EPLERENONE EG 25 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

EPLERENONE EG 25 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Eplérénone...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....25 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : un comprimé pelliculé contient 35,08 mg delactose (sous forme de lactose monohydraté).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc ou presque blanc, de 7,0 mm, rond, biconvexe,gravé « CG3 » sur une face et sans gravure sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

L'éplérénone est indiquée :

· en complément des traitements standards incluant les bétâ-bloquants,pour réduire le risque de morbi-mortalité cardiovasculaire chez des patientsstables présentant une dysfonction ventriculaire gauche (FEVG ≤ 40 %) et dessignes cliniques d'insuffisance cardiaque après un infarctus du myocarderécent ;

· en complément du traitement optimal standard, pour réduire le risque demorbi-mortalité cardiovasculaire chez les patients adultes atteintsd'insuf­fisance cardiaque de la classe New York Heart Association (NYHA) stade II(chronique) avec dysfonctionnement systolique ventriculaire gauche (FEVG ≤30 %) (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Pour un ajustement individuel de la posologie, il est possible d’utiliserdes dosages à 25 mg et 50 mg.

La posologie maximale est de 50 mg par jour.

Pour les patients présentant une insuffisance cardiaque après un infarctusdu myocarde

La dose d'entretien recommandée est de 50 mg d'éplérénone une fois parjour. Le traitement doit être initié à 25 mg une fois par jour et augmentéjusqu’à la dose cible de 50 mg une fois par jour, de préférence dans les4 semaines, en tenant compte du taux de potassium sérique (voir tableau 1). Letraitement de l'éplérénone doit normalement être débuté dans les 3–14jours après un infarctus aigu du myocarde.

Pour les patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique au stade IIselon la classification NYHA

Pour les patients présentant une insuffisance cardiaque chronique de classeII NYHA, le traitement doit être initié à une dose de 25 mg une fois parjour et augmenté jusqu’à la dose cible de 50 mg une fois par jour, depréférence dans les 4 semaines, en tenant compte du taux de potassiumsérique (voir tableau 1 et rubrique 4.4).

Un traitement par éplérénone ne doit pas être débuté chez des patientsprésentant une kaliémie > 5,0 mmol/l (voir rubrique 4.3). La kaliémiedoit être mesurée avant l’initiation du traitement par éplérénone,pendant la première semaine, puis un mois après le début du traitement oul'ajustement de posologie. Par la suite, la kaliémie devra, au besoin, êtreévaluée périodiquement.

Après le début du traitement, la posologie doit être ajustée en fonctionde la kaliémie comme indiqué dans le tableau 1.

Tableau 1 : Ajustements posologiques après le début du traitement

Après une interruption du traitement par éplérénone en raison d'unekaliémie ≥ 6,0 mmol/l, le traitement pourra être repris à la posologie de25 mg tous les deux jours dès que la kaliémie sera redescendue en dessous de5,0 mmol/l.

La sécurité et l'efficacité de l'éplérénone chez les enfants et lesadolescents n'ont pas été établies. Les données actuellement disponiblessont décrites aux rubriques 5.1 et 5.2.

Aucun ajustement initial de posologie n'est nécessaire chez les personnesâgées. En raison de la diminution de la fonction rénale liée à l'âge, lerisque d'hyperkaliémie est augmenté dans cette population. Ce risque peutêtre également plus élevé quand il existe également une co-morbiditéassociée à une exposition systémique plus importante, en particulier dansl’insuffisance hépatique légère à modérée. Un contrôle régulier de lakaliémie est recommandé (voir rubrique 4.4).

Aucun ajustement initial de posologie n'est nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance rénale légère. Un contrôle régulier de lakaliémie est recommandé (voir rubrique 4.4) avec un ajustement des doses selonle tableau 1.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr30–60 ml/min), le traitement doit être initié à 25 mg tous les deux jours,avec ajustement de la dose en fonction de la kaliémie (voir tableau 1). Unesurveillance régulière de la kaliémie est recommandée (voirrubrique 4.4).

Il n’y a pas de données chez les patients ayant une ClCr < 50 ml/minprésentant une insuffisance cardiaque après un infarctus du myocarde.L'uti­lisation de l'éplérénone chez ces patients doit être effectuée avecprudence.

Les doses supérieures à 25 mg par jour n'ont pas été étudiées chez lespatients ayant une ClCr < 50 ml/min.

