EPLERENONE SANDOZ 25 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

EPLERENONE SANDOZ 25 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 25 mg d’éplérénone.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 33,9 mg delactose (sous forme monohydratée).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé jaune clair, rond, biconvexe, de 6 mm de diamètreenviron, avec l'inscription « E9RN » sur une face et « 25 » surl'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

L'éplérénone est indiquée :

· en complément des traitements standards incluant les bétâ-bloquants,pour réduire le risque de morbi-mortalité cardiovasculaire (CV) chez despatients stables présentant une dysfonction ventriculaire gauche (FEVG ≤40 %) et des signes cliniques d'insuffisance cardiaque après un infarctus dumyocarde (IM) récent,

· en complément du traitement optimal standard, pour réduire le risque demorbi-mortalité CV chez les patients adultes atteints d'insuffisance cardiaquede classe II (chronique) selon la classification NYHA (New York HeartAssociation) avec dysfonctionnement systolique ventriculaire gauche (FEVG ≤30 %) (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Pour un ajustement individuel de la posologie, les dosages 25 mg et 50 mgsont disponibles. La posologie maximale est de 50 mg par jour.

Pour les patients présentant une insuffisance cardiaque après un IM

La posologie d’entretien d’éplérénone recommandée est de 50 mg enune prise par jour. Le traitement doit être débuté à la dose de 25 mg unefois par jour, avec une augmentation de posologie jusqu'à la dose ciblequotidienne de 50 mg une fois par jour, de préférence en quatre semaines, entenant compte des taux sériques de potassium (voir tableau 1). Le traitementpar l’éplérénone doit normalement être débuté entre 3 et 14 joursaprès un IM aigu.

Pour les patients atteints d'insuffisance cardiaque de classe II NYHA(chronique)

Pour les patients présentant une insuffisance cardiaque chronique de classeII NYHA, le traitement doit être initié à une dose de 25 mg une fois parjour et pourra être augmenté jusqu’à la dose de 50 mg une fois par jour,de préférence en quatre semaines, en tenant compte des taux sériques depotassium (voir Tableau 1 et rubrique 4.4).

Un traitement par éplérénone ne doit pas être débuté chez les patientsprésentant une kaliémie > 5,0 mmol/L (voir rubrique 4.3).

La kaliémie doit être mesurée avant l’initiation du traitement paréplérénone, pendant la première semaine, puis un mois après le début dutraitement ou l'ajustement de posologie. Par la suite, la kaliémie devra êtreévaluée périodiquement comme nécessaire.

Après le début du traitement, la posologie doit être ajustée en fonctionde la kaliémie comme indiqué dans le tableau 1.

Tableau 1 : Ajustements posologiques après le début du traitement

Après une interruption du traitement par éplérénone en raison d'unekaliémie ³ 6,0 mmol/L, le traitement pourra être repris à la posologie de25 mg tous les deux jours dès que la kaliémie sera redescendue en dessous de5,0 mmol/L.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l'éplérénone chez les enfants et lesadolescents n'ont pas été établies. Les données actuellement disponiblessont décrites aux rubriques 5.1 et 5.2.

Personnes âgées

Aucun ajustement initial de posologie n'est nécessaire chez les personnesâgées. En raison de la diminution de la fonction rénale liée à l'âge, lerisque d'hyperkaliémie est augmenté chez les personnes âgées. Ce risque peutêtre également plus élevé quand il existe également une co-morbiditéassociée à une exposition systémique plus importante, en particulier dansl’insuffisance hépatique légère à modérée. Un contrôle régulier de lakaliémie est recommandé (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement initial de posologie n'est nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance rénale légère. Un contrôle régulier de lakaliémie avec un ajustement des doses selon le tableau 1 est recommandé.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr30–60 ml/min) le traitement doit être initié à 25 mg tous les deux jours,avec ajustement de la dose en fonction de la kaliémie (voir tableau 1). Unesurveillance régulière de la kaliémie est recommandée (voirrubrique 4.4).

Il n’y a pas d’expérience chez les patients ayant une ClCr <50 ml/min présentant une insuffisance cardiaque après un infarctus dumyocarde. L'utilisation de l'éplérénone chez ces patients doit êtreeffectuée avec prudence. Les doses supérieures à 25 mg par jour n'ont pasété étudiées chez les patients ayant une ClCr < 50 ml/min.

