EPLERENONE MYLAN 50 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

EPLERENONE MYLAN 50 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 50 mg d'éplérénone.

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé contient 71,04 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés jaunes, pelliculés, ronds, biconvexes, marqués ‘EP2’ sur uneface du comprimé et ‘M’ sur l’autre face du comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

L'éplérénone est indiquée :

· pour réduire le risque de mortalité et de morbidité cardiovascula­ires,en complément des traitements standard, dont les bêta-bloquants, chez lespatients stables présentant une dysfonction ventriculaire gauche (FEVG £ 40%)et des signes cliniques d'insuffisance cardiaque après un infarctus du myocarderécent ;

· pour réduire le risque de mortalité et de morbidité cardiovascula­ires,en complément du traitement standard optimal, chez les patients adultes declasse II NYHA – insuffisance cardiaque (chronique) et dysfonction systoliqueven­triculaire gauche (FEVG ≤ 30%) (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Les dosages de 25 mg et 50 mg sont disponibles pour une adaptationindi­viduelle de la posologie. La posologie maximale est de 50 mg par jour.

Pour les patients présentant une insuffisance cardiaque après uninfarctus du

La dose d’entretien recommandée est de 50 mg d’éplérénone en uneprise quotidienne unique. Le traitement doit être instauré à la dose de25 mg une fois par jour, avec une augmentation de posologie jusqu'à la dosecible quotidienne de 50 mg en une prise, de préférence en quatre semaines, eten tenant compte des taux sériques de potassium (voir tableau 1). Le traitementpar l’éplérénone doit habituellement être instauré dans les 3 à14 jours suivant un infarctus aigu du myocarde.

Pour les patients de classe II NYHA – insuffisance cardiaque(chro­nique)

Chez les patients de classe II NYHA – insuffisance cardiaque chronique, letraitement doit être instauré par une dose de 25 mg une fois par jour. Ladose doit alors être titrée de préférence en 4 semaines jusqu’à la dosecible de 50 mg une fois par jour, en tenant compte des taux sériques depotassium (voir tableau 1 et rubrique 4.4).

Le traitement par l’éplérénone ne doit pas être instauré chez lespatients ayant une kaliémie > 5,0 mmol/l (voir rubrique 4.3)

La kaliémie doit être mesurée avant l’initiation du traitement parl’éplérénone, pendant la première semaine, puis un mois après le débutdu traitement ou de l'ajustement de posologie. Par la suite, la kaliémie devraêtre évaluée périodiquement selon le besoin.

Après l’instauration du traitement, la posologie doit être ajustée enfonction de la kaliémie comme indiqué dans le tableau 1.

Tableau 1 : Ajustements de posologie après instauration du traitement

Après une interruption du traitement par l’éplérénone en raison d'unekaliémie ³ 6,0 mmol/l, le traitement peut être réinstauré à la posologiede 25 mg tous les deux jours lorsque le taux de potassium est descendu endessous de 5,0 mmol/l.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de l’éplérénone chez les enfants et lesadolescents n’ont pas été établies.

Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques5.1 et 5­.2.

Personnes âgées

Aucun ajustement de la posologie initiale n'est nécessaire chez lespersonnes âgées. En raison de la diminution de la fonction rénale liée àl'âge, le risque d'hyperkaliémie est augmenté dans cette population. Cerisque peut encore s’accroître lorsque la comorbidité associée à uneaugmentation de l’exposition systémique est également présente,parti­culièrement en cas d’insuffisance hépatique légère à modérée. Uncontrôle régulier de la kaliémie est recommandé (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la posologie initiale n'est nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance rénale légère. Un contrôle régulier de lakaliémie est recommandé (voir rubrique 4.4) et les doses doivent êtreajustées conformément au tableau 1.

Chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale modérée (Clcr30–60 ml/min), le traitement doit être instauré à 25 mg tous les deuxjours. Cette dose devra être ajustée en fonction de la kaliémie (voir tableau1). Un contrôle régulier de la kaliémie est recommandé (voirrubrique 4.4).

Il n’existe pas de données chez des patients ayant une Clcr <50 ml/min avec insuffisance cardiaque après infarctus du myocarde.L’éplé­rénone doit être utilisée avec prudence chez ces patients.

Les doses supérieures à 25 mg par jour n’ont pas été étudiées chezles patients avec une Clcr < 50 ml/min.

