). L’entecavir doit être utilisé chez cespatients seulement si le bénéfice potentiel justifie le risque encouru pourl’enfant (tel que la résistance). Pour certains patients pédiatriquespouvant nécessiter un suivi de l’hépatite chronique B active sur le longterme ou même sur toute leur durée de vie, l’impact de l’entecavir sur defutures options thérapeutiques devra être pris en compte.

Transplantation hépatique

La fonction rénale doit être évaluée avec soin avant et pendant untraitement par l’entecavir chez les patients qui ont eu une transplantati­onhépatique et qui sont traités par cyclosporine ou tacrolimus (voirrubrique 5.2).

Co-infection par le virus de l’hépatite C ou D

Aucune donnée n’est disponible sur l’efficacité de l’entecavir chezdes patients co-infectés par le virus de l’hépatite C ou D.

Patients co-infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) etle VHB ne recevant pas simultanément de traitement antirétroviral contrele VIH

L’entecavir n’a pas été évalué chez les patients co-infectés VIH/VHBne recevant pas simultanément de traitement antirétroviral pour le VIH. Uneémergence de résistance au VIH a été observée lorsque l’entecavir a étéutilisé pour traiter une hépatite chronique B chez des patients co-infectéspar le VIH ne recevant pas de traitement antirétroviral hautement actif (HAART)(voir rubrique 5.1). En conséquence, le traitement par l’entecavir ne doitpas être utilisé chez les patients co-infectés VIH/VHB ne recevant pas detraitement antirétroviral hautement actif (HAART). L’entecavir n’a pasété étudié comme traitement du VIH et son utilisation n’est pasrecommandée dans ce contexte.

Patients co-infectés par le VIH et le VHB recevant simultanément untraitement antirétroviral

L’entecavir a été étudié chez 68 patients adultes co-infectés VIH/VHBrecevant un traitement antirétroviral HAART contenant de la lamivudine (voirrubrique 5.1). Aucune donnée n’est disponible sur l’efficacité del’entecavir chez les patients AgHBe négatifs co-infectés par le VIH. Lesdonnées sont limitées chez les patients co-infectés par le VIH ayant unfaible taux de CD4 (< 200 cellules/mm3).

D’une façon générale

Les patients doivent être informés que le traitement par l’entecavir neréduit pas le risque de transmission du virus de l’hépatite B à d’autrespersonnes et que les précautions nécessaires devront par conséquent continuerà être prises.

Lactose

Ce médicament contient 71,8 mg de lactose dans chaque comprimé de 0,5 mgou 143,5 mg de lactose dans chaque comprimé de 1 mg.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’entecavir étant essentiellement éliminé par voie rénale (voirrubrique 5.2), une coadministration avec des médicaments qui altèrent lafonction rénale ou qui entrent en compétition au niveau de la sécrétiontubulaire active est susceptible d’augmenter la concentration sérique dechaque médicament. Les effets de la coadministration de l’entecavir avec desmédicaments éliminés par voie rénale ou qui altèrent la fonction rénale,en dehors de la lamivudine, de l’adéfovir dipivoxil et du fumarate deténofovir disoproxil, n’ont pas été évalués. Les patients devront êtreétroitement surveillés pour détecter toute survenue d’effets indésirableslorsque l’entecavir est administré avec de tels médicaments.

Aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée entrel’entecavir et la lamivudine, l’adéfovir ou le ténofovir.

L’entecavir n’est ni un substrat, ni un inducteur, ni un inhibiteur desenzymes du cytochrome P450 (CYP450) (voir rubrique 5.2). Aussi, des interactionsmé­dicamenteuses liées au cytochrome 450 ne sont pas attendues.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode decontraception efficace dans la mesure où les risques potentiels pour ledéveloppement du fœtus ne sont pas connus.

Il n’existe pas de données pertinentes concernant l’utilisation del’entecavir chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l’animalont mis en évidence une toxicité à fortes doses sur la reproduction (voirrubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu. L’entecavirne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins d’une nécessitéabsolue. Il n’existe pas de données concernant l’effet de l’entecavir surla transmission mère-enfant du VHB. Il conviendra donc de mettre en œuvre lesmesures appropriées afin de prévenir la transmission néonatale du VHB.

On ne sait pas si l’entecavir est excrété dans le lait maternel. Lesdonnées toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidencel’excrétion de l’entecavir dans le lait (voir rubrique 5.3). Un risque pourles nourrissons ne peut être exclu. L’allaitement doit être interrompu aucours du traitement avec ENTECAVIR ZENTIVA K.S.

Lors des études toxicologiques chez l’animal ayant reçu de l’entecavir,aucune altération de la fécondité n’a été mise en évidence (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés. Une sensation vertigineuse, une fatigue etune somnolence sont des effets indésirables fréquents qui peuvent altérerl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

a. Résumé du profil de sécurité d’emploi

Lors d’études cliniques chez les patients atteints d’une maladiehépatique compensée, les effets indésirables les plus fréquents, quelle quesoit leur sévérité, avec au moins une relation causale à l’entecavir, sontles céphalées (9 %), la fatigue (6 %), les sensations vertigineuses (4 %)et les nausées (3 %). Des exacerbations d’hépatite pendant et aprèsl’arrêt du traitement par l’entecavir ont également été rapportées(voir rubrique 4.4 et c. Description d’effets indésirablespar­ticuliers).

b. Tableau récapitulatif des effets indésirables

L’évaluation des effets indésirables est basée sur l’expérienceacquise depuis la mise sur le marché du médicament et sur quatre essaiscliniques lors desquels 1 720 patients atteints d’infection parl’hépatite B chronique et de maladie hépatique compensée ont reçu endouble aveugle un traitement par entecavir (n = 862) ou lamivudine (n = 858) surdes périodes allant jusqu’à 107 semaines (voir rubrique 5.1). Dans cesétudes, les profils de tolérance, dont les anomalies biologiques, étaientcomparables pour l’entecavir 0,5 mg une fois par jour (679 patients AgHBepositifs ou négatifs, n'ayant jamais reçu de traitement par un analoguenuclé­osidique, traités sur une durée moyenne de 53 semaines), l’entecavir1 mg une fois par jour (183 patients résistants à la lamivudine et traitéssur une durée moyenne de 69 semaines) et la lamivudine.

Les effets indésirables considérés comme pouvant être imputables autraitement par l’entecavir sont énumérés ci-dessous par classe-organes. Lafréquence est définie comme : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥1/10 000, 1/1 000).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Des cas d’acidose lactique ont été rapportés, souvent en associationavec la décompensation hépatique, d’autres conditions médicales graves oudes expositions médicamenteuses (voir rubrique 4.4).

