ENTOCORT 3 mg, microgranules gastro-résistants en gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ENTOCORT 3 mg, microgranules gastrorésistants en gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Budésonidemicro­nisé.........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....3,00 mg

Pour une gélule

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Microgranules gastrorésistants en gélule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement d'attaque de la maladie de Crohn d'intensité légère àmodérée affectant l'iléon et / ou le côlon ascendant.

· Traitement d'entretien de la maladie de Crohn (durée maximale de9 mois): en l'attente d'efficacité d'un traitement immunosuppres­seur,substitu­tion de la prednisolone chez les patients cortico-dépendants à desdoses inférieures ou égales à 30 mg/j de prednisolone ou équivalent.

· Prolongation de la rémission de la maladie de Crohn après traitementd'at­taque.

· Induction de la rémission chez les patients atteints de colitemicroscopique active.

· Maintien de la rémission chez les patients atteints de colitemicroscopique

4.2. Posologie et mode d'administration

Réservé à l'adulte

Dans tous les cas, l'arrêt du traitement doit se faire progressivement endiminuant les doses.

Traitement d'attaque de la maladie de Crohn :

La dose recommandée est de 3 gélules (soit 9 mg de budésonide), en uneseule prise le matin, pendant 8 semaines.

La réponse thérapeutique optimale est généralement atteinte en 2 à4 semaines.

Traitement d'entretien de la maladie de Crohn chez les patientscortico-dépendants :

La dose recommandée est de 2 gélules (soit 6 mg de budésonide), en uneseule prise le matin. Au besoin, le traitement peut être poursuivi pour unedurée maximale de 9 mois, avec réduction progressive de la posologie.

Prolongation de la rémission de la maladie de Crohn après traitementd'at­taque :

La dose recommandée est de 2 gélules (soit 6 mg de budésonide), en uneseule prise le matin.

Au besoin, le traitement peut être poursuivi pour une durée maximale de9 mois, avec réduction progressive de la posologie.

Induction de la rémission chez les patients atteints de colite microscopique­active :

La dose recommandée est de 3 gélules (soit 9 mg de budésonide), en uneseule prise le matin pendant 8 semaines.

Maintien de la rémission chez les patients atteints de colitemicrosco­pique :

Le traitement de maintien de la rémission doit être réservé aux patientsayant déjà eu une récidive après arrêt du traitement d’induction.

La dose recommandée est de 2 gélules par jour (soit 6 mg de budésonide),en une seule prise le matin. Une réduction de la dose à 1 gélule (soit 3 mgde budésonide) en une seule prise le matin peut être initiée chez lespatients stables et asymptomatiques.

La durée de traitement ne peut excéder 6 mois.

L'arrêt du traitement doit se faire progressivement en diminuantles doses.

Les gélules doivent être avalées avec un verre d'eau. Elles ne doiventêtre ni croquées, ni mâchées.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est généralement contre-indiqué dans les situationssuivantes (il n'existe toutefois aucune contre-indication absolue pour unecorticothérapie d'indication vitale) :

· Hypersensibilité à la (aux) substance(s) active(s) ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· Tout état infectieux,

· Certaines viroses en évolution (herpès, varicelle, zona),

· Etats psychotiques non encore contrôlés par un traitement,

· Vaccins vivants.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Bien que le passage systémique du budésonide soit faible, il convient desuivre les recommandations générales des corticoïdes. Les effetsindésirables typiques des corticoïdes systémiques peuvent se produire. Leseffets systémiques potentiels comprennent le glaucome.

Lorsque les gélules de budésonide sont utilisés de façon chronique et àdoses excessives, les effets systémiques des corticoïdes tels qu’unhypercor­ticisme et une insuffisance surrénalienne peuvent survenir.

Les corticoïdes peuvent réduire la réponse de l'axehypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) au stress. Dans des situations où lespatients sont soumis à une intervention chirurgicale ou à d'autres situationsde stress, un traitement systémique par corticoïdes est parfoisnécessaire.