L’éplérénone est contre-indiqué chez les patients souffrant d’uneinsuffisance rénale sévère (Clcr <30 ml/min) (voir rubrique 4.3).

L’éplérénone n’est pas dialysable.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement initial de posologie n'est nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Etant donnél’exposition systémique accrue à l’éplérénone chez les patientssouffrant d’insuffisance hépatique légère à modérée, un contrôlefréquent et régulier de la kaliémie est recommandé chez ces patients,parti­culièrement chez les personnes âgées (voir rubrique 4.4)

Traitement concomitant

En cas de traitement concomitant avec des inhibiteurs faibles à modérés duCYP3A4, tels que l’amiodarone, le diltiazem et le vérapamil, la posologie de25 mg une fois par jour doit être utilisée. La posologie ne doit pas excéder25 mg en une prise par jour (voir rubrique 4.5).

Voie orale.

L'éplérénone peut être administrée avec ou sans nourriture (voirrubrique 5.2).

4.3. Contre-indications

· hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· patients présentant une kaliémie > 5,0 mmol/l lors de l'instaurationdu traitement ;

· patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min par 1,73 m2) ;

· patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-PughClasse C) ;

· patients recevant des diurétiques d’épargne potassique ou desinhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que l'itraconazole, le kétoconazole, leritonavir, le nelfinavir, la clarithromycine, la télithromycine et lanéfazodone (voir rubrique 4.5) ;

· combinaison d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion del’angiotensine (ECA) et d’un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine(ARA) avec l’éplérénone.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hyperkaliémie

En raison du mécanisme d’action du produit, une hyperkaliémie peutapparaître avec l’éplérénone. La kaliémie doit être contrôlée cheztous les patients à l’instauration du traitement et lors des modifications deposologie. Par la suite, un contrôle régulier est recommandé,par­ticulièrement chez les patients qui risquent de développer unehyperkaliémie, tels que les patients âgés, les patients présentant uneinsuffisance rénale (voir rubrique 4.2) et les patients diabétiques.L’ad­ministration de suppléments potassiques après le début du traitementpar éplérénone n’est pas recommandée en raison du risque accrud’hyperka­liémie. Il a été observé qu’une diminution de la posologied’éplé­rénone entraîne une baisse de la kaliémie. Dans une étude,l’ajout d’hydrochlorot­hiazide au traitement par l’éplérénone acontrebalancé les élévations de la kaliémie.

Le risque d’hyperkaliémie peut augmenter lorsque l’éplérénone estutilisée en combinaison avec un inhibiteur de l’enzyme de conversion del’angiotensine (ECA) et/ou un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine(A­RA). La combinaison d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion del’angiotensine (ECA) et d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine(ARA) avec l’éplérénone ne doit pas être utilisée (voir rubriques4.3 et 4­.5).

Insuffisance rénale

La kaliémie doit être contrôlée régulièrement chez les patientsprésentant une insuffisance rénale, y compris une microalbuminurie liée à undiabète. Le risque d’hyperkaliémie augmente avec la diminution de lafonction rénale. Bien que les données issues de l’étude EPHESUS (EplerenonePost-acute Myocardial Infarction Heart failure Efficacy and Survival Study) surdes patients souffrant de diabète de type 2 et de microalbuminurie soientlimitées, une incidence accrue d’hyperkaliémie a été observée chez cepetit nombre de sujets. Ces patients doivent donc être traités avec prudence.L’éplé­rénone n’est pas éliminée par hémodialyse.

Insuffisance hépatique

Aucune augmentation de la kaliémie au-dessus de 5 mmol/l n’a étéobservée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère àmodérée (Child-Pugh classes A et B). Les taux d’électrolytes doivent êtrecontrôlés chez les patients présentant une insuffisance hépatique légèreà modérée. L’utilisation d’éplérénone chez les patients présentantune insuffisance hépatique sévère n’a pas été évaluée et est donccontre-indiquée (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Inducteurs du CYP3A4

L’administration simultanée d’éplérénone avec des inducteurspuissants du CYP3A4 n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Lithium, ciclosporine, tacrolimus doivent être évités lors d’untraitement par l’éplérénone (voir rubrique 4.5).

