EPIDUO 0,3 %/2,5 %, gel - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

EPIDUO 0,3 %/2,5 %, gel

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Adapalène....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......3 mg (0,3 %)

Peroxyde debenzoyle...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..25 mg (2,5 %)

Pour 1 g de gel.

Excipient à effet notoire : propylène glycol (E1520) 40 mg (4,0%) dans1 g de gel.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gel.

Gel opaque de couleur blanche à jaune très pâle.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

EPIDUO 0,3 %/2,5 %, gel est indiqué dans le traitement cutané del’acné vulgaire en présence de comédons et de nombreuses papules etpustules (voir rubriques 4.2 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

EPIDUO 0,3 %/2,5 %, gel doit être appliqué une fois par jour, le soir,sur l’ensemble des zones affectées par l’acné du visage et du tronc, surune peau nettoyée et séchée.

La durée du traitement doit être déterminée par le prescripteur enfonction de l'état clinique global et de la réponse thérapeutique autraitement. Les premiers signes d'amélioration clinique apparaissentgé­néralement après 1 à 4 semaines de traitement. Si aucune améliorationn’est observée après 4 à 8 semaines de traitement, l’intérêt de lapoursuite du traitement doit être réévalué.

Un dosage plus faible d’EPIDUO est disponible (EPIDUO 0,1 %/2,5 % gel) etce dosage doit être envisagé chez les patients atteint d'acné vulgairemodérée (voir rubrique 5.1).

Lorsque l'ensemble du visage est atteint par de nombreuses papulopustules, unbénéfice clinique plus élevé a été observé chez les patients traitésavec EPIDUO 0,3 %/2,5 %, gel par rapport au traitement de référence (EPIDUO0,1 %/2,5% gel). Le prescripteur peut choisir entre les deux dosages enfonction de l’atteinte et de la gravité clinique du patient.

Populations particulières

Personnes âgées

La sécurité et l'efficacité d'EPIDUO 0,3 %/2,5 %, gel chez les patientsâgés de 65 ans et plus n'ont pas été établies.

Personnes souffrant d’insuffisance rénale ou hépatique

EPIDUO 0,3 %/2,5 %, gel n'a pas été étudié chez les patientsprésentant une insuffisance rénale et hépatique.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'EPIDUO 0,3 %/2,5 %, gel chez les enfantsde moins de 12 ans n'ont pas été étudiées.

Voie cutanée uniquement.

Appliquer une fine couche d’EPIDUO 0,3 %/2,5 %, gel sur les zonesatteintes du visage et / ou du tronc une fois par jour sur une peau nettoyée.Une quantité de la taille d’un petit pois doit être appliquée sur chaquezone du visage (par exemple le front, le menton, chaque joue), en évitant lesyeux et les lèvres (voir rubrique 4.4).

Les patients doivent être informés de se laver les mains aprèsl'application du médicament.

Des cosmétiques peuvent être appliqués une fois que le gel EPIDUO0,3 %/2,5 %, gel ait séché.

En cas d’irritation, il doit être recommandé au patient d’appliquer unproduit hydratant non comédogène, d'utiliser le médicament moins fréquemment(par exemple tous les 2 jours), de suspendre temporairement le traitement ou del’arrêter définitivement.

4.3. Contre-indications

· Grossesse (voir rubrique 4.6)

· Femmes planifiant une grossesse (voir rubrique 4.6)

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientslistés dans la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

EPIDUO 0,3 %/2,5 %, gel ne doit pas être appliqué sur une peau abimée,une peau lésée (coupures ou écorchures), une peau souffrant d’érythèmesolaire ou une peau eczémateuse.

Le médicament ne doit pas entrer en contact avec les yeux, les lèvres, labouche, les narines ou les muqueuses. En cas de contact avec les yeux, rincerimmédiatement avec de l’eau tiède.

Si une réaction suggérant une sensibilité à l’un des composantsapparaît, l’utilisation d’EPIDUO 0,3%/ 2,5%, gel doit êtreinterrompue.