Certains patients présentent une gêne non-spécifique pendant la phase desevrage, avec par exemple des douleurs musculaires ou articulaires. Uneinsuffisance cortico-surrénalienne doit être suspectée si, dans de rares cas,des symptômes tels que fatigue, céphalées, nausées et vomissementsap­paraissent.

Lorsque les patients passent d'une corticothérapie systémique avec effetsystémique supérieur à un traitement par budésonide en gélule, ils peuventprésenter une freination de l’activité corticosurrénale.

Le remplacement d'un traitement par corticoïdes ayant un effet systémiqueimportant par du budésonide, peut parfois démasquer des allergies, quiétaient auparavant contrôlées par le médicament systémique par exemple,rhinite ou eczéma.

En cas d'ulcère gastro-duodénal, la corticothérapie n'est pascontre-indiquée si un traitement anti-ulcéreux est associé.

En cas d'antécédent ulcéreux, la corticothérapie peut être prescrite,avec une surveillance clinique et au besoin après fibroscopie.

La corticothérapie peut favoriser la survenue de diverses complicationsin­fectieuses dues notamment à des bactéries, des levures et des parasites. Lasurvenue d'une anguillulose maligne est un risque important. Tous les sujetsvenant d'une zone d'endémie (régions tropicale, subtropicale, sud de l'Europe)doivent avoir un examen parasitologique des selles et un traitement éradicateursys­tématique avant la corticothérapie.

Les signes évolutifs d'une infection peuvent être masqués par lacorticothérapie.

Il importe, avant la mise en route du traitement, d'écarter toutepossibilité de foyer viscéral, notamment tuberculeux, et de surveiller, encours de traitement l'apparition de pathologies infectieuses.

En cas de tuberculose ancienne, un traitement prophylactique anti-tuberculeuxest nécessaire, s'il existe des séquelles radiologiques importantes et si l'onne peut s'assurer qu'un traitement bien conduit de 6 mois par la rifampicine aété donné.

L'emploi des corticoïdes nécessite une surveillance particulièremen­tadaptée, notamment chez les sujets âgés et en cas de colites ulcéreuses(risque de perforation), anastomoses intestinales récentes, insuffisancerénale, insuffisance hépatique, ostéoporose, myasthénie grave.

Une altération de la fonction hépatique affecte l'élimination descorticoïdes, provoquant une diminution du taux d'élimination et uneaugmentation de l'exposition systémique. Des effets indésirables systémiquespeuvent survenir.

Ce médicament est déconseillé en association avec le sultopride ou unvaccin vivant atténué (voir rubrique 4.5).

En raison de la présence de saccharose, ce médicament est contre-indiquéen cas d'intolérance au fructose, de syndrome de malabsorption du glucose et dugalactose ou de déficit en sucrase-isomaltase.

L’administration concomitante d’inhibiteurs du CYP3A4, y compris deproduits contenant du cobicistat, augmente le risque d’effets secondairessys­témiques.

L’association doit être évitée, sauf si les bénéfices sont supérieursau risque accru d’effets secondaires systémiques des corticostéroïdes, dansce cas, les patients doivent être surveillés en vue de détecter leséventuels effets secondaires systémiques des corticostéroïdes.

Après ingestion massive de jus de pamplemousse (qui inhibe l'activité duCYP3A4 principalement au niveau de la muqueuse intestinale), l'expositionsys­témique au budésonide par voie orale est augmentée d’environ deux fois.Comme avec d'autres médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4, Laconsommation régulière de pamplemousse ou de son jus doit être évitée lorsde la prise concomitante de budésonide (les autres jus comme le jus d'orange oule jus de pomme ne sont pas inhibiteurs du CYP3A4). (Voir la section 4.5).