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Interactions pharmacodynamiques

Diurétiques d’épargne potassique et suppléments potassiques

En raison du risque accru d’hyperkaliémie, l'éplérénone ne doit pasêtre administrée aux patients traités par d’autres diurétiquesd’é­pargne potassique et suppléments potassiques (voir rubrique 4.3). Lesdiurétiques d’épargne potassique peuvent également potentialiser l’effetdes antihypertenseurs et des autres diurétiques.

Inhibiteurs de l’ECA, antagonistes des récepteurs del’angiotensi­ne (ARA)

Le risque d’hyperkaliémie peut augmenter lorsque l’éplérénone estutilisée en combinaison avec un inhibiteur de l’enzyme de conversion del’angiotensine (ECA) et/ou un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine(A­RA). Un contrôle rigoureux de la kaliémie et de la fonction rénale estrecommandé, en particulier chez les patients susceptibles de développer uneinsuffisance rénale tels que les personnes âgées. La triple combinaisond’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) etd’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine (ARA) avecl’éplérénone ne doit pas être utilisée (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Lithium

Il n'a pas été réalisé d'étude d’interactions médicamenteuses del'éplérénone avec le lithium. Une toxicité du lithium a cependant étédécrite chez des patients prenant du lithium en même temps que desdiurétiques et des inhibiteurs de l’ECA (voir rubrique 4.4).L’adminis­tration simultanée d’éplérénone et de lithium doit êtreévitée. Si cette association s’avère nécessaire, les concentration­splasmatiques de lithium doivent être contrôlées (voir rubrique 4.4).

Ciclosporine, tacrolimus

La ciclosporine et le tacrolimus peuvent provoquer une insuffisance rénaleet augmenter le risque d’hyperkaliémie. L’utilisation concomitanted’é­plérénone et de ciclosporine ou de tacrolimus doit être évitée. Sil’administration de ciclosporine ou de tacrolimus est nécessaire durant untraitement par l’éplérénone, un contrôle rigoureux de la kaliémie et dela fonction rénale est recommandé (voir rubrique 4.4)

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Un traitement par AINS peut donner lieu à une insuffisance rénale aiguëpar action directe sur la filtration glomérulaire, particulièrement chez lespatients à risque (patients âgés et/ou déshydratés). Les patients recevantde l’éplérénone et des AINS doivent être convenablement hydratés et leurfonction rénale doit être contrôlée avant l’instauration dutraitement.

Triméthoprime

L’administration concomitante de triméthoprime et d’éplérénoneau­gmente le risque d’hyperkaliémie. La kaliémie et la fonction rénaledoivent être contrôlées, particulièrement chez les insuffisants rénaux etles patients âgés.

Alpha1-bloquants (tels que prazosine, alfuzosine)

Lorsque des alpha-1-bloquants sont associés à l’éplérénone, il existeun risque d’augmentation de l’effet hypotensif et/ou d’hypotensionor­thostatique. Un contrôle clinique de l’hypotension orthostatique estrecommandé lors d’une administration simultanée avec desalpha-1-bloquants.

Antidépresseurs tricycliques, neuroleptiques, amifostine, baclofène

La co-administration de ces produits avec l’éplérénone est susceptibled’au­gmenter les effets antihypertenseurs et le risque d’hypotensionor­thostatique.

Glucocorticoïdes, tétracosactide

La co-administration de ces produits avec l’éplérénone peutpotentiellement diminuer les effets antihypertenseurs (rétentionhydro­sodée).

Interactions pharmacocinétiques

Des études in vitro indiquent que l'éplérénone n'est pas un inhibiteurdes isoenzymes CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 ou CYP3A4. L'éplérénone n'estpas un substrat ou un inhibiteur de la P-glycoprotéine.

Digoxine : L’exposition systémique (ASC) de la digoxine augmente de 16 %(intervalle de confiance à 90% : 4%-30%) quand celle-ci est administrée avecl’éplérénone. La prudence est requise lorsque le dosage de la digoxine estproche de la limite supérieure de la fenêtre thérapeutique.

Warfarine

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a étéobservée avec la warfarine. La prudence est requise lorsque le dosage de lawarfarine est proche de la limite supérieure de la fenêtre thérapeutique.

Substrats du CYP3A4

Les résultats des études pharmacocinétiques avec des substrats-tests duCYP3A4, tels que le midazolam et le cisapride, n’ont montré aucuneinteraction pharmacocinétique significative lorsque ces produits sontadministrés avec l’éplérénone.