L’utilisation est contre-indiquée chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min) (voir rubrique 4.3).

L’éplérénone n’est pas dialysable.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement initial de posologie n'est nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Cependant, enraison d’une exposition systémique plus importante à l’éplérénone chezces patients, un contrôle fréquent et régulier de la kaliémie estrecommandé, en particulier chez les sujets âgés (voir rubrique 4.4).

Traitement concomitant

En cas de traitement concomitant avec des inhibiteurs faibles à modérés duCYP3A4, par exemple l’amiodarone, le diltiazem et le vérapamil, une posologieinitiale de 25 mg une fois par jour doit être utilisée. La posologie ne doitpas dépasser 25 mg une fois par jour (voir rubrique 4.5).

L'éplérénone peut être administrée avec ou sans nourriture (voirrubrique 5.2).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· Patients avec une kaliémie > 5,0 mmol/L lors de l'instauration dutraitement,

· Patients avec une insuffisance rénale sévère (DFG <30 ml/min/1,73 m²),

· Patients avec une insuffisance hépatique sévère (ClasseChild-Pugh C),

· Patients recevant des diurétiques épargneurs de potassium ou desinhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple l’itraconazole, le kétoconazole,le ritonavir, le nelfinavir, la clarithromycine, la télithromycine et lanéfazodone) (voir rubrique 4.5),

· Association avec un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) et unantagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hyperkaliémie

En raison du mécanisme d'action, une hyperkaliémie peut survenir souséplérénone. La kaliémie doit être contrôlée chez tous les patients lorsde l’initiation du traitement et lors des modifications de posologie. Par lasuite, un contrôle régulier est recommandé en particulier pour les patientsà risque d’hyperkaliémie, tels que les patients âgés, les patientsprésentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2) et les patientsdiabé­tiques. L'administration de suppléments potassiques après le début dutraitement par éplérénone n'est pas recommandée en raison du risque accrud'hyperka­liémie. Une baisse de la kaliémie a été observée en cas dediminution de la posologie d’éplérénone. Une étude a montré quel’association d'hydrochlorot­hiazide à un traitement par l’éplérénone acontrebalancé l’augmentation de la kaliémie.

Le risque d'hyperkaliémie peut augmenter lorsque l'éplérénone estutilisée en association avec un IEC et/ou un ARA II. L'association d'un IEC etd’un ARA II avec l'éplérénone ne doit pas être utilisée (voir rubriques4.3 et 4­.5).

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, notamment unemicroalbuminurie diabétique, la kaliémie doit être contrôléerégu­lièrement. Le risque d'hyperkaliémie augmente avec la diminution de lafonction rénale. Bien que les données de patients souffrant de diabète detype II et de microalbuminurie soient limitées dans l’étude EplerenonePost-acute Myocardial Infarction Heart failure Efficacy and Survival Study(EPHESUS), une incidence accrue d'hyperkaliémie a été observée chez ce petitnombre de patients. Ils doivent donc être traités avec précaution.L'é­plérénone n'est pas éliminée par hémodialyse.

Insuffisance hépatique

Chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère àmodérée (Classes Child-Pugh A et B), aucune augmentation de la kaliémieau-dessus de 5,5 mmol/L n’a été observée. Chez les patients présentantune insuffisance hépatique légère à modérée, les taux d’électrolytes­doivent être contrôlés. Chez des patients présentant une insuffisancehé­patique sévère, l’utilisation d’éplérénone n'a pas été évaluéeet est donc contre-indiquée (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Inducteurs du CYP3A4

L’administration d’éplérénone avec des inducteurs puissants du CYP3A4n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Le lithium, la ciclosporine, le tacrolimus doivent être évités pendant untraitement par l’éplérénone (voir rubrique 4.5).

EPLERENONE SANDOZ contient du lactose et du sodium

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimépelliculé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Diurétiques épargneurs de potassium et suppléments potassiques

En raison du risque accru d’hyperkaliémie, l’éplérénone ne doit pasêtre administrée à des patients recevant d’autres diurétiques épargneursde potassium ou des suppléments potassiques (voir rubrique 4.3). Lesdiurétiques épargneurs de potassium peuvent aussi majorer l’effet desmédicaments antihypertenseurs et des autres diurétiques.

