EQWILATE 500 UI FVW / 500 UI FVIII, poudre et solvant pour solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

EQWILATE 500 UI FVW / 500 UI FVIII, poudre et solvant pour solutioninjectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

EQWILATE se présente sous forme de poudre et de solvant pour solutioninjectable. Chaque flacon contient:

· 500 UI de facteur von Willebrand humain (FVW) et 500 UI de facteur VIIIde coagulation humain par flacon de EQWILATE 500 UI FVW / 500 UI FVIII, poudreet solvant pour solution injectable.

Après reconstitution avec 5 ml d’eau pour préparations injectablescon­tenant 0,1 % de polysorbate 80, le produit contient environ 100 UI/ml defacteur von Willebrand humain.

L’activité spécifique d’EQWILATE est ³ 67 UI de FVW:RCo/mg deprotéine. L’activité du FVW (UI) est déterminée par la mesure del’activité du cofacteur de la ristocétine (VWF:RCo) par rapport au standardinter­national pour le concentré de facteur von Willebrand (OMS).

Après reconstitution avec 5 ml d’eau pour préparations injectablescon­tenant 0,1 % de polysorbate 80, le produit contient environ 100 UI/ml defacteur VIII de coagulation humain.

L’activité (UI) est déterminée en utilisant le dosage chromogénique dela Pharmacopée Européenne. L’activité spécifique d’EQWILATE est ³67 UI FVIII:C/mg de protéine.

Produit à partir du plasma de donneurs humains.

Excipient(s) à effet notoire :

EQWILATE 500 UI FVW / 500 UI FVIII : 11,7 mg de sodium par ml de solutionrecon­stituée (58,7 mg par flacon).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable

Poudre lyophilisée: poudre ou solide friable de couleur blanche àjaune pâle.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Prophylaxie et traitement des hémorragies ou des saignements d’originechirur­gicale chez des patients atteints de la maladie de von Willebrand (MVW),lorsque le traitement par la desmopressine (DDAVP) seule est inefficace oucontre-indiqué.

Prophylaxie et traitement des épisodes hémorragiques chez les patientsatteints d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII).

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré sous la surveillance d’un spécialistedu traitement des troubles de la coagulation. Le produit est à usage unique etil convient d’administrer la totalité du contenu du flacon. Tout reste deproduit non utilisé doit être éliminé conformément à la réglementation­locale en vigueur.

Le rapport entre le FVW:RCo et le FVIII:C est de 1:1. En général, 1 UI/kgde FVW:RCo et 1 UI/kg de FVIII:C augmentent les taux plasmatiques de chaqueprotéine de 1,5 à 2% de l’activité normale. Habituellement, environ 20 à50 UI d’EQWILATE/kg de poids corporel sont nécessaires pour assurerl’hémostase. Ceci permet d’augmenter le FVW:RCo et le FVIII:C d’environ30 à 100% chez les patients.

Une dose initiale de 50 à 80 UI d’EQWILATE/kg de poids corporel peutêtre nécessaire, particulièrement chez les patients atteints de la maladie devon Willebrand de type 3, pour lesquels le maintien des taux plasmatiquessou­haités nécessite des doses plus importantes que pour les autres types demaladie de von Willebrand.

Population pédiatrique

La sécurité et l’’efficacité d’EQWILATE chez les enfants âgés demoins de 6 ans n’ont pas encore été établies.

Prévention des hémorragies lors d’une chirurgie ou en cas de traumatismesévère :

Pour la prévention des hémorragies lors d’une chirurgie, EQWILATE doitêtre administré 1–2 heures avant le début de la procédure chirurgicale. Untaux de FVW:RCo ≥ 60 UI/dl (≥ 60%) et un taux de FVIII:C ≥ 40 UI/dl (≥40%) doivent être atteints.

Une dose appropriée doit être ré-administrée toutes les 12 à24 heures. La posologie et la durée du traitement dépendent de l’étatclinique du patient, de la nature et de la sévérité du saignement, et destaux de FVW:RCo et de FVIII:C.