Inhibiteurs du CYP3A4 :

· Inhibiteurs puissants du CYP3A4 : des interactions pharmacocinéti­quessignifica­tives peuvent se produire lorsque l'éplérénone est administréesi­multanément avec des médicaments qui inhibent l'isoenzyme CYP3A4. Uninhibiteur puissant du CYP3A4 (kétoconazole 200 mg deux fois par jour) aprovoqué une augmentation de 441 % de l’ASC de l’éplérénone (voirrubrique 4.3). L’utilisation simultanée d’éplérénone avec desinhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que le kétoconazole, l’itraconazole, leritonavir, le nelfinavir, la clarithromycine, la télithromycine et lanéfazodone, est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

· Inhibiteurs faibles à modérés du CYP3A4 : l’administrati­onsimultanée avec l’érythromycine, le saquinavir, l’amiodarone, lediltiazem, le vérapamil et le fluconazole a provoqué des interactionsphar­macocinétiques significatives avec des augmentations de l’ASC allant,dans l’ordre, de 98 % à 187 %. Le dosage de l’éplérénone ne doit doncpas excéder 25 mg par jour lorsque des inhibiteurs faibles à modérés duCYP3A4 sont administrés simultanément avec l’éplérénone (voirrubrique 4.2.)

Inducteurs du CYP3A4

L’administration concomitante de millepertuis (un inducteur puissant duCYP3A4) et d’éplérénone a provoqué une baisse de 30 % de l’ASC del’éplérénone. Une baisse encore plus prononcée de l’ASC del’éplérénone peut survenir avec des inducteurs plus puissants du CYP3A4tels que la rifampicine. Etant donné le risque de diminution de l’efficacitéde l’éplérénone, l’utilisation simultanée d’inducteurs puissants duCYP3A4 (rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, millepertuis)avec l’éplérénone n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Anti-acides

D’après les résultats d’une étude clinique de pharmacocinéti­que,aucune interaction significative ne devrait résulter d’une administration­simultanée d’anti-acides et d’éplérénone.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données adéquates sur l'utilisation de l'éplérénonechez la femme enceinte. Les études animales n'ont pas montré d'effetsindési­rables directs ou indirects sur la grossesse, le développementembryo-fœtal, l'accouchement et le développement postnatal (voir rubrique5.3). La prudence est recommandée en cas de prescription d'éplérénone à desfemmes enceintes.

On ne sait pas si l'éplérénone est excrétée dans le lait maternel humainaprès une administration orale. Cependant, les données précliniques montrentque l'éplérénone et/ou ses métabolites sont présents dans le lait de larate et que les ratons exposés par cette voie se sont développés normalement.En l’absence de données concernant la possibilité d’effets indésirablessur le nourrisson allaité, une décision doit être prise quant àl’interruption de l'allaitement ou du traitement en fonction de l'importancedu médicament pour la mère.

Il n’y a pas de données humaines disponibles sur la fécondité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets de l’éplérénone sur l’aptitude à conduire des véhiculeset à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. L'éplérénone neprovoque pas de somnolence ou d'altération de la fonction cognitive mais pourla conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, il faut tenir compte dufait que des étourdissements peuvent survenir lors du traitement.

4.8. Effets indésirables

Dans deux études (l’Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction HeartFailure Efficacy and Survival Study [EPHESUS] et l’Eplerenone in Mild PatientsHospi­talization and Survival Study in Heart Failure [EMPHASIS-HF]), l'incidenceglobale d'événements indésirables décrits avec l'éplérénone étaitsimilaire à celle observée avec le placebo.