+ IEC, ARA II

Le risque d'hyperkaliémie peut augmenter lorsque l'éplérénone estutilisée en association avec un IEC et/ou un ARA II. Une surveillance étroitede la kaliémie et de la fonction rénale est recommandée, en particulier chezles patients à risque d’insuffisance rénale, par exemple, les patientsâgés. La triple association d'un IEC et d’un ARA II avec l'éplérénone nedoit pas être utilisée (voir rubriques 4.3 et 4.4).

+ Lithium

Aucune étude d’interaction médicamenteuse n’a été conduite avec lelithium. Cependant, chez des patients recevant du lithium en association avecdes diurétiques et des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), unetoxicité du lithium a été rapportée (voir rubrique 4.4). L’administrati­onconcomitante d’éplérénone et de lithium doit être évitée. Si cetteassociation s’avère nécessaire, les concentrations plasmatiques en lithiumdoivent être surveillées (voir rubrique 4.4).

+ Ciclosporine, tacrolimus

La ciclosporine et le tacrolimus peuvent entraîner une insuffisance rénaleet majorer le risque d’hyperkaliémie. L’utilisation concomitanted’é­plérénone et de ciclosporine ou de tacrolimus doit être évitée. Quandla ciclosporine et le tacrolimus doivent être administrés avec del’éplérénone, un contrôle strict de la kaliémie et de la fonction rénaleest recommandé (voir rubrique 4.4).

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Un traitement par AINS peut entraîner une insuffisance rénale aiguë enagissant directement sur la filtration glomérulaire, en particulier chez lespatients à risque (sujets âgés et/ou déshydratés). Les patients recevant del’éplérénone et des AINS doivent être correctement hydratés et leurfonction rénale surveillée avant l’initiation du traitement.

+ Triméthoprime

L’administration concomitante de triméthoprime et d’éplérénoneau­gmente le risque d’hyperkaliémie. Une surveillance de la kaliémie et de lafonction rénale doit être effectuée, en particulier chez les patientsatteints d’insuffisance rénale et chez les sujets âgés.

+ Alpha-1-bloquants (par exemple prazosine, alfuzosine)

En cas d’association d’alpha-1-bloquants à l’éplérénone, il existeun risque potentiel d’augmentation de l’effet hypotenseur et/oud’hypotension orthostatique. Un contrôle clinique de l’hypotensionor­thostatique est recommandé lors de l’administration concomitante avec lesalpha-1-bloquants.

+ Antidépresseurs tricycliques, neuroleptiques, amifostine, baclofène

Un risque potentiel de majoration des effets antihypertenseurs etd’hypotension orthostatique existe si ces médicaments sont associés àl’éplérénone.

+ Glucocorticoïdes, tétracosactide

L’administration simultanée de ces médicaments avec l’éplérénonepeut potentiellement diminuer les effets antihypertenseurs (rétention sodiqueet hydrique).

Des études in vitro montrent que l'éplérénone n'est pas un inhibiteur desisoenzymes CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 ou CYP3A4. L'éplérénone n'est pasun substrat ou un inhibiteur de la glycoprotéine P.

+ Digoxine

L'exposition systémique (ASC) à la digoxine augmente de 16 % (IC 90 % :4 %-30 %) en cas d'administration concomitante avec l'éplérénone. Si letaux de digoxine (ou digoxinémie) est proche de la limite supérieurethé­rapeutique, des précautions d'emploi sont à prendre.

+ Warfarine

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a étéobservée avec la warfarine. Si le taux de warfarine se situe près de la limitesupérieure thérapeutique, des précautions d'emploi sont à prendre.

+ Substrats du CYP3A4

Les résultats d'études de pharmacocinétique avec des substrats marqués duCYP3A4, midazolam et cisapride, n'ont montré aucune interactionphar­macocinétique significative de ces médicaments en cas d'administrati­onconcomitante avec l'éplérénone.

+ Inhibiteurs des CYP3A4

· Inhibiteurs puissants du CYP3A4 : des interactions pharmacocinéti­quessignifica­tives peuvent survenir en cas d'association avec des médicamentsin­hibiteurs du CYP3A4. Un inhibiteur puissant du CYP3A4 (le kétoconazole à200 mg deux fois par jour) a entraîné une augmentation de 441 % de l'ASC del'éplérénone (voir rubrique 4.3). L'utilisation concomitante d'éplérénoneavec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que le kétoconazole,l'i­traconazole, le ritonavir, le nelfinavir, la clarithromycine, latélithromycine, et la néfazadone, est contre-indiquée (voirrubrique 4.3).

