Résumé des caractéristiques - EPINITRIL 10 mg/24 heures, dispositif transdermique
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
EPINITRIL 10 mg/24 heures, dispositif transdermique
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Un dispositif transdermique contient 31,37 mg/12,75 cm² de trinitrine etdélivre 10 mg de trinitrine par 24 heures (0,4 mg/h).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Dispositif transdermique.
Dispositif rond, jaune clair et transparent, sur lequel est imprimé le coded’identification (NR10) et recouvert d’un feuillet de protection carréaluminisé et siliconé sur ses deux faces.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement préventif de la crise d’angor, utilisable seul ou enassociation avec d’autres traitements anti-angineux.
4.2. Posologie et mode d'administration
PosologieDifférents dosages d’EPINITRIL sont disponibles.
Le traitement est initié habituellement avec un dispositif EPINITRIL5 mg/24 heures appliqué sur la peau, une fois par jour. EPINITRIL 5 mg/24heures délivre 0,2 mg/heure de trinitrine.
La dose doit être adaptée individuellement au cours du traitement pourobtenir un effet thérapeutique optimal.
La dose quotidienne maximale ne doit pas dépasser 15 mg de trinitrine.
EPINITRIL s’administre de façon discontinue, avec un intervalle librequotidien sans trinitrine afin d’éviter le développement d’une toléranceaux dérivés nitrés. Cet intervalle libre doit correspondre à une périodependant laquelle le patient ne présente pas de crise. L’horaire de prise dutraitement anti-angineux associé (bêta-bloquant et/ou inhibiteur calcique)doit être choisi pour assurer une couverture thérapeutique pendant cetintervalle libre.
La durée de l’intervalle doit être d’au moins 8 heures.
Dans le traitement préventif de la crise d’angor, le développementd’une tolérance aux dérivés nitrés est un phénomène bien établi. Uneprescription adaptée respectant un intervalle libre assure l’efficacitéthérapeutique des dérivés nitrés.
Les patients souffrant d’angor nocturne tireront profit d’un traitementla nuit suivi d’un intervalle libre le jour. Chez ces patients, un traitementanti-angineux associé pourra être nécessaire pendant la journée.
Les patients souffrant d’angor sévère peuvent également requérir untraitement anti-angineux associé pendant l’intervalle libre.
Chez le sujet âgé
Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez le sujet âgé, dans lamesure où aucune étude n’a été effectuée dans cette population.
Chez l’insuffisant rénal et/ou hépatique
Dans la mesure où aucune étude n’a été effectuée chez les patientsprésentant une altération de la fonction rénale et/ou hépatique, aucunerecommandation posologique ne peut être formulée.
Population pédiatrique
EPINITRIL n’est pas recommandé chez l’enfant et l’adolescent âgé demoins de 18 ans.
Mode d’administrationChaque dispositif transdermique EPINITRIL est contenu dans un sachet fermé.La face qui colle est recouverte d'un film protecteur qu'il faut retirer avantd'appliquer le dispositif transdermique. Le dispositif transdermique adhèrefacilement sur la peau et reste bien collé pendant un bain ou l'exercicephysique.
Il est recommandé d’appliquer le dispositif transdermique EPINITRIL sur lapeau du thorax ou sur la partie supérieure du bras côté externe, en unendroit dépourvu de rougeur ou d’irritation, et d’alterner les zonesd’application. Les dispositifs transdermiques successifs ne doivent pas êtreappliqués sur la même zone de peau, jusqu’à ce que plusieurs jours sesoient écoulés.
Si nécessaire, le rasage de la zone d’application pourra être réalisé.Les zones d’application formant des plis ou susceptibles de frottements lorsdes mouvements doivent être évités.
4.3. Contre-indications
· Hypersensibilité à la substance active et aux dérivés nitrés ou àl’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
· Insuffisance circulatoire aiguë associée à une hypotension importante(choc),
· Situations d’hypertension intracrânienne, y compris traumatismecrânien,
· Insuffisance cardiaque obstructive (par exemple, en présence d’unesténose mitrale ou aortique ou d’une péricardite constrictive).
· L’association avec les inhibiteurs de la Phosphodiestérase 5 (PDE5),tel que le sildénafil, est contre-indiquée car les inhibiteurs de la PDE5augmentent l’action vasodilatatrice d’EPINITRIL, provoquant une hypotensionsévère,
· Traitement concomitant par le riociguat, un activateur de la guanylatecyclase soluble,
· Hypotension sévère (pression artérielle systolique inférieure à90 mmHg),
· Hypovolémie sévère,
· Anémie sévère,
· Œdème pulmonaire toxique.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Mise en gardeComme pour tous les dérivés nitrés, lors du passage d’un traitement aulong cours par EPINITRIL à un autre médicament, l’arrêt de la trinitrinedoit être fait progressivement et un traitement de remplacement doit êtreintroduit pendant la période d’arrêt de la trinitrine.
