EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS 0,5 mg, poudre et solvant pour solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS 0,5 mg poudre et solvant pour solutioninjectable.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Epoprosténol sodique 0,531 mg

Quantité correspondant à époprosténol 0,500 mg

Pour un flacon.

Excipient à effet notoire : sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution à diluer pour perfusion :

Poudre lyophilisée de couleur blanc à blanc-cassé

Solvant pour usage parentéral :

Solution limpide et incolore (pH 10,3 – 10,7)

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension artérielle pulmonaire

EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS est indiqué pour le traitement del’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) (HTAP idiopathique ouhéréditaire et HTAP associée aux maladies du tissu conjonctif) chez lespatients présentant des symptômes de classe fonctionnelle III et IV selon laclassification de l’OMS, pour améliorer la capacité d’effort (voir larubrique 5.1).

Dialyse rénale

EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS est indiqué pour une utilisation en hémodialysedans les cas d’urgence, lorsque l’utilisation de l’héparine présente unrisque élevé de provoquer ou d’exacerber les saignements ou lorsquel’héparine est contre-indiquée pour une autre raison (voir larubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Perfusion continue par voie intraveineuse uniquement.

Le traitement doit être uniquement initié et suivi par un médecinexpérimenté dans le traitement de l'hypertension pulmonaire.

Recherche de dose à l’initiation du traitement :

Le traitement sera initié dans une structure hospitalière disposant d'unéquipement de réanimation adapté.

L'initiation du traitement nécessite une étape d'augmentation progressivede la dose, pouvant être réalisée par voie intraveineuse périphérique oucentrale, afin de déterminer le débit de perfusion au long cours.

La perfusion est débutée avec un débit de 2 nanogrammes/kg/min etaugmentée par paliers de 2 nanogrammes/kg/min séparés par un intervalleminimum de 15 minutes, jusqu'à l'observation d'une réponse hémodynamique­optimale et/ou l'apparition d’effets pharmacologiques limitant l'augmentationde la dose.

Dans le cas où le débit initial de perfusion de 2 nanogrammes/kg/min­n’est pas toléré par le patient, une dose plus faible tolérée par lepatient doit être identifiée pour débuter le traitement.

Perfusion continue au long cours :

La perfusion continue au long cours d’EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS doit sefaire au moyen d’un cathéter veineux central. Des perfusions par voieintraveineuse périphérique peuvent être temporairement utilisées jusqu'à lamise en place d'une voie d'abord centrale. Les perfusions au long cours serontdébutées avec un débit inférieur de 4 nanogrammes/kg/min au débit deperfusion maximal toléré déterminé lors de la phase de recherche de dose àl'initiation du traitement. Dans le cas où le débit de perfusion maximaltoléré est inférieur à 5 nanogrammes/kg/min, la perfusion au long coursdoit être débutée à un débit correspondant à la moitié du débit maximaltoléré.

Ajustements posologiques :

Les débits de perfusion au long cours seront modifiés en fonction de lapersistance, la récidive ou l'aggravation des symptômes d'hypertensio­nartérielle pulmonaire ou bien de la survenue d'effets indésirables liés àdes doses trop élevées d’EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS.

En général, des augmentations de la dose utilisée à l’initiation dutraitement s'avèrent nécessaires au cours du temps. Les augmentations de dosedoivent être envisagées si les symptômes d'hypertension artériellepul­monaire persistent, ou réapparaissent après une amélioration. Le débit deperfusion doit alors être augmenté par paliers de 1 à 2 nanogrammes/kg/min,en respectant un intervalle de temps suffisant d'au moins 15 minutes pourpermettre l'évaluation de la réponse clinique. Une fois le nouveau débit deperfusion ajusté, le patient devra être gardé en observation, avecsurveillance pendant plusieurs heures de la pression artérielle en positiondebout et couchée et du rythme cardiaque afin de s'assurer de la bonnetolérance de la nouvelle dose.

Au cours de la perfusion au long cours, la survenue d'effets pharmacologiqu­esdose-dépendants similaires à ceux observés lors de la phase de recherche dedose peut nécessiter une diminution du débit de perfusion, mais les effetsindésirables peuvent parfois aussi se résorber sans ajustement posologique. Ladiminution du débit de perfusion doit se faire de façon progressive parpaliers de 2 nanogrammes/kg/min en respectant un intervalle minimum de15 minutes. Elle sera poursuivie jusqu'à disparition des effets indésirablesqui limitent la dose. L'interruption brutale de la perfusion d’EPOPROSTENO­LINTSEL CHIMOS ou les diminutions brusques et importantes du débit de perfusiondoivent absolument être évitées car elles entraînent un risque d'effetrebond dont l'évolution peut être fatale (voir rubrique 4.4). Sauf dans lessituations menaçant le pronostic vital à court terme (ex : perte deconnaissance, collapsus, etc), le débit de perfusion d’EPOPROSTENOL INTSELCHIMOS ne doit être ajusté que sous le contrôle d'un médecin.

EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS est destiné à la perfusion continue uniquement,soit par voie intravasculaire ou dans le circuit d’alimentation en sang del'appareil de dialyse.