· Inhibiteurs faibles à modérés du CYP3A4 : l'administration concomitanteavec l'érythromycine, le saquinavir, l'amiodarone, le diltiazem, le vérapamilou le fluconazole a entraîné des interactions pharmacocinéti­quessignifica­tives avec des augmentations de l'ASC de 98 % à 187 %. La posologiede l'éplérénone ne doit pas dépasser 25 mg par jour en cas d'association àdes inhibiteurs faibles à modérés du CYP3A4 (voir rubrique 4.2).

+ Inducteurs du CYP3A4

L'administration concomitante de millepertuis (inducteur puissant du CYP3A4)et d'éplérénone a provoqué une diminution de 30 % de l'ASC del'éplérénone. Une diminution plus importante de l'ASC de l'éplérénone peutsurvenir avec des inducteurs plus puissants du CYP3A4 tels que la rifampicine.En raison d'un risque de diminution de l'efficacité de l'éplérénone,l'u­tilisation simultanée d’inducteurs puissants du CYP3A4 (rifampicine,car­bamazépine, phénytoïne, phenobarbital, millepertuis) et d'éplérénonen'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

+ Anti-acides

Sur la base des résultats d’une étude clinique de pharmacocinéti­que,aucune interaction significative n’est attendue en cas d’associationd’anti-acides et d’éplérénone.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données adéquates sur l'utilisation de l'éplérénonechez la femme enceinte. Les études chez l’animal n'ont pas montré d'effetsindési­rables directs ou indirects sur la gestation, le développementembryo-fœtal, la mise bas et le développement postnatal (voir rubrique 5.3).La prudence est recommandée en cas de prescription d'éplérénone à desfemmes enceintes.

On ne sait pas si l'éplérénone est excrétée dans le lait maternel humainaprès une administration orale. Cependant, les données précliniques montrentque l'éplérénone et/ou ses métabolites sont présents dans le lait de larate et que les ratons exposés par cette voie se sont développés normalement.En l’absence de données concernant la possibilité d’effets indésirablessur le nourrisson allaité, une décision doit être prise quant àl’interruption de l'allaitement ou du traitement en fonction de l'importancedu médicament pour la mère.

Il n'existe aucune donnée disponible relative à la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets de l’éplérénone sur l'aptitude à conduire des véhicules età utiliser des machines n'ont pas été étudiés. L'éplérénone ne provoquepas de somnolence ou d'altération des fonctions cognitives mais lors de laconduite de véhicules ou l'utilisation de machines, il faut tenir compte dufait que des étourdissements peuvent survenir lors du traitement.

4.8. Effets indésirables

Dans deux études (EPHESUS et EMPHASIS-HF [Eplerenone in Mild PatientsHospi­talization and Survival Study in Heart Failure]), l'incidence globale desévénements indésirables décrits avec l'éplérénone a été similaire àcelle observée avec le placebo.

Ci-dessous figurent les événements indésirables observés lors de ces deuxétudes (événements indésirables pour lesquels un lien avec le traitement estsuspecté et dont l'incidence est supérieure à celle observée avec leplacebo, ou événements indésirables graves et dont l'incidence estsignificati­vement supérieure à celle observée avec le placebo), soit lors dela surveillance post commercialisation. Les événements indésirables sontclassés par système-organe et fréquence absolue. Les fréquences sontdéfinies de la manière suivante : Très fréquent (≥ 1/10) ; Fréquent (≥1/100 à < 1/10) ; Peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) ; Rare (≥1/10 000 à < 1/1000) ; Très rare (< 1/10 000) ; Fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Tableau 2 : Fréquence des événements indésirables dans les étudescontrôlées contre placebo menées sur l’éplérénone