Le dispositif transdermique d’EPINITRIL doit être retiré avantl’application de tout champ magnétique ou électrique sur le corps pendantdes procédures telles qu’une IRM (Imagerie par Résonance Magnétique), unecardioversion ou une défibrillation par courant continu, ou un traitementdiathermique.
En cas d’infarctus du myocarde ou d’insuffisance cardiaque aiguërécents, le traitement par EPINITRIL doit être débuté avec prudence, souscontrôle médical strict et/ou surveillance hémodynamique.
Le retrait du dispositif transdermique doit être considéré comme unepartie intégrante de la prise en charge des patients présentant unehypotension importante.
EPINITRIL n’est pas le traitement des crises d’angor aiguës nécessitantun soulagement rapide, de l’angor instable ni de l’infarctus dumyocarde.
Le dispositif transdermique doit être retiré en cas de collapsus oud’état de choc.
Il est conseillé d’augmenter progressivement la dose jusqu’àl’atteinte de l’effet optimal : si la dose initiale utilisée est tropélevée, des maux de tête sévères ou une hypotension peuvent apparaîtrechez certains patients. La survenue de ces effets indésirables est plus rarelors du passage des dérivés nitrés de la forme injectable à la formetransdermique.
Une tolérance croisée avec d’autres dérivés nitrés est possible.
L'utilisation de produits pour usage topique, en particulier en cas detraitement prolongé, peut conduire à un phénomène de sensibilisation ; dansce cas, le traitement doit être suspendu et un traitement plus adapté sera misen place.
Une bradycardie paradoxale et une augmentation de la fréquence de l’angorpeuvent survenir chez les patients présentant une hypotension induite par latrinitrine.
EPINITRIL doit être utilisé avec la plus grande prudence chez les patientsprésentant un risque de glaucome à angle fermé.
Précautions d’emploiHypoxémie
Il convient d’être prudent chez les patients présentant une hypoxémieartérielle secondaire à une anémie sévère (y compris dans les formesinduites par un déficit en G6PD) car la biotransformation de la trinitrine estréduite chez ces patients.
De même, il faut être prudent chez les patients présentant une hypoxémieet un déséquilibre du rapport ventilation/perfusion dus à une maladiepulmonaire ou à une insuffisance cardiaque ischémique. Chez les patients ayantune hypoventilation alvéolaire, une vasoconstriction intra-pulmonaire seproduit afin de dévier la perfusion des zones d’hypoxie alvéolaire vers desrégions mieux ventilées du poumon (mécanisme d’Euler–Liljestrand).
Les patients souffrant d’angine de poitrine, d’infarctus du myocarde, oud’ischémie cérébrale présentent souvent des anomalies des petites voiesaériennes (en particulier d’hypoxie alvéolaire). Dans ce cas, unevasoconstriction intra-pulmonaire se produit afin de dévier la perfusion deszones d’hypoxie alvéolaire vers des régions mieux ventilées du poumon. Latrinitrine étant un vasodilatateur puissant, elle pourrait inverser cettevasoconstriction protectrice et, par conséquent, se traduire par une perfusionaccrue de zones mal ventilées, aggravant le déséquilibreventilation/perfusion et entraînant une diminution supplémentaire de lapression artérielle partielle en oxygène.
Cardiomyopathie hypertrophique
Un traitement par dérivés nitrés peut aggraver l’angor causé par unecardiomyopathie hypertrophique.
Majoration de l’angor
La fréquence des crises d’angor au cours des périodes de retrait dudispositif transdermique peut augmenter. Dans ces cas, le recours à untraitement anti-angineux supplémentaire est souhaitable.
Tolérance à la trinitrine sublinguale
Lorsqu’une tolérance aux dispositifs transdermiques de trinitrinesurvient, l’effet de la trinitrine sublinguale sur la tolérance à l’effortpeut être partiellement diminué.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Associations contre-indiquéesL'administration simultanée d'EPINITRIL et d'autres vasodilatateurs (exinhibiteurs de la PDE-5 comme le sildénafil) potentialise l'effet hypotenseurd'EPINITRIL.
L’utilisation d’EPINITRIL avec le riociguat, un activateur de laguanylate cyclase soluble, est contre-indiquée (voir rubrique 4.3),l’utilisation concomitante pouvant provoquer une hypotension.
Associations à prendre en compteL'administration simultanée d'EPINITRIL et d'inhibiteurs calciques,inhibiteurs de l’enzyme de conversion, bêta-bloquants, diurétiques,anti-hypertenseurs, antidépresseurs tricycliques, neuroleptiques et desprincipaux psychotropes peut potentialiser l'effet hypotenseur d'EPINITRIL. Ilen est de même pour l'alcool.