Traitement au-delà de 48 semaines

Un traitement continu par l’entecavir pendant une durée moyenne de96 semaines n’a pas mis en évidence de modifications du profil de tolérancede l’entecavir.

c. Description d’effets indésirables particuliers

Anomalies biologiques

Lors d’essais cliniques chez des patients n'ayant jamais reçu detraitement par un analogue nucléosidique, 5 % des patients ont présenté uneélévation d’ALAT > 3 fois le niveau initial, et < 1 % uneélévation d’ALAT > 2 fois le niveau initial avec une bilirubine totale> 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et > 2 fois le niveauinitial. Des taux d’albumine < 2,5 g/dl sont survenus chez < 1 % despatients, 2 % des patients ont présenté une amylasémie > 3 fois leniveau initial, 11 % une lipasémie > 3 fois le niveau initial et < 1 %des patients ont présenté un taux de plaquettes < 50 000/mm3.

Lors des études cliniques menées chez des patients résistants à lalamivudine, 4 % des patients ont présenté une élévation d’ALAT >3 fois le niveau initial, et < 1 % des patients une élévation d’ALAT> 2 fois le niveau initial avec une bilirubine totale > 2 fois LSN et> 2 fois le niveau initial. 2 % des patients ont présenté une amylasémie> 3 fois le niveau initial, 18 % une lipasémie > 3 fois le niveauinitial et < 1 % des patients ont présenté un taux de plaquettes <50 000/mm3.

Exacerbations pendant le traitement

Dans des études chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement par unanalogue nucléosidique, une augmentation d’ALAT sous traitement > 10 foisLSN et > 2 fois le niveau initial a été observée chez 2 % des patientstraités par l’entecavir versus 4 % des patients traités par la lamivudine.Dans les études avec des patients résistants à la lamivudine, une élévationd’ALAT sous traitement > 10 fois LSN et > 2 fois le niveau initial aété observée chez 2 % des patients traités par l’entecavir versus 11 %des patients traités par la lamivudine. Parmi les patients traités parl’entecavir, une élévation d’ALAT sous traitement a été observée aubout d’un temps moyen de 4 – 5 semaines et a généralement cédé avec lapoursuite du traitement et, dans la majorité des cas, cette élévation a étéassociée à une réduction de la charge virale ≥ 2 log10/ml, précédant ousimultanément à l’augmentation d’ALAT. Un contrôle périodique de lafonction hépatique est recommandé pendant le traitement.

Exacerbations après l’arrêt du traitement

Des exacerbations aiguës de l’hépatite ont été rapportées chez lespatients ayant arrêté leur traitement anti-hépatite B, y compris letraitement par l’entecavir (voir rubrique 4.4). Dans des études chez despatients naïfs de nucléosides, 6 % des patients traités par l’entecavir et10 % des patients traités par la lamivudine ont présenté une élévationd’ALAT (> 10 fois la LSN et > 2 fois la référence [la valeurminimale entre la valeur initiale et la valeur des dernières analysesbiolo­giques]) pendant le suivi après traitement. Parmi les patients naïfs denucléosides traités par l’entecavir, une élévation des ALAT est apparue enmoyenne 23 à 24 semaines après l’arrêt du traitement, et 86 % (24/28) deces élévations des ALAT sont apparues chez des patients AgHBe négatifs. Dansdes études chez des patients résistants à la lamivudine, avec un nombrelimité de patients suivis, 11 % des patients traités par l’entecavir etaucun des patients traités par la lamivudine n’ont développé uneaugmentation des ALAT pendant le suivi après traitement.

Dans les études cliniques, le traitement par l’entecavir a été arrêtéchez les patients atteignant une réponse prédéfinie. En cas d’arrêt dutraitement pour une raison autre qu’une réponse au traitement, la fréquencedes augmentations des ALAT après traitement pourrait être plus élevée.

d. Population pédiatrique

La sécurité de l’entecavir chez les patients pédiatriques âgés de2 ans à moins de 18 ans est basée sur deux études cliniques chez des sujetsatteints d’une infection chronique par le VHB : une étude depharmacocinétique de Phase 2 (étude 028) et une étude de Phase 3 (étude189). Ces études fournissent les données de 195 sujets AgHBe positifs, naïfsde traitement nucléosidique, traités par l’entecavir sur une durée médianede 99 semaines. Les effets indésirables observés chez les patientspédia­triques qui ont reçu le traitement par l’entecavir sont cohérents avecceux observés dans les études cliniques d’entecavir menées chez l’adulte(voir Résumé du profil de sécurité d’emploi et rubrique 5.1) avecl'exception suivante chez les patients pédiatriques :

· effets indésirables très fréquents: neutropénie.

e. Autres populations particulières

Données chez les patients ayant une maladie hépatique décompensée : leprofil de tolérance chez les patients atteints d’une maladie hépatiquedécom­pensée a été évalué lors d’une étude comparative, randomisée, enouvert, menée chez des patients recevant de l’entecavir 1 mg/jour (n = 102)ou de l’adéfovir dipivoxil 10 mg/jour (n = 89) (étude 048). En ce quiconcerne les effets indésirables listés dans la rubrique Tableaurécapi­tulatif des effets indésirables, un effet indésirable supplémentaire(di­minution des taux de bicarbonates sanguins [2 %]) a été observé chez lespatients traités par l’entecavir pendant 48 semaines. Le taux de mortalitécumulé au cours de l’étude était de 23 % (23/102) et les causes de décèsétaient généralement liées à la fonction hépatique, comme attendu danscette population de patients. Le taux cumulé de carcinome hépatocellula­ire(CHC) au cours de l’étude était de 12 % (12/102). Les effets indésirablesgraves étaient généralement liés au foie, avec une fréquence cumulée aucours de l’étude de 69 %. Les patients présentant un score de CPT élevéà l’initiation de l’étude encouraient un risque plus élevé dedévelopper des effets indésirables graves (voir rubrique 4.4).

Anomalies biologiques : à 48 semaines, parmi les patients traités parl’entecavir et ayant une maladie hépatique décompensée, aucun neprésentait d’élévation d’ALAT à la fois > 10 fois LSN et >2 fois le niveau initial et 1 % des patients présentaient des élévationsd’ALAT > 2 fois le niveau initial avec une bilirubine totale > 2 foisLSN et > 2 fois le niveau initial. Des taux d’albumine < 2,5 g/dl ontété observés chez 30 % des patients, des taux de lipase > 3 fois leniveau initial chez 10 % et des plaquettes < 50 000/mm3 chez 20 %.

Données chez les patients co-infectés par le VIH

Le profil de tolérance de l’entecavir chez un nombre limité de patientsco-infectés par le VIH et le VHB sous traitement HAART (traitementan­tirétroviral hautement actif) contenant de la lamivudine était identique auprofil de tolérance chez les patients mono-infectés par le VHB (voirrubrique 4.4).