L’utilisation chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère(ClCr < 30 ml/min) est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

L'éplérénone n'est pas dialysable.

Aucun ajustement initial de posologie n'est nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Cependant, enraison d’une exposition systémique plus importante à l’éplérénone chezces patients, un contrôle fréquent et régulier de la kaliémie estrecommandé, en particulier chez les sujets âgés (voir rubrique 4.4).

En cas de traitement concomitant avec des inhibiteurs légers à modérés duCYP3A4, par exemple l’amiodarone, le diltiazem et le vérapamil, une posologieinitiale de 25 mg une fois par jour doit être utilisée. La posologie ne doitpas dépasser 25 mg une fois par jour (voir rubrique 4.5). L'éplérénone peutêtre pris pendant ou en dehors des repas (voir rubrique 5.2).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à l'éplérénone ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Patients avec une kaliémie > 5,0 mmol/l lors de l'instauration dutraitement.

· Patients avec une insuffisance rénale sévère (DFG < 30 ml parminute par 1,73 m2).

· Patients avec une insuffisance hépatique sévère (ClasseChild-Pugh C).

· Patients recevant des diurétiques épargneurs de potassium ou desinhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple l’itraconazole, le kétoconazole,le ritonavir, le nelfinavir, la clarithromycine, la télithromycine et lanéfazodone) (voir rubrique 4.5).

· Association avec un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) et unantagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En raison du mécanisme d'action, une hyperkaliémie peut survenir souséplérénone. La kaliémie doit être contrôlée chez tous les patients lorsde l’initiation du traitement et lors des modifications de posologie. Par lasuite, un contrôle régulier est recommandé en particulier pour les patientsà risque d’hyperkaliémie, tels que les patients âgés, présentant uneinsuffisance rénale (voir rubrique 4.2) et les patients diabétiques.L'ad­ministration de suppléments potassiques après le début du traitement paréplérénone n'est pas recommandée en raison du risque accru d'hyperkaliémie.Une baisse de la kaliémie a été observée en cas de diminution de laposologie d’éplérénone. Une étude a montré que l’association­d'hydrochlorot­hiazide à un traitement par l’éplérénone a contrebalancél’au­gmentation de la kaliémie.

Le risque d'hyperkaliémie peut augmenter lorsque l'éplérénone estutilisée en association avec un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC)et/ou un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II).L'association d'un IEC et d’un ARA II avec l'éplérénone ne doit pas êtreutilisée (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, notamment unemicroalbuminurie diabétique, la kaliémie doit être contrôléerégu­lièrement. Le risque d'hyperkaliémie augmente avec la diminution de lafonction rénale. Bien que les données de patients souffrant de diabète detype II et de microalbuminurie soient limitées dans l’étude EPHESUS, uneincidence accrue d'hyperkaliémie a été observée chez ce nombre réduit depatients. Ils doivent donc être traités avec précaution. L'éplérénonen'est pas éliminée par hémodialyse.

Chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère àmodérée (Classes Child-Pugh A et B), aucune augmentation de la kaliémieau-dessus de 5,5 mmol/l n’a été observée. Chez les patients présentantune insuffisance hépatique légère à modérée, les concentration­sd’électrolytes doivent être contrôlées. Chez des patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère, l’utilisation d’éplérénone n'a pasété évaluée et est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

L’administration d’éplérénone avec des inducteurs puissants du CYP3A4n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Le lithium, la ciclosporine et le tacrolimus doivent être évités pendantun traitement par l’éplérénone (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Diurétiques épargneurs de potassium et suppléments potassiques

En raison du risque accru d’hyperkaliémie, l’éplérénone ne doit pasêtre administrée à des patients recevant d’autres diurétiques épargneursde potassium ou des suppléments potassiques (voir rubrique 4.3). Lesdiurétiques épargneurs de potassium peuvent aussi majorer l’effet desmédicaments antihypertenseurs et des autres diurétiques.

Inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC), antagoniste des récepteurs del’angiotensine II (ARA II)

Le risque d'hyperkaliémie peut augmenter lorsque l'éplérénone estutilisée en association avec un IEC et/ou un ARA II. Une surveillance étroitede la kaliémie et de la fonction rénale est recommandée, en particulier chezles patients à risque d’insuffisance rénale, par exemple, les patientsâgés. La triple association d'un IEC et d’un ARA II avec l'éplérénone nedoit pas être utilisée (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Lithium

Aucune étude d’interaction de l’éplérénone n’a été conduite avecle lithium. Cependant, chez des patients recevant à la fois du lithium, desdiurétiques et des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), une toxicitédu lithium a été observée (voir rubrique 4.4). L’administrati­onconcomitante d’éplérénone et de lithium doit être évitée. Si cetteassociation s’avère nécessaire, les concentrations plasmatiques en lithiumdoivent être surveillées (voir rubrique 4.4).

Ciclosporine, tacrolimus

La ciclosporine et le tacrolimus peuvent entraîner une insuffisance rénaleet majorer le risque d’hyperkaliémie. L’utilisation concomitanted’é­plérénone et de ciclosporine ou de tacrolimus doit être évitée. Quandla ciclosporine et le tacrolimus doivent être administrés pendant letraitement avec de l’éplérénone, un contrôle strict de la kaliémie et dela fonction rénale est recommandé (voir rubrique 4.4).

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Une insuffisance rénale aiguë peut se produire chez les patients à risque(âgés, déshydratés, sous diurétiques, avec une fonction rénale altérée),par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines­vasodilatatri­ces due aux anti-inflammatoires non stéroïdiens). Ces effets sontgénéralement réversibles. Par ailleurs, il peut y avoir une réduction del’effet antihypertenseur. Hydrater les malades et surveiller la fonctionrénale en début de traitement et régulièrement pendant l'association (voirrubriques 4.2 et 4.4).

Triméthoprime

L’administration concomitante de triméthoprime et d’éplérénoneau­gmente le risque d’hyperkaliémie. Une surveillance de la kaliémie et de lafonction rénale doit être effectuée en particulier chez les patients atteintsd’insuf­fisance rénale et chez les sujets âgés.

Alpha-1-bloquants (par exemple prazosine, alfuzosine)

En cas d’association d’alpha-1-bloquants à l’éplérénone, il existeun risque potentiel d’augmentation de l’effet hypotenseur et/oud’hypotension orthostatique. Un contrôle clinique de l’hypotensionor­thostatique est recommandé lors de l’administration concomitante avec lesalpha-1-bloquants.

Antidépresseurs tricycliques, neuroleptiques, amifostine, baclofène

Un risque potentiel de majoration des effets antihypertenseurs etd’hypotension orthostatique existe si ces médicaments sont associés àl’éplérénone.

Glucocorticoïdes, tétracosactide

L’administration simultanée de ces agents avec l’éplérénone peutpotentiellement diminuer les effets antihypertenseurs (rétention sodique ethydrique).

Des études in vitro montrent que l'éplérénone n'est pas un inhibiteur desisoenzymes CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 ou CYP3A4. L'éplérénone n'est pasun substrat ou un inhibiteur de la glycoprotéine P.

Digoxine

Bien qu’une augmentation statistiquement significative de 16 % del'ASC0–24 avec 200 mcg de digoxine et 100 mg d'éplérénone une fois parjour, ait été observée dans une étude de pharmacocinétique chez desvolontaires sains, cette augmentation n'a pas été accompagnée par des preuvescliniques de toxicité de la digoxine. Si le taux de digoxine (ou digoxinémie)est proche de la limite supérieure thérapeutique, des précautions d'emploisont à prendre.

Warfarine

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a étéobservée avec la warfarine. Si le taux de warfarine se situe près de la limitesupérieure thérapeutique, des précautions d'emploi sont à prendre.

Substrats du CYP3A4

Les résultats d'études de pharmacocinétique avec des substrats marqués duCYP3A4, midazolam et cisapride, n'ont montré aucune interactionphar­macocinétique significative de ces médicaments en cas d'administrati­onconcomitante avec l'éplérénone.

Inhibiteurs du CYP3A4

· Inhibiteurs puissants du CYP3A4 : des interactions pharmacocinéti­quessignifica­tives peuvent survenir en cas d'association de l’éplérénone avecdes médicaments inhibiteurs du CYP3A4. Un inhibiteur puissant du CYP3A4 (lekétoconazole à 200 mg deux fois par jour) entraîne une augmentation de441 % de l'ASC de l'éplérénone (voir rubrique 4.3). L'utilisation­concomitante d'éplérénone avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4 tels que lekétoconazole, l'itraconazole, le ritonavir, le nelfinavir, la clarithromycine,la télithromycine et la néfazadone, est contre-indiquée (voirrubrique 4.3).