L’exposition excessive au soleil ou aux lampes à ultraviolets doit êtreévitée.

EPIDUO 0,3 %/2,5 %, gel ne doit pas entrer en contact avec des matièrescolorées dont les cheveux et les fibres textiles teintées, en raison du risquede blanchiment et de décoloration.

Ce médicament contient 40 mg de propylèneglycol (E1520) dans chaque grammede gel, ce qui équivaut à 4% p/p et peut entraîner une irritation dela peau.

L'efficacité et la sécurité d'EPIDUO 0,3 %/2,5 %, gel chez les patientsatteints d’acné nodulaire sévère ou d’acné nodulo-kystique n'ont pasété étudiées. Comme les patients souffrant d'acné nodulaire sévère ounodulo-kystique sont à risque accru de cicatrices permanentes secondaires auxlésions d'acné, l'utilisation d’EPIDUO 0,3 %/2,5 %, gel chez ces patientsn’est pas recommandée en raison du risque de réponse thérapeutique­insuffisante.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec EPIDUO0,3 %/2,5 %­, gel.

D’après l’expérience précédente avec l’adapalène et le peroxyde debenzoyle, il n’existe pas d’interactions connues avec d’autresmédicaments qui pourraient être utilisés par voie cutanée et simultanémentavec EPIDUO 0,3 %/2,5 %, gel.

Cependant, d'autres médicaments contenant des rétinoïdes, du peroxyde debenzoyle ou ayant un mode d'action similaire ne doivent pas être utilisés demanière concomitante. L’utilisation de produits cosmétiques desquamant,irri­tants ou desséchants doit être faite avec précaution, car elle peutentrainer une irritation supplémentaire avec EPIDUO 0,3 %/2,5 %, gel.

L'absorption de l'adapalène à travers la peau humaine est faible (voirrubrique 5.2), et donc l'interaction avec un médicament pris par voiesystémique est peu probable.

La pénétration percutanée du peroxyde de benzoyle dans la peau est faible,et la substance active est complètement métabolisée en acide benzoïque quiest rapidement éliminé. Par conséquent, l'interaction potentielle de l'acidebenzoïque avec des médicaments systémiques est peu probable.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les rétinoïdes administrés par voie orale sont associés à des anomaliescongé­nitales. Dans le cadre d’une utilisation conforme aux informations deprescription, il est généralement considéré que les rétinoïdes topiquesinduisent une faible exposition systémique en raison d'une absorption dermiqueminimale. Cependant, des facteurs individuels (par exemple : lésion cutanée,usage excessif) peuvent contribuer à augmenter l’exposition systémique.

EPIDUO 0,3 %/2,5 %, gel est contre-indiqué (voir rubrique 4.3) chez lesfemmes enceintes ou planifiant une grossesse.

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées surl'utilisation de l'adapalène topique chez la femme enceinte.

Les études chez l’animal par voie orale ont montré une toxicité sur lareproduction à des doses systémiques élevées (voir rubrique 5.3).

L’expérience clinique avec l’adapalène et le peroxyde de benzoyleappliqués localement pendant la grossesse est limitée.

En cas d’utilisation chez une patiente enceinte ou si une patiente traitéepar ce médicament débute une grossesse, le traitement doit êtreinterrompu.

Aucune étude sur le passage dans le lait chez l’animal ou chez l’Hommen’a été conduite après application cutanée d’EPIDUO0,3 %/2,5 %­, gel.

Les données pharmacocinétiques disponibles chez le rat ont mis en évidencel’excrétion de l'adapalène dans le lait après administration par voie oraleou intraveineuse d'adapalène. Un risque pour les enfants allaités ne peutêtre exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitementsoit d'interrompre / de s’abstenir du traitement par EPIDUO 0,3 %/2,5 %, gelen tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l'enfant et de celui dutraitement pour la mère.