Influence sur la croissance :

Il est recommandé de surveiller régulièrement la croissance des enfantsrecevant un traitement prolongé par corticoïdes. Si la croissance estralentie, le traitement doit être réévalué. Les bénéfices du traitementpar corticoïdes et le risque possible d’arrêt de la croissance doivent êtresoigneusement évalués. Des études à long terme n'ont pas été réaliséeschez les enfants traités avec ENTOCORT 3 mg, microgranules gastrorésistantsen gélule.

Troubles visuels

Des troubles visuels peuvent apparaître lors d’une corticothérapie parvoie systémique ou locale. En cas de vision floue ou d’apparition de toutautre symptôme visuel apparaissant au cours d’une corticothérapie, un examenophtalmo­logique est requis à la recherche notamment d’une cataracte, d’unglaucome, ou d‘une lésion plus rare telle qu’une choriorétinopat­hieséreuse centrale, décrits avec l’administration de corticostéroïdes parvoie systémique ou locale.

Précautions d'emploi

Une attention particulière est requise chez les patients présentant desinfections, de l'hypertension artérielle, du diabète sucré, del'ostéoporose, un ulcère peptique, un glaucome ou une cataracte, ou ayant desantécédents familiaux de diabète ou de glaucome, ou dans toute autresituation où les corticoïdes peuvent avoir des effets indésirables.

En cas de traitement par corticoïdes au long cours

Un régime pauvre en sucres d'absorption rapide et hyperprotidique doit êtreassocié, en raison de l'effet hyperglycémiant et du catabolisme protidiqueavec négativation du bilan azoté.

Une rétention hydrosodée est habituelle, responsable en partie d'uneélévation éventuelle de la pression artérielle. L'apport sodé sera réduitpour des posologies quotidiennes supérieures à 15 ou 20 mg d'équivalentpred­nisone et modéré dans les traitements au long cours à doses faibles.

La supplémentation potassique n'est justifiée que pour des traitements àfortes doses, prescrits pendant une longue durée ou en cas de risque detroubles du rythme ou d'association à un traitement hypokaliémiant.

Le patient doit avoir systématiquement un apport en calcium etvitamine D.

Lorsque la corticothérapie est indispensable, le diabète et l'hypertensio­nartérielle ne sont pas des contre-indications mais le traitement peutentraîner leur déséquilibre. Il convient de réévaluer leur prise encharge.

La varicelle et la rougeole peuvent avoir une évolution plus grave chez lespatients sous corticoïdes par voie orale. Pour les patients qui n'ont pascontracté ces maladies, des précautions particulières doivent être prisespour éviter l'exposition.

Les corticoïdes oraux ou injectables peuvent favoriser l'apparition detendinopathie, voire de rupture tendineuse (exceptionnelle). Ce risque estaugmenté lors de la co-prescription avec des fluoroquinolones et chez lespatients dialysés avec hyperparathyroïdis­me secondaire ou ayant subi unetransplantation rénale.

Sportifs : l'attention est attirée chez les sportifs, cette spécialitécontenant un principe actif pouvant induire une réaction positive des testspratiqués lors des contrôles antidopages.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aux doses recommandées, l'oméprazole ne modifie pas la pharmacocinétiquedu budésonide par voie orale, alors que la cimétidine a un effet léger maisqui est non significatif sur le plan clinique.

Des concentrations plasmatiques élevées et des effets plus marqués descorticoïdes ont été observés chez les femmes recevant ou traitéeségalement avec des œstrogènes ou des contraceptifs oraux, mais de tels effetsn'ont pas été observés lors de l’administration concomitante de budésonideet de contraceptifs oraux à faibles doses.

Médicaments hypokalémiants

L'hypokaliémie est un facteur favorisant l'apparition de troubles du rythmecardiaque (torsades de pointes, notamment) et augmentant la toxicité decertains médicaments, par exemple la digoxine. De ce fait, les médicaments quipeuvent entraîner une hypokaliémie sont impliqués dans un grand nombred'interac­tions. Il s'agit des diurétiques hypokaliémiants, seuls ou associés,des laxatifs stimulants, des glucocorticoïdes, du tétracosactide et del'amphotéricine B (voie IV).