Le schéma posologique de perfusion suivant s’est avéré efficace chezl'adulte :

· Avant la dialyse : 4 nanogrammes/kg/min par voie intraveineuse pendant15 minutes.

· Pendant la dialyse : 4 nanogrammes/kg/min dans la ligne artérielle dudialyseur.

La perfusion doit être arrêtée à la fin de la dialyse.

La dose recommandée pour la dialyse rénale ne pourra être dépassée quesi la pression artérielle du patient est attentivement surveillée.

Sujets âgés

Aucune information spécifique concernant l'utilisation d’EPOPROSTENO­LINTSEL CHIMOS chez les patients de plus de 65 ans dans le cadre d'une dialyserénale ou en traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire n'estdisponible. Une prudence particulière est recommandée chez les patientsâgés, en raison de la fréquence plus élevée de dysfonctionne­menthépatique, rénal (dans le cas de l'hypertension artérielle pulmonaire) oucardiaque et de pathologies ou traitements médicamenteux associés.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l'époprosténol chez l'enfant de moins de18 ans n'ont pas encore été établies.

Préparation de la solution injectable d’EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOSadministrée par voie intraveineuse :

Les solutions reconstituées, préparées en temps réel, ne doivent pasêtre administrées au-delà d'une période de 12 heures lorsqu'elles sontmaintenues à température ambiante (entre 15°C et 25°C). Elles doivent êtreconservées à une température ne dépassant pas 25°C et à l'abri de lalumière.

La solution reconstituée d’EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS peut êtreréfrigérée entre 2°C et 8°C sans dépasser une durée de stockage de40 heures, avant d'être utilisée à température ambiante. Dans ce cas, lasolution ne doit pas être utilisée pendant plus de 8 heures lorsqu'elle estadministrée à température ambiante.

La solution reconstituée doit être examinée avant l’administration. Ellene doit pas être administrée en cas de décoloration ou de présence departicules.

Pour des informations supplémentaires sur la reconstitution et la dilutiondu médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

L'époprosténol ne doit pas être administré par injection en bolus.

4.3. Contre-indications

EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS est contre-indiqué chez les patients :

· ayant une hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· ayant une insuffisance cardiaque congestive due à un dysfonctionne­mentsévère du ventricule gauche.

EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS ne doit pas être utilisé en traitement au longcours chez les patients ayant présenté un œdème pulmonaire pendant la phasede recherche de dose à l'initiation du traitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En raison du pH élevé des solutions finales pour perfusion, il convient derester vigilant afin d’éviter l'extravasation au cours de l'administration etle risque de lésions tissulaires consécutives.

EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS est un puissant vasodilatateur pulmonaire etsystémique. Les effets cardiovasculaires survenant pendant la perfusiondispa­raissent dans les 30 minutes suivant l'arrêt de l'administration.

EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS est un puissant inhibiteur de l'agrégationpla­quettaire ; par conséquent, un risque accru de complications hémorragiquesdoit être pris en compte, en particulier chez les patients ayant des facteursde risque associés de saignement (voir rubrique 4.5).

La survenue d'une hypotension excessive pendant l'administrati­ond’EPOPROSTE­NOL INTSEL CHIMOS nécessite une réduction de la dose ou l'arrêtde la perfusion. L'hypotension en cas de surdosage peut être importante etentraîner une perte de connaissance (voir rubrique 4.9).

La pression artérielle et le rythme cardiaque doivent être surveilléspendant l'administration d’EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS.

En fonction du rythme cardiaque initial du patient et de la concentration dela solution d'époprosténol, l'administration d’EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOSpeut entraîner soit une augmentation soit une diminution de la fréquencecardiaque.

Les effets d’EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS sur le rythme cardiaque peuventêtre masqués par l'utilisation concomitante de médicaments ayant uneactivité cardiovasculaire.

La plus grande prudence est recommandée chez les patients ayant unecoronaropathie.

Des augmentations des taux sériques de glucose ont été apportées (voirrubrique 4.8).

L'apparition d'un œdème pulmonaire pendant la phase d'augmentation de doseà l'initiation du traitement chez un patient présentant une hypertensionpul­monaire, doit faire évoquer l'existence d'une maladie veino- occlusivepulmonaire sous-jacente. EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS ne doit pas être utiliséen traitement au long cours chez les patients ayant présenté un œdèmepulmonaire pendant la phase d'initiation du traitement (voir rubrique 4.3).

Sauf dans les situations menaçant le pronostic vital à court terme,l'arrêt ou l'interruption brutale de la perfusion d'époprosténol doiventêtre évités. L'interruption brusque de la perfusion d'époprosténol peutentraîner un rebond de l'hypertension artérielle pulmonaire se traduisant pardes sensations vertigineuses, une asthénie, une augmentation de la dyspnée, etdont l’issue peut être fatale (voir rubrique 4.2).

EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS est administré en perfusion continue à l'aided'un cathéter veineux central à demeure, par l'intermédiaire d'une pompe pourperfusion ambulatoire. Par conséquent, il convient de s'assurer que le patienta la capacité de réaliser la reconstitution stérile du médicament, sonadministration et l'entretien du cathéter veineux central, ce qui imposel’accès à une assistance soutenue et continue afin de lui apporterl'éducation thérapeutique et l'aide nécessaire.