Afin d’éviter une exposition du bébé, l’application d’EPIDUO0,3 %/2,5 %, gel sur la poitrine de la mère doit être évitée durantl’allai­tement.

Aucune étude de fertilité humaine n’a été menée avec EPIDUO0,3 %/2,5 %­, gel.

Cependant, aucun effet de l'adapalène ou du peroxyde de benzoyle sur lafertilité n’a été trouvé chez les rats dans les études de reproduction(voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

EPIDUO 0,3 %/2,5 %, gel n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Environ 10% des patients sont susceptibles de présenter des effets cutanésindési­rables.

Les effets indésirables liés au traitement habituellement associés àl'utilisation d'EPIDUO 0,3 %/2,5 %, gel sont des réactions légères àmodérées au site d’application telles qu’irritation cutanéecaractérisée principalement par desquamation, sécheresse, érythème,brûlu­re/picotements. Il est recommandé d'utiliser un produit hydratant, deréduire temporairement la fréquence d'application quotidienne à un jour sur2, ou de cesser temporairement l’utilisation jusqu'à ce que l’application­quotidienne puisse être reprise.

Ces réactions se produisent généralement au début du traitement, et onttendance à diminuer graduellement au cours du temps.

Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d'organeset par fréquence en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, <1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000),fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles). Ces effets indésirables ont été rapportés avec EPIDUO0,3 %/2,5 %, gel lors d’une étude clinique de phase 3 contrôlée versusvéhicule (voir Tableau 1).

Tableau 1 : Effets indésirables

*Données de surveillance recueillies après la mise sur le marchéd’EPIDUO 0,1% / 2,5%, gel à partir d’une population de taille inconnue.

La plupart des cas de « brûlure au site d’application » étaient desbrûlures superficielles, mais des cas de brûlures au deuxième degré ou debrûlures sévères ont été rapportés.

Les effets indésirables cutanés étaient plus fréquents avec EPIDUO0,3 %/2,5 %, gel qu’avec EPIDUO 0,1% / 2,5%, gel par rapport au véhicule.Dans l'étude pivot (voir rubrique 5.1), 9,2% des patients dans la populationcombinée traitée avec EPIDUO 0,3 %/2,5 %, gel avaient des effetsindésirables cutanés liés au traitement et 3,7% dans la population traitéeavec EPIDUO 0,1% / 2,5% gel par rapport au groupe véhicule (2,9 %).

En plus de ceux cités ci-dessus, d’autres effets indésirables ont étérapportés avec EPIDUO 0,1% / 2,5%, gel, l’association fixe précédemmentap­prouvée d'adapalène et de peroxyde de benzoyle:

· Essais cliniques :

D'autres effets indésirables rapportés lors des essais cliniques avecEPIDUO 0,1% / 2,5%, gel sont la dermite irritante de contact (fréquent) etbrûlure à type coup de soleil (peu fréquent).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

EPIDUO 0,3 %/2,5 %, gel doit être appliqué par voie cutanée une fois parjour seulement. Une application excessive d’EPIDUO 0,3 %/2,5 %, gel peutprovoquer une irritation sévère. Dans ce cas, cesser l'utilisation et attendrejusqu'à ce que la peau soit rétablie.

En cas d’ingestion accidentelle, les mesures symptomatiques appropriéesdoivent être prises.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : préparations anti-acnéiques à usagetopique, code ATC : D10AD53.

EPIDUO 0,3 %/2,5 %, gel associe deux substances actives, dont lesmécanismes d’action sont différents mais complémentaires.