Âge/sexe

Il n’est pas apparu de différence du profil de tolérance de l’entecavirselon le sexe (≈ 25 % de femmes dans les essais cliniques) ou l’âge (≈5 % des patients avaient un âgé > 65 ans).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les données sur le surdosage de l’entecavir chez les patients sontlimitées. Aucun effet indésirable inattendu n’a été observé chez dessujets sains ayant reçu jusqu’à 20 mg/jour d’entecavir pendant une duréeallant jusqu’à 14 jours, ou des doses uniques allant jusqu’à 40 mg. Encas de surdosage, il faudra surveiller l’apparition de manifestations toxiqueschez le patient et un traitement symptomatique devra être mis en œuvre, sinécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antiviraux pour usage systémique,ana­logues nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse, codeATC : J05AF10.

L’entecavir, analogue nucléosidique de la guanosine ayant une activitésur la polymérase du VHB, et phosphorylé en forme triphosphate active,possède une demi-vie intracellulaire de 15 heures. Par compétition avec lesubstrat naturel, la désoxyguanosine tri-phosphate, l’entecavir tri-phosphateinhibe les 3 fonctions de la polymérase virale : (1) amorce des polymérasesdu VHB, (2) transcription inverse du brin négatif d’ADN à partir de l’ARNmessager pré-génomique, et (3) synthèse du brin positif d’ADN du VHB. Le Kide l’entecavir tri-phosphate pour l’ADN polymérase du VHB est de0,0012 micro­molaire. L’entecavir tri-phosphate est un faible inhibiteur desADN polymérases cellulaires α, β et δ avec des valeurs Ki de 18 à40 micromolaires. De plus, des expositions élevées à l’entecavirn’en­traînent pas d’effets indésirables notables sur la synthèse de lapolymérase γ ou de l’ADN mitochondrial par les cellules hépatiques G2 (Ki> 160 micromolaires).

Activité antivirale

L’entecavir inhibe la synthèse de l’ADN du VHB à une concentration CE50(Concentration Efficace 50) de 0,004 micromolaires dans les celluleshépatiques humaines HepG2 infectées par le VHB de type sauvage. La valeurmoyenne de la CE50 de l’entecavir contre les formes courantes de VHBrésistantes à la lamivudine (L180M et M204V) était de 0,026 micromo­laires(0,010 – 0,059 micromo­laires).

Des virus recombinants portant des mutations de résistance N236T et A181V àl’adéfovir ont montré une grande sensibilité à l’entecavir.

Une analyse de l’activité inhibitrice de l’entecavir sur un panel desouches de laboratoire et d’isolats cliniques du VIH utilisant une variétéde cellules et certaines conditions de cultures a montré une CE50 compriseentre 0,026 et > 10 micromolaires ; les plus faibles valeurs de CE50 ontété observées lorsque des quantités réduites de virus étaient utiliséesdans l’essai.

En culture cellulaire, l’entecavir a sélectionné la mutation M184I à desconcentrations micromolaires, confirmant l’activité inhibitrice à de fortesconcentra­tions d’entecavir. Les mutants VIH contenant la mutation M184V ontmontré une baisse de la sensibilité à l’entecavir (voir rubrique 4.4).

Dans des essais de combinaison en culture cellulaire, l’abacavir, ladidanosine, la lamivudine, la stavudine, le ténofovir ou la zidovudine n’ontpas montré d’effet antagoniste sur l’activité anti-VHB de l’entecavirsur une large gamme de concentrations. Dans les essais avec des antivirauxutilisés dans le traitement du VIH, l’entecavir à des concentration­smicromolaires n’a pas eu d’effet antagoniste sur l’activité anti-VIH enculture cellulaire de ces six INTIs ou de l’emtricitabine.

Résistance en culture cellulaire

Par rapport au VHB de type sauvage, les virus résistants à la lamivudinepossédant les mutations M204V et L180M ont montré une diminution de 8 fois dela sensibilité à l’entecavir. L’insertion additionnelle d’acides aminésau niveau des codons T184, S202 ou M250 a entraîné une diminution de lasensibilité à l’entecavir en culture cellulaire. Les substitutionsob­servées sur les isolats cliniques (T184A, C, F, G, I, L, M ou S ; S202C, G ouI ; et/ou M250I, L ou V) ont entraîné également une diminution de lasensibilité à l’entecavir de 16 à 741 fois en comparaison au virus detype sauvage. Les souches résistantes à la lamivudine porteuses dessubstitutions rtL180M plus rtM204V en association avec la substitution d’acideaminé rtA181C conférent une diminution de 16 à 122 fois de la sensibilitéphé­notypique à l’entécavir. Les mutations de résistance isolées àl’entecavir au niveau des codons T184, S202 et M250 ont eu un effet modérésur la sensibilité à l’entecavir et n’ont pas été observées enl’absence de mutation de résistance à la lamivudine sur plus de1 000 échan­tillons séquencés. La résistance est due à une diminution dela liaison à la transcriptase inverse du VHB modifiée, et le VHB résistantmontre une diminution de la capacité réplicative en culture cellulaire.

Expérience clinique

La démonstration d’efficacité repose sur les réponses histologiques,vi­rologiques, biochimiques et sérologiques après 48 semaines de traitementdans des essais cliniques contrôlés chez 1 633 adultes atteints d’unehépatite chronique B compensée avec réplication virale. La tolérance etl’efficacité de l’entecavir ont également été évaluées lors d’unessai clinique mené chez 191 patients infectés par le VHB atteints d’unemaladie hépatique décompensée et lors d’un essai clinique mené chez68 patients co-infectés par le VHB et le VIH.

Dans les études menées chez les patients atteints d’une maladiehépatique compensée, l’amélioration histologique était définie comme unediminution ≥ 2 points du score nécro-inflammatoire de Knodell par rapport àla valeur à l’inclusion sans aggravation du score de fibrose de Knodell. Lespatients ayant un score de fibrose de Knodell initial à 4 (cirrhose) ont obtenudes résultats d’efficacité comparables à ceux de l’ensemble des patients(tous les patients ayant une maladie hépatique compensée). Des scoresnécro-inflammatoires de Knodell élevés à l’initiation de l’étude (>10) ont été associés à une amélioration histologique chez les patientsn’ayant jamais été traités par un analogue nucléosidique. Àl’inclusion, un taux d’ALAT ≥ 2 fois LSN et un ADN du VHB ≤ 9,0 log10copies/ml ont été associés à une meilleure réponse virologique (à lasemaine 48, taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml), chez les patients AgHBepositifs n’ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique­.Quelles que soient les caractéristiques à l’inclusion, la majorité despatients a présenté des réponses histologiques et virologiques autraitement.