La préparation de la solution pour perfusion et l’entretien du cathéterdoivent être effectués dans le respect des règles d’asepsie assurant lastérilité. Toute interruption, aussi brève soit-elle, de l’administrati­ond’EPOPROSTE­NOL INTSEL CHIMOS peut entraîner une détérioration symptomatique­brutale. La décision d'entreprendre un traitement de l’hypertensio­nartérielle pulmonaire par EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS doit prendre en compte labonne compréhension du patient quant à la probabilité élevée de devoirmaintenir le traitement par EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS pendant une longuepériode, voire plusieurs années ; l’aptitude du patient à accepter etprendre soin d'un cathéter intraveineux à demeure et d’une pompe pourperfusion doit donc être soigneusement évaluée.

L'effet hypotenseur d’EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS peut être exacerbépendant la dialyse rénale par l'utilisation d’un tampon à base d’acétatedans le bain de dialyse.

Au cours de la dialyse rénale avec EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS, il convientde s'assurer, que le débit cardiaque augmente plus que le minimum nécessairede sorte que l'approvisionnement en oxygène des tissus périphériques ne soitpas diminué.

EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS n’est pas un anticoagulant usuel. EPOPROSTENOLINTSEL CHIMOS a été utilisé avec succès à la place de l'héparine dans ladialyse rénale. Cependant, pour une faible proportion de dialyses, unecoagulation s’est produite dans le circuit de dialyse, nécessitant l'arrêtde celle-ci. Lorsqu’EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS est utilisé seul, des mesurestelles que le temps de coagulation activé sur sang total peuvent ne pas êtrefiables.

Le solvant ne contient pas de conservateur ; par conséquent, un flacon nedoit être utilisé qu'une fois, puis jeté.

Ce médicament contient du sodium. Ce médicament contient au moins 30 mg desodium par dose administrée. A prendre en compte chez les patients suivant unrégime hyposodé strict.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Lorsqu’EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS est administré à des patients recevantdes anticoagulants concomitants, une surveillance de la coagulation selon lesmodalités courantes est préconisée.

Les effets vasodilatateurs d’EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS peuvent êtreaugmentés par l’utilisation concomitante d’autres vasodilatateurs etréciproquement.

Comme cela a été rapporté avec d'autres analogues des prostaglandines,l'é­poprosténol peut réduire l'efficacité thrombolytique de l'activateurtis­sulaire du plasminogène (t-PA) en augmentant la clairance hépatiquedu t-PA.

Lorsque les anti-inflammatoires non stéroïdiens („AINS“) ou d'autresmédicaments ayant un effet sur l'agrégation plaquettaire sont utilisés defaçon concomitante, EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS peut potentiellement augmenterle risque de saignement.

Une élévation des concentrations de digoxine peut apparaître aprèsl’initiation d'un traitement par EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS chez des patientstraités par digoxine. Bien que pouvant n'être que transitoires, cesaugmentations peuvent avoir un retentissement cliniquement significatif chez despatients plus sensibles à la toxicité de la digoxine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données sur l'utilisation de l'époprosténol chez la femme enceintesont limitées.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effetsdélétères directs ou indirects sur les fonctions de reproduction (voirrubrique 5.3).

Compte tenu de l'absence d'alternative médicamenteuse, l'époprosténol peutêtre utilisé chez les femmes choisissant de poursuivre leur grossesse endépit du risque d'aggravation possible de l'hypertension artérielle pulmonairependant la grossesse.

L’excrétion de l'époprosténol ou de ses métabolites dans le laitmaternel n'est pas connue. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu.L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par EPOPROSTENOLINTSEL CHIMOS.

Il n'a pas été conduit d'étude de l'effet de l'époprosténol sur lafertilité humaine. Les études de reproduction chez l'animal n'ont pas montréd'effet sur la fertilité chez les animaux traités (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'hypertension artérielle pulmonaire elle-même ainsi que ses traitementspeuvent avoir un effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliserdes machines. Il n’y a pas de données sur l'effet d’EPOPROSTENOL INTSELCHIMOS utilisé dans le cadre d'une dialyse rénale sur l'aptitude à conduiredes véhicules et à utiliser des machines

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont listés par classe organe et par fréquence.Les fréquences de survenue des effets indésirables sont définies commesuit :

· très fréquent : ≥ 1/10 (≥ 10 %) ;

· fréquent : ≥ 1/100 et < 1/10 (≥ 1 % et < 10 %) ;

· peu fréquent : ≥ 1/1 000 et < 1/100 (≥ 0,1 % et <1 %) ;

· rare : ≥ 1/10 000 et < 1/1 000 (≥ 0,01 % et < 0,1 %) ;

· très rare : < 1/10 000 (< 0,01 %) ;

· fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles.

·

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

La principale manifestation d'un surdosage en époprosténol est unehypotension.

En général, les événements observés après un surdosage d’EPOPROSTENO­LINTSEL CHIMOS consistent en une amplification des effets pharmacologiques dumédicament (ex : hypotension et complications de l’hypotension).