Chez les patients recevant un concentré de FVW contenant du FVIII, ilconvient de suivre les taux plasmatiques de FVIII:C afin de détecter lapersistance éventuelle d’un taux plasmatique trop élevé de FVIII:C,susceptible d’accroître le risque d’événements thrombotiques, enparticulier chez les patients présentant des facteurs de risque cliniques oubiologiques. Si l’on constate des taux plasmatiques de FVIII:C trop élevés,des doses plus faibles et/ou l’augmentation de l’intervalle entre les dosesou le recours à un produit à base de FVW contenant une plus faibleconcentration en FVIII doivent être envisagés.

Prophylaxie :

Pour la prophylaxie à long terme contre les saignements chez les patientsatteints de la maladie de von Willebrand, des doses de 20–40 UI/kg de poidscorporel doivent être administrées 2 à 3 fois par semaine. Dans certainscas, comme chez les patients présentant des saignements gastro-intestinaux, desdoses plus élevées peuvent s’avérer nécessaires.

Surveillance du traitement

Au cours du traitement, il est conseillé d'effectuer une déterminationap­propriée des taux de facteur VIII afin d'évaluer la dose à administrerainsi que la fréquence de renouvellement des injections. Selon les patients, laréponse au facteur VIII peut varier, entraînant des taux de récupération invivo et des demi-vies différentes. Dans le cas d’une interventionchi­rurgicale majeure, en particulier, un contrôle précis du traitementsub­stitutif par des tests de coagulation (activité plasmatique du facteur VIII)est indispensable.

Posologie

La dose et la durée du traitement de substitution dépendent de lasévérité du déficit en facteur VIII, de la localisation et de l’importancedu saignement, et de l’état clinique du patient.

Le nombre d’unités de facteur VIII administré est exprimé en UnitésInterna­tionales (UI), calculées à l’aide du standard OMS pour lesconcentrés de facteur VIII. L’activité plasmatique du facteur VIII estexprimée en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), ou, depréférence en unités internationales (par rapport au standard internationalpour le facteur VIII plasmatique).

L’activité du facteur VIII de 1 unité internationale (UI) estéquivalente à la quantité de facteur VIII présente dans 1 ml de plasmahumain normal.

Traitement à la demande :

Le calcul de la dose nécessaire de facteur VIII est basé sur la notionempirique que 1 unité internationale (UI) de facteur VIII par kg de poidscorporel augmente le taux plasmatique de 1,5 à 2% de l’activité normale. Ladose nécessaire est déterminée à l’aide de la formule suivante :

Unités nécessaires = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée enfacteur VIII (%) (UI/dl) x 0,5

La quantité à administrer et la fréquence d’administration doiventtoujours être déterminées en tenant compte de l’efficacité cliniqueindivi­duelle. En cas de survenue de l’un des accidents hémorragiques­suivants, l’activité en facteur VIII ne doit pas être inférieure àl’activité plasmatique indiquée (en % de la normale ou UI/dl) pour la duréede traitement correspondante.

Le tableau suivant peut être utilisé pour aider à déterminer la dosenécessaire en cas d’accidents hémorragiques et d’intervention­chirurgicale :

Prophylaxie :

Pour une prophylaxie à long terme des saignements chez les patients atteintsd’hémop­hilie A sévère, les doses habituelles sont de 20 à 40 UI defacteur VIII par kg de poids corporel et doivent être administrées tous les2 à 3 jours. Dans certains cas, particulièrement chez les jeunes patients,des intervalles d’administration plus courts ou des doses plus importantespeuvent être nécessaires.

Perfusion continue :

Une analyse pharmacocinétique doit être réalisée préalablement àl’intervention chirurgicale afin d’obtenir une estimation de la clairance.La vitesse de perfusion initiale se calcule de la façon suivante :

Vitesse de perfusion (UI/kg/h) = clairance (ml/kg/h) x concentration àl’équilibre désirée (UI/ml)

Après les premières 24 heures de perfusion continue, la clairance doitêtre recalculée tous les jours en utilisant l’équation de l’étatd’équilibre avec la concentration mesurée et la vitesse de perfusionconnue.