(Voir rubrique 4.4)

+ Acide acétylsalicylique

Majoration du risque hémorragique.

Association déconseillée avec : des doses anti-inflammatoires d'acideacétyl­salicylique (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour).

+ Sultopride

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Vaccins vivants atténués

Glucocorticoïdes (voies générale et rectale). Risque de maladie vaccinalegéné­ralisée, potentiellement mortelle.

+ Antivitamine K

Glucocorticoïdes (voies générale et rectale). Impact éventuel de lacorticothérapie sur le métabolisme de l'anticoagulant oral et sur celui desfacteurs de la coagulation.

Risque hémorragique propre à la corticothérapie (muqueuse digestive,fragilité vasculaire) à fortes doses ou en traitement prolongé supérieur à10 jours.

Lorsque l'association est justifiée, renforcer la surveillance: contrôlebiologique au 8ème jour, puis tous les 15 jours pendant la corticothérapie etaprès son arrêt.

+ Autres médicaments hypokaliémiants (diurétiques hypokaliémiants seulsou associés, laxatifs stimulants, amphotéricine B IV, tétracosactide)

Risque majoré d'hypokaliémie. Surveillance de la kaliémie avec, si besoin,correction.

+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques : carbamazépine,fos­phénytoïne, phénobarbital, phénytoïne, primidone

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité descorticoïdes par augmentation de leur métabolisme hépatique par l'inducteur:les conséquences sont particulièrement importantes chez les addisonienstraités par l'hydrocortisone et en cas de transplantation.

Surveillance clinique et biologique; adaptation de la posologie descorticoïdes pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

+ Digitaliques

Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques. Corrigerauparavant toute hypokaliémie et réaliser une surveillance clinique,élec­trolytique et électrocardio­graphique.

+ Isoniazide

Décrit pour la prednisolone : diminution des concentrations plasmatiques del'isoniazide. Mécanisme invoqué : augmentation du métabolisme hépatique del'isoniazide et diminution de celui des glucocorticoïdes. Surveillance cliniqueet biologique.

+ Médicaments donnant des torsades de pointes sauf sultopride (voirassociations déconseillées) : antiarythmiques de classe Ia (quinidine,hy­droquinidine, disopyramide) et antiarythmiques de classe III (amiodarone,so­talol, dofétilide, ibutilide), certains neuroleptiques (thioridazine,chlor­promazine, lévomépromazine, cyamémazine, sulpiride, amisulpride,ti­apride, pimozide, halopéridol, dropéridol, véralipride), bépridil,cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, luméfantrinemét­hadone, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, spiramycine IV,vincamine IV.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment des torsades depointes.

Corriger auparavant toute hypokaliémie avant d'administrer le produit etréaliser une surveillance clinique, électrolytique etélectrocardi­ographique.

+ Rifampicine

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité descorticoïdes par augmentation de leur métabolisme hépatique par la rifampicine: les conséquences sont particulièrement importantes chez les addisonienstraités par l'hydrocortisone et en cas de transplantation.

Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie descorticoïdes pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.

+ Topiques gastro-intestinaux, antiacides et charbon (décrit pour laprednisolone, la dexaméthasone)

Diminution de l'absorption digestive des glucocorticoïdes.

Prendre les topiques gastro-intestinaux et antiacides à distance desglucocorticoïdes (plus de 2 heures si possible).

+ Acide acétylsalicylique

Majoration du risque hémorragique.

Association déconseillée avec: des doses antalgiques ou antipyrétiques(≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour).

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Augmentation du risque d'ulcération et d'hémorragie gastro-intestinale.

+ Fluoroquinolones

Possible majoration du risque de tendinopathie, voire de rupture tendineuse(ex­ceptionnelle), particulièrement chez les patients recevant unecorticothérapie prolongée.