L'administration simultanée d'EPINITRIL et de dihydroergotamine peutaugmenter la biodisponibilité de la dihydroergotamine. Une attentionparticulière est requise chez les patients présentant une coronaropathie, carla dihydroergotamine s’oppose à l’effet de la trinitrine et peut induireune vasoconstriction coronaire.
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (sauf l’acide acétylsalicylique)peuvent diminuer la réponse thérapeutique à EPINITRIL.
L'administration simultanée d'EPINITRIL et d'amifostine ou d’acideacétylsalicylique peut potentialiser l'effet hypotenseur d'EPINITRIL.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
GrossesseComme tout médicament, EPINITRIL ne doit pas être prescrit pendant lagrossesse, en particulier pendant le premier trimestre, sauf s'il y a desraisons impératives de l'utiliser. Le bénéfice pour la mère doit êtreévalué compte tenu du risque pour l'enfant.
AllaitementIl y a peu d’informations sur le passage de la substance active dans lelait maternel chez la femme, comme chez l'animal. Lors de l’allaitement, lesrisques pour l’enfant ne peuvent pas être exclus.
La décision de continuer ou non l’allaitement ou de continuer ou non letraitement par EPINITRIL doit prendre en compte le bénéfice de l’allaitementpour l’enfant et le bénéfice du traitement pour la mère.
FertilitéIl n’y a pas de donnée sur l’effet d’EPINITRIL sur la fertilité.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
EPINITRIL, en particulier en début de traitement ou lors des ajustements dedoses, peut diminuer les facultés de réaction ou peut dans de rares casprovoquer une hypotension orthostatique et des vertiges (voireexceptionnellement une syncope lors d’un surdosage). Il est préférable pourles patients ayant éprouvé de tels effets de limiter la conduite de véhiculesou l’utilisation de machines.
4.8. Effets indésirables
Les effets indésirables du médicament sont listés selon les classes desystèmes d’organes (SOC) du MedDRA. Pour chaque classe, les effetsindésirables du médicament sont classés en fonction de leur fréquence, lesplus fréquents apparaissant en premier. De plus, au sein de chaque groupe defréquence, les effets indésirables du médicament sont classés par ordre degravité décroissante. Enfin, la fréquence des effets indésirables estégalement donnée selon la classification CIOMS III : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, <1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), ycompris les notifications isolées.| Système organe classe | Très fréquent (≥ 1/10) | Fréquent (³1/100 à <1/10) | Peu fréquent (³1/1 000 à <1/100) | Rare (³ 1/10 000 à <1/1 000) | Très rare (<1/10 000) |
| Affections du système nerveux central | – Céphalées1 | – Sensations vertigineuses – Syncope | |||
| Affections cardiaques | – Tachycardie2 | ||||
| Affections vasculaires | – Hypotension orthostatique – Bouffées vasomotrices2 | ||||
| Affections gastro-intestinales | – Nausées – Vomissements | ||||
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | – Eczéma de contact | ||||
| Troubles généraux et anomalies au site d’administration | – Érythème au site d’application – Prurit – Brûlure – Irritation3 | ||||
| Investigations | – Augmentation de la fréquence cardiaque |
1 Comme tous les autres dérivés nitrés, EPINITRIL provoque fréquemmentdes céphalées dépendantes de la dose, dues à la vasodilatation cérébrale.Ces céphalées régressent souvent après quelques jours malgré le maintien dutraitement. Si les céphalées persistent pendant le traitement intermittent, ilconvient de les traiter avec des antalgiques légers. En cas de céphalées nerépondant pas au traitement antalgique, il convient de réduire la posologie dela trinitrine ou d’arrêter le traitement.
2 Une légère augmentation réflexe de la fréquence cardiaque peut êtrecontrôlée, si nécessaire, en associant un bêta-bloquant.
3 Lors du retrait du dispositif transdermique, les légères rougeurs de lapeau disparaissent habituellement en quelques heures. Le site d’applicationdoit être changé régulièrement afin d’éviter toute irritation locale.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours del’expérience post-AMM et proviennent de déclarations spontanées et de caspubliés. Ces effets ayant été rapportés volontairement par une populationdont la taille n’est pas précisément définie, leur fréquence ne peut êtreestimée de manière fiable, d’où leur classement dans la catégorie «Fréquence indéterminée ».
• Affections cardiaques : palpitations.
• Affections de la peau et du tissu sous-cutané : rash généralisé.
Déclaration des effets indésirables suspectésLa déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.
4.9. Surdosage
SignesDes doses élevées de trinitrine peuvent entraîner une hypotension sévèreet une tachycardie réflexe ou un collapsus et une syncope. Uneméthémoglobinémie a également été signalée après un surdosageaccidentel.
Prise en chargeL’effet nitré d’EPINITRIL peut être rapidement stoppé en retirantsimplement le dispositif transdermique.
