EPIDUO 0,1 %/2,5 %, gel - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

EPIDUO 0,1% / 2,5%, gel

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Adapalène....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........1 mg (0,1%)

Peroxyde debenzoyle...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...25 mg (2,5%)

Pour 1g de gel.

Excipient à effet notoire : propylèneglycol (E1520 ; 4,00%)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gel.

Gel opaque de couleur blanche à jaune très pâle.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement cutané de l’acné vulgaire en présence de comédons, papuleset pustules (voir rubrique 5.1).

EPIDUO 0,1% / 2,5% est indiqué chez les adultes, adolescents et enfantsâgés de 9 ans et plus.

4.2. Posologie et mode d'administration

EPIDUO 0,1% / 2,5% doit être appliqué sur l’ensemble de la zone affectéepar l’acné, une fois par jour le soir, sur une peau nettoyée et séchée. Legel doit être appliqué en fine couche du bout des doigts, en évitant les yeuxet les lèvres (voir rubrique 4.4).

En cas d’irritation, recommander au patient d’appliquer un produithydratant non-comédogène, d’espacer les applications d’EPIDUO 0,1% / 2,5%,gel (par exemple tous les 2 jours), de suspendre provisoirement le traitementou de l’arrêter définitivement.

La durée du traitement doit être déterminée par le médecin sur la basede l’examen clinique. Les premiers signes d’amélioration cliniqueappara­issent habituellement après 1 à 4 semaines de traitement.

Population pédiatrique

La tolérance et l'efficacité d’EPIDUO 0,1% / 2,5%, n’ont pas étéétudiées chez les enfants de moins de 9 ans.

4.3. Contre-indications

· Grossesse (voir rubrique 4.6)

· Femmes planifiant une grossesse (voir rubrique 4.6)

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

EPIDUO 0,1% / 2,5%, gel ne doit pas être appliqué sur une peau lésée,abimée (coupures, écorchures), eczémateuse ou brûlée par le soleil.

EPIDUO 0,1% / 2,5% ne doit pas entrer en contact avec les yeux, la bouche,les narines ou les muqueuses. En cas de contact avec les yeux, rincerimmédiatement avec de l’eau tiède.

Le produit contient du propylèneglycol (E 1520) qui peut entraîner uneirritation de la peau.

Si une réaction suggérant une sensibilité à l’un des composantsapparaît, l’utilisation d’EPIDUO 0,1% / 2,5% devra être interrompue.

L’exposition excessive au soleil ou aux lampes à ultraviolets doit êtreévitée.

EPIDUO 0,1% / 2,5% ne doit pas entrer en contact avec des matières colorées(cheveux ou fibres textiles teintés) en raison du risque de blanchiment et dedécoloration.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée

En se basant sur l’expérience précédente d’adapalène et du peroxydede benzoyle, il n’existe pas d’interactions connues avec d’autresmédicaments topiques qui pourraient être utilisés simultanément à EPIDUO0,1% / 2,5%.

Cependant, d’autres médicaments contenant des rétinoïdes, du peroxyde debenzoyle, ou d’autres substances actives de mode d’action similaire nedoivent pas être utilisés de manière concomitante.

L’utilisation de produits cosmétiques astringents, irritants oudesséchants doit être faite avec précaution, car elle peut entrainer uneirritation supplémentaire avec EPIDUO 0,1% / 2,5%.

L’absorption d’adapalène à travers la peau humaine est faible (voirrubrique 5.2) ; en conséquence, une interaction avec un médicament pris parvoie systémique est peu probable.

La pénétration percutanée du peroxyde de benzoyle est faible et leprincipe actif est complètement métabolisé en acide benzoïque, qui estrapidement éliminé. En conséquence, une interaction potentielle de l’acidebenzoïque avec un médicament pris par voie systémique est très peuprobable.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les rétinoïdes administrés par voie orale sont associés à des anomaliescongé­nitales. Dans le cadre d’une utilisation conforme aux informations deprescription, il est généralement considéré que les rétinoïdes topiquesinduisent une faible exposition systémique en raison d'une absorption dermiqueminimale. Cependant, des facteurs individuels (par exemple : lésion cutanée,usage excessif) peuvent contribuer à augmenter l’exposition systémique.

EPIDUO 0,1% / 2,5% est contre-indiqué (voir rubrique 4.3) chez les femmesenceintes ou planifiant une grossesse.

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées surl'utilisation de l’adapalène topique chez la femme enceinte.

Les études chez l’animal par voie orale ont montré une toxicité sur lareproduction à des doses systémiques élevées (voir rubrique 5.3).