En cas de surdosage, réduire la dose ou arrêter la perfusion et instaurerdes mesures appropriées si nécessaire ; par exemple, remplissage vasculaireet/ou ajustement du débit de la pompe.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Agents antithrombotiques ; Inhibiteurs del'agrégation plaquettaire à l'exclusion de l'héparine, code ATC :B01AC09.

L'époprosténol sodique, le sel monosodique de l'époprosténol, est uneprostaglandine naturellement présente dans l'organisme et produite au niveau dela paroi interne des vaisseaux sanguins (intima). L'époprosténol estl'inhibiteur le plus puissant de l'agrégation plaquettaire connu à ce jour. Ilest également un vasodilatateur puissant.

L'activité de l'époprosténol s'exerce principalement par la stimulation del'adénylate cyclase, qui conduit à des augmentations de l'adénosine 3’-5’monophosphate cyclique (AMPc) intracellulaire. Une stimulation séquentielle del'adénylate cyclase, suivie de l'activation de la phosphodiestérase, a étéobservée au niveau des plaquettes, chez l’homme. Des niveaux élevésd’AMPc régulent les concentrations intracellulaires de calcium en stimulantl'éli­mination du calcium ; l'agrégation plaquettaire est ainsi inhibée par laréduction de calcium intracytoplasmique, qui interfère ainsi sur lamorphologie, l'agrégation et la sécrétion plaquettaire.

La perfusion de 4 nanogrammes/kg/min pendant 30 minutes n'a pas entraînéd'effet significatif sur le rythme cardiaque ou sur la pression artérielle,mais des bouffées vasomotrices au niveau du visage peuvent survenir àces doses.

Des perfusions intraveineuses d'époprosténol d'une durée allant jusqu'à15 minutes ont montré des augmentations dose-dépendantes de l'index cardiaque(IC) et du volume d’éjection systolique, ainsi que des diminutionsdose-dépendantes de la résistance vasculaire pulmonaire (RVP), de larésistance pulmonaire totale et de la pression artérielle systémique moyenne(PASm). Les effets de l'époprosténol sur la pression artérielle pulmonairemoyenne (PAPm) chez les patients atteints d’HTAP se sont révélés variableset mineurs.

L’effet de perfusions continues au long cours d'époprosténol chez despatients atteints d'HTAP idiopathique ou familiale a été étudié dans deuxétudes prospectives en ouvert, randomisées, d'une durée de 8 et12 semaines(respec­tivement n = 25 et n = 81) comparant l'époprosténol associé à untraitement conventionnel et un traitement conventionnel seul. Le traitementcon­ventionnel différait selon les patients et incluait certains ou l'ensembledes traitements suivants : anticoagulants pour la quasi-totalité des patients,vaso­dilatateurs oraux, diurétiques et digoxine chez la moitié voire les deuxtiers des patients et une oxygénothérapie pour environ la moitié despatients. Tous les patients étaient en classe fonctionnelle III ou IV(classification „New York Heart Association – NYHA“), à l'exception de2 patients en classe fonctionnelle II. Etant donné leur similitude, lesrésultats des deux études décrites ci-après ont été regroupés. Lesvaleurs médianes à partir des résultats regroupés sur les tests de marche de6 minutes effectués à l'inclusion dans les groupes „traitementcon­ventionnel“ et „époprosténol plus traitement conventionnel“ étaientrespec­tivement de 266 mètres et 301 mètres.

Des améliorations par rapport aux valeurs d'inclusion de l'index cardiaque(0,33 vs. –0,12 l/min/m2), du volume d’éjection systolique(6,01 vs­. –1,32 ml/battement), de la saturation en oxygène au niveauartériel (1,62 vs. –0,85 %), de la pression artérielle pulmonaire moyenne(-5,39 vs. 1,45 mm Hg), de la pression dans l'oreillette droite moyenne(-2,26 vs. 0,59 mm Hg), de la résistance pulmonaire totale (-4,52 vs.1,41 unités Wood), de la résistance vasculaire pulmonaire (-3,60 vs.1,27 unités Wood), et de la résistance vasculaire systémique (-4,31 vs.0,18 unités Wood) se sont révélées statistiquement différentes entre lespatients ayant reçu de l'époprosténol au long cours et ceux n'en ayant pasreçu. La pression artérielle systémique moyenne ne s'est pas révéléesignifi­cativement différente entre les deux groupes (-4,33 vs. –3,05 mmHg). Ces améliorations hémodynamiques semblent avoir persisté lorsquel'épopros­ténol était administré pendant au moins 36 mois dans une étudenon randomisée en ouvert.

Une amélioration statistiquement significative a été observée dans lacapacité à l'effort (p = 0,001), mesurée par un test de marche de 6 minuteschez des patients recevant une perfusion continue d'époprosténol intraveineuxas­sociée un traitement conventionnel (n = 52) pendant 8 ou 12 semainescom­parativement à ceux recevant le traitement conventionnel seul (n = 54)(l'analyse combinée à la semaine 8 et à la semaine 12 a montré desvariations par rapport aux valeurs à l'inclusion – médiane : 49 vs. –4mètres ; moyenne : 55 vs –4 mètres). Des améliorations sont apparues dèsla première semaine de traitement. A la fin de la période de traitement dansl'étude de 12 semaines, la survie était améliorée chez les patients enclasse fonctionnelle NYHA III et IV. Huit des 40 patients (20 %) ayant reçule traitement conventionnel seul sont décédés, alors qu'aucun décès n'aété observé chez les 41 patients recevant l'époprosténol (p = 0,003).