Données chez des patients n’ayant jamais reçu de traitement par unanalogue nucléosidique avec une maladie hépatique compensée

Les résultats à 48 semaines des études randomisées, en double aveugle,comparant l’entecavir (ETV) à la lamivudine (LVD) chez des patients AgHBepositifs (étude 022) et AgHBe négatifs (étude 027) sont présentés dans letableau suivant :

* p value versus lamivudine < 0,05

a Patients avec une histologie évaluable à l’initiation de l’étude(score nécro-inflammatoire de Knodell ≥ 2 à l’initiation del’étude)

b Critère primaire

c Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 copies/ml)

Données chez les patients résistants à la lamivudine et atteints d’unemaladie hépatique compensée

Dans une étude randomisée, en double aveugle, chez des patients AgHBepositifs résistants à la lamivudine (étude 026), (85 % présentaient desmutations de résistance à la lamivudine à l’inclusion), les patientstraités par la lamivudine à l’inclusion recevaient dans l’étude soitl’entecavir 1 mg une fois par jour, sans période de washout ni périoded’asso­ciation des traitements (n = 141), soit ils poursuivaient le traitementpar la lamivudine 100 mg une fois par jour (n = 145). Les résultats à48 semaines sont présentés dans le tableau suivant :

* p value versus lamivudine < 0,05

a Patients avec une histologie évaluable à l’initiation de l’étude(score nécro-inflammatoire de Knodell ≥ 2 à l’initiation del’étude)

b Critère primaire

c Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 copies/ml)

Résultats après 48 semaines de traitement

Le traitement a été arrêté lorsque les critères de réponse prédéfinisétaient atteints soit à 48 semaines soit pendant la seconde année detraitement. Les critères de réponse étaient la suppression virologique du VHB(ADN du VHB < 0,7 MEq/ml par la technique de bDNA) et la perte de l’AgHBe(chez les patients AgHBe positifs) ou des ALAT < 1,25 fois LSN (chez lespatients AgHBe négatifs). Les patients répondeurs ont été suivis pendant unepériode supplémentaire de 24 semaines. Les patients présentant des critèresde réponse virologique sans critères de réponse sérologiques ou biochimiquesont continué le traitement en aveugle. Les patients n’ayant pas de réponsevirologique ont reçu un traitement alternatif.

Patients n'ayant jamais reçu de traitement par un analoguenuclé­osidique

Patients AgHBe positifs (étude 022) : un traitement par l’entecavirpendant 96 semaines (n = 354) a entraîné des taux de réponse cumulée de80 % pour l’ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR, de 87 % pour lanormalisation des ALAT, de 31 % pour la séroconversion HBe et de 2 % pour laséroconversion HBs (5 % pour la perte de l’AgHBs). Pour la lamivudine (n =355), les taux de réponse cumulée étaient de 39 % pour l’ADN du VHB <300 copies/ml par PCR, 79 % pour la normalisation des ALAT, 26 % pour laséroconversion HBe et 2 % pour la séroconversion HBs (3 % pour la perte del’AgHBs).

Lors des dernières analyses biologiques, parmi les patients ayant continuéleur traitement au-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), 81 % des243 patients traités par l’entecavir et 39 % des 164 patients traités parla lamivudine avaient un ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR, tandis qu’unenormalisation des ALAT (≤ 1 fois LSN) était mise en évidence chez 79 % despatients traités par l’entecavir et chez 68 % des patients traités par lalamivudine.

Patients AgHBe négatifs (étude 027) : un traitement par l’entecavirpendant 96 semaines (n = 325) a entraîné des taux de réponse cumulée de94 % pour l’ADN du VHB < 300 copies/ml et 89 % pour la normalisation desALAT, versus 77 % pour l’ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR et 84 % pourla normalisation des ALAT chez les patients traités par la lamivudine (n= 313).

Parmi les patients ayant continué leur traitement au-delà de 52 semaines(médiane de 96 semaines), les dernières analyses biologiques ont montré que96 % des 26 patients traités par l’entecavir et 64 % des 28 patientstraités par la lamivudine présentaient un ADN du VHB < 300 copies/ml parPCR. Lors des dernières analyses biologiques, une normalisation des ALAT (≤1 fois LSN) a été mise en évidence chez 27 % des patients traités parl’entecavir et chez 21 % des patients traités par la lamivudine.

Pour les patients qui ont présenté les critères de réponse définis parle protocole, la réponse a été maintenue pendant les 24 semaines de suivichez 75 % des patients répondeurs à l’entecavir (83/111) versus 73 % desrépondeurs à la lamivudine (68/93) dans l’étude 022, et chez 46 % despatients répondeurs à l’entecavir (131/286) versus 31 % des répondeurs àla lamivudine (79/253) dans l’étude 027. À la 48e semaine de suivi aprèstraitement, la réponse n’a pas été maintenue chez un nombre important depatients AgHBe négatifs.

Résultats de biopsie hépatique : 57 patients naïfs de nucléosides issusdes études pivot 022 (AgHBe positifs) et 027 (AgHBe négatifs) inclus dans uneétude de suivi à long terme ont été évalués sur les marqueurshisto­logiques hépatiques à long terme. La posologie de l’entecavir était de0,5 mg par jour dans les études pivot (exposition moyenne de 85 semaines) etde 1 mg par jour dans l’étude de suivi à long terme (exposition moyenne de177 semaines), et 51 patients dans l’étude de suivi à long terme avaientaussi initialement reçu de la lamivudine (durée médiane de 29 semaines).Parmi ces patients, 55/57 (96 %) ont présenté une amélioration histologiquetelle que préalablement définie (voir ci-dessus) et 50/57 (88 %) ontprésenté une diminution ≥ 1 point du score de fibrose d’Ishak. Chez lespatients qui avaient un score de fibrose d’Ishak ≥ 2 à l’inclusion dansles études pivot, 25/43 (58 %) avaient une diminution du score ≥ 2 points.Tous les patients (10/10) ayant une fibrose ou une cirrhose à un stade avancéà l’inclusion (score de fibrose d’Ishak de 4, 5 ou 6) avaient unediminution de ≥ 1 point (la diminution médiane à partir de l’inclusionétait de 1,5 point). Au moment de la biopsie à long terme, tous les patientsavaient un taux d’ADN-VHB < 300 copies/ml et 49/57 (86 %) avaient un tauxd’ALAT ≤ 1 fois LSN. Tous les 57 patients demeuraient positifs pourl’AgHBs.

Patients résistants à la lamivudine

Patients AgHBe positifs (étude 026) : un traitement par l’entecavirpendant 96 semaines (n = 141) a montré des taux de réponse cumulée de 30 %pour l’ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR, 85 % pour la normalisation desALAT et 17 % pour la séroconversion HBe.

Pour les 77 patients qui ont poursuivi le traitement par l’entecavirau-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), 40 % présentaient un ADNdu VHB < 300 copies/ml par PCR et 81 % présentaient une normalisation desALAT (≤ 1 fois LSN) à la fin du traitement.

Âge/sexe

Il n’est pas apparu de différence de l’efficacité de l’entecavircorrélée avec le sexe (≈ 25 % de femmes dans les études cliniques) oul’âge (≈ 5 % de patients âgés de > 65 ans).