Ci-dessous figurent les événements indésirables, pour lesquels unerelation avec le traitement est suspectée et dont l'incidence est supérieureà celle observée avec le placebo, ou qui sont considérés comme graves avecune incidence significativement supérieure à celle observée avec le placebo,ou observés durant la surveillance après la mise sur le marché. Lesévénements indésirables sont classés par systèmes d’organes etfréquences absolues. Les fréquences sont définies de la manièresuivante :

Fréquent (≥1/100 à <1/10)

Peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Dans l’étude EPHESUS, les cas d’accidents vasculaires cérébraux ontété numériquement supérieurs dans le groupe des patients très âgés (≥75 ans). Aucune différence statistique significative n’a cependant étéobservée concernant la survenue d’accidents vasculaires cérébraux dans legroupe éplérénone (30) par rapport au groupe placebo (22). Dans l’étudeEMPHASIS-HF, le nombre d’accidents vasculaires cérébraux dans le groupe despatients très âgés (≥75 ans) était de 9 dans le groupe éplérénone etde 8 dans le groupe placebo.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas d’effets indésirables associés à un surdosage avecl'éplérénone n'a été rapporté chez l'Homme. La manifestation la plusprobable d'un surdosage chez l'homme serait sans doute une hypotension ou unehyperkaliémie. L'éplérénone ne peut pas être éliminée par hémodialyse.Il a été démontré que l'éplérénone se lie de manière importante aucharbon adsorbant. En cas d'hypotension symptomatique, un traitement de soutiendoit être instauré. En cas de survenue d'une hyperkaliémie, le traitementstandard doit être instauré.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antagonistes de l’aldostérone, code ATC: C03DA04.

L'éplérénone présente une sélectivité relative dans sa fixation auxrécepteurs des minéralocorticoïdes humains recombinants comparativement à safixation aux récepteurs des glucocorticoïdes humains recombinants, de laprogestérone et des androgènes. L'éplérénone empêche la fixation del'aldostérone, une hormone essentielle du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) qui est impliquée dans la régulationde la pression sanguine et la physiopathologie des maladiescardi­ovasculaires.

L'éplérénone a induit des élévations soutenues de la rénine plasmatiqueet de l'aldostérone sérique, correspondant à l'inhibition de larétro-régulation négative de l'aldostérone sur la sécrétion de rénine.L'augmen­tation consécutive de l'activité de la rénine plasmatique et les tauxcirculants d'aldostérone résultants ne dominent pas les effets del'éplérénone.

Dans des études de détermination des doses dans l'insuffisance cardiaquechronique (classification II- IV de la NYHA), l'ajout d'éplérénone autraitement standard a induit les augmentations dose- dépendantes attendues del'aldostérone. De même, dans une sous-étude cardio-rénale de l'étudeEPHESUS, le traitement par l’éplérénone a provoqué une augmentationsig­nificative de l'aldostérone. Ces résultats confirment le blocage durécepteur des minéralocorticoïdes dans ces populations.

L'éplérénone a été évaluée dans l'étude EPHESUS (EplerenonePost-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study). Ils'agissait d'une étude d’une durée de 3 ans, en double aveugle contrôléecontre placebo menée chez 6 632 patients ayant eu un infarctus du myocarde(IM) aigu, présentant une dysfonction ventriculaire gauche (c'est à dire avecune fraction d'éjection ventriculaire gauche FEVG ≤ 40 %) et des signescliniques d'insuffisance cardiaque. Dans les 3 à 14 jours (médiane :7 jours) suivant l'infarctus du myocarde aigu, les patients ont reçu unplacebo ou de l'éplérénone en supplément des traitements standard, à unedose initiale de 25 mg une fois par jour, avec augmentation de la posologie àla dose cible de 50 mg une fois par jour après quatre semaines si la kaliémieétait inférieure à 5,0 mmol/l. Pendant l'étude, les patients ont reçu destraitements standards incluant l'acide acétylsalicylique (92 %), desinhibiteurs de l’ECA (90 %), des bêta- bloquants (83 %), des dérivésnitrés (72 %), des diurétiques de l'anse (66 %) ou des inhibiteurs de laHMG-CoA réductase (60 %).