L’hypotension ou le collapsus peuvent être maitrisés par l’élévationdes jambes du patient ou, si nécessaire, leur bandage compressif.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Vasodilatateurs utilisés en cardiologie,dérivés nitrés, code ATC : C01DA02.
Mécanisme d’actionLa trinitrine, comme les autres dérivés nitrés organiques, est un puissantdilatateur des muscles lisses des vaisseaux.
L’effet sur le système veineux prédomine sur l’effet sur le systèmeartériel, entraînant une diminution de la précharge ventriculaire. Larésistance vasculaire générale est relativement peu affectée, la fréquencecardiaque inchangée ou légèrement augmentée et la résistance vasculairepulmonaire systématiquement diminuée.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La trinitrine est rapidement hydrolysée par les enzymes hépatiques, quijouent un rôle important dans sa biodisponibilité. Le pic plasmatique detrinitrine après administration sublinguale est observé dans les 4 minutes etla demi-vie est de 1 à 3 minutes.
Les systèmes transdermiques permettent d’éviter l’effet de premierpassage hépatique, d’assurer une absorption progressive de la trinitrine etd’obtenir ainsi un effet prophylactique.
La biodisponibilité systémique de la trinitrine est de l’ordre de 75% à90% après application du dispositif transdermique. Le principe actif et sesdeux métabolites le 1,2-GDN (1,2-glycéryl dinitrate) et le 1,3-GDN(1,3-glycéryl dinitrate) sont détectés dans le plasma 30 à 60 minutesaprès application du dispositif ; les concentrations plasmatiques à l’étatd’équilibre sont constantes entre la 2ème et la 24ème heure ; aucunesubstance n’est détectable dans le plasma 1 heure après le retrait dudispositif. Après application d’un dispositif transdermique EPINITRIL5 mg/24 h, les concentrations plasmatiques moyennes de trinitrine, de 1,2-GDNet de 1,3-GDN sont respectivement d’environ 223, 1574 et 270 pg/ml pourEPINITRIL 10 mg/24 heures.
5.3. Données de sécurité préclinique
La trinitrine est un dérivé nitré organique utilisé en clinique depuis denombreuses années sous différentes formes galéniques, avec une documentationscientifique importante. Les études de tolérance locale réalisées chez lelapin ont montré une bonne tolérance du dispositif transdermique aprèsadministrations unique et répétée. Le dispositif transdermique n’a montréaucun potentiel de sensibilisation chez le cobaye.
Chez l’animal, les tests réalisés sur les excipients formant la matriceadhésive ont montré leur bonne tolérance cutanée.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Matrice adhésive
Copolymère acrylate-vinylacétate (Durotak 387–2516), hydroabietylphtalate (Cellolyn 21 E), polymère de butyltitanate.
Support de l’adhésif
Polypropylène laqué.
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas +25°C.
A conserver dans l’emballage extérieur.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Conditionnement primaire
La face adhésive du dispositif transdermique est recouverte par un feuilletde protection carré aluminisé et siliconé sur ses deux faces, qui est enlevéavant application ; chaque dispositif est contenu dans un sachet hermétique enSurlyn (matériau thermoscellable Aluminium/Polyéthylène/Papier).
Conditionnement secondaire
Etui en carton contenant 15 ou 30 dispositifs transdermiques.
Toutes les tailles de conditionnement peuvent ne pas êtrecommercialisées.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Déchirer le sachet au niveau du bord prédécoupé (ne pas utiliser deciseaux, afin de ne pas endommager le dispositif) et en extraire le dispositif.Le dispositif doit être utilisé immédiatement après ouverture du sachet.
Tenir le dispositif, au niveau de la languette prédétachable. Retirerl’autre partie du feuillet protecteur et la jeter.
Ne pas toucher la partie adhésive du dispositif. Appliquer le dispositif entenant la partie encore couverte par le feuillet de protection. Retirer lapartie restante du feuillet de protection et appuyer fermement sur toute lasurface du dispositif pendant environ 10 secondes. Passer le doigt sur lesbords afin d’assurer une adhésivité optimale.
Se laver les mains avant et après l’application d’EPINITRIL.
Après utilisation, le dispositif transdermique devra être replié côtéadhésif à l’intérieur et jeté.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
BOUCHARA-RECORDATI
IMMEUBLE LE WILSON
70 AVENUE DU GENERAL DE GAULLE
92 800 PUTEAUX
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· n°34009 358 989 0 6 : dispositif transdermique en sachet(Papier/PE/Aluminium/SURLYN) ; boîte de 15.
· n°34009 358 990 9 5 : dispositif transdermique en sachet(Papier/PE/Aluminium/SURLYN) ; boîte de 30.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
Mai 2002.
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Avril 2020.
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste II.
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