Étude de suivi à long terme

L'étude 080 était une étude observationnelle, ouverte, de phase 4,randomisée, visant à évaluer les risques à long terme d’un traitement parl'entécavir (ETV, n = 6216) ou par un autre analogue nucléos(t)idique standarddu VHB (non-ETV) (n = 6162) jusqu'à 10 ans chez les sujets atteints d'uneinfection chronique par le VHB. Les principaux événements cliniques évaluésdans l'étude étaient les néoplasmes malins globaux (événement composite deCHC et néoplasmes malins non CHC), la progression de la maladie hépatiqueliée au VHB, les néoplasmes malins non CHC, le CHC et les décès, y comprisles décès liés à la maladie hépatique. Dans cette étude, l'ETV n'étaitpas associé à un risque accru de néoplasmes malins par rapport aux autrestraitements non-ETV, que ce soit selon le critère d'évaluation composite desnéoplasmes malins globaux (ETV n = 331, non-ETV n = 337; HR = 0,93[0,8–1,1]), ou le critère d'évaluation individuel du néoplasme malin nonHCC (ETV n = 95, nonETV n = 81; HR = 1,1 [0,82–1,5]). Les événementsrapportés pour progression de la maladie hépatique liée au VHB et CHCétaient comparables dans les groupes ETV et non-ETV. La tumeur maligne la plusfréquemment rapportée dans les groupes ETV et non-ETV était le CHC suivi destumeurs malignes gastro-intestinales.

Populations particulières

Patients atteints d’une maladie hépatique décompensée

Dans l’étude 048, 191 patients AgHBe positifs ou négatifs présentantune infection chronique par le VHB avec mise en évidence d’unedécompensation hépatique, définie par un score de CPT de 7 ou plus, ontreçu de l’entecavir 1 mg une fois par jour ou de l’adéfovir dipivoxil10 mg une fois par jour. Les patients étaient naïfs de traitement VHB ouprétraités (à l’exclusion d’un traitement antérieur par l’entecavir,l’a­défovir dipivoxil ou le fumarate de ténofovir disoproxil). Àl’initiation de l’étude, les patients avaient un score moyen de CPT de8,59 et 26 % des patients étaient de classe C. Le score moyen de MELD (Modelfor End Stage Liver Disease) à l’initiation de l’étude était de16,23. Le taux sérique moyen d’ADN du VHB par PCR était de 7,83 log10copies/ml et les taux sériques moyens d’ALAT étaient de 100 U/l ; 54 % despatients étaient AgHBe positifs et 35 % des patients présentaient desmutations de résistance à la lamivudine (LVDr) à l’initiation del’étude.

L’entecavir était supérieur à l’adéfovir dipivoxil pour le critèreprincipal d’efficacité : évolution moyenne du taux sérique d’ADN du VHBpar PCR à la semaine 24 par rapport à l’initiation de l’étude. Letableau ci-dessous présente les résultats de certains critères de jugement del’étude à la semaine 24 et à la semaine 48.

a Roche COBAS Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 copies/ml).

b NC = E (non complété = échec), correspondant aux arrêts de traitementavant la semaine d’analyse, incluant des raisons telles que : décès, manqued’efficacité, effet indésirable, non-compliance/perdu de vue qui sontcomptabilisés en tant qu’échecs (par exemple, ADN du VHB ≥300 copies/ml).

c NC = M (non complété = manquant).

d Défini comme étant une diminution ou une stabilisation du score CPT parrapport à l’initiation de l’étude.

e Le taux moyen MELD à l’initiation de l’étude était de 17,1 pour ETVet de 15,3 pour adéfovir dipivoxil.

f Dénominateur : patients présentant des taux anormaux à l’initiation del’étude.

* p < 0,05

LSN = limite supérieure de la normale, LIN = limite inférieure de lanormale.

Le temps de survenue de carcinome hépatocellulaire (CHC) ou de décèsétait comparable dans les deux groupes de traitement ; les taux cumulés demortalité pendant l’étude étaient respectivement de 23 % (23/102) et de33 % (29/89) chez les patients traités par l’entecavir et l’adéfovirdipi­voxil, et les taux cumulés de carcinome hépatocellulaire (CHC) étaientrespec­tivement de 12 % (12/102) et de 20 % (18/89) pour l’entecavir etl’adéfovir dipivoxil.

Chez les patients ayant des mutations de résistance à la lamivudine (LVDr)à l’initiation de l’étude, le pourcentage de patients présentant un tauxd’ADN du VHB < 300 copies/ml était de 44 % pour l’entecavir et de20 % pour l’adéfovir à la semaine 24 et de 50 % pour l’entecavir et de17 % pour l’adéfovir à la semaine 48.

Patients co-infectés par le VIH et le VHB recevant simultanément untraitement HAART

L’étude 038 a inclus 67 patients AgHBe positifs et 1 patient AgHBenégatif, co-infectés par le VIH. Les patients avaient une infection à VIHstable et contrôlée (ARN du VIH < 400 copies/ml) avec une virémie VHBdétectable sous lamivudine contenue dans le traitement antirétroviral HAART.Les traitements HAART ne comportaient pas d’emtricitabine ni de fumarate deténofovir disoproxil. À l’inclusion, les patients traités par l’entecaviravaient préalablement reçu un traitement par la lamivudine pendant une duréemédiane de 4,8 ans et présentaient un nombre moyen de CD4 de494 cellules/mm3 (seuls 5 patients avaient un taux de CD4 <200 cellules/mm3). Les patients ont continué leur traitement par lalamivudine, auquel a été ajouté soit l’entecavir 1 mg une fois/jour (n =51) soit le placebo (n = 17) pendant 24 semaines, puis tous les patients ontreçu de l’entecavir pendant 24 semaines. À 24 semaines, la réduction dela charge virale du VHB a été significativement plus élevée sous entecavir(‑3,65 ver­sus une augmentation de 0,11 log10 copies/ml). Pour les patientsrecevant un traitement par l’entecavir, la réduction du taux d’ADN du VHBà 48 semaines a été de ‑4,20 log10 copies/ml, la normalisation des ALAT aété atteinte chez 37 % des patients ayant des ALAT initialement élevées, etaucun n’a présenté de séroconversion HBe.

Patients co-infectés par le VIH et le VHB ne recevant pas simultanément detraitement HAART

L’entecavir n’a pas été étudié chez les patients co-infectés VIH/VHBne recevant pas simultanément de traitement antirétroviral pour le VIH. Desdiminutions du taux d’ARN du VIH ont été rapportées chez les patientsco-infectés VIH/VHB recevant de l’entecavir en monothérapie sans HAART. Danscertains cas, la sélection de la mutation du VIH M184V a été observée, cequi a des conséquences sur la sélection des traitements HAART que le patientpourrait prendre dans le futur. Aussi, l’entecavir ne doit pas être utilisédans ce contexte du fait du risque de développement d’une résistance du VIH(voir rubrique 4.4).