· Inhibiteurs du CYP3A4 légers à modérés : l'administration concomitanteavec l'érythromycine, le saquinavir, l'amiodarone, le diltiazem, le vérapamilet le fluconazole a entraîné des interactions pharmacocinéti­quessignifica­tives avec des augmentations de l'ASC de 98 % à 187 %. La posologiede l'éplérénone ne doit pas dépasser 25 mg par jour en cas d'association àdes inhibiteurs légers à modérés du CYP3A4 (voir rubrique 4.2).

Inducteurs du CYP3A4

L'administration concomitante de millepertuis (puissant inducteur du CYP3A4)et d'éplérénone provoque une diminution de 30 % de l'ASC de l'éplérénone.Une diminution plus importante de l'ASC de l'éplérénone peut survenir avecdes inducteurs du CYP3A4 plus puissants tels que la rifampicine. En raison d'unrisque de diminution de l'efficacité de l'éplérénone, l'utilisation­simultanée de puissants inducteurs du CYP3A4 (rifampicine, carbamazépine,phé­nytoïne, phénobarbital, millepertuis) et d'éplérénone n'est pasrecommandée (voir rubrique 4.4).

Anti-acides

Les résultats d'une étude clinique pharmacocinétique ont montré qu'aucuneinte­raction significative n'est attendue lorsque des anti-acides sont associésà l'éplérénone.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données pertinentes concernant l'utilisation del'éplérénone chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pasmontré d'effets indésirables directs ou indirects sur la gestation, ledéveloppement embryo-fœtal, la mise bas et le développement postnatal (voirrubrique 5.3). Il est cependant recommandé d'être prudent en cas deprescription d'éplérénone à des femmes enceintes.

Après administration orale, le passage de l'éplérénone dans le lait n'estpas connu. Cependant, les données précliniques montrent que l'éplérénoneet/ou ses métabolites sont présents dans le lait maternel de rate ; les ratsnouveau-nés exposés par cette voie se sont développés normalement. Leseffets indésirables sur le nourrisson n'étant pas connus en cas d'allaitement,en fonction de l'importance du traitement pour la mère, il conviendra dedécider d'interrompre soit l'allaitement soit le traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés. L'éplérénone ne provoque pas desomnolence ou d'altération des fonctions cognitives. Cependant, il sera tenucompte du risque potentiel d'étourdissements en cas de conduite de véhiculesou d'utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables

Dans deux études (EPHESUS [Eplerenone Post-acute Mycardial Infraction HeartFailure Efficacy and Survival] et EMPHASIS-HF [Eplerenone in Mild PatientsHospi­talization and Survival Study in Heart Failure]), l'incidence globale desévénements indésirables décrits avec l'éplérénone a été similaire àcelle observée avec le placebo. L'événement indésirable le plus fréquemmentrapporté dans l’étude EMPHASIS-HF était l’hyperkaliémie avec un tauxd'incidence de 8,7 % pour l'éplérénone et de 4 % pour le placebo.

Les événements indésirables rapportés ci-dessous sont ceux, pour lesquelsun lien avec le traitement est suspecté et dont l'incidence est supérieure àcelle observée avec le placebo, ou sont graves et dont l'incidence estsignificati­vement supérieure à celle observée avec le placebo, ou sont ceuxqui ont été observés lors de la surveillance post-commercialisation. Lesévénements indésirables sont répertoriés par classe de systèmesd’organes et fréquence absolue. Les fréquences sont définies selon laconvention suivante : fréquent (³ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (³1/1 000 à < 1/100).

Fréquent : infection.

Peu fréquent : pyélonéphrite, pharyngite.

Peu fréquent : éosinophilie.

Peu fréquent : hypothyroïdie.

Fréquent : hyperkaliémie (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Peu fréquent : déshydratation, hypercholesté­rolémie,hyper­triglycéridémi­e, hyponatrémie.

Peu fréquent : insomnie.

Fréquent : étourdissements, syncope.

Peu fréquent : céphalées, hypoesthésie.

Fréquent : infarctus du myocarde.

Peu fréquent : insuffisance ventriculaire gauche, fibrillation auriculaire,tachy­cardie.

Fréquent : hypotension.

Peu fréquent : thrombose artérielle des membres, hypotensionor­thostatique.

Fréquent : toux.