L’expérience clinique avec l’adapalène et le peroxyde de benzoyleappliqués localement pendant la grossesse est limitée.

En cas d’utilisation chez une patiente enceinte ou si une patiente traitéepar ce médicament débute une grossesse, le traitement doit êtreinterrompu.

Aucune étude sur le passage dans le lait chez l’animal ou chez l’hommen’a été conduite après application cutanée d’EPIDUO 0,1% / 2,5%(adapalène/pe­roxyde de benzoyle) gel.

Aucun effet chez le nourrisson allaité n’est attendu car l’expositionsys­témique à EPIDUO 0,1% / 2,5% de la femme allaitante est négligeable.EPIDUO 0,1% / 2,5% peut être utilisé pendant l’allaitement.

Afin d’éviter une exposition cutanée accidentelle du bébé,l’application d’EPIDUO 0,1% / 2,5% sur la poitrine doit être évitéedurant l’allaitement.

Aucune étude de fertilité humaine n’a été menée avec Epiduo 0,1% /2,5%, gel.

Cependant, aucun effet de l’adapalène ou du peroxide de benzoyle sur lafertilité n’a été trouvé chez les rats dans les études de reproduction(voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

EPIDUO 0,1% / 2,5% peut entrainer les effets indésirables suivants au niveaudu site d’application :

*Données recueillies après la mise sur le marché

La plupart des cas de « brûlure au site d’application » étaient desbrûlures superficielles, mais des cas de brûlures au deuxième degré ou debrûlures sévères ont été rapportés.

Si une irritation cutanée apparaît après l’application d’EPIDUO 0,1% /2,5%, les signes d’intolérance locale et les symptômes (érythème,séche­resse cutanée, aspect squameux de la peau, sensation de brûlure etdouleur cutanée (picotements douloureux)) sont en général d’intensitélégère à modérée, avec un pic durant la première semaine, puis unediminution spontanée.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

EPIDUO 0,1% / 2,5% doit être appliqué par voie cutanée une fois par jourseulement.

En cas d’ingestion accidentelle, les mesures symptomatiques appropriéesdoivent être prises.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : préparations anti-acnéiques à usagetopique, D10AD Rétinoïdes à usage topique dans l’acné code ATC :D10AD53.

EPIDUO 0,1% / 2,5% associe deux substances actives, dont les mécanismesd’action sont différents mais complémentaires.

Adapalène :

L’adapalène est un dérivé de l’acide naphtoïque, chimiquement stable,d’activité type rétinoïde. Les études de son profil biochimique etpharmacologique ont démontré que l’adapalène a une action sur la pathologiede l’acné vulgaire : c’est un modulateur puissant de la différenciati­oncellulaire et de la kératinisation, et il a des propriétésanti-inflammatoires. Sur le plan du mécanisme d’action, l’adapalène se lieaux récepteurs nucléaires spécifiques de l’acide rétinoïde. Les preuvesactuelles suggèrent que l’adapalène topique normalise la différenciationdes cellules épithéliales folliculaires, entrainant une diminution de laformation de microcomédons. L’adapalène inhibe les réponses chimiotactiqu­es(ciblées) et chimiocinétiques (non spécifiques) des leucocytespoly­morphonucléai­res humains, au cours de tests in vitro ; il inhibe aussi lemétabolisme de l’acide arachidonique en médiateurs inflammatoires.

Les études in vitro ont montré une inhibition des facteurs AP-1 et uneinhibition de l’expression des récepteurs Toll-like 2. Ce profil suggèreque la composante inflammatoire cellulaire dans l’acné est réduite paradapalène.

Peroxyde de benzoyle :

Le peroxyde de benzoyle a montré une activité antimicrobienne ; enparticulier contre P. acnes, qui est anormalement présent dans le folliculepilo-sébacé acnéique. De plus, le peroxyde de benzoyle a démontré uneactivité exfoliante et kératolytique. Le peroxyde de benzoyle est aussisébostatique, agissant contre la production excessive de sébum associée àl’acné.

La tolérance et l’efficacité d’EPIDUO 0,1% / 2,5%, appliqué une foispar jour pour le traitement de l’acné vulgaire, ont été évaluées lors dedeux études cliniques de conception semblable, contrôlées, multicentriques,sur 12 semaines, comparant EPIDUO versus ses principes actifs individuels,l’a­dapalène et le peroxyde de benzoyle, le véhicule sur des patientsprésentant de l’acné. Un total de 2185 patients a été enrôlé dansl’étude 1 et l’étude 2. La répartition des patients âgés de 12 anset plus dans ces 2 études, était approximativement de 49% d’hommes et 51%de femmes ; la moyenne d’âge était de 18,3 ans (intervalle de 12 ans à50 ans) et les patients présentaient 20 à 50 lésions inflammatoires et30 à 100 lésions non-inflammatoires, au début de l’étude. Les patientsont appliqué le produit sur le visage et les autres surfaces affectées sinécessaire, une fois par jour le soir.