Transplantation hépatique

La tolérance et l’efficacité d’entecavir 1 mg une fois par jour ontété évaluées au cours d’une étude en un seul bras menée chez65 patients ayant eu une transplantation hépatique suite à des complicationsde l’infection chronique par le VHB et présentant un ADN du VHB <172 UI/ml (approximativement 1 000 copies/ml) au moment de la greffehépatique. La population de l’étude était composée de 82 % de sujets desexe masculin, de 39 % de sujets caucasiens et de 37 % de sujets asiatiques,avec un âge moyen de 49 ans ; 89 % des patients présentaient un AgHBenégatif au moment de la greffe hépatique. Parmi les 61 patients évaluablespour l’efficacité (patients ayant reçu l’entecavir pendant au moins1 mois), 60 patients ont également reçu une immunoglobuline anti-hépatite B(lgHB) dans le cadre du schéma thérapeutique prophylactiquepost-transplantation. De ces 60 patients, 49 patients ont reçu l’lgHBpendant plus de 6 mois. À la semaine 72 suivant la transplantation, aucun des55 patients observés ne présentait de récurrence virologique del’infection par le VHB (définie par un ADN du VHB ≥ 50 UI/ml[appro­ximativement 300 copies/ml]), et au moment de la censure des données,aucune récurrence virologique n’avait été observée chez les 6 patientsrestants. L’ensemble des 61 patients présentaient une perte de l’AgHBsaprès la transplantation, et 2 de ces patients sont devenus AgHBs positifsultéri­eurement malgré le maintien d’un ADN du VHB indétectable (<6 UI/ml). La fréquence et la nature des effets indésirables dans cette étudeétaient conformes à celles attendues chez les patients transplantéshé­patiques et au profil de tolérance connu de l’entecavir.

L’étude 189 est une étude sur l’efficacité et la sécurité del’entecavir chez 180 enfants et adolescents naïfs de traitementnuclé­osidique âgés de 2 ans à moins de 18 ans, atteints d’hépatitechronique B, AgHBe positifs, avec une maladie hépatique compensée et des ALATélevées. Les patients étaient randomisés (2:1) pour recevoir en aveugle untraitement par l’entecavir de 0,015 mg/kg jusqu’à 0,5 mg/jour (N = 120)ou un placebo (N = 60). La randomisation était stratifiée par groupe d’âge(de 2 à 6 ans, > 6 à 12 ans et > 12 à < 18 ans). Lescaractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie VHBinitiales étaient comparables entre les 2 bras de traitement et au sein descohortes d’âge. À l’entrée dans l’étude, le taux moyen d’ADN-VHBétait de 8,1 log10 UI/ml et la moyenne des ALAT était de 103 U/l pourl’ensemble de la population de l’étude. Les résultats pour les principauxcritères d’efficacité à la semaine 48 et à la semaine 96 sontprésentés dans le tableau ci-dessous.

a NC = E (non complété = échec)

* Les patients randomisés dans le bras placebo qui n’avaient pas eu deséroconversion HBe à la semaine 48 pouvaient recevoir de l’entecavir enouvert pour la deuxième année de l’étude ; par conséquent, les donnéescomparées des groupes randomisés ne sont disponibles que jusqu’à lasemaine 48.

L’évaluation de la résistance en pédiatrie est basée sur les donnéesde deux études cliniques (028 et 189) chez des patients pédiatriques avec uneinfection chronique par le VHB, naïfs de traitement nucléosidique et AgHBepositifs. Ces deux études fournissent des données de résistance chez183 patients traités et suivis sur l’année 1 et 180 patients traités etsuivis sur l’année 2. Des évaluations génotypiques ont été réaliséeschez tous les patients avec des prélèvements disponibles qui ont présenté unrebond virologique à la semaine 96 ou un taux d’ADN-VHB > 50 UI/ml à lasemaine 48 ou 96. Pendant l’année 2, une résistance génotypique àl’ETV a été détectée chez 2 patients (1,1 % de probabilité cumulée derésistance à 2 ans).

Résistance clinique chez l’adulte

Les patients des études cliniques initialement traités par l’entecavir0,5 mg (naïfs de nucléosides) ou 1,0 mg (résistants à la lamivudine) avecdosage de l’ADN du VHB par PCR à ou après la semaine 24 de traitement ontbénéficié d’une analyse virale de résistance.

Lors de l’analyse jusqu’à 240 semaines dans les études conduites chezles patients naïfs de nucléosides, la présence de substitutions génotypiquesde résistance à l’entecavir au niveau des codons T184, S202 ou M250 a étéobservée chez 3 patients traités par l’entecavir, 2 d’entre eux ayantprésenté un rebond virologique (voir tableau). Ces mutations ont étéobservées uniquement en présence de mutations de résistance à la lamivudine(M204V et L180M).

a Les résultats reflètent l’utilisation de l’entecavir à la posologiede 1 mg chez 147 des 149 patients à 3 ans et chez tous les patients à4 et 5 ans, ainsi que la combinaison thérapeutique entecavir-lamivudine(suivie d’un traitement par l’entecavir au long cours) sur une périodemédiane de 20 semaines chez 130 des 149 patients à 3 ans et sur unesemaine chez 1 des 121 patients à 4 ans dans une étude de rollover.

b Inclut des patients avec au moins une mesure de l’ADN du VHB par PCR àla semaine 24 ou après jusqu’à la semaine 58 (année 1), après la semaine58 jusqu’à la semaine 102 (année 2), après la semaine 102 jusqu’à lasemaine 156 (année 3), après la semaine 156 jusqu’à la semaine 204 (année4) ou après la semaine 204 jusqu’à la semaine 252 (année 5).

c Patients porteurs également de mutations à la lamivudine.

d Augmentation ≥ 1 log10 par rapport au nadir de l’ADN du VHB par PCR,confirmé sur des mesures successives ou à la fin de la fenêtrethérape­utique.