+ Itraconazole, Kétoconazole, Ritonavir

Le métabolisme du budésonide est principalement médié par le CYP3A4. Lesinhibiteurs de cette enzyme, par exemple, le kétoconazole, l'itraconazole etles antiprotéases peuvent donc augmenter de manière conséquente lesconcentrations plasmatiques du budésonide par diminution de son métabolismehé­patique par l'inhibiteur enzymatique, avec risque d'apparition d'un syndromecushingoïde (voir la section 4.4.).

En l’absence de données permettant une recommandation de dose,l'association doit être évitée. Si cela n'est pas possible, la période entreles traitements doit être aussi longue que possible et une réduction de ladose de budésonide peut également être envisagée. Il est peu probable que lebudésonide inhibe d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4, car il aune faible affinité pour cette enzyme.

Dans la mesure où la fonction surrénalienne peut être inhibée, le test destimulation à l’ACTH destiné à diagnostiquer une insuffisance hypophysairepeut montrer de faux résultats (valeurs basses).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Chez les animaux gravides, l'administration de budésonide, comme d'autrescorti­coïdes, est associée à des anomalies du développement fœtal. Lapertinence de ces résultats n'a pas été établie chez l’homme.

Dans l'espèce humaine, les études épidémiologiques n'ont décelé aucunrisque malformatif lié à la prise de corticoïdes per os lors du premiertrimestre.

Lors de maladies chroniques nécessitant un traitement tout au long de lagrossesse, un léger retard de croissance intra-utérin est possible. Uneinsuffisance surrénale néonatale a été exceptionnellement observée aprèscorticot­hérapie à doses élevées. Il semble justifié d'observer une périodede surveillance clinique (poids, diurèse) et biologique (glycémie) dunouveau-né.

Comme pour d'autres médicaments l'administration de budésonide pendant lagrossesse nécessite que les avantages pour la mère soient évalués parrapport aux risques pour le fœtus.

Le budésonide est excrété dans le lait maternel.

Le traitement d'entretien par budésonide inhalé (200 ou 400 microgram­mesdeux fois par jour) chez les femmes allaitantes asthmatiques entraine uneexposition systémique au budésonide négligeable chez les nourrissonsalla­ités.

Dans une étude de pharmacocinétique, la dose journalière estimée chezl’enfant était de 0,3% de la dose maternelle quotidienne pour les deuxniveaux de doses, et la concentration plasmatique moyenne chez les nourrissons aété estimée à 1/600e des concentrations observées dans le plasma maternel,en supposant une biodisponibilité orale totale, chez l’enfant. Lesconcentrations plasmatiques du budésonide chez le nourrisson relevées dans leséchantillons étaient toutes inférieures à la limite de détection.

Sur la base des données du budésonide inhalé et considérant que lebudésonide présente des propriétés pharmacocinétiques linéaires dans lesintervalles de dosage thérapeutique après administration par inhalation, voieorale ou rectale, à doses thérapeutiques, l'exposition de l'enfant allaitéest estimée comme étant faible. Ces données supportent l’utilisation­continue du budésonide par administration orale ou rectale, au cours del’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le budésonide n’a pas d’effet sur la conduite de véhicules oul’utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables décrits avec Entocort depuis sa mise sur le marchésont les suivants :

Tableau des effets indésirables

La convention suivante est utilisée pour la classification de la fréquence: très fréquent ≥ 1/10 ; fréquent ≥ 1/100 < 1/10 ; peu fréquent ≥1/1000 <1/100 ; rare ≥ 1/10000 < 1/1000 ; très rare < 1/10000 ;indéterminée (ne peut pas être estimé à partir des donnéesdisponi­bles).

Les effets indésirables par fréquence et par classe de systèmed'orga­nes (SOC)

La plupart des effets indésirables mentionnés dans ce Résumé desCaractéristiques du Produit peuvent aussi survenir au cours d’autrestraitements contenant des glucocorticoïdes.