Dans l’étude EPHESUS, les critères d’évaluation co-primaires étaientla mortalité de toutes causes, et le critère combiné des décès ethospitalisations d’origine cardiovasculaire ; 14,4 % des patients souséplérénone et 16,7 % sous placebo sont décédés (toutes causes), alors que26,7 % des patients du groupe éplérénone et 30,0 % du groupe placeborépondaient au critère combiné de décès et d’hospitalisa­tioncardiovas­culaires. Dans l'étude EPHESUS, l'éplérénone a donc réduit lerisque de décès toutes causes de 15 % (RR 0,85 ; IC à 95 %, 0,75–0,96 ; p= 0,008) comparativement au placebo, essentiellement en réduisant la mortalitécardi­ovasculaire (CV). Le risque de décès ou d'hospitalisations d'originecardi­ovasculaire a été réduit de 13 % avec l'éplérénone (RR 0,87 ; IC à95 %, 0,79–0,95 ; p = 0,002). Les réductions du risque absolu sur lescritères de mortalité toutes causes et de mortalité/hos­pitalisationscar­diovasculaires ont été de 2,3 % et 3,3 % respectivement. L'efficacitécli­nique a été démontrée essentiellement lorsque les patients traités parl’éplérénone étaient âgés de moins de 75 ans. Les bénéfices dutraitement chez les patients de plus de 75 ans sont incertains. Laclassification fonctionnelle NYHA s'est améliorée ou est restée stable pourune proportion significativement plus élevée de patients traités parl’éplérénone, comparativement au groupe placebo. L’incidenced’hy­perkaliémie était de 3,4 % dans le groupe éplérénone, contre 2,0 %dans le groupe placebo (p < 0,001). L’incidence d’hypokaliémie était de0,5 % dans le groupe éplérénone contre 1,5 % dans le groupe placebo (p <0,001).

Aucun effet important de l'éplérénone sur la fréquence cardiaque, ladurée QRS ou l'intervalle PR ou QT n'a été observé chez 147 sujets normauxpour lesquels les modifications électrocardio­graphiques ont été évaluéespendant les études pharmacocinétiques.

Dans l'essai EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization andSurvival Study in Heart Failure), l’effet d’éplérénone, lorsqu’elleétait associée à un traitement standard, a été étudié par le biais desrésultats cliniques de patients ayant une insuffisance cardiaque systolique etdes symptômes légers (classe fonctionnelle II NYHA).

Les patients étaient inclus s’ils avaient au moins 55 ans, avaient unefraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≤ 30 % ou FEVG ≤ 35% enplus d’une durée de QRS de >130 msec et, soit étaient hospitalisés6 mois avant l’inclusion pour des raisons cardiovasculaires, soit avaient uneconcentration plasmatique de peptide natriurétique de type B (BNP) d’au moins250 pg/ml, soit avaient une concentration plasmatique de N-terminal pro-BNPd’au moins 500 pg/ml chez les hommes (750 pg/ml chez les femmes).L’éplé­rénone était instaurée à une dose de 25 mg une fois par jour etétait augmentée après 4 semaines à 50 mg une fois par jour lorsque lakaliémie était < 5,0 mmol/l. Sinon, lorsque la DFG estimée était de30–49 ml/min par 1,73 m2, l’éplérénone était instaurée à une dose de25 mg un jour sur deux et était augmentée à 25 mg une fois par jour.

Au total, 2737 patients étaient randomisés (en double aveugle) autraitement par éplérénone ou placebo, y compris un traitement initial pardiurétiques (85%), inhibiteurs de l’ECA (78%), antagonistes des récepteursde l’angiotensine II (19%), bêta-bloquants (87%), antithrombotiques (88%),hypolipi­démiants (63%) et glucosides digitaliques (27%). La FEVG moyenne étaitd'environ 26% et la durée moyenne du QRS d’environ 122 msec. La plupart despatients (83,4%) avaient déjà été hospitalisés pour des raisonscardio­vasculaires au cours des 6 mois précédant la randomisation, dontenviron 50% d'entre eux pour une insuffisance cardiaque. Environ 20% despatients avaient un défibrillateur interne ou ont suivi une thérapie deresynchronisation cardiaque.

Le critère d’évaluation primaire, à savoir décès d’originecardi­ovasculaire ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque, se produisaitchez 249 patients (18,3%) dans le groupe éplérénone et 356 patients (25,9%)dans le groupe placebo (RR 0,63, 95% IC, 0,54–0,74; p < 0,001). L’effetd’éplérénone sur les résultats du critère d’évaluation primaire étaitcohérent dans tous les sous- groupes pré-spécifiés.

Le deuxième critère d’évaluation, à savoir mortalité de toutes causes,était atteint chez 171 patients (12,5%) dans le groupe éplérénone et213 patients (15,5%) dans le groupe placebo (RR 0,76; 95% IC, 0,62–0,93; p =0,008). Le décès d’origine cardiovasculaire a été rapporté chez 147(10,8%) patients du groupe éplérénone et 185 (13,5%) patients du groupeplacebo (RR 0,76; 95% IC, 0,61–0,94; p = 0,01).