Dans l’étude EPHESUS, un nombre plus important de cas d’accidentvas­culaire cérébral a été observé dans le groupe des sujets très âgés(≥ 75 ans). Néanmoins, il n’a pas été montré de différencesta­tistiquement significative entre les groupes éplérénone (30) et placebo(22) dans la survenue des accidents vasculaires cérébraux. Dans l’étudeEMPHASIS-HF, le nombre de cas d'accident vasculaire cérébral chez lespersonnes très âgées (≥ 75 ans) était de 9 dans le groupe éplérénoneet de 8 dans le groupe placebo.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet: <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas d’effets indésirables associés à un surdosage avecl'éplérénone n'a été rapporté chez l'homme. La manifestation la plusprobable d'un surdosage chez l’homme serait une hypotension ou unehyperkaliémie. L'éplérénone ne peut pas être éliminée par hémodialyse.Il a été observé que l'éplérénone se lie de manière importante aucharbon. En cas d'hypotension symptomatique, un traitement de soutien doit êtreinstauré. En cas de survenue d'une hyperkaliémie, le traitement standard doitêtre instauré.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antagoniste de l’aldostérone, code ATC :C03DA04

L'éplérénone présente une sélectivité relative dans sa fixation auxrécepteurs minéralocorticoïdes humains recombinants comparativement à safixation aux récepteurs glucocorticoïdes humains recombinants, aux récepteursà la progestérone et aux androgènes. L'éplérénone empêche la fixation del'aldostérone, hormone essentielle du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (SRAA), qui est impliquée dans la régulationde la tension artérielle et la physiopathologie des maladies CV.

L'éplérénone a induit des élévations prolongées de la rénineplasmatique et de l'aldostérone sérique, correspondant à l'inhibition durétro-contrôle négatif de l'aldostérone sur la sécrétion de rénine.L'augmen­tation consécutive de l'activité de la rénine plasmatique et du tauxd’aldostérone circulant ne compense pas les effets de l'éplérénone.

Dans des études de recherche de doses dans l'insuffisance cardiaquechronique (classes II-IV de la classification NYHA), l'ajout d'éplérénone autraitement standard a induit des augmentations dose-dépendantes attendues del'aldostérone. De même, dans une sous-étude cardio-rénale de l'étudeEPHESUS, le traitement par l’éplérénone a provoqué une augmentationsig­nificative de l'aldostérone. Ces résultats confirment le blocage durécepteur aux minéralocorticoïdes dans ces populations.

L'éplérénone a été évaluée dans l'étude EPHESUS. Il s'agit d'uneétude en double aveugle contrôlée versus placebo, d’une durée de 3 ans,menée chez 6 632 sujets ayant eu un IM aigu, présentant une dysfonctionven­triculaire gauche (avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche [FEVG ]≤ 40 %) et des signes cliniques d'insuffisance cardiaque. Dans les 3 à14 jours (médiane : 7 jours) suivant l'infarctus du myocarde aigu, les sujetsont reçu de l'éplérénone ou un placebo en plus des traitements standards, àune dose initiale de 25 mg une fois par jour, avec augmentation de la posologieà la dose cible de 50 mg une fois par jour après quatre semaines si lakaliémie était inférieure à 5,0 mmol/L. Pendant l'étude, les sujets ontreçu un traitement standard comportant de l'acide acétylsalicylique (92 %),des IEC (90 %), des bêta-bloquants (83 %), des dérivés nitrés (72 %), desdiurétiques de l'anse (66 %) ou des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase(60 %).

Dans l'étude EPHESUS, les critères primaires étaient la mortalité toutescauses et un critère combiné de mortalité cardiovasculaire oud’hospitalisation d’origine cardiovasculaire ; 14,4 % des sujets recevantl’éplé­rénone et 16,7 % des sujets recevant le placebo sont décédés(toutes causes), alors que 26,7 % des sujets recevant l’éplérénone et30,0 % recevant le placebo ont présenté le critère combiné de mortalitécardi­ovasculaire ou d’hospitalisation d’origine cardiovasculaire. Ainsi,dans EPHESUS, l'éplérénone a réduit le risque de mortalité toutes causes de15 % (RR 0,85 ; IC à 95 %, 0,75–0,96 ; p = 0,008) comparativement auplacebo, essentiellement en réduisant la mortalité CV. Le risque de mortalitéCV ou d'hospitalisation d'origine CV a été réduit de 13 % avecl'éplérénone (RR 0,87 ; IC à 95 %, 0,79–0,95 ; p=0,002). Les réductionsdu risque absolu sur les critères de mortalité toutes causes et de mortalitéou d’hospitalisation cardiovasculaire ont été de 2,3 % et 3,3 %respecti­vement. L'efficacité clinique a été démontrée essentiellemen­tlorsque les sujets traités par éplérénone étaient âgés de moins de75 ans. Les bénéfices du traitement chez les sujets de plus de 75 ans sontincertains. La classe fonctionnelle NYHA s'est améliorée ou est restée stablepour une proportion significativement plus élevée de sujets traités paréplérénone, comparativement au groupe placebo. L’incidence del’hyperkaliémie était de 3,4 % dans le groupe éplérénone contre 2,0 %dans le groupe placebo (p<0,001). L’incidence de l’hypokaliémie étaitde 0,5 % dans le groupe éplérénone contre 1,5 % dans le groupe placebo(p<0,001).