· Adapalène : l’adapalène est un dérivé de l’acide naphtoïque,chi­miquement stable, d’activité type rétinoïde. Les études de son profilbiochimique et pharmacologique ont démontré que l’adapalène a une actionsur la pathologie de l’acné vulgaire : c’est un modulateur puissant de ladifférenciation cellulaire et de la kératinisation, et il a des propriétésanti-inflammatoires. Sur le plan du mécanisme d’action, l’adapalène se lieaux récepteurs nucléaires spécifiques de l’acide rétinoïde. Les preuvesactuelles suggèrent que l’adapalène topique normalise la différenciationdes cellules épithéliales folliculaires, entrainant une diminution de laformation de microcomédons. L’adapalène inhibe les réponses chimiotactiqu­es(ciblées) et chimiocinétiques (non spécifiques) des leucocytespoly­morphonucléai­res humains, au cours de tests in vitro ; il inhibe aussi lemétabolisme de l’acide arachidonique en médiateurs inflammatoires. Lesétudes in vitro ont montré une inhibition des facteurs AP-1 et une inhibitionde l’expression des récepteurs Toll-like 2. Ce profil suggère que lacomposante inflammatoire cellulaire dans l’acné est réduite paradapalène.

· Peroxyde de benzoyle : le peroxyde de benzoyle a montré une activitéantimi­crobienne, en particulier contre Cutibacterium acnes, qui est anormalementprésent dans le follicule pilo-sébacé acnéique. Sur le plan du mécanismed'action, le peroxyde de benzoyle a une activité fortement lipophile luipermettant de pénétrer à travers l'épiderme dans les membranes de cellulesbacté­riennes et des kératinocytes du follicule pilo-sébacée. Le peroxyde debenzoyle est reconnu pour être un agent antibactérien à large spectre trèsefficace dans le traitement de l'acné vulgaire. Il a été démontré qu’ilexerçait un effet bactéricide en générant des radicaux libres qui oxydentles protéines et les autres constituants cellulaires essentiels dans la paroide la bactérie. La concentration minimale inhibitrice du peroxyde de benzoyleest bactéricide et a démontré son efficacité sur des souches de C. acnessensibles et résistantes aux antibiotiques. En outre, le peroxyde de benzoyle adémontré des activités exfoliative et kératolytique.

La sécurité et l'efficacité d’EPIDUO 0,3 %/2,5 %, gel appliqué unefois par jour dans le traitement de l'acné vulgaire ont été évaluéespendant 12 semaines, dans une étude clinique contrôlée, multicentriqu­e,randomisée, en double aveugle comparant EPIDUO 0,3 %/2,5 %, gel au véhiculechez 503 patients atteints d'acné. Dans cette étude, 217 patients ont ététraités avec EPIDUO 0,3 %/2,5 %, gel, 217 patients avec adapalène 0,1% /peroxyde de benzoyle 2,5% gel et 69 patients avec le véhicule.

Les critères d’efficacité étaient :

· Le taux de succès, défini comme le pourcentage de patients évaluéscomme « guéri » ou « presque guéri » à la 12ème semaine avec uneamélioration d’au moins 2 grades sur l’échelle IGA (Investigator GlobalAssessmen­t/Evaluation Globale par l’Investigateur). Un grade IGA « guéri» correspond à une peau guérie sans lésion inflammatoire ounon-inflammatoire. Un grade IGA « presque guéri » correspond à quelquescomédons dispersés et quelques petites papules.

· La différence absolue moyenne du nombre de lésions inflammatoires etnon-inflammatoires à la 12ème semaine par rapport à l’inclusion.

A l’inclusion, 50 % des patients avaient une sévérité d’acnéévaluée comme « modérée » (IGA=3) et 50 % «sévère» (IGA=4). Dans lapopulation globale de l'étude, un maximum de deux nodules était autorisé.Concernant le nombre de lésions, les patients avaient une moyenne de98 lésions au totale (intervalle : 51–226), dont le nombre moyen de lésionsinflam­matoires était de 38 (intervalle: 20–99) et le nombre moyen de lésionsnon-inflammatoires était de 60 (intervalle: 30–149). L'âge des patientsvariait de 12 à 57 ans (âge moyen : 19,6 ans), avec 273 (54,3 %) despatients âgés de 12 à 17 ans. Un nombre similaire d'hommes (47,7 %) et lesfemmes (52,3 %) étaient inclus.