Fréquent : diarrhées, nausées, constipation.

Peu fréquent : flatulences, vomissements.

Fréquent : éruption cutanée, prurit.

Peu fréquent : hyperhidrose.

Fréquence indéterminée : angio-œdème.

Fréquent : spasmes musculaires, douleurs musculo-squelettiques.

Peu fréquent : douleurs dorsales.

Fréquent : insuffisance rénale (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Peu fréquent : cholécystite.

Peu fréquent : gynécomastie.

Peu fréquent : asthénie, malaise.

Fréquent : élévation de l'urée dans le sang.

Peu fréquent : élévation de la créatininémie, diminution des récepteursdu facteur de croissance épidermique, augmentation de la glycémie.

Dans l’étude EPHESUS, un nombre plus important de cas d’accidentvas­culaire cérébral a été observé dans le groupe de sujets âgés (>75 ans). Néanmoins, il n’a pas été montré de différence statistiquemen­tsignificative entre les groupes éplérénone (30) et placebo (22) dans lasurvenue des accidents vasculaires cérébraux. Dans l’étude EMPHASIS-HF, lenombre de cas d'accident vasculaire cérébral chez les personnes très âgées(≥ 75 ans) était de 9 dans le groupe éplérénone et de 8 dans le groupeplacebo.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage avec l'éplérénone n'a été rapporté chez l'Homme.La manifestation la plus probable d'un surdosage serait une hypotension ou unehyperkaliémie. L'éplérénone ne peut pas être éliminée par hémodialyse.Il a été observé que l'éplérénone se lie de manière importante aucharbon. En cas d'hypotension symptomatique, un traitement de soutien doit êtreinstauré. En cas de survenue d'une hyperkaliémie, le traitement standard doitêtre instauré.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : diurétiques, antagonistes del’aldostérone- code ATC : C03DA04.

L'éplérénone présente une sélectivité relative dans sa fixation auxrécepteurs minéralocorticoïdes humains recombinants comparativement à safixation aux récepteurs glucocorticoïdes humains recombinants, aux récepteursà la progestérone et aux androgènes. L'éplérénone empêche la fixation del'aldostérone, hormone essentielle du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) qui est impliquée dans la régulationde la tension artérielle et la physiopathologie des maladiescardi­ovasculaires.

L'éplérénone a induit des élévations prolongées de la rénineplasmatique et de l'aldostérone sérique, correspondant à l'inhibition durétro-contrôle négatif de l'aldostérone sur la sécrétion de rénine.L'augmen­tation de l'activité de la rénine plasmatique et du tauxd’aldostérone circulant qui en résulte ne compense pas les effets del'éplérénone.

Dans des études de recherche de doses dans l'insuffisance cardiaquechronique (classification II-IV de la NYHA), l'ajout d'éplérénone autraitement standard a induit des augmentations dose-dépendantes attendues del'aldostérone. De même, dans une sous-étude cardio-rénale de l'étudeEPHESUS, le traitement par l’éplérénone a provoqué une augmentationsig­nificative de l'aldostérone. Ces résultats confirment le blocage durécepteur aux minéralocorticoïdes dans ces populations.

L'éplérénone a été évaluée dans l'étude EPHESUS (EplerenonePost-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study). Ils'agit d'une étude en double aveugle contrôlée versus placebo, d’une duréede 3 ans, menée chez 6 632 patients ayant eu un infarctus du myocarde (IM)aigu, présentant une dysfonction ventriculaire gauche (avec une fractiond'éjection ventriculaire gauche [FEVG] ≤ 40 %) et des signes cliniquesd'in­suffisance cardiaque.

Dans les 3 à 14 jours (médiane : 7 jours) suivant l'infarctus dumyocarde aigu, les patients ont reçu de l'éplérénone ou un placebo en plusdes traitements standards, à une dose initiale de 25 mg une fois par jour,avec augmentation de la posologie jusqu’à la dose cible de 50 mg une foispar jour après quatre semaines si la kaliémie était inférieure à5,0 mmol/l. Pendant l'étude, les patients ont reçu un traitement standardcomportant de l'acide acétylsalicylique (92 %), des IEC (90 %), desbêta-bloquants (83 %), des nitrates (72 %), des diurétiques de l'anse(66 %) ou des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (60 %).