Les critères d’efficacité étaient :

1. Le taux de succès, le pourcentage de patients évalués avec un taux desuccès « totale » ou « presque » à la 12ème semaine, basé sur une «évaluation globale de l’investigateur » (EGI).

2. L’évolution et le pourcentage d’évolution du début de l’étudejusqu’à la 12ème semaine dans le :

· Nombre de lésions inflammatoires.

· Nombre de lésions non-inflammatoires.

· Nombre de lésions totales.

Les résultats d’efficacité sont présentés pour chaque étude dans letableau 1 et les résultats combinés dans le tableau 2. EPIDUO 0,1% / 2,5%aprésenté une efficacité supérieure comparée à ses monades et au véhiculedu gel dans chacune des études. Globalement, le bénéfice clinique net(substance active moins véhicule) obtenu avec EPIDUO 0,1% / 2,5%était plusimportant que la somme des bénéfices nets obtenus avec les composantsindi­viduels, indiquant une potentialisation des effets thérapeutiques de cessubstances quand elles sont utilisées dans une association à doses-fixes. Lespremiers effets du traitement avec EPIDUO 0,1% / 2,5% ont été successivemen­tobservés dans l’étude 1 et l’étude 2 pour les lésions inflammatoiresentre la première semaine et la quatrième semaine de traitement. Pour leslésions non-inflammatoires (comédons ouverts et fermés), une netteamélioration a été observée entre la première et la quatrième semaine detraitement. Le bénéfice sur les nodules acnéiques n’a pas étéétabli.

Tableau 1 : Efficacité clinique dans les 2 études comparatives

Tableau 2 : Efficacité clinique dans les 2 études comparativescom­binées

Au cours d'une étude clinique pédiatrique, 285 enfants atteints d'acnévulgaire, âgés de 9 à 11 ans (53% des sujets étaient âgés de 11 ans,33% de 10 ans et 14% de 9 ans) avec un score de 3 (modéré) sur l'échelleEGI et avec, à l’inclusion, un minimum de 20 lésions (non inflammatoires et/ ou inflammatoires) sur le visage (y compris le nez) mais pas plus de 100 autotal ont été traités avec Epiduo 0,1% / 2,5% gel une fois par jour pendant12 semaines.

L'étude conclut que les profils d'efficacité et de sécurité d’Epiduo0,1% / 2,5% gel dans le traitement de l'acné du visage dans ce groupe d'âgespécifique concordent avec les résultats d'autres études pivots réaliséeschez des sujets atteints d'acné vulgaire âgés de 12 ans et plus, avec uneefficacité significative et une tolérance acceptable. Un effet précoce etprolongé du traitement avec Epiduo 0,1% / 2,5% gel comparé au véhicule du gela été systématiquement observé pour toutes les lésions (inflammatoires,non-inflammatoires, et totales) dès la semaine 1 et cet effet s’est maintenujusqu'à la semaine 12.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les propriétés pharmacocinétiques (PK) d’EPIDUO 0,1% / 2,5% sontsimilaires au profil PK de l’adapalène 0,1% gel seul.

Durant une étude clinique de PK sur 30 jours, conduite chez des patientsacnéiques qui ont reçu soit l’association fixe en gel soit l’adapalène0,1% (dans le gel véhicule de l’association fixe) dans des conditionsmaxi­misées (application de 2 grammes de gel par jour), l’adapalènen’était pas quantifiable dans la majorité des échantillons de plasma(limite de quantification 0,1 ng/ml). Des taux bas d’adapalène (Cmax entre0,1et 0,2 ng/ml) ont été mesurés dans 2 échantillons de sang pris chez despatients traités avec EPIDUO 0,1% / 2,5% et dans 3 échantillons de sujetstraités avec adapalène 0,1% gel. La plus grande ASC0–24h d’adapalènedé­terminée dans le groupe traité par l’association fixe était1,99 ng.h/ml.

Ces résultats sont comparables à ceux obtenus lors des études cliniquesprécé­dentes de PK sur différentes formulations d’adapalène 0,1%, au coursdesquelles l’exposition systémique à l’adapalène étaitconstammen­t basse.