Dans cette étude pivot, 55,2 % des patients évalués « sévère »avaient de l'acné sur le tronc. Les patients ont traité une fois par jour lesoir le visage et les autres zones atteintes d'acné sur le tronc.

· Les analyses statistiques ont été réalisées pour comparer etinterpréter les résultats de l'étude en deux étapes EPIDUO 0,3 %/2,5 %,gel vs véhicule dans la population globale de patients atteints d'acnémodérée et sévère (IGA = 3 et IGA = 4).

· EPIDUO 0,3 %/2,5 %, gel vs véhicule dans le sous-groupe de patientsatteints d'acné sévère (IGA = 4).

Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau 2 pour lespopulations combinées d'acné modérée et sévère.

Tableau 2 : Efficacité clinique à la semaine 12 dans la population globale: patients atteints d’acné vulgaire modérée et sévère (IGA combiné =3 et 4, IM, population ITT)

IM = Imputation multiple; ITT = intention de traiter

a) Cette étude n’était pas conçue ou pas assez puissante pour comparerforme­llement l'efficacité d’EPIDUO 0,3 %/2,5 %, gel au plus faible dosaged’Adapalène 0,1 % / peroxyde de benzoyle 2,5%, ni pour comparer le plusfaible dosage d’Adapalène 0,1 % / peroxyde de benzoyle 2,5% auvéhicule.

b) p < 0,001 vs véhicule

Les résultats des critères principaux d’efficacité dans la populationd'acné sévère sont présentés dans le Tableau 3.

Tableau 3: Efficacité clinique chez les patients atteints d'acné vulgairesévère (IGA = 4, IM, population ITT)

IM = Imputation multiple; ITT = intention de traiter

a) p = 0,029 vs véhicule

b) p <0,001 vs véhicule

Le gel adapalène 0,1% / peroxyde de benzoyle 2,5 % était inclus dans cetessai comme traitement de référence. Chez les patients évalués comme«modéré» (IGA=3), EPIDUO 0,3 %/2,5 %, gel n’a pas montré d’avantageen termes d’efficacité vs le traitement de référence. Dans l’analyse despatients évalués comme « sévère » (IGA=4), EPIDUO 0,3 %/2,5 %, gel a euune plus grande efficacité versus véhicule avec une différence de traitementde 20,1 % (31,9% vs 11,8% ; IC à 95% : [6,0%, 34,2%)], p = 0,029),contra­irement au traitement de référence (différence de traitement vsvéhicule de 8,8 %).

L'efficacité d’EPIDUO 0,3 % / 2,5 %, gel sur les cicatrices d'acné aété étudié dans l'étude OSCAR. Il s'agissait d'une étude contrôléeversus véhicule, multicentrique, randomisée, investigateur aveugle, basée surune comparaison intra-individuelle (la moitié droite du visage versus lamoitié gauche du visage), chez des sujets masculins et féminins âgés de16 à 35 ans (n=67) souffrant d'acné vulgaire faciale modérée à sévère,avec un nombre moyen de 40 lésions d'acné (18 lésions inflammatoires,22 lé­sions non inflammatoires) sur chaque moitié de visage. La grandemajorité des sujets présentaient une acné de sévérité globale évaluéecomme modérée (93 %). Les 2 hémifaces étaient bien équilibrées en ce quiconcerne les lésions d’acné, la sévérité des cicatrices d’acné étaitde 12 cicatrices de chaque côté avec une majorité de cicatrices de 2 à4 mm.

La majorité des patients (63%) présentaient des cicatrices de sévéritéglobalement légère et environ 30 % présentaient des cicatrices desévérité modérée.

Des sujets masculins ou féminins, âgés de 16 à 35 ans, et présentantun phototype de peau de type I à IV sur l'échelle de Fitzpatrick ont étéinclus dans cette étude.