Population pédiatrique

Les données sont insuffisantes pour recommander l’usage d’EQWILATE chezles enfants de moins de 6 ans atteints d’hémophile A.

Par voie intraveineuse.

La vitesse d’injection ou de perfusion ne doit pas dépasser 2 à 3 mlpar minute.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à l’un des principes actifs ou à l’un des excipientsdécrits à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Traçabilité

Dans le but d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, lenom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairementenre­gistrés.

Hypersensibilité

EQWILATE peut causer des réactions d’hypersensibilité de type allergique.Le médicament contient des traces de protéines humaines autres que le facteurVIII. Si des symptômes d’hypersensibilité apparaissent, les patients doiventarrêter immédiatement l’administration et contacter leur médecin.

Les patients doivent être informés des signes précoces d’une réactiond’hyper­sensibilité comprenant des réactions urticariennes, une urticairegéné­ralisée, une oppression thoracique, une respiration asthmatiforme, unehypotension et une anaphylaxie.

En cas de choc, le traitement médical standard relatif à l’état de chocdoit être instauré.

Agents transmissibles

Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d’agentsinfectieux par les médicaments préparés à partir du sang ou du plasma humaincomprennent la sélection des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiquessur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsi que la mise en œuvre dansle procédé de fabrication d’étapes efficaces pourl’inactiva­tion/éliminati­on virale. Cependant, lorsque des médicamentspréparés à partir du sang ou du plasma humain sont administrés, le risque detransmission d’agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Cecis’applique également aux virus inconnus ou émergents et aux autres typesd’agents infectieux.

Les mesures prises sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virusenveloppés tels que le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus del’hépatite B (VHB) et le virus de l’hépatite C (VHC), et pour le virusnon-enveloppé de l’hépatite A. Ces mesures restent cependant limitéesvis-à-vis de certains virus non enveloppés comme le parvovirus B19.

L’infection par le parvovirus B19 peut être sévère chez la femmeenceinte (infection fœtale) et chez les patients immunodéficients ou atteintsd’une augmentation de la destruction des hématies (anémie hémolytique).

Il est recommandé que les patients traités régulièrement ou de façonrépétitive par des concentrés de FVW/facteurs VIII plasmatiques humainssoient correctement vaccinés (hépatite A et hépatite B).

A chaque injection d’EQWILATE, il est fortement recommandé de relever lenom et le numéro de lot du produit afin de conserver la traçabilité entre lepatient et le lot du produit.

Événements thromboemboliques

Lorsqu’il utilise des concentrés de FVW contenant du FVIII, le médecintraitant doit tenir compte de l’augmentation importante de FVIII:C qui peutêtre provoquée par un traitement continu. Chez les patients recevant desconcentrés de FVW contenant du FVIII, les taux plasmatiques de FVIII:C doiventêtre surveillés pour éviter un taux plasmatique de FVIII:C trop élevé,susceptible d’accroître le risque d’accidents thrombotiques.

Il existe un risque d’accidents thrombotiques lorsque des concentrés deFVW contenant du FVIII sont utilisés, particulièrement chez les patientsprésentant des facteurs de risque cliniques ou biologiques. Aussi, les signesprécoces de thrombose doivent être surveillés chez les patients à risque.Une prophylaxie contre une thrombo-embolie veineuse doit être mise en place,conformément aux recommandations en vigueur.

Inhibiteurs

Les patients atteints de la maladie de von Willebrand, particulièrement detype 3, peuvent développer des anticorps neutralisants (inhibiteurs) du FVW. Siles niveaux d’activité plasmatique attendus pour le FVW:RCo ne sont pasatteints, ou si l’hémorragie n’est pas contrôlée avec des dosesappropriées, un test biologique adapté doit être réalisé pour déterminersi un inhibiteur du FVW est présent. Chez les patients présentant desconcentrations élevées d’inhibiteurs, le traitement par le FVW peut ne pasêtre efficace et d’autres options thérapeutiques doivent êtreconsidérées. Le suivi de tels patients doit être réalisé par des médecinsexpéri­mentés dans le traitement de patients présentant des troubles del’hémostase.