Aucun effet important de l'éplérénone sur la fréquence cardiaque, ladurée QRS ou l'intervalle PR ou QT n'a été observé chez 147 sujets normauxpour lesquels les modifications électrocardio­graphiques ont été évaluéespendant les études de pharmacocinétique.

Dans l'étude EMPHASIS-HF, l’effet de l’éplérénone, lorsqu’elleétait associée à un traitement standard, a été étudié par le biais desrésultats cliniques de sujets ayant une insuffisance cardiaque systolique etdes symptômes légers (classe fonctionnelle II NYHA).

Les sujets étaient inclus s’ils étaient âgés d’au moins 55 ans,avaient une FEVG ≤ 30 % ou une FEVG ≤ 35 % avec une durée du QRS >130 msec, et soit étaient hospitalisés pour la survenue d’événements CVdans les 6 mois précédant l'inclusion, soit présentaient des tauxplasmatiques de peptide natriurétique de type B (BNP) d'au moins 250 pg/ml oudes taux plasmatiques de NT-pro-BNP (N-Terminal pro-BNP) d'au moins 500 pg/mlchez les hommes (750 pg/ml chez les femmes). L'éplérénone a été initiéeà la dose de 25 mg une fois par jour et augmentée après 4 semaines à50 mg une fois par jour si la kaliémie était < 5,0 mmol/L. De même, sil’estimation du débit de filtration glomérulaire (DFG) était de 30 à49 ml/min/1.73 m², l'éplérénone était initiée à la dose de 25 mg tousles deux jours puis augmentée à 25 mg une fois par jour.

Au total, 2737 sujets ont été randomisés (en double aveugle) pourrecevoir soit de l'éplérénone soit un placebo en plus de leur traitementstandard par des diurétiques (85 %), des inhibiteurs de l’enzyme deconversion de l’angiotensine (IEC) (78 %), des antagonistes des récepteursde l'angiotensine II (19 %), des bêta-bloquants (87 %), des médicamentsanti-thrombotiques (88 %), des agents hypolipidémiants (63 %) et desglucosides digitaliques (27 %). La FEVG moyenne était d'environ 26 % avec unedurée moyenne du QRS d’environ 122 msec.

La plupart des sujets (83,4 %) avaient déjà été hospitalisés pour desévénements cardiovasculaires dans les 6 mois précédant la randomisation,dont environ 50 % d'entre eux pour insuffisance cardiaque. Environ 20 % dessujets avaient des défibrillateurs implantables ou une thérapie deresynchronisation cardiaque.

Le critère primaire d'évaluation défini par la survenue de décèsd'origine cardiovasculaire ou d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque aété atteint chez 249 sujets (18,3 %) dans le groupe éplérénone et chez356 sujets (25,9 %) dans le groupe placebo (RR = 0,63, IC à 95 %, 0,54 à0,74, p < 0,001). L'effet de l'éplérénone sur les résultats du critèreprincipal était le même dans tous les sous-groupes pré-définis.

Le critère d'évaluation secondaire défini par la survenue de toutes lescauses de mortalité a été atteint chez 171 sujets (12,5 %) dans le groupeéplérénone et chez 213 sujets (15,5 %) dans le groupe placebo (RR = 0,76,IC 95 %, 0,62 à 0,93, p = 0,008). Les décès d’origine cardiovasculaireont été signalés chez 147 (10,8 %) sujets dans le groupe éplérénone et185 (13,5 %) sujets dans le groupe placebo (RR = 0,76, IC 95 %, 0,61 à 0,94,p = 0,01).

Au cours de l'étude, une hyperkaliémie (kaliémie > 5,5 mmol/L) a étérapportée chez 158 sujets (11,8 %) dans le groupe éplérénone et 96 sujets(7,2 %) dans le groupe placebo (p < 0,001). La survenue d'hypokaliémi­e,définie par une kaliémie < 4,0 mmol/L, était statistiquement plus faibleavec l'éplérénone, comparativement au groupe placebo (38,9 % pourl'éplérénone versus 48,4 % pour le placebo, p <0,0001).