Des perfusions continues au long cours d'époprosténol chez des patientsatteints d'une HTAP associée à une sclérodermie ont été étudiées dans uneétude prospective en ouvert, randomisée, d'une durée de 12 semaines,com­parant l'époprosténol associé à un traitement conventionnel (n = 56)versus un traitement conventionnel seul (n = 55). Tous les patients étaient enclasse fonctionnelle NYHA III ou IV, à l'exception de 5 patients en classefonctionnelle II. Le traitement conventionnel différait selon les patients etincluait certains ou l'ensemble des traitements suivants : anticoagulants pourla quasi-totalité des patients, oxygénothérapie et diurétiques pour deuxtiers des patients, vasodilatateurs oraux pour 40 % des patients, et digoxinepour un tiers des patients. Le critère principal d'efficacité de l'étudeétait une amélioration du test de marche de 6 minutes. La valeur médiane àl'inclusion pour le groupe „traitement conventionnel“ et le groupe„époprosténol plus traitement conventionnel“ étaient respectivement de240 mètres et 270 mètres. Après 12 semaines de traitement, uneaugmentation statistiquement significative de l’index cardiaque, ainsi que desdiminutions statistiquement significatives de la PAPm, PADm (pression moyenne del'oreillette droite), RVP, and PASm ont été observées chez les patients ayantreçu de l’époprosténol au long cours comparativement à ceux n'en ayantpas reçu.

Sur 12 semaines, une différence statistiquement significative (p <0,001) dans les valeurs de test de marche de 6 minutes par rapport àl’inclusion a été observée dans le groupe „époprosténol plus traitementcon­ventionnel“, comparativement au groupe „traitement conventionnel seul“(médiane : 63,5 vs. –36,0 mètres ; moyenne :42,9 vs. –40,7 mètres).

Des améliorations ont été observées chez certains patients à la fin dela première semaine de traitement. Les augmentations de la capacité àl'effort ont été accompagnées d'améliorations statistiquement significativesde la dyspnée, selon l’indice de dyspnée de Borg. A la semaine 12, laclasse fonctionnelle NYHA était améliorée chez 21 des 51 patients (41 %)traités par l'époprosténol alors qu'aucune amélioration n'a été observéechez les 48 patients recevant le traitement conventionnel seul. Toutefois, dansles deux groupes de traitement, la classe fonctionnelle n'a pas subi demodification pour un nombre plus élevé de patients (28/51 [55 %] avecl'époprosténol et 35/48 [73 %] avec le traitement conventionnel seul) ; unedégradation de la classe fonctionnelle a été observée chez 2/51 (4 %)patients traités par époprosténol et 13/48 (27 %) patients sous traitementcon­ventionnel se­ul.

Aucune différence statistique n'a été observée en termes de survie sur lapériode de 12 semaines chez les patients atteints d’HTAP associée à unesclérodermie et traités par époprosténol, comparativement à ceux soustraitement conventionnel seul. A la fin de la période de traitement, le nombrede décès rapportés était de 4 sur 56 (7 %) pour les patients traités parépoprosténol, versus 5 sur 55 (9 %) pour les patients sous traitementcon­ventionnel se­ul.

Les effets de l'époprosténol sur l'agrégation plaquettaire sontdose-dépendants lorsqu'il est administré entre 2 et 16 nanogrammes/kg/min­par voie intraveineuse. Une inhibition significative de l'agrégationpla­quettaire induite par l'adénosine diphosphate est observée à des doseségales ou supérieures à 4 nanogrammes/kg/min.

Il a été montré que les effets sur les plaquettes disparaissent dans les2 heures suivant l'arrêt de la perfusion d'époprosténol, et que lesmodifications hémodynamiques reviennent à leur niveau initial dans les10 minutes suivant l’arrêt d'une perfusion d'époprosténol de 60 minutesà une dose comprise entre 1 et 16 nanogrammes/kg/min.

Des doses circulantes plus élevées d'époprosténol(20 na­nogrammes/kg/min) dispersent les agrégats circulants de plaquettes etaugmentent jusqu'à deux fois le temps de saignement cutané.

L'époprosténol potentialise l'activité anticoagulante de l'héparined'environ 50 %, réduisant potentiellement la libération du facteurneutralisant de l'héparine.

Six études contrôlées versus héparine et cinq études dans un contexted'urgence ont exploré, en utilisant plusieurs techniques, la place del'époprosténol dans la prise en charge générale de la dialyse rénale. Lesprincipaux critères d'efficacité incluaient l’épuration de l’uréesanguine et de la créatinine, ainsi que l’élimination du fluide(ultrafil­tration) pendant la dialyse, et la coagulation dans le circuitextra-corporel.