Inhibiteurs

L'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est unecomplication connue du traitement des patients atteints d'hémophilie A. Cesinhibiteurs sont habituellement des immunoglobulines IgG dirigées contrel’activité procoagulante du facteur VIII et sont mesurées en UnitésBethesda par ml de plasma par le test modifié. Le risque de développer desinhibiteurs est corrélé à la gravité de la maladie ainsi qu’àl'exposition au facteur VIII, ce risque étant le plus élevé au cours des50 premiers jours d'exposition et présent tout au long de la vie bien qu’ilsoit peu fréquent.

La pertinence clinique de l’apparition d’inhibiteurs dépendra du titred’inhibiteurs ; un faible titre d’inhibiteurs provisoire ou constantprésente un risque de réponse clinique insuffisante moins élevé qu’untitre élevé d’inhibiteurs.

De manière générale, tous les patients traités avec des produits defacteur VIII de coagulation doivent faire l’objet d’une surveillanceso­igneuse pour détecter l’apparition d'inhibiteurs par un suivi clinique età l'aide de tests biologiques appropriés.

Si le taux de facteur VIII plasmatique attendu n’est pas atteint ou sil’hémorragie n’est pas contrôlée par une dose adéquate, un dosage doitêtre réalisé afin de rechercher la présence d’un inhibiteur du facteurVIII. Chez les patients présentant un titre élevé d’inhibiteur, letraitement en facteur VIII peut ne pas être efficace et d’autres optionsthérape­utiques doivent être considérées.

Le suivi de tels patients doit être effectué par des médecinsexpéri­mentés dans la prise en charge de l’hémophilie et des inhibiteurs dufacteur VIII.

Événements cardiovasculaires

Chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaires, letraitement de substitution en facteurs VIII peut augmenter le risquecardiovas­culaire.

Complications liées au cathéter

Si un dispositif d’accès veineux central (DAVC) est nécessaire, le risquede complications liées au DAVC, notamment des infections locales, unebactériémie et une thrombose au site du cathéter, doit être envisagé.

Ce médicament contient jusqu’à 58,7 mg de sodium par flacon d’EQWILATE500 UI FVW / 500 UI FVIII, poudre et solvant pour solution injectable, ce quiéquivaut à de 2,94% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandépar l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Population pédiatrique

Les avertissements et précautions cités s’appliquent tant aux adultesqu’aux enfants.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune interaction entre le facteur VIII de coagulation humaine et d’autresmédicaments n’a été rapportée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune étude sur la reproduction animale n’a été menée avec leFVW/facteur VIII.

Il n’y a pas de données disponibles sur l’utilisation d’EQWILATEpendant la grossesse ou l’allaitement.

EQWILATE ne doit être administré qu’en cas de nécessité absolue chezles femmes présentant un déficit en FVW, au cours de la grossesse ou del’allaitement, en tenant compte du fait que l’accouchement augmente lerisque d’accidents hémorragiques chez ces patientes.

En raison du très petit nombre de cas d’hémophilie A chez la femme, iln’y a pas de données disponibles sur l’utilisation d’EQWILATE pendant lagrossesse et l’allaitement. Aussi, EQWILATE ne doit être administré qu’encas de nécessité absolue au cours de la grossesse et de l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

EQWILATE n’a aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (qui peuvent comprendreœdème de Quincke, sensation de brûlure et de piqûre au site d’injection,fris­sons, rougeurs, urticaire généralisée, érythème, prurit, éruptioncutanée, céphalées, réactions urticariennes, hypotension, léthargie,nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, dyspnée,fourmi­llements, vomissements, respiration asthmatiforme) ont été rarementobservées, et peuvent dans certains cas évoluer vers une réactionanaphy­lactique sévère (voire un état de choc).

Les patients atteints de la maladie de von Willebrand, particulièrement lespatients de type 3, peuvent très rarement développer des anticorpsneutra­lisants du FVW. L’apparition de tels inhibiteurs se caractérise par uneréponse clinique inadaptée. Ces inhibiteurs surviennent en associationétroite avec des réactions anaphylactiques. Aussi, la présence d’inhibiteurdoit être recherchée chez les patients développant une réactionanaphy­lactique.