La population recrutée était majoritairement féminine (65,7 %), et laplupart des sujets ont été classés comme étant principalement caucasien(86,6 %) et le reste de la population était asiatique (13,4 %), l'ethnicitén'a pas été prise en compte. Les phototypes de peau les plus fréquentsétaient les types II (47,8%) et III (34,3%) et le reste présentait unphototype IV (13,4%) et I (4,5%).

Tous les sujets éligibles ont été randomisés pour recevoir EPIDUO 0,3 %/ 2,5 % sur une moitié du visage et le véhicule sur l'autre moitié duvisage, une fois par jour, le soir, pendant 24 semaines. Le critère principald'ef­ficacité était le nombre de cicatrices atrophiques d'acné par hémifaceà la 24ème semaine.

L'analyse du critère principal a montré que la thérapie médicamenteuse­réduisait le nombre total de cicatrices d'acné (voir tableau 4).

Tableau 4 : Nombre total de cicatrices d’acné (ITT/LOCF)

ITT = intention de traiter ; LOCF = dernières observations rapportées ; ET= écart type

EPIDUO 0,3 %/2,5 %, gel a principalement réduit les cicatrices de 2 à4 mm (moyenne avec EPIDUO 0,3 %/2,5%, gel de 9,0 ± 5,4 ; moyenne avec levéhicule de 12,1 ± 7,0 ; différence moyenne de traitement vs véhiculede –3,1 ± 4,1), tandis que la réduction des cicatrices de > 4 mmétait plus faible (moyenne avec EPIDUO 0,3 % / 2,5 % gel de 0,6 ± 0,8 ;moyenne avec le véhicule de 1,2 ± 1,9 ; différence de traitement moyenne vsvéhicule de –0,6 ± 1,5)

La figure 1 montre l'évolution en pourcentage du nombre total de cicatricesatrop­hiques par visite pour chaque moitié de visage ayant reçu respectivemen­tEpiduo 0,3 % / 2,5 % gel et le véhicule.

Figure 1 :

* valeur-p nominale non ajustée pour les tests multiples

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Une étude pharmacocinétique a été conduite avec EPIDUO 0,3 %/2,5 %, gelchez 26 sujets adultes et adolescents (12 à 33 ans) atteints d’acnévulgaire sévère. Pendant 4 semaines, les sujets étaient traités par1 application quotidienne d’EPIDUO 0,3 %/2,5 %, gel en couche mince surtoutes les zones potentiellement atteintes (visage, épaules, poitrine et hautdu dos) soit, en moyenne, 2,3 grammes / jour (intervalle : 1,6 –3,1 grammes/ jour). Après 4 semaines de traitement, 16 sujets (62 %) présentaient desconcentrations plasmatiques d’adapalène quantifiables supérieures à lalimite de quantification (LoQ de 0,1 ng / ml), avec une Cmax moyenne de0,16 ± 0,08 ng / ml et une ASC0–24h moyenne de 2,49 ± 1,21 ng.h / ml. Lesujet le plus exposé avait une Cmax et une ASC0–24h d’adapalène de0,35 ng / ml et 6,41 ng.h / ml, respectivement

Les études pharmacocinétiques effectuées avec EPIDUO 0,1% / 2,5%, gel etEPIDUO 0,3 %/2,5 %, gel ont mis en évidence que l'absorption transdermique del'adapalène n'est pas affectée par le peroxyde de benzoyle.

La pénétration percutanée du peroxyde de benzoyle est faible. Lors d’uneapplication cutanée, le peroxyde de benzoyle est complètement transformé enacide benzoïque qui est rapidement éliminé.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, photoxicité ou cancérogénèse, n’ont pas révélé derisque particulier pour l’homme.

Des études de toxicologie sur la reproduction ont été conduites avecl’adapalène par voie orale et cutanée chez le rat et le lapin. Un effettératogène a été démontré à des doses systémiques élevées (dosesorales de 25 mg/kg/jour). A des expositions inférieures (dose cutanée de6 mg/kg/jour), il a été observé une modification du nombre de côtes ou devertèbres.