Dans l'étude EPHESUS, les critères d’évaluation principaux étaient lamortalité toutes causes et un critère combiné de mortalité cardiovasculaireou d’hospitalisation d’origine cardiovasculaire ; 14,4 % des patientsrecevant l’éplérénone et 16,7 % des patients recevant le placebo sontdécédés (toutes causes), alors que 26,7 % des patients recevantl’éplé­rénone et 30,0 % recevant le placebo ont présenté le critèrecombiné de mortalité cardiovasculaire ou d’hospitalisation d’originecardi­ovasculaire. Ainsi, dans EPHESUS, l'éplérénone a réduit le risque demortalité toutes causes de 15 % (RR 0,85 ; IC à 95 %, 0,75–0,96 ; p=0,008) comparativement au placebo, essentiellement en réduisant la mortalitécardi­ovasculaire. Le risque de mortalité cardiovasculaire ou d'hospitalisa­tiond'origine cardiovasculaire a été réduit de 13 % avec l'éplérénone (RR0,87 ; IC à 95 %, 0,79–0,95 ; p= 0,002). Les réductions du risque absolusur les critères de mortalité toutes causes et de mortalité oud’hospitalisation cardiovasculaire ont été de 2,3 % et 3,3 %respecti­vement. L'efficacité clinique a été démontrée essentiellemen­tlorsque les patients traités par éplérénone étaient âgés de moins de75 ans. Les bénéfices du traitement chez les patients de plus de 75 ans sontincertains. La classification fonctionnelle NYHA s'est améliorée ou estrestée stable pour une proportion significativement plus élevée de patientstraités par éplérénone, comparativement au groupe placebo. L’incidence del’hyperkaliémie était de 3,4 % dans le groupe éplérénone contre 2,0 %dans le groupe placebo (p< 0,001). L’incidence de l’hypokaliémie étaitde 0,5 % dans le groupe éplérénone contre 1,5 % dans le groupe placebo(p< 0,001).

Aucun effet dû à l'éplérénone sur la fréquence cardiaque, la durée QRSou l'intervalle PR ou QT n'a été observé chez 147 sujets normaux pourlesquels les modifications électrocardio­graphiques ont été évaluéespendant les études de pharmacocinétique.

Dans l'étude EMPHASIS-HF, l'effet sur les signes cliniques de l’ajout del'éplérénone à un traitement standard chez des sujets présentant uneinsuffisance cardiaque systolique légère (classe II de la classification NYHA)a été étudié.

Les sujets inclus étaient âgés d’au moins 55 ans, avaient une FEVG ≤30 % ou une FEVG ≤ 35 % avec une durée du QRS > 130 msec, et ont étésoit hospitalisés pour la survenue d’événements cardiovasculaires (CV) dansles 6 mois précédant l'inclusion soit ont présenté des taux plasmatiques depeptide natriurétique de type B (BNP) d'au moins 250 pg/ml ou des tauxplasmatiques de NT-pro-BNP (N-Terminal pro-BNP) d'au moins 500 pg/ml chez leshommes et (750 pg/ml chez les femmes). L'éplérénone a été initiée à ladose de 25 mg une fois par jour et augmentée après 4 semaines à 50 mg unefois par jour si la kaliémie était < 5,0 mmol/l.

De même, si l’estimation du débit de filtration glomérulaire (DFG)était de 30 à 49 ml/min/1,73 m2, l'éplérénone était initiée à la dosede 25 mg tous les deux jours puis augmentée à 25 mg une fois par jour.

Au total, 2 737 patients ont été randomisés (en double aveugle) pourrecevoir soit de l'éplérénone soit un placebo en plus de leur traitementstandard par des diurétiques (85 %), des inhibiteurs de l’enzyme deconversion de l’angiotensine (IEC) (78 %), des antagonistes des récepteursde l'angiotensine II (19 %), des bêta-bloquants (87 %), des médicamentsanti-thrombotiques (88 %), des agents hypolipidémiants (63 %) et desglucosides digitaliques (27 %). La FEVG moyenne était d'environ 26 % avec unedurée moyenne du QRS d’environ 122 msec. La plupart des patients (83,4 %)avaient déjà été hospitalisés pour des événements cardiovasculaires dansles 6 mois précédant la randomisation, dont environ 50 % d'entre eux pourinsuffisance cardiaque. Environ 20 % des patients avaient des défibrillateur­simplantables ou une thérapie de resynchronisation cardiaque.