Dans de tels cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé dansles maladies hémorragiques (hémophilie, maladie de Willebrand, …).

A ce jour, aucun cas d’inhibiteur du facteur von Willebrand n’a étérapporté des études cliniques ni de l’expérience post-marketing pourEQWILATE.

Il existe un risque d’accidents thrombotiques, particulièrement chez lespatients présentant des facteurs de risque cliniques ou biologiques. Uneprophylaxie contre une thrombo-embolie veineuse doit être mise en place,conformément aux recommandations en vigueur.

Chez les patients recevant des concentrés de FVW contenant du FVIII, lestaux plasmatiques en FVIII:C trop importants peuvent augmenter le risqued’accidents thrombotiques.

Des anticorps neutralisants (inhibiteurs) peuvent apparaître chez despatients atteints d’hémophilie A traités avec le facteur VIII, y comprisavec Eqwilate (voir rubrique 5.1). Une telle apparition se manifeste par uneréponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter uncentre spécialisé en hémophilie.

Pour les informations sur la sécurité virale, voir rubrique 4.4.

Liste des effets indésirables

Le tableau suivant résume les effets indésirables observés au cours desétudes cliniques, des études de sécurité menées après la commercialisationdu produit et proviennent d’autres sources réunissant des donnéespost-commercialisation. Ces effets indésirables sont classés par catégorieselon la classification système-organe MedDRA (SOC), le Terme préféré(TP) etla fréquence.

Les fréquences ont été définies selon les critères suivants : trèsfréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent(≥1/1 000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1 000), très rare(<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

Pour les effets indésirables rapportés spontanément après lacommerciali­sation, la fréquence à laquelle ils ont été rapportés estclassée comme « indéterminée ».

* La fréquence est déterminée d’après des études sur des produits defacteur VIII menées auprès de patients atteints d’hémophilie A sévère.PPT = patients précédemment traités, PUP = patients non traitésprécédemment (previously-untreated patients).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun symptôme lié à un surdosage avec le FVW ou le facteur VIII humainn’a été rapporté.

Des événements thromboemboliques sont possibles en cas de surdosageimportant.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmaco-thérapeutique : Antihémorragiques : facteurs de coagulationsanguine : facteur Willebrand et facteur VIII de coagulation en association.

Code ATC : B02BD06.

Le FVW (issu du concentré) est un constituant normal du plasma humain etagit comme le FVW endogène.

L’administration de FVW permet la correction des anomalies del’hémostase présentes chez les patients souffrant d’un déficit en FVW, àdeux niveaux :

· Le FVW rétablit l’adhésion des plaquettes au sous-endothéliumvas­culaire au niveau de la lésion (en fixant à la fois le sous-endothéliumvas­culaire et la membrane plaquettaire), permettant l’hémostase primairecomme le montre la réduction du temps de saignement. Cet effet intervientimmé­diatement et dépend pour une grande part du niveau de polymérisation dela protéine ;

· Le FVW produit une correction retardée du déficit associé en facteurVIII. Administré par voie intraveineuse, le FVW se lie au facteur VIIIendogène (qui est produit normalement par le patient) et, en stabilisant cefacteur, réduit sa dégradation rapide. Pour ces raisons, l’administration deFVW pur (concentré de FVW présentant un faible taux de facteur VIII) permet denormaliser le taux de FVIII:C dans un deuxième temps après la premièreperfusion. L’administration de concentrés de FVW contenant du facteur VIIIpermet de normaliser le taux de FVIII:C immédiatement après la premièreperfusion.

Outre son rôle protecteur vis-à-vis du facteur VIII, le FVW intervient entant que médiateur de l’adhésion plaquettaire au niveau des lésionsvasculaires et joue un rôle dans l’agrégation plaquettaire.

Le complexe facteur VIII/facteur de von Willebrand est constitué de deuxmolécules (facteur VIII et facteur de von Willebrand) ayant deux fonctionsphysi­ologiques différentes. Injecté à un patient hémophile, le facteur VIIIse lie au facteur de von Willebrand dans la circulation du patient.