L’absorption percutanée du peroxyde de benzoyle est faible ; quand il estappliqué sur la peau, il est entièrement transformé en acide benzoïque quiest rapidement éliminé.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, degénotoxicité, de phototoxicité et de carcinogénèse, n’ont pas révéléde risque particulier pour l’homme.

Des études de toxicologie sur la reproduction ont été conduites avecadapalène par voie orale et cutanée chez le rat et le lapin. Un effettératogène a été démontré à des doses systémiques élevées (dosesorales de 25mg/kg/jour). A des expositions inférieures (dose cutanée de6 mg/kg/jour), il a été observé une modification du nombre de côtes et devertèbres.

Des études chez l’animal conduites avec EPIDUO 0,1% / 2,5% ont inclus desétudes de tolérance locale et des études de toxicologie en administration­cutanée répétée chez le rat, le chien et le mini-porc jusqu’à13 semaines et ont démontré une irritation locale et un potentielsensi­bilisant, attendus pour une association contenant du peroxyde de benzoyle.L’ex­position systémique à l’adapalène à la suite d’application­scutanées répétées d’EPIDUO 0,1% / 2,5% gel chez l’animal est trèsfaible, ceci est en accord avec les données pharmacocinétiques cliniques. Leperoxyde de benzoyle est rapidement et complètement transformé en acidebenzoïque dans la peau, et est éliminé dans les urines après absorption,avec une exposition systémique limitée.

La toxicité de l'adapalène sur la reproduction a été testée par voieorale chez le rat pour la fertilité.

Il n'y a eu aucun effet indésirable sur les performances de reproduction etsur la fertilité, sur la survie de la portée F1, la croissance et ledéveloppement jusqu'au sevrage et sur les performances de reproductionul­térieures après un traitement avec l'adapalène par voie orale à des dosesallant jusqu'à 20 mg / kg / jour.

Une étude de toxicité sur la reproduction et le développement a étéconduite chez des rats exposés à des doses orales de peroxyde de benzoyleallant jusqu'à 1 000 mg / kg / jour (5 mL / kg). Cette étude a montré quele peroxyde de benzoyle n'induit ni tératogénicité ni effet sur la fonctionrepro­ductrice à des doses allant jusqu'à 500 mg / kg / jour.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Edétate disodique, docusate sodique, glycérol, poloxamère,pro­pylèneglycol (E 1520), SIMULGEL 600 PHA (copolymère d'acrylamide etd'acryloyldi­méthyltaurate de sodium, isohexadécane, polysorbate 80, oléatede sorbitan), eau purifiée.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

Les études de stabilité après ouverture d’EPIDUO 0,1% / 2,5% montrentune durée de conservation d’au moins 6 mois après la premièreouverture.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Epiduo 0,1% / 2,5%, gel existe sous 2 types de présentation :

Tube :

5 g, 15 g, 30 g, 45 g, 60 g et 90 g en tube de plastique blanc avec unestructure interne en polyéthylène haute densité, à tête en polyéthylènehaute densité, fermé par un bouchon à vis blanc en polypropylène.

Récipient multi-dose (pompe) avec système de fermeture sans entréed'air :

15 g, 30 g, 45 g et 60 g en récipient multi-dose blanc avec système defermeture sans entrée d'air et capuchon protecteur ; en polypropylène,po­lyéthylène faible densité et polyéthylène haute densité

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

GALDERMA INTERNATIONAL

TOUR EUROPLAZA – LA DEFENSE 4

20, AVENUE ANDRE PROTHIN

92927 LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 030 9 8 : 5 g en tube (plastique blanc). Boite de 1

· 34009 392 203 6 9 : 15 g en tube (plastique blanc). Boite de 1

· 34009 383 814 6 7 : 30 g en tube (plastique blanc). Boite de 1

· 34009 383 815 2 8 : 45 g en tube (plastique blanc). Boite de 1

· 34009 383 816 9 6 : 60 g en tube (plastique blanc). Boite de 1

· 34009 383 817 5 7 : 90 g en tube (plastique blanc). Boite de 1

· 34009 276 110 5 6 : 15 g en récipient multi-dose avec système defermeture sans entrée d'air muni d’un capuchon protecteur. Boite de 1

· 34009 276 111 1 7 : 30 g en récipient multi-dose avec système defermeture sans entrée d'air muni d’un capuchon protecteur. Boite de 1

· 34009 276 112 8 5 : 45 g en récipient multi-dose avec système defermeture sans entrée d'air muni d’un capuchon protecteur. Boite de 1

· 34009 276 113 4 6 : 60 g en récipient multidose avec système defermeture sans entrée d'air muni d’un capuchon protecteur. Boite de 1

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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