Le critère d'évaluation principal défini par la survenue de décèsd'origine cardiovasculaire ou d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque aété atteint chez 249 (18,3 %) patients dans le groupe éplérénone et chez356 (25,9 %) patients dans le groupe placebo (RR 0,63 ; IC à 95 %, 0,54 à0,74 ; p < 0,001). L'effet de l'éplérénone sur les résultats du critèred’évaluation principal était le même dans tous les sous-groupespré-définis.

Le critère d'évaluation secondaire défini par la survenue de toutes lescauses de mortalité a été atteint chez 171 (12,5 %) patients dans le groupeéplérénone et chez 213 (15,5 %) patients dans le groupe placebo (RR 0,76 ;IC à 95 %, 0,62 à 0,93 ; p = 0,008). Les décès d’originecardi­ovasculaire ont été signalés chez 147 (10,8 %) patients dans le groupeéplérénone et 185 (13,5 %) patients dans le groupe placebo (RR 0,76 ; IC à95 %, 0,61 à 0,94 ; p = 0,01).

Au cours de l'étude, une hyperkaliémie (kaliémie > 5,5 mmol/l) a étérapportée chez 158 (11,8 %) patients dans le groupe éplérénone et 96(7,2 %) patients dans le groupe placebo (p < 0,001).

La survenue d'hypokaliémie, définie par une kaliémie < 4,0 mmol/l,était statistiquement plus faible avec l'éplérénone, comparativement augroupe placebo (38,9 % pour l'éplérénone versus 48,4 % pour le placebo, p< 0,0001).

L'éplérénone n'a pas été étudiée chez les sujets pédiatriquesat­teints d'insuffisance cardiaque.

Au cours d'une étude de 10 semaines portant sur des sujets pédiatriquesat­teints d'hypertension (âgés de 4 à 16 ans, n = 304), l'éplérénone, àdes doses (de 25 mg à 100 mg par jour) assurant une exposition similaire àcelle des adultes, n'a pas permis d'abaisser efficacement la tensionartérielle. Dans cette étude et une étude de sécurité pédiatrique d'un anportant sur 149 sujets (âgés de 5 à 17 ans), le profil de sécuritéétait semblable à celui observé chez les adultes. L'éplérénone n'a pasété étudiée chez des sujets hypertendus de moins de 4 ans en raison dumanque d'efficacité démontré par l'étude menée sur des sujets pédiatriquesplus âgés (voir rubrique 4.2).

Les effets (à long terme) éventuels sur l'état hormonal des sujetspédiatriques n'ont pas été étudiés.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La biodisponibilité absolue de l'éplérénone est inconnue. Lesconcentrations plasmatiques maximales sont atteintes après environ 1h30 à2 heures. Les pics plasmatiques (Cmax) et l'aire sous la courbe (ASC) sontproportionnels à la dose pour des doses allant de 10 mg à 100 mg et moinsproportionnels aux doses supérieures à 100 mg. L'état d'équilibre estatteint en deux jours. L'absorption n'est pas affectée par les aliments.

La liaison de l'éplérénone aux protéines plasmatiques est d'environ 50 %et le produit se lie essentiellement aux alpha 1-glycoprotéines acides. Levolume de distribution apparent à l'état d'équilibre est estimé à 42–90L. L'éplérénone ne se fixe pas de manière préférentielle sur leshématies.

L'éplérénone est métabolisée principalement par le CYP3A4. Aucunmétabolite actif de l'éplérénone n'a été identifié dans le plasmahumain.

Elimination

On retrouve moins de 5 % d'une dose d'éplérénone sous forme inchangéedans les urines et les fèces. Après une dose orale unique de produitradiomarqué, 32 % environ de la dose ont été excrétés dans les fèces et67 % environ dans les urines. La demi-vie d'élimination de l'éplérénone estd'environ 3 à 6 heures. La clairance plasmatique apparente est d'environ10 l/h.