Le facteur VIII activé agit en tant que cofacteur du facteur IX activé, enaccélérant la conversion du facteur X en facteur X activé. Le facteur Xactivé convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit alors lefibrinogène en fibrine et un caillot peut se former.

L’hémophilie A est un déficit de la coagulation sanguine héréditaireet lié au sexe, dû à une diminution des taux du FVIII:C, et se caractérisepar des hémorragies profuses dans les articulations, les muscles, ou lesorganes internes, soit spontanément ou à la suite de traumatismes accidentelsou chirurgicaux. A l’aide d’un traitement de substitution, les tauxplasmatiques du facteur VIII sont augmentés, permettant ainsi une correctiontem­poraire du déficit en ce facteur et une correction des risqueshémorra­giques.

Il est à noter que le taux de saignement annualisé (TSA) n’est pascomparable entre les différents concentrés de facteur ni entre lesdifférentes études cliniques.

Outre son rôle en tant que protéine protectrice du facteur VIII, le facteurde von Willebrand permet l’adhésion des plaquettes aux sites des lésionsvasculaires et participe à l’agrégation plaquettaire.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le FVW (issu du concentré) est un constituant normal du plasma humain etagit comme le FVW endogène.

Les résultats suivants ont été observés, sur la base d’uneméta-analyse de 3 études pharmacocinétiques ayant inclus 24 patientséva­luables présentant tous les types de FVW.

ASC : Aire sous la courbe ;TRM : Temps de résidence moyen dansl’organisme

Le facteur VIII (issu du concentré) est un constituant normal du plasmahumain et agit comme le facteur VIII endogène. Après l’injection du produit,environ deux tiers à trois quarts du facteur VIII restent dans la circulation.Le taux d’activité plasmatique du facteur VIII obtenu doit être entre 80 et120% de l’activité coagulante de l’activité du facteur VIII prévue.

L’activité plasmatique du facteur VIII diminue suivant une courbeexponentielle décroissante en deux phases. Dans la phase initiale, ladistribution entre le compartiment intravasculaire et les autres compartiments(flu­ides corporels) se fait avec une demi-vie d’élimination plasmatique de3 à 6 heures. Dans la phase suivante, plus lente, la demi-vie varie entre8 et 18 heures, avec une moyenne de 15 heures. Ceci correspond à la vraiedemi-vie biologique.

Les résultats suivants ont été observés dans une étude clinique incluant12 patients (test chromogénique, détermination à double mesure) :

ASC : Aire sous la courbe ; TRM : Temps de résidence moyen ; SD : Déviationstandard

5.3. Données de sécurité préclinique

Les FVW et FVIII d’EQWILATE sont des constituants normaux du plasma humainet agissent comme les FVW et FVIII endogènes.

Les tests conventionnels de sécurité de ces composés ne sont pas requissur les animaux étant donné qu’ils n’ajouteraient aucune information utileà l’expérience clinique existante.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Poudre : Chlorure de sodium, glycine, saccharose, citrate de sodium etchlorure de calcium.

Solvant : Eau pour préparations injectables avec 0,1% dePolysorbate 80.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé à d’autres médicaments ou administré simultanément àd’autres préparations pour voie intraveineuse dans le même dispositif deperfusion.

Seuls les dispositifs pour injection/perfusion fournis doivent êtreutilisés car le traitement peut ne pas être efficace en raison del’adsorption des facteur VIII et facteur de von Willebrand sur la surfaceinterne de certains matériels pour injection/per­fusion.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

La stabilité de la solution reconstituée est de 4 heures à températureambiante (maximum de +25°C). Afin d’éviter toute contamination, la solutiondoit être utilisée immédiatement après reconstitution.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver la poudre et le flacon de solvant au réfrigérateur (2°C –8°C). Conserver les flacons dans l’emballage extérieur d’origine pour lesprotéger de la lumière. Ne pas congeler.