Les mutations de résistance à l’entecavir (en plus des mutations derésistance à la lamivudine M204V/I ± L180M) ont été observées àl’inclusion sur 10 des 187 (5 %) isolats des patients résistants à lalamivudine traités par l’entecavir et ayant eu une analyse de résistance,in­diquant qu’un traitement préalable par la lamivudine peut sélectionner cesmutations de résistance et qu’elles peuvent exister à une faible fréquenceavant le traitement par l’entecavir. Jusqu’à 240 semaines, 3 des10 patients ont présenté un rebond virologique (augmentation ≥ 1 log10 parrapport au nadir). Les données de résistance à l’entecavir dans les étudescliniques conduites chez les patients résistants à la lamivudine jusqu’à240 semaines sont résumées dans le tableau ci-dessous :

a Les résultats reflètent l’utilisation de la combinaison thérapeutique­entecavir-lamivudine (suivie d’un traitement par l’entecavir au long cours)sur une période médiane de 13 semaines chez 48 des 80 patients à 3 ans,une médiane de 38 semaines chez 10 des 52 patients à 4 ans, et sur16 semaines chez 1 des 33 patients à 5 ans dans une étude de rollover.

b Inclut des patients avec au moins une mesure de l’ADN du VHB par PCR àla semaine 24 ou après jusqu’à la semaine 58 (année 1), après la semaine58 jusqu’à la semaine 102 (année 2), après la semaine 102 jusqu’à lasemaine 156 (année 3), après la semaine 156 jusqu’à la semaine 204 (année4) ou après la semaine 204 jusqu’à la semaine 252 (année 5).

c Patients porteurs également de mutations à la lamivudine.

d Augmentation ≥ 1 log10 par rapport au nadir de l’ADN du VHB par PCR,confirmée sur des mesures successives ou à la fin de la fenêtrethérape­utique.

e Résistance à l’entecavir quelle que soit l’année d’apparition ;rebond virologique dans l’année désignée.

Parmi les patients résistants à la lamivudine ayant taux d’ADN-VHB <107 log10 copies/ml à baseline, 64 % (9/14) ont atteint un taux d’ADN-VHB< 300 copies/ml à la semaine 48. Ces 14 patients avaient un plus faibletaux de résistance génotypique à l’entecavir (probabilité cumulée de18,8 % jusqu’à 5 ans de suivi) que la totalité de la population étudiée(voir tableau). De plus, les patients résistants à la lamivudine qui ontatteint un taux d’ADN-VHB < 104 log10 copies/ml par PCR à la semaine24 ont eu un plus faible taux de résistance que ceux n’ayant pas atteint cetaux (probabilité cumulée à 5 ans respectivement de 17,6 % [n = 50] versus60,5 % [n = 135]).

Analyse intégrée d’études cliniques de phases 2 et 3 : Dans le cadred’une analyse intégrée des données sur la résistance à l’entécavirissues de 17 études cliniques de phases 2 et 3, réalisée après lacommerciali­sation, une substitution émergente liée à la résistance àl’entécavir, soit rtA181C, a été décelée chez 5 sujets sur1 461 durant le traitement par l’entécavir. Cette substitution n’a étédétectée qu’en présence des substitutions rtL180M plus rtM204V liées à larésistance à la lamivudine.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’entecavir est rapidement absorbé et les pics plasmatiques sont atteintsentre 0,5 et 1,5 heure. La biodisponibilité absolue n’a pas étédéterminée. Sur la base de l’excrétion urinaire du produit sous formeinchangée, la biodisponibilité a été estimée à au moins 70 %. Il existeune augmentation dose-dépendante des valeurs de la Cmax et de l’ASC suite àdes doses multiples comprises entre 0,1 et 1 mg.

L’état d’équilibre est atteint entre 6 et 10 jours après uneadministration journalière avec double accumulation. À l’étatd’équilibre, la Cmax et la Cmin sont respectivement de 4,2 et 0,3 ng/mlpour une dose de 0,5 mg, et respectivement de 8,2 et 0,5 ng/ml pour une dosede 1 mg. Le comprimé et la solution buvable sont bioéquivalents chez lessujets sains ; c’est pourquoi les deux formes peuvent être utiliséesindif­féremment.

L’administration de 0,5 mg d’entecavir avec un repas riche en graisses(945 kcal, 54,6 g de graisses) ou un repas léger (379 kcal, 8,2 g degraisses) a entraîné un léger retard de l’absorption (entre 1 et1,5 heure avec un repas versus 0,75 heure à jeun), une diminution de la Cmaxde 44 – 46 % et une diminution de l’ASC de 18 – 20 %. Chez despatients n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique, ladiminution des valeurs de la Cmax et de l’ASC lorsque l’entecavir est prisavec un repas n’est pas considérée comme étant cliniquement significative,mais elle pourrait altérer l’efficacité chez des patients résistants à lalamivudine (voir rubrique 4.2).

Le volume de distribution évalué pour l’entecavir dépasse la quantitétotale d’eau de l’organisme. La liaison de l’entecavir aux protéinessériques humaines in vitro est de 13 %.

L’entecavir n’est ni un substrat, ni un inhibiteur, ni un inducteur dusystème enzymatique CYP450. Après l’administration de C14-entecavir, aucunmétabolite oxydatif ou acétylé n’a été observé, et des quantitésmineures de métabolites de la phase II, glucuroconjugués et sulfoconjugués,ont été observés.

L’entecavir est principalement éliminé par le rein et est retrouvé sousforme inchangée dans les urines à l’état d’équilibre à environ 75 % dela dose. La clairance rénale n’est pas dose-dépendante et varie entre360 et 471 ml/min, ce qui suggère que l’entecavir est éliminé par unmécanisme associant une filtration glomérulaire et une sécrétion tubulairefranche. Après avoir atteint un pic plasmatique, les concentration­sd’entecavir ont diminué de façon bi-exponentielle avec une demi-vied’élimination comprise entre 128 et 149 heures. Avec une administration­journalière, l’indice d’accumulation du produit est doublé, ce quisuggère une demi-vie d’accumulation effective d’environ 24 heures.

Insuffisance hépatique

Les paramètres pharmacocinétiques chez les patients atteints d’uneinsuffisance hépatique modérée ou sévère étaient semblables à ceux despatients ayant une fonction hépatique normale.

Insuffisance rénale

La clairance de l’entecavir diminue avec la diminution de la clairance dela créatinine. Une hémodialyse d’une durée de 4 heures a éliminé 13 %de la dose et 0,3 % a été éliminé par dialyse péritonéale continueambula­toire. La pharmacocinétique de l’entecavir après administrationd’une dose unique de 1 mg chez des patients (sans hépatite chronique B) estprésentée dans le tableau ci-après :

Greffe de foie

L’exposition à l’entecavir chez des greffés du foie, infectés par leVHB et recevant une dose stable de cyclosporine A ou de tacrolimus (n = 9),était deux fois supérieure à l’exposition chez des sujets sains à fonctionrénale normale. L’insuffisance rénale a contribué à l’augmentation de lasensibilité à l’entecavir chez ces patients (voir rubrique 4.4).

Sexe

L’ASC était plus élevée de 14 % chez les sujets de sexe féminin parrapport aux sujets de sexe masculin, en raison des différences de fonctionrénale et de poids corporel. Après ajustement des différences de clairance dela créatinine et de poids corporel, il n’y avait aucune différenced’ex­position entre les sujets masculins et féminins.