Pendant l’étude, l’hyperkaliémie (taux sérique de potassium >5,5 mmol/l) était rapportée chez 158 patients (11,8%) dans le groupeéplérénone et chez 96 patients (7,2%) dans le groupe placebo (p < 0,001).L’hypo­kaliémie, définie comme des taux sériques de potassium <4,0 mmol/l, était statistiquement plus réduite avec l’éplérénonecom­parée au placebo (38,9% pour l’éplérénone contre 48,4% pour le placebo,p < 0,0001).

L’éplérénone n’a pas été étudiée chez les patients pédiatriquessou­ffrant d’une insuffisance cardiaque.

Dans une étude de 10 semaines chez des patients pédiatriques avechypertension (âge compris entre 4 et 16 ans, n=304), l’éplérénone, auxdoses (de 25 mg à 100 mg par jour) qui produisent une exposition similaire àcelle des adultes, ne diminuait pas la pression sanguine efficacement. Danscette étude et dans une étude de sécurité pédiatrique d’un an chez149 patients (âgés de 5 à 17 ans), le profil de sécurité étaitsimilaire à celui des adultes. L’éplérénone n’a pas été étudiée chezles patients hypertendus de moins de 4 ans, parce que l’étude chez lespatients pédiatriques plus âgés a montré un manque d’efficacité (Voirrubrique 4.2).

Tout effet (à long terme) sur le statut hormonal des patients pédiatriquesn’a pas été étudié.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La biodisponibilité absolue de l'éplérénone est de 69% aprèsadministration orale d’un comprimé de 100 mg. Les concentration­splasmatiques maximales sont atteintes après environ 1h30 à 2 heures. Les picsplasmatiques (Cmax) et l'aire sous la courbe (ASC) sont proportionnels à ladose pour des doses allant de 10 mg à 100 mg et moins que proportionnels auxdoses supérieures à 100 mg. L'état d'équilibre est atteint en deux jours.L'absorption n'est pas affectée par les aliments.

La liaison de l'éplérénone aux protéines plasmatiques est d'environ 50 %et le produit se lie essentiellement aux alpha1-glycoprotéines acides. Levolume apparent de distribution à l'état d'équilibre est estimé à 42–90L. L'éplérénone ne se fixe pas de manière préférentielle sur leshématies.

L'éplérénone est métabolisée principalement par le CYP3A4. Aucunmétabolite actif de l'éplérénone n'a été identifié dans le plasmahumain.

Moins de 5 % d'une dose d'éplérénone sous forme inchangée sontretrouvés dans les urines et les fèces. Après une dose orale unique deproduit radiomarqué, environ 32 % de la dose ont été excrétés dans lesfèces et 67 % environ dans les urines. La demi-vie d'élimination del'éplérénone est d'environ 3 à 6 heures. La clairance plasmatiqueap­parente est d'environ 10 l/h.

Age, sexe et particularités ethniques : La pharmacocinétique del'éplérénone à la posologie de 100 mg une fois par jour a été étudiéechez les personnes âgées (65 ans et plus), chez les hommes et les femmes etchez les patients noirs. La pharmacocinétique de l'éplérénone n'était passignificati­vement différente entre les hommes et les femmes. A l'étatd'équ­ilibre, on a observé chez les personnes âgées des augmentations de laCmax (22 %) et de l'ASC (45 %) comparativement à des sujets plus jeunes(18 à 45 ans). A l'état d'équilibre, la Cmax a été inférieure de 19 %et l'ASC de 26 % chez les patients noirs (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