Au cours des principales études contrôlées et des études dans un contexted'urgence, des cas de coagulation majeure (dialyse définitivement arrêtée ounécessitant un remplacement de rein artificiel) sont survenus dansapproxima­tivement 9 % (n = 56) de toutes les dialyses avec époprosténol etdans moins de 1 % (n = 1) des dialyses avec héparine. La plupart des dialysesavec époprosténol (67 %) nécessitant le remplacement du rein artificiel ontété menées à terme par la suite sous époprosténol, sans coagulation.Tou­tefois, 9 dialyses sur 27 sous époprosténol ont échoué malgré demultiples tentatives.

Indépendamment des difficultés techniques, survenant rarement avec l'un oul'autre traitement, aucune coagulation majeure limitant la dialyse ne s'estproduite dans 93 % de toutes les dialyses avec l’époprosténol et dans 99 %de toutes les dialyses avec l’héparine.

Des coagulations mineures (suffisantes pour nécessiter une intervention,mais n'imposant ni l'arrêt permanent de la dialyse ni le changement du reinartificiel) ont été rapportées plus fréquemment au cours des dialyses avecl’époprosténol qu’avec les dialyses avec l’héparine. Aucune coagulationmineure n'a été rapportée dans le groupe des dialyses utilisant l'héparineversus 5 % (n = 32) dans le groupe des dialyses utilisant l'époprosténol.

Une coagulation visible (ne nécessitant pas d’intervention) a étérapportée dans 31 % des dialyses sous époprosténol et dans 5 % des dialysessous héparine.

Afin d'établir que les patients dialysés rénaux à risque accrud'hémorragie saignent moins fréquemment avec l'époprosténol qu'avecl'héparine, 2 études majeures prospectives et contrôlées ont étéréalisées. Chaque patient a été randomisé afin de bénéficier d'uneséquence de dialyses sous héparine ou époprosténol, à savoir jusqu'à6 dialyses par sujet dans une étude, et jusqu'à 3 dialyses par sujet dansl'autre étude.

Le risque de saignement a été défini comme suit :

· Risque très élevé – présence de saignement actif au moment où ladialyse est initiée.

· Risque élevé – sujet ayant eu, dans les 3 jours précédant ladialyse, un saignement actif se résorbant pendant la phase de pré-dialyse oupatient ayant eu une plaie chirurgicale ou traumatique dans les 3 joursprécédant la dialyse.

Douze patients à risque très élevé d'hémorragie ont reçu 35 dialysesavec l’époprosténol et 11 patients ont reçu 28 dialyses avecl’héparine au cours d'études contrôlées. Seize patients ont reçu24 dialyses avec l’époprosténol dans des études d'urgence.

Dans des études contrôlées, lorsque toutes les dialyses ont étécombinées pour chaque traitement (héparine ou époprosténol), des saignementsont été observés chez un plus grand nombre de patients dans le groupehéparine que dans le groupe époprosténol, le jour précédant la dialyse (n =13/17 vs. 8/23), le jour de la dialyse (n = 25/28 vs. 16/35) et le jour suivantla dialyse (n = 16/24 vs. 5/24).

Chez les patients pour lesquels les saignements ont perduré, l’évolutionde la sévérité des saignements a été évaluée. La sévérité dessaignements chez ces patients s'est révélée plus fréquemment amélioréeavec l'époprosténol, le jour précédant la dialyse et le jour de la dialyse(pré-dialyse : n = 4/8 ; dialyse : n = 6/16), qu'avec l'héparine (pré-dialyse: n = 4/13 ; dialyse : n = 4/25).

Toutefois, le contraire a été observé au cours des jours suivant ladialyse avec l'époprosténol (n = 1/5) comparativement à l'héparine (n =8/16). Une aggravation de la sévérité des saignements a été observéependant seulement un jour de dialyse avec l'époprosténol (n = 1/16) versus5 jours de dialyse (n = 5/25) et 2 jours de pré-dialyse (n = 2/13) avecl'héparine.

Les patients chez lesquels aucun saignement n'a clairement pu être mis enévidence juste avant leur première dialyse dans l'étude, mais qui ont saignédans les 3 jours auparavant ont été classés à haut risque d’hémorragie.Dix-neuf patients ont reçu 51 dialyses avec l’héparine et 19 patients ontreçu 44 dialyses avec l’époprosténol au cours d'études contrôlées.

Lorsque toutes les dialyses ont été combinées, une légère majorité depatients ont saigné pendant la période de pré-dialyse (n = 12/25 vs. 8/32),pendant la dialyse (23/44 vs. 15/51) et après la dialyse (8/34 vs. 5/44)comparati­vement aux patients du groupe héparine pendant les mêmespériodes.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Du fait de son instabilité chimique, de son effet important et de sa courtedemi-vie, il n'a pas été identifié de méthode assez précise pour mesurer laquantité d'époprosténol dans les liquides biologiques.

L'époprosténol administré par voie intraveineuse est rapidement distribuédu sang aux tissus.

A une température et un pH physiologiques normaux, l'époprosténol sedégrade spontanément en 6-oxo- prostaglandine F1 alpha, mais il subitégalement une dégradation enzymatique en d'autres produits.

Après administration d'époprosténol radiomarqué chez l'homme, au moins16 métabolites ont été retrouvés, dont 10 ont été identifiésstruc­turellement.