Sujet âgé

L’effet de l’âge sur la pharmacocinétique de l’entecavir a étéévalué en comparant des sujets âgés de 65 à 83 ans (moyenne d’âge dessujets de sexe féminin : 69 ans, moyenne d’âge des sujets de sexe masculin: 74 ans) avec des sujets jeunes de 20 à 40 ans (moyenne d’âge des sujetsde sexe féminin : 29 ans, moyenne d’âge des sujets de sexe masculin :25 ans). L’ASC était plus élevée de 29 % chez les sujets âgés que chezles sujets jeunes, principalement en raison des différences de fonction rénaleet de poids corporel. Après ajustement des différences de clairance de lacréatinine et de poids corporel, l’ASC était plus élevée de 12,5 % chezles sujets âgés que chez les sujets jeunes. Une étude pharmacocinétique depopulation sur des patients de 16 à 75 ans n’a pas identifié l’âgecomme un facteur ayant une influence significative sur la pharmacocinétique del’entecavir.

Origine ethnique

Une étude pharmacocinétique de population n’a pas identifié l’origineethnique comme un facteur ayant une influence significative sur lapharmacocinétique de l’entecavir. Cependant, ces conclusions ne concernentque les groupes caucasien et asiatique, les autres catégories ayant été troppeu représentées.

Population pédiatrique

Les données pharmacocinétiques de l’entecavir à l’état d’équilibreont été évaluées (étude 028) chez 24 sujets pédiatriques naïfs detraitement nucléosidique, AgHBe positifs, âgés de 2 ans à moins de 18 anset avec une maladie hépatique compensée. L’exposition à l’entecavir chezles patients naïfs de traitement nucléosidique recevant une fois par jour unedose d’entecavir de 0,015 mg/kg jusqu’à un maximum de 0,5 mg a étécomparable à l’exposition obtenue chez l’adulte recevant une fois par jourune dose de 0,5 mg. La Cmax, l’ASC(0–24) et la Cmin pour ces sujetsétaient respectivement de 6,31 ng/ml, 18,33 ng*h/ml et 0,28 ng/ml.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans des études de toxicologie en administration répétée chez le chienpour lesquelles les doses sans effet correspondaient à des expositions 19 et10 fois supérieures à celles administrées chez l’homme (à 0,5 et 1 mgrespective­ment), une inflammation périvasculaire réversible a été observéedans le système nerveux central. Cet effet n’a pas été observé dans desétudes en administration répétée sur d’autres espèces, dont les singes,qui ont été exposés pendant 1 an à des administrations quotidiennesd’en­tecavir ≥ 100 fois celles administrées chez l’homme.

Dans des études de toxicité sur la reproduction dans lesquelles les animauxont reçu de l’entecavir jusqu’à 4 semaines, aucune altération de lafertilité n’a été mise en évidence chez des rats mâles et femelles à desexpositions élevées. Des modifications testiculaires (dégénérescence destubes séminifères) ont été mises en évidence dans des études detoxicologie en administration répétée chez les rongeurs et les chiens à desexpositions supérieures ou égales à 26 fois celles administrées chezl’homme. Aucune modification testiculaire n’a été mise en évidence dansune étude d’un an chez des singes.

Chez les rates et les lapines gravides ayant reçu de l’entecavir, aucuneembryoto­xicité et toxicité maternelle n’a été observée à des expositions21 fois supérieures ou égales à celles administrées chez l’homme. Unetoxicité chez la femelle, une toxicité fœto-embryonnaire (avortementsspon­tanés), une diminution du poids des fœtus, des malformations de la queueet des vertèbres, une ossification réduite (des vertèbres, des sternèbres etdes phalanges) et des vertèbres lombaires et côtes supplémentaires ont étéobservées chez la rate à des expositions élevées. Chez la lapine, unetoxicité fœto-embryonnaire (avortements spontanés), une ossification réduite(os hyoïde) et une incidence accrue d’une 13e côte ont été observées àdes expositions élevées. Dans une étude périnatale et postnatale chez larate, aucun effet indésirable sur la descendance n’a été observé. Dans uneétude séparée où l’entecavir a été administré aux rates gravides ouallaitantes à 10 mg/kg, l’exposition fœtale à l’entecavir etl’excrétion de l’entecavir dans le lait ont toutes deux été démontrées.Chez les rats juvéniles recevant de l’entecavir du 4e au 80e jour après lanaissance, une réduction modérée de la réponse acoustique a été notéedurant la période de récupération (du jour 110 au jour 114 après lanaissance), mais pas durant la période de traitement pour des valeurs d’ASC≥ 92 fois celles observées chez l’homme à la dose de 0,5 mg ou à ladose pédiatrique équivalente. Au regard des données d’exposition, cesrésultats n’ont pas de pertinence clinique.

Aucun signe de génotoxicité n’a été observé dans le test d’Ames,dans le test de mutation génique sur des cellules de mammifère et dans le testde transformation avec des cellules embryonnaires de hamster syrien. Une étudede micronucleus et une étude de réparation d’ADN chez le rat étaientnégatives également. L’entecavir est clastogène sur des cultures delymphocytes humains à des concentrations considérablement plus élevées quecelles atteintes en clinique.

Études de carcinogénèse à deux ans : chez la souris mâle, desaugmentations de la fréquence des tumeurs du poumon ont été observées à desexpositions supérieures ou égales à 4 et 2 fois celles de 0,5 mg et 1 mgchez l’homme respectivement. Le développement des tumeurs a été précédéd’une prolifération de pneumocytes au niveau du poumon qui n’a étéobservée ni chez le rat, ni chez le chien ou le singe, indiquant que cetévénement clé dans le développement de tumeurs pulmonaires observé chez lasouris est probablement spécifique à l’espèce. Une fréquence plus élevéed’autres tumeurs, dont des gliomes cérébraux chez le rat et la rate, descarcinomes hépatiques chez la souris mâle, des tumeurs vasculaires bénigneschez la souris femelle et des adénomes et carcinomes hépatiques chez la rate,a été observée seulement au cours d’une longue exposition. Cependant, lesdoses sans effet n’ont pu être précisément établies. L’extrapolation desrésultats à l’homme n’est pas connue. Pour les données cliniques, voirrubrique 5.1.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Lactose monohydraté.

Cellulose microcristalline.

Crospovidone (type B).

Stéarate de magnésium.

Pelliculage du comprimé

Opadry blanc YS-1–7003 (contenant du macrogol 400, polysorbate 80,hypromellose 3cp, hypromellose 6cp et dioxyde de titane [E171]).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîtes de 30, 90 comprimés sous plaquette(OPA/A­luminium/PVC-Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 328 2 1 : Comprimés sous plaquette(OPA/A­luminium/PVC-Aluminium). Boîte de 30.

· 34009 550 493 6 4 : Comprimés sous plaquette(OPA/A­luminium/PVC-Aluminium). Boîte de 90.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à une prescription initiale semestrielle réservée auxspécialistes spécialisés en gastro-entérologie, hépatologie, médecineinterne ou infectiologie.

Renouvellement non restreint.

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