Description d’effets indésirables particuliers

Au cours des essais cliniques, la fréquence des effets indésirablescli­niques de type corticoïde observés a été deux fois moindre avec ENTOCORTcompa­rativement au traitement par prednisolone à doses équipotentes.

Les effets secondaires typiques des corticoïdes systémiques (par exempleeffet de type cushingoïde et retard de croissance) peuvent survenir. Ces effetsindésirables sont dépendants de la dose, de la durée du traitement, desprises concomitantes et précédentes de corticoïdes et de la sensibilitéin­dividuelle. Cependant ces effets sont surtout à craindre à doses importantesou lors d'un traitement prolongé sur plusieurs mois:

Désordres hydro-électrolytiques :

Hypokaliémie, alcalose métabolique, rétention hydrosodée, hypertensionar­térielle, insuffisance cardiaque congestive.

Troubles endocriniens et métaboliques :

Syndrome de Cushing iatrogène, inertie de la sécrétion d'ACTH, atrophiecorti­cosurrénalien­ne parfois définitive, diminution de la tolérance auglucose, révélation d'un diabète latent, arrêt ou retard de la croissancechez l'enfant, irrégularités menstruelles.

Troubles musculosquelet­tiques :

Atrophie musculaire précédée par une faiblesse musculaire (augmentation ducatabolisme protidique), ostéoporose, fractures pathologiques en particuliertas­sements vertébraux, ostéonécrose aseptique des têtes fémorales.

Quelques cas de ruptures tendineuses ont été décrits de manièreexcepti­onnelle, en particulier en co-prescription avec les fluoroquinolones.

Troubles disgestifs :

Ulcères gastroduodénaux, ulcération du grêle, perforations et hémorragiediges­tives, des pancréatites aiguës ont été signalées.

Troubles cutanés :

Acné, purpura, ecchymose, hypertrichose, retard de cicatrisation.

Troubles neuropsychiques :

Euphorie, insomnie, excitation, accès d'allure maniaque, étatsconfusionnels ou confuso-oniriques convulsions (rarement, par voie générale ouintrathécale) ; état dépressif à l'arrêt du traitement.

Troubles oculaires :

Certaines formes de glaucome et de cataracte.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Les cas de toxicité aiguë ou de décès suite à un surdosage parcorticoïdes sont rares. Ainsi, un surdosage aigu par gélule d’ENTOCORT,même à des doses excessives, ne devrait pas avoir d’impact clinique. En casde surdosage aigu, aucun antidote spécifique n'est disponible.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : corticoide à usage local, code ATC :A07EA06.

Le budésonide est un glucocorticos­téroïde exerçant une actionanti-inflammatoire.

Les gélules d'ENTOCORT sont remplies de granules gastrorésistants destinésà la voie orale. Ces granules sont pratiquement insolubles dans le milieugastrique et libèrent de façon prolongée le budésonide au niveau de l'iléonet du côlon ascendant.

L'efficacité et la tolérance d'Entocort ont été évaluées dans uneétude randomisée, double aveugle, multicentrique, dans le traitement d'attaquede la poussée de la maladie de Crohn d'intensité légère à modéréeaffectant l'iléon et/ou le côlon ascendant chez l'enfant à partir de 8 anset pesant plus de 25 kg. Sur un effectif initialement prévu de 120 patients,se­ulement 48 enfants ont été inclus pour recevoir soit le budésonide à laposologie de 9 mg/j pendant 8 semaines, suivie de 6 mg/j pendant 4 semaines(n = 22), soit la prednisolone à la posologie de 1 mg/kg/j pendant 4 semainessuivie d'une diminution progressive de la posologie sur 8 semaines (n= 26).