Age, sexe et particularités ethniques :

Les propriétés pharmacocinétiques de l'éplérénone à la posologie de100 mg une fois par jour ont été étudiées chez les personnes âgées(65 ans et plus), chez les hommes et les femmes et chez les patients noirs. Lapharmacocinétique de l'éplérénone n'était pas significativement différenteentre les hommes et les femmes. A l'état d'équilibre, on a observé chez lespersonnes âgées des augmentations de la Cmax (22 %) et de l'ASC (45 %)compara­tivement à celles des sujets plus jeunes (18 à 45 ans). A l'étatd'équ­ilibre, la Cmax a été inférieure de 19 % et l'ASC inférieure de 26 %chez les patients noirs (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

Un modèle pharmacocinétique de population pour des concentration­sd'éplérénone issu de deux études menées sur 51 sujets pédiatriqueshy­pertendus âgés de 4 à 16 ans a montré que le poids corporel du patientexerçait un effet statistiquement significatif sur le volume de distribution del'éplérénone, mais pas sur sa clairance. Chez les patients pédiatriques pluscorpulents, on prévoit un volume de distribution et une exposition maximale del'éplérénone similaires à ceux d'un adulte d'un poids équivalent ; chez unpatient de moins de 45 kg, le volume de distribution est d'environ 40 %inférieur et l'exposition maximale devrait être supérieure à celle d'unadulte moyen. Le traitement par éplérénone a été initié à 25 mg une foispar jour chez les patients pédiatriques puis augmenté à 25 mg deux fois parjour après 2 semaines, puis à 50 mg deux fois par jour, en cas d'indicationcli­nique. A ces doses, les concentrations d'éplérénone maximales observéeschez les sujets pédiatriques n'étaient pas nettement supérieures à cellesobservées chez les adultes dont le traitement avait été initié avec une dosede 50 mg une fois par jour.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de l'éplérénone a été évaluée chez des patientsprésentant des degrés variables d'insuffisance rénale et chez des patientssous hémodialyse. Comparativement aux sujets du groupe contrôle, l'ASC et laCmax à l'état d'équilibre étaient augmentées de 38 % et 24 %respectivement chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, etdiminuées de 26 % et 3 % respectivement chez les patients sous hémodialyse.Il n'a pas été observé de corrélation entre la clairance plasmatique del'éplérénone et la clairance de la créatinine. L'éplérénone n'est paséliminée par hémodialyse (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de l'éplérénone à la posologie de 400 mg a étéétudiée chez des patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée(Classe Child-Pugh B) et comparée à celle de sujets normaux. L'ASC et la Cmaxde l’éplérénone à l'état d'équilibre étaient augmentées de 3,6 % et42 % respectivement (voir rubrique 4.2). Etant donné que l'utilisation del'éplérénone n'a pas été étudiée chez les patients souffrantd'in­suffisance hépatique sévère, l'éplérénone est contre-indiquée pour cetype de patients (voir rubrique 4.3).

Insuffisance cardiaque

La pharmacocinétique de l'éplérénone à la posologie de 50 mg a étéévaluée chez des patients souffrant d'insuffisance cardiaque (classificationII-IV de la NYHA). Comparativement aux sujets sains appariés selon l'âge, lepoids et le sexe, l'ASC et la Cmax à l'état d'équilibre étaient supérieuresde 38 % et 30 % respectivement chez les patients insuffisants cardiaques.Con­formément à ces résultats, une analyse pharmacocinétique de populationbasée sur un sous-ensemble de patients de l'étude EPHESUS, a montré que laclairance de l'éplérénone chez les patients souffrant d'insuffisance­cardiaque était similaire à celle de sujets âgés sains.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, génotoxicité, cancérogenèse, et des fonctionsde reproduction, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'Homme.

Dans les études de toxicologie en administration répétée, une atrophie dela prostate a été observée chez le rat et le chien à des niveauxd'exposition légèrement supérieurs aux niveaux d'exposition clinique. Lesmodifications de la prostate n'étaient pas accompagnées de conséquencesfon­ctionnelles délétères. La signification clinique de ces résultats n'estpas connue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline (type 101), croscarmellose­sodique, hypromellose (type 2910), cellulose microcristalline (type 102),laurilsulfate de sodium, talc, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Lactose monohydraté, hypromellose (type 2910), dioxyde de titane (E171),macrogol 4000.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 20, 30, 50, 90, 100 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/A­luminium).

Les plaquettes sont emballées dans des boîtes en carton contenant chacuneune notice.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 056 6 8 : 10 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/A­luminium)

· 34009 300 056 7 5 : 20 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/A­luminium)

· 34009 300 056 8 2 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/A­luminium)

· 34009 300 059 7 2 : 50 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/A­luminium)

· 34009 300 059 8 9 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/A­luminium

· 34009 550 021 1 6 : 100 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/A­luminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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