Des études chez l’animal conduites avec EPIDUO 0,1% / 2,5%, gel ou EPIDUO0,3 %/2,5 %, gel comprenant des études de tolérance locale et des études detoxicologie en administrations cutanées répétées chez le rat, le chien et/oule mini-porc jusqu’à 13 semaines, ont démontré une irritation locale et unpotentiel sensibilisant, attendues pour une association contenant du peroxyde debenzoyle. L’exposition systémique à l’adapalène à la suited’applications cutanées répétées de l’association fixe chez l’animalest très faible, ceci étant cohérent avec les données de pharmacocinéti­queclinique. Le peroxyde de benzoyle est rapidement et complètement transformé enacide benzoïque dans la peau, et après absorption est éliminé dans lesurines, avec une exposition systémique limitée.

La toxicité de l'adapalène sur la reproduction a été testée par voieorale chez le rat pour la fertilité.

Il n'y a eu aucun effet indésirable sur les performances de reproduction etsur la fertilité, sur la survie de la portée F1, la croissance et ledéveloppement jusqu'au sevrage et sur les performances de reproductionul­térieures après un traitement avec l'adapalène par voie orale à des dosesallant jusqu'à 20 mg/kg/jour.

Une étude de toxicité sur la reproduction et le développement a étécondute chez des rats exposés à des doses orales de peroxyde de benzoyleallant jusqu'à 1 000 mg/kg/jour (5 mL / kg). Cette étude a montré que leperoxyde de benzoyle n'induit ni tératogénicité ni effet sur la fonctionrepro­ductrice à des doses allant jusqu'à 500 mg/kg/jour.

Évaluation du risque environnemental :

Les études d'évaluation du risque environnemental ont montré quel'adapalène peut être très persistant et toxique pour l'environnement (voirrubrique 6.6).

Les études d'évaluation du risque environnemental ont montré quel'adapalène peut présenter un risque pour le milieu aquatique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Edétate disodique, docusate sodique, glycérol, poloxamère,pro­pylèneglycol (E1520), SIMULGEL 600PHA (copolymère d'acrylamide etd'acryloyldi­méthyltaurate de sodium, isohexadécane, polysorbate 80, oléatede sorbitan), eau purifiée.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après première ouverture : 3 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

EPIDUO 0,3 %/2,5 %, gel existe sous 2 types de présentation :

Tube :

· 2 g et 5 g en tube de plastique avec une structure interne enpolyéthylène haute densité, à tête en polyéthylène haute densité, fermépar un bouchon à vis en polypropylène.

Récipient multidose (pompe) avec système de fermeture sans entréed'air :

· 15 g, 30 g, 45 g et 60 g en récipient multi-dose avec système defermeture sans entrée d'air et capuchon protecteur ; en polypropylène etpolyéthylène haute densité ou en polypropylène, polyéthylène hautedensité et polyéthylène très basse densité.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Ce médicament peut présenter un risque pour l'environnement (voirrubrique 5.3).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

GALDERMA INTERNATIONAL

TOUR EUROPLAZA

20, AVENUE ANDRE PROTHIN

LA DEFENSE 4

92927 LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 811 0 5 : 2 g en tube (plastique blanc). Boîte de 1.

· 34009 300 811 1 2 : 5 g en tube (plastique blanc). Boîte de 1.

· 34009 300 811 2 9 : 15 g en récipient multidose avec système defermeture sans entrée d'air muni d'un capuchon protecteur. Boîte de 1.

· 34009 300 811 3 6 : 30 g en récipient multidose avec système defermeture sans entrée d'air muni d'un capuchon protecteur. Boîte de 1.

· 34009 300 811 5 0 : 45 g en récipient multidose avec système defermeture sans entrée d'air muni d'un capuchon protecteur. Boîte de 1.

· 34009 300 811 6 7 : 60 g en récipient multidose avec système defermeture sans entrée d'air muni d'un capuchon protecteur. Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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