Le critère principal était le taux de rémission à 8 semaines. Unerémission a été observée chez 55 % des patients du groupe traité parbudésonide versus 71 % des patients dans le groupe traité par prednisolone,cette différence n'étant pas statistiquement significative (p = 0,25). Lescritères secondaires comportaient l'évaluation de la tolérance en particuliersur l'axe hypothalamo-hypophysaire (cortisol plasmatique, test à l'ACTH, effetssecondaires cortico-induits). Les résultats étaient en faveur du budésonidesur ces critères. Cependant, le schéma de l'étude (12 semaines) nepermettait pas d'évaluer la tolérance osseuse chez l'enfant.

L’étude D9422C00001 était une étude en ouvert, non contrôlée visant àévaluer ENTOCORT chez 108 patients pédiatriques (enfants et adolescentsâgés de 5 à 17 ans) atteints d’une maladie de Crohn légère à modéréeau niveau de l'iléon et/ou du côlon ascendant. La durée médianed’exposition au traitement ENTOCORT est de 58 jours (intervalle : 5 jours à90 jours). Les patients ont reçu une dose d’ENTOCORT par voir orale 1 foispar jour en fonction de la masse corporelle. Les patients dont le poids corporelétait ≤ 25kg ont reçu 6 mg 1 fois par jour pendant 8 semaines ; lespatients dont le poids corporel était > 25 kg ont reçu 9 mg une fois parjour pendant 8 semaines. Pendant les 8 semaines de traitement il y a eu unediminution du score moyen CDAI (± écart type) de 19,1 (± 10,1) à 9,1 (±8,5), ce qui indique une amélioration de la maladie ; avec une amélioration duscore moyen IMPACT 3 (± écart type) de 132,1 (± 18,8) à 140,9 (± 16,9). Deseffets indésirables ont été observés à des fréquences et des gravitéssimilaires à celles observées chez l’adulte, et étaient principalementliées à la maladie de Crohn, la puberté et les possibles effets secondairesdes glucocorticoïdes.

L’étude D9422C00002 était une étude en ouvert, non comparative visant àévaluer ENTOCORT 6 mg 1 fois par jour en traitement d’entretien chez50 patients pédiatriques (enfants et adolescents âgés de 5 à 17 ans) avecun diagnostic de maladie de Crohn légère à modérée de l'iléon et / ou ducôlon ascendant et qui étaient en rémission clinique (CDAI ≤ 10). Letraitement consistait en une phase de 12 semaines de traitement d’entretienà 6 mg 1 fois par jour, puis une phase de 2 semaine à 3 mg 1 fois parjour. La durée médiane d'exposition d’ENTOCORT était de 98,5 jours(in­tervalle : 11 jours à 135 jours). La plupart des patients sont restés austade de rémission clinique, car il n'y pas eu de changements majeurs dans lescore moyen CDAI ou le score moyen IMPACT 3. La moyenne du score CDAI (±écart type) était de 4,85 (± 3,62) à l’initiation du traitement et de 6,89(± 8,08) après 12 semaines de traitement d'entretien avec ENTOCORT 6 mg1 fois par jour. De la même manière, le score moyen IMPACT 3 était 145,62(± 12,43) et 146,98 (± 15,48), respectivement. Des effets indésirables ontété observés à des fréquences et des gravités similaires à cellesobservées chez l’adulte, et étaient principalement liées à la maladie deCrohn, la puberté et les possibles effets secondaires desglucocorti­coïdes.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale de budésonide, l'absorption est rapide et semblecomplète. La majeure partie du budésonide est absorbée au niveau de l'iléonet du côlon ascendant.

La biodisponibilité systémique chez les sujets sains est d'environ 9–12%. Après une dose unique de budésonide chez les patients atteints de maladiede Crohn active, la biodisponibilité systémique est de 12–20 % environ.

Après administration réitérée pendant 8 semaines, la biodisponibili­tésystémique se rapproche de celle observée chez les sujets sains.

Le budésonide possède un volume de distribution d'environ 3 l/kg.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 85–90 %.

Après administration orale de 9 mg de budésonide, la Cmax moyenne est de5–10 nmol/l environ, et le tmax moyen de 3 à 5 heures.