A la différence de beaucoup d'autres prostaglandines, l'époprosténoln'est pas métabolisé au niveau de la circulation pulmonaire.

La demi-vie de dégradation spontanée en 6-oxo-protaglandine F1 alpha chezl'homme ne devrait pas excéder 6 minutes, et est probablement de l’ordre de2 à 3 minutes, d'après les estimations faites à partir des résultats invitro des taux de dégradation de l'époprosténol sur sang humain total.

Suite à l'administration d'époprosténol radiomarqué chez l'homme, le tauxde radioactivité retrouvé dans les urines et les fèces était respectivementde 82 % et 4 %.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et dedéveloppement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Aucune étude animale au long cours n’a été effectuée pour déterminerle potentiel carcinogène de l'époprosténol.

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol

Glycine

Chlorure de sodium

Hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH)

Glycine

Chlorure de sodium

Hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH)

Eau pour préparations injectables

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, àl'exception de ceux mentionnés à la rubrique 4.2.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a étédémontrée pendant 24h à 2°C et 8°C.

Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditionsde conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seuleresponsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à unetempérature comprise entre 2°C et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C, à l'abri de lalumière.

Ne pas congeler les solutions reconstituées d'EPOPROSTENOL INTSELCHIMOS.

Jeter toute solution reconstituée préalablement congelée.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution,voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de poudre : Poudre en flacon (verre de type I).

Falcon de solvant : 50 ml de solvant en flacon (verre de type I).

Filtre.

Les conditionnements suivants sont disponibles :

· Un flacon de 0,5 mg de poudre et un flacon de solvant et un filtre.

· Un flacon de 0,5 mg de poudre et deux flacons de solvant et unfiltre.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Taille des conditionnements :

Hypertension artérielle pulmonaire

Les quatre conditionnements suivants sont disponibles pour une utilisationdans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire :

Un flacon de 0,5 mg de poudre et un ou deux flacon(s) de solvant et unfiltre.

Un flacon de 1,5 mg de poudre et un ou deux flacon(s) de solvant et unfiltre.

Dialyse rénale

Seul le conditionnement de 0,5 mg est adapté à une utilisation en dialyserénale.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

La stabilité de la solution d’EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS dépend du pH.Seul le solvant fourni doit être utilisé pour reconstituer la solution avec lapoudre lyophilisée d’EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS et seules les solutions pourperfusion recommandées doivent être utilisées dans les proportions indiquéespour toute dilution supplémentaire afin de maintenir le pH requis.

Reconstitution, dilution et calcul du débit de perfusion :

La préparation de la perfusion et le calcul du débit de perfusionrequièrent une attention particulière.

Respecter les instructions figurant ci-dessous.

La reconstitution et la dilution d’EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS doivent êtreeffectuées dans des conditions d'asepsie stricte assurant la stérilité,immé­diatement avant l'utilisation clinique de la solution.

Le conditionnement adapté à une utilisation en dialyse rénale contient0,5 mg de poudre lyophilisée d’EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS et 50 ml desolvant.

Reconstitution de la solution

1. Utiliser uniquement le solvant fourni pour la reconstitution.

2. Prélever environ 10 ml du solvant dans une seringue stérile etl'injecter dans le flacon contenant 0,5 mg de poudre lyophiliséed’EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS puis agiter doucement jusqu'à dissolution de lapoudre.

3. Prélever la solution d’EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS ainsi obtenue avecla seringue et la réinjecter dans le volume de solvant restant ; bienmélanger.

Cette solution correspond à la solution dite „solution concentrée“ etcontient 10 000 nanogram­mes/ml d’EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS. Seule cettesolution concentrée peut être utilisée pour une dilution avantutilisation.

Lorsque 0,5 mg de poudre pour perfusion intraveineuse d’EPOPROSTENO­LINTSEL CHIMOS est reconstitué avec 50 ml de solvant, la solution injectablefinale a un pH d'environ 10,5 et contient environ 30 mg d'ions sodium.

Dilution

La solution concentrée doit être diluée avant utilisation. Elle peut êtrediluée avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 % m/v, à condition dene pas excéder un ratio de 6 volumes de solution de chlorure de sodium 0,9 %m/v pour 1 volume de solution concentrée, par exemple 50 ml de solutionconcentrée diluée avec un maximum de 300 ml de solution de chlorure de sodiumà 0,9 % m/v.

Les autres solvants communément utilisés pour la voie intraveineuse ne sontpas adaptés pour diluer la solution concentrée car ils ne permettent pasd’atteindre le pH requis. Les solutions d’EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS sontmoins stables avec un pH faible.

Pour diluer la solution concentrée, la prélever avec une seringue de grosvolume puis fixer le filtre fourni sur la seringue.

Transférer la solution concentrée directement dans la solution de perfusionchoisie en exerçant une pression ferme sans être excessive ; le tempsnécessaire à la filtration des 50 ml de solution concentrée est en généralde 70 secondes. Bien mélanger.

Le filtre ne doit être utilisé qu'une seule fois, puis jetéaprès usage.

Lorsqu'elle est reconstituée et diluée comme indiqué ci-dessus, lasolution pour perfusion d’EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS a un pH d'environ 10 etconserve 90 % de son efficacité initiale pendant environ 12 heuresà 25°C.