Un modèle pharmacocinétique de population, pour les concentrations enéplérénone de deux études chez 51 patients pédiatriques hypertendus,âgés de 4 à 16 ans, a identifié que le poids du patient avait un effetstatisti­quement significatif sur le volume de distribution de l’éplérénonemais pas sur sa clairance. Le volume de distribution de l’éplérénone et lepic d’exposition (Cmax) dans une population pédiatrique plus lourde devraientêtre similaires à ceux des adultes de même poids corporel ; chez un patientplus léger pesant 45 kg, le volume de distribution est environ 40% plus faibleet le Cmax devrait être plus élevé que chez les adultes types. Le traitementpar l’éplérénone chez les patients pédiatriques a été initié à 25 mgune fois par jour et a été augmenté à 25 mg deux fois par jour après2 semaines, et éventuellement à 50 mg deux fois par jour, si cliniquementin­diqué. A ces doses, les concentrations d’éplérénone les plus élevéesobservées chez les sujets pédiatriques n’étaient pas substantiellement plusélevées que celles des adultes recevant une dose initiale de 50 mg une foispar jour.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de l'éplérénone a été évaluée chez des patientsprésentant des degrés variables d'insuffisance rénale et chez des patientssous hémodialyse. Comparativement aux sujets témoins, l'ASC et la Cmax àl'état d'équilibre étaient augmentées respectivement de 38 % et 24 % chezles patients atteints d'insuffisance rénale sévère, et diminuéesrespec­tivement de 26 % et 3 % chez les patients sous hémodialyse. On n'a pasobservé de corrélation entre la clairance plasmatique de l'éplérénone et laclairance de la créatinine. L'éplérénone n'est pas éliminée parhémodialyse (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de l'éplérénone à la posologie de 400 mg a étéétudiée chez des patients souffrant d’insuffisance hépatique modérée(Child-Pugh Classe B) et comparée à celle de sujets normaux. La Cmax et l'ASCà l'état d'équilibre de l’éplérénone étaient respectivement augmentéesde 3,6 % et 42 % (voir rubrique 4.2). Etant donné que l'utilisation del'éplérénone chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique sévèren'a pas été étudiée, l'éplérénone est contre-indiquée dans ce groupe depatients (voir rubrique 4.3).

Insuffisance cardiaque

La pharmacocinétique de l'éplérénone à la posologie de 50 mg a étéévaluée chez des patients souffrant d’insuffisance cardiaque (classificationII-IV de la NYHA). Comparativement aux sujets sains appariés selon l'âge, lepoids et le sexe, l'ASC et la Cmax à l'état d'équilibre étaientrespec­tivement supérieures de 38 % et 30 % chez les patients insuffisantscar­diaques. Conformément à ces résultats, une analyse pharmacocinétique depopulation de l'éplérénone basée sur un sous-ensemble de patients del'étude EPHESUS a montré que la clairance de l'éplérénone chez les patientssouffrant d’insuffisance cardiaque était similaire à celle de sujetsâgés sains.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des données précliniques issues d’études de pharmacologie de sécurité,de génotoxicité, de carcinogénèse et de toxicité de reproduction n’ontpas révélé de risque particulier pour l’homme.

Dans les études de toxicologie en administration répétée, une atrophie dela prostate a été observée chez le rat et le chien à des niveauxd'exposition légèrement supérieurs aux niveaux d'exposition clinique. Lesmodifications de la prostate n’ont pas été accompagnées de conséquencesfon­ctionnelles délétères. La pertinence clinique de ces observations n’estpas connue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé : Lactose monohydraté, cellulose microcristalli­ne,croscarmello­se sodique, hypromellose, laurylsulfate de sodium, talc, stéaratede magnésium.

Pelliculage (Opadry jaune) : Hypromellose 6cP, dioxyde de titane (E171),macrogol, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172),Polysor­bate 80.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

20, 28, 30, 50, 90, 100, 30×1, 50×1 et 90×1 comprimés en plaquettes(PVC/A­luminium) ou 28, 30, 90 et 250 comprimés en flacon (PEHD) avecbouchon (PP).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 124 6 8: 28 comprimés en plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 300 124 8 2: 30 comprimés en plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 300 124 9 9: 28 comprimés en flacon (PEHD) avecbouchon (PP).

· 34009 300 125 0 5: 30 comprimés en flacon (PEHD) avecbouchon (PP).

· 34009 300 187 7 4 : 20 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 300 187 8 1 : 50 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 300 188 0 4 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 300 188 1 1 : 30×1 comprimés sous plaquettes(PVC/A­luminium).

· 34009 300 188 2 8 : 50×1 comprimés sous plaquettes(PVC/A­luminium).

· 34009 300 188 3 5 : 90×1 comprimés sous plaquettes(PVC/A­luminium).

· 34009 300 188 4 2 : 90 comprimés en flacon (PEHD) avecbouchon (PP).

· 34009 550 060 2 2: 100 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 550 060 3 9 : 250 comprimés en flacon (PEHD) avecbouchon (PP).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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