Le budésonide est essentiellement métabolisé au niveau hépatique (environ90 %) sous forme de métabolites dont l'activité glucocorticos­téroïde estfaible : pour les deux principaux métabolites, le 6β-hydroxybudésonide et la16α-hydroxypredni­solone, l'activité est inférieure à 1 %.

Le budésonide est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP3A ducytochrome P 450.

La demi-vie d'élimination terminale du budésonide est généralementcom­prise entre 3 et 5 heures; le budésonide est éliminé sous la forme demétabolites urinaires.

La clairance systémique du budésonide après administration intraveineuseest comprise entre 0,9 et 2 l/mn.

Dans une étude comparant la pharmacocinétique d’ENTOCORT en gélule, chez8 enfants (âgés de 9–14 ans) et 6 adultes, la prise d’Entocort 9 mgpendant 7 jours induit une exposition systémique (ASC) qui a été 17% plusélevée chez les enfants que chez les adultes, avec une concentration maximale(Cmax) 50% plus élevée chez les enfants que chez les adultes (ASC moyenne ±écart-type: enfants. 41,3 nmol/L ± 21,2; adultes 35,0 nmol/L ± 19,8. Cmaxmoyenne ± écart-type : enfants 5,99 nmol/L ± 3,45; adultes 3,97 nmol/L ±2,11). (Étude 08–3044).

5.3. Données de sécurité préclinique

L'administration répétée par différentes voies du budésonide provoquechez le rat et le chien une atrophie des organes lymphoides et une atteintehépatique (stéatose chez le rat, hypertrophie et dépôt de glycogène chez lechien). Des lésions des muqueuses intestinales sont observées chez le rat etla souris.

Dans une étude chez le singe seul l'effet pharmacologique attendu estretrouvé. Il n'y a pas d'atteinte du tractus gastro-intestinal.

Le budésonide, comme les autres glucocorticoïdes, est tératogène chez lerat et le lapin; il n'a pas de potentiel mutagène.

Dans une 1ère étude de cancérogenèse conduite dans 2 espèces animalesrat et souris, une augmentation de l'incidence des gliomes cérébraux a étéobservée à la forte dose chez le seul rat mâle ainsi qu'une augmentation desadénomes hépatiques.

Une 2ème étude menée chez le rat mâle SD et Fisher avec le budésonide et3 autres glucocorticoïdes de référence confirme la présence des tumeurshépatiques dans tous les groupes traités et suggère que ces effets sontprobablement liés à « l'effet récepteur » considéré comme un effet declasse; en revanche aucune différence dans l'incidence des gliomes cérébrauxn'apparaît entre les groupes traités et contrôles.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Ethylcellulose*, acétylcitrate de tributyle, copolymère d'acideméthacry­lique et d'acrylate d'éthyle (dispersion à 30 %) (EUDRAGIT L30D),citrate de triéthyle, siméthicone (ANTIFOAM M), polysorbate 80, talc,microgranules neutres (saccharose, amidon de maïs)

*sous forme de dispersion aqueuse à 30 %.

Enveloppe de la gélule : oxyde de fer noir, oxyde de fer rouge, dioxyde detitane, gélatine.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Les gélules doivent être conservées dans le flacon.

Bien refermer le flacon après usage.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30, 45, 60, 90 et 100 gélules en flacon en polyéthylène avec bouchon enpolypropylène + 1 capsule de déshydratant (gel de silice).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Tillotts Pharma GmbH

WARMBACHER STRASSE 80

79618 RHEINFELDEN BADEN

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 341 428 0 2 : 30 gélules en flacon (PE)

· 34009 341 477 1 5 : 45 gélules en flacon (PE)

· 34009 341 429 7 0 : 60 gélules en flacon (PE)

· 34009 341 478 8 3 : 90 gélules en flacon (PE)

· 34009 341 479 4 4 : 100 gélules en flacon (PE)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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