Calcul du débit de perfusion

Le débit de perfusion peut être calculé au moyen de la formulesuivante :

Débit de perfusion (ml/h) = Débit de perfusion (ml/min) x 60

Formules de débit de perfusion – exemples

Utilisé en dialyse rénale, EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS peut êtreadministré sous forme de solution concentrée (a) ou sous formediluée (b).

a) Utilisation de la solution concentrée, c'est-à-dire10 000 na­nogrammes/ml d’EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS :

b) Dilué : Une dilution communément utilisée est :

10 ml de solution concentrée + 40 ml de solution de chlorure de sodium à0,9 % m/v.

Concentration obtenue = 2 000 nanogram­mes/ml de EPOPROSTENOL INTSELCHIMOS :

Dans le cas où une pompe pouvant délivrer de petits volumes constants deperfusion est utilisée, des aliquots de solution concentrée peuvent êtredilués dans une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 % m/v.

Les quatre conditionnements suivants sont disponibles pour une utilisationdans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire :

· Un flacon contenant 0,5 mg d’EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS sous forme depoudre lyophilisée et stérile, fourni avec un ou deux flacon(s) de solvant de50 ml et un filtre.

· Un flacon contenant 1,5 mg d’EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS sous forme depoudre lyophilisée et stérile fourni avec un ou deux flacons de solvants de50 ml et un filtre.

Dans un premier temps, un conditionnement contenant du solvant pour usageparentéral doit être utilisé. Dans le cas d'un traitement au long cours parEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS, la concentration finale de la solution peut êtreaugmentée par l'ajout d'un flacon supplémentaire de 0,5 mg ou 1,5 mg depoudre lyophilisée d’EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS. Seuls des flacons d'unequantité identique à ceux inclus dans le conditionnement d'initiation dutraitement peuvent être utilisés pour augmenter la concentration finale de lasolution.

Reconstitution de la solution :

La reconstitution doit être effectuée conformément aux instructionsdé­taillées pour la dialyse rénale.

Lorsqu’un conditionnement contenant 1,5 mg d’EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOSest reconstitué avec 50 ml de solvant, la concentration obtenue est de30 000 nano­grammes/ml.

Dilution :

EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS peut être utilisé soit sous forme de solutionconcentrée soit sous forme diluée dans le traitement de l'hypertensio­nartérielle pulmonaire. Seul le solvant fourni peut être utilisé pour unedilution de la solution reconstituée d’EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS.

Une solution de chlorure de sodium à 0,9 % m/v ne doit pas être utiliséelorsqu’E­POPROSTENOL INTSEL CHIMOS est utilisé dans le traitement del'hypertension artérielle pulmonaire. EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS ne doit pasêtre administré avec d'autres solutions ou d'autres médicaments à usageparentéral lorsqu'il est utilisé dans l’hypertension artériellepul­monaire.

Pour diluer la solution concentrée, la prélever avec une seringue de grosvolume puis fixer le filtre stérile fourni sur la seringue.

Transférer la solution concentrée directement dans le solvant en exerçantune pression ferme sans être excessive ; le temps nécessaire à la filtrationdes 50 ml de solution concentrée est en général de 70 secondes. Bienmélanger.

Le filtre ne doit être utilisé qu'une seule fois, puis jetéaprès usage.

Les concentrations communément utilisées dans le traitement del'hypertension artérielle pulmonaire sont les suivantes :

· 5 000 nanogram­mes/ml – Un flacon contenant 0,5 mg d’EPOPROSTENO­LINTSEL CHIMOS reconstitué et dilué pour un volume total de 100 ml dans lesolvant.

· 10 000 nanogram­mes/ml – Deux flacons contenant 0,5 mgd’EPOPROS­TENOL INTSEL CHIMOS reconstitués et dilués pour un volume total de100 ml dans le solvant.

· 15 000 nanogrammes – 1,5 mg d’EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOSreconstitué et dilué pour un volume total de 100 ml dans le solvant.

Calcul du débit de perfusion :

Le débit de perfusion peut être calculé au moyen de la formulesuivante :

Débit de perfusion (ml/h) = Débit de perfusion (ml/min) x 60

Des exemples de concentrations communément utilisées dans l'hypertensio­nartérielle pulmonaire sont décrits ci- dessous.

Débits de perfusion pour une concentration de5 000 nanogram­mes/ml :

Débits de perfusion pour une concentration de 15 000 nanogram­mes/ml

Des débits de perfusion plus élevés et par conséquent des solutions plusconcentrées peuvent être nécessaires lors d'une administration­d’EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS au long cours.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

INTSEL CHIMOS

1 rue Royale

162 bureaux de la colline

92210 saint cloud

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 577 922 9 9 : poudre en flacon (verre) + 1 flacon (verre) de50 ml de solvant + filtre

· 34009 577 923 5 0 : poudre en flacon (verre) + 2 flacons (verre) de50 ml de solvant + filtre

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation : 28 juillet 2010.

<Date de dernier renouvellement :{JJ mois AAAA}>

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière réservée aux spécialisteset/ou aux services spécialisés en pneumologie ou en cardiologie.

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