L'éplérénone n'a pas été étudiée chez les sujets pédiatriquesat­teints d'insuffisance cardiaque.

Au cours d'une étude de 10 semaines portant sur des sujets pédiatriquesat­teints d'hypertension (âgés de 4 à 16 ans, n = 304), l'éplérénone, àdes doses (de 25 à 100 mg par jour) assurant une exposition similaire àcelle des adultes, n'a pas permis d'abaisser efficacement la tensionartérielle. Dans cette étude et une étude de sécurité pédiatrique d'un anportant sur 149 sujets (âgés de 5 à 17 ans), le profil de sécuritéétait semblable à celui observé chez les adultes. L'éplérénone n'a pasété étudiée chez des sujets hypertendus de moins de 4 ans en raison dumanque d'efficacité démontré par l'étude menée sur des sujets pédiatriquesplus âgés (voir rubrique 4.2).

Les effets (à long terme) éventuels sur l'état hormonal des sujetspédiatriques n'ont pas été étudiés.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Absorption

La biodisponibilité absolue de l'éplérénone est de 69 % aprèsadministration orale d’un comprimé de 100 mg. Les concentration­splasmatiques maximales sont atteintes après environ 1,5 à 2 heures. Les picsplasmatiques (Cmax) et l'aire sous la courbe (ASC) sont proportionnels à ladose pour des doses allant de 10 mg à 100 mg et moins que proportionnels auxdoses supérieures à 100 mg. L'état d'équilibre est atteint en deux jours.L'absorption n'est pas affectée par les aliments.

Distribution

La liaison de l'éplérénone aux protéines plasmatiques est d'environ 50 %et le produit se lie essentiellement aux alpha 1-glycoprotéines acides. Levolume de distribution apparent à l'état d'équilibre est estimé être de42–90 L. L'éplérénone ne se fixe pas de manière préférentielle sur leshématies.

Biotransformation

L'éplérénone est métabolisée principalement par le CYP3A4. Aucunmétabolite actif de l'éplérénone n'a été identifié dans le plasmahumain.

Elimination

On retrouve moins de 5 % d'une dose d'éplérénone sous forme inchangéedans les urines et les fèces. Après une dose orale unique de produitradiomarqué, 32 % environ de la dose ont été excrétés dans les fèces et67 % environ dans les urines. La demi-vie d'élimination de l'éplérénone estd'environ 3 à 6 heures. La clairance plasmatique apparente est d'environ10 L/h.

Populations particulières

Age, sexe et particularités ethniques

Les propriétés pharmacocinétiques de l'éplérénone à la posologie de100 mg une fois par jour ont été étudiées chez les personnes âgées(65 ans et plus), chez les hommes et les femmes et chez les patients noirs. Lapharmacocinétique de l'éplérénone n'était pas significativement différenteentre les hommes et les femmes. A l'état d'équilibre, on a observé chez lespersonnes âgées des augmentations de la Cmax (22 %) et de l'ASC (45 %)compara­tivement à celles des sujets plus jeunes (18 à 45 ans). A l'étatd'équ­ilibre, la Cmax a été inférieure de 19 % et l'ASC de 26 % chez lespatients noirs (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