Le produit peut être conservé pendant 2 mois à température ambiante(max. +25°C). Dans ce cas, la durée de conservation est de 2 mois, à partirdu moment où le produit a été retiré du réfrigérateur pour la premièrefois. Le patient doit noter la nouvelle date de péremption sur l’emballageex­térieur. La solution reconstituée doit être uniquement utilisée en uneseule fois. Toute solution non utilisée doit être éliminée.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution,voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Un emballage contient :

· 1 flacon de poudre en verre de type 1, fermé par un bouchon (caoutchoucbro­mobutyle) et scellé par un capuchon amovible.

· 1 flacon de solvant (5 ml d’eau pour préparations injectables avec0,1% de Polysorbate 80) en verre de type 1, fermé par un bouchon (caoutchoucha­logénobutyle) et scellé par un capuchon amovible.

· 1 boîte de matériel pour injection intraveineuse (1 dispositif detransfert, 1 trousse de perfusion, 1 seringue jetable)

· 2 compresses imbibées d’alcool

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Veuillez lire toutes les instructions et les respecter soigneusement !

Ne pas utiliser EQWILATE après la date de péremption mentionnée surl'étiquette.

Pendant la procédure décrite ci-dessous, la stérilité doit êtremaintenue !

Avant l’administration, le médicament reconstitué doit être inspectévisue­llement pour y déceler la présence de particules et de colorationanormale.

La solution doit être limpide ou légèrement opalescente. N'utilisez pas desolutions troubles ou présentant des dépôts.

Utiliser immédiatement la solution préparée afin de prévenir toutecontamination microbienne.

N'utiliser que la trousse de perfusion fournie. L'utilisation d'un autrematériel d'injection/per­fusion peut induire des risques additionnels et unéchec du traitement.

Ne pas utiliser le produit directement après sa sortie du réfrigérateur­.Amener le solvant et la poudre contenus dans les flacons fermés à températuream­biante.

Retirer les capuchons amovibles des deux flacons et nettoyer les bouchons encaoutchouc avec l'une des compresses imbibées d'alcool fournies.

Le dispositif de transfert est représenté à la Fig. 1. Placer le flaconde solvant sur une surface plane et le tenir fermement. Prendre le dispositif detransfert et le retourner. Placer la partie bleue du dispositif de transfert surle dessus du flacon de solvant et appuyer fermement jusqu'à ce qu'ils'enclenche (Fig. 2 + 3). Ne pas le faire tourner au moment de le fixer.

À titre de précaution, le pouls doit être mesuré avant et pendantl'injection. S'il se produit une forte augmentation de la fréquence cardiaque,réduire la vitesse d'injection ou interrompre l'administration pendant un courtmoment.

Fixer la seringue à la partie blanche du dispositif de transfert. Retournerle flacon et prélever la solution dans la seringue (Fig. 6).

La solution doit être limpide ou légèrement opalescente.

Dès que la solution a été transférée, tenir fermement le piston de laseringue (en la tenant tournée vers le bas) et retirer la seringue dudispositif de transfert (Fig. 7).

Eliminer le flacon vide ainsi que la partie blanche du dispositif detransfert.

Nettoyer le site d'injection choisi avec l'une des compresses imbibéesd'alcool fournies.

Fixer la trousse de perfusion fournie à la seringue.

Introduire l'aiguille pour injection dans la veine choisie. Si un garrot aété utilisé pour rendre la veine plus facile à voir, ce garrot doit êtrerelâché avant de commencer à injecter EQWILATE.

Du sang ne doit pas pénétrer dans la seringue, en raison du risque deformation de caillots de fibrine.

Injecter la solution dans la veine lentement, pas plus vite que 2 à 3 mlpar minute.

Si plus qu'un flacon d’EQWILATE est utilisé pour un traitement, la mêmeaiguille pour injection et la même seringue peuvent être réutilisées. Ledispositif de transfert est réservé à un usage unique.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

OCTAPHARMA FRANCE

62 BIS, AVENUE ANDRE MORIZET

92100 BOULOGNE BILLANCOURT

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 450 5 2: poudre en flacon (verre de type I) + 5 mL de solvant(5 mL d’eau pour préparations injectables avec 0,1% de polysorbate 80) enflacon (verre de type I) avec dispositifs médicaux. Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Agréé à l’usage des Collectivités. Inscrit sur la liste Rétrocessionet sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS.

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