Un modèle pharmacocinétique de population pour des concentration­sd'éplérénone issu de deux études menées sur 51 sujets pédiatriqueshy­pertendus âgés de 4 à 16 ans a montré que le poids corporel du patientexerçait un effet statistiquement significatif sur le volume de distribution del'éplérénone, mais pas sur sa clairance. Chez les patients pédiatriques pluscorpulents, on prévoit un volume de distribution et une exposition maximale del'éplérénone similaires à ceux d'un adulte d'un poids équivalent ; chez unpatient de moins de 45 kg, le volume de distribution est d'environ 40 %inférieur et l'exposition maximale devrait être supérieure à celle d'unadulte moyen. Le traitement par éplérénone a été initié à 25 mg une foispar jour chez les patients pédiatriques puis augmenté à 25 mg deux fois parjour après 2 semaines, puis à 50 mg deux fois par jour, en cas d'indicationcli­nique. A ces doses, les concentrations d'éplérénone maximales observéeschez les patients pédiatriques n'étaient pas nettement supérieures à cellesobservées chez les adultes dont le traitement avait été initié avec une dosede 50 mg une fois par jour.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de l'éplérénone a été évaluée chez des patientsprésentant des degrés variables d'insuffisance rénale et chez des patientssous hémodialyse. Comparativement aux sujets du groupe contrôle, l'ASC et laCmax à l'état d'équilibre étaient augmentées de 38 % et 24 %respectivement chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, etdiminuées de 26 % et 3 % respectivement chez les patients sous hémodialyse.Il n'a pas été observé de corrélation entre la clairance plasmatique del'éplérénone et la clairance de la créatinine. L'éplérénone n'est paséliminée par hémodialyse (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de l'éplérénone à la posologie de 400 mg a étéétudiée chez des patients souffrant d’insuffisance hépatique modérée(Classe Child-Pugh B) et comparée à celle de sujets normaux. L'ASC et la Cmaxà l'état d'équilibre étaient augmentées de 3,6 % et 42 % respectivement(voir rubrique 4.2). Etant donné que l'utilisation de l'éplérénone n'a pasété étudiée chez les patients souffrant d’insuffisance hépatiquesévère, l'éplérénone est contre-indiquée dans ce groupe de patients (voirrubrique 4.3).

Insuffisance cardiaque

La pharmacocinétique de l'éplérénone à la posologie de 50 mg a étéévaluée chez des patients souffrant d’insuffisance cardiaque (classes II-IVde la classification NYHA). Comparativement aux sujets sains appariés selonl'âge, le poids et le sexe, l'ASC et la Cmax à l'état d'équilibre étaientsupérieures de 38 % et 30 % respectivement chez les patients insuffisantscar­diaques. Conformément à ces résultats, une analyse pharmacocinétique depopulation basée sur un sous-ensemble de patients de l'étude EPHESUS, amontré que la clairance de l'éplérénone chez les patients souffrantd’in­suffisance cardiaque était similaire à celle de sujetsâgés sains.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, génotoxicité, cancérogenèse, et des fonctionsde reproduction, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Dans les études de toxicologie en administration répétée, une atrophie dela prostate a été observée chez le rat et le chien à des niveauxd'exposition légèrement supérieurs aux niveaux d'exposition clinique. Lesmodifications de la prostate n'étaient pas accompagnées de conséquencesfon­ctionnelles délétères. La signification clinique de ces résultats n'estpas connue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : lactose monohydraté, cellulose microcristalline (E 460),croscarmellose sodique (E 468), hypromellose (E 464), laurylsulfate de sodium,talc (E 553b), stéarate de magnésium.

Pelliculage : hypromellose (E 464), polysorbate 80 (E 433), macrogol 400,dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer jaune (E 172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Les comprimés pelliculés sont conditionnés sous plaquettes (PVC/Aluminium)in­sérées dans un étui en carton.

Boîtes de 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 ou 100 comprimés­pelliculés.

Conditionnements unitaires de 10×1, 14×1, 20×1, 28×1, 30×1, 50×1,56×1, 60×1, 84×1, 90×1, 98×1 ou 100×1 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 578 7 2 : 10 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 300 578 9 6 : 14 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 300 579 0 2 : 20 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 300 579 1 9 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 300 579 2 6 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 300 579 3 3 : 50 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 300 579 5 7 : 56 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 300 579 6 4 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 300 579 7 1 : 84 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 300 579 8 8 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 550 210 9 4 : 98 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 550 211 0 0 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 300 579 9 5 : 10 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)pré­découpées unitaires

· 34009 300 580 0 8 : 14 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)pré­découpées unitaires

· 34009 300 580 1 5 : 20 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)pré­découpées unitaires

· 34009 300 580 3 9 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)pré­découpées unitaires

· 34009 300 580 4 6 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)pré­découpées unitaires

· 34009 300 580 5 3 : 50 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)pré­découpées unitaires

· 34009 300 580 6 0 : 56 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)pré­découpées unitaires

· 34009 300 580 7 7 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)pré­découpées unitaires

· 34009 300 580 8 4 : 84 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)pré­découpées unitaires

· 34009 300 580 9 1 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)pré­découpées unitaires

· 34009 550 211 1 7 : 98 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)pré­découpées unitaires

· 34009 550 211 2 4 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)pré­découpées unitaires

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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