ERAPYL 50 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ERAPYL 50 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acétate de cyprotérone..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.50 mg

Pour un comprimé sécable.

Excipient : ce médicament contient 104,447 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

Comprimé blanc, rond, plat avec une barre de sécabilité sur une face etgravé « 50 » sur l’autre face.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Hirsutismes féminins majeurs d'origine non tumorale (idiopathique,syn­drome des ovaires polykystiques), lorsqu'ils retentissent gravement sur lavie psycho-affective et sociale.

· Traitement palliatif du cancer de la prostate.

4.2. Posologie et mode d'administration

Chez l'homme

Dans le cancer de la prostate: 200 à 300 mg, soit 4 à 6 comprimés parjour sans interruption.

Chez la femme

Les femmes enceintes ne doivent pas prendre ERAPYL 50 mg. Il est recommandéde vérifier l'absence de grossesse avant le début du traitement.

Chez la femme en période d'activité génitale, ERAPYL 50 mg doit êtreassocié à un estrogène.

Dose d’instauration du traitement :

· Du 1er au 20ème jour du cycle : prendre 1 comprimé d’ERAPYL 50 mgpar jour associé à de l’estradiol ou du valérate d’estradiol (par voieorale ou percutanée) et associer une contraception locale supplémentaire­pendant les deux premiers cycles.

· Du 21ème au 28ème du cycle : ne prendre aucun traitement.

Dose d’entretien :

1 comprimé par jour d’ERAPYL 50 mg ou réduction de la dose à ½comprimé par jour d’ERAPYL 50 mg en fonction des signes cliniques, toujoursen association à l’estradiol ou au valérate d’estradiol pendant les20 jours de prise d’ERAPYL 50 mg.

En cas d’absence de saignement de privation pendant les 8 jours sanstraitement, l’absence de grossesse devra être confirmée par un testimmunologique.

En cas d'oubli, si l'heure de prise est dépassée de plus de 12 heures,l'action contraceptive d’ERAPYL 50 mg n'est plus garantie. Poursuivre letraitement selon le schéma thérapeutique prescrit mais associer des mesurescontra­ceptives supplémentaires (préservatif ou autre) jusqu'à la fin du cycleen cours. En fin de cycle, en cas d'absence de saignement de privation,confirmer l’absence d'une grossesse avant la reprise du traitement.

Après la ménopause : ½ à 1 comprimé par jour pendant 20 jours sur28 si possible en association avec une estrogénothérapie substitutive.

4.3. Contre-indications

· Affections hépatiques graves, tumeurs hépatiques (sauf métastases d'uncancer de la prostate), syndrome de Dubin-Johnson, syndrome de Rotor.

· Tuberculose et maladies cachectisantes (hors cancer de la prostate).

· Existence ou antécédents d'accidents thrombo-emboliques.

· Dépression chronique sévère.

· Anémie à hématies falciformes.

· Antécédents d'ictère ou de prurit persistant durant une grossesse.

· Antécédents d'herpès gestationis.

· Existence ou antécédents de méningiomes

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

ERAPYL peut entraîner à fortes doses une toxicité hépatiquedose-dépendante. Cette toxicité apparaît habituellement plusieurs mois aprèsle début du traitement. Des cas d’évolution fatale ont été rapportés chezdes patients traités à des doses de 100 mg et plus.

De très rares cas de tumeurs hépatiques bénignes ou malignes pouvantconduire à des hémorragies intra-abdominales menaçant le pronostic vital ontété observés après utilisation d’ERAPYL. En cas de plaintes sévères auniveau abdominal, d’hypertrophie du foie ou en cas de signe d’hémorragieintra-abdominale, une tumeur hépatique doit être évoquée.

Un bilan biologique hépatique doit être effectué avant le démarrage dutraitement. L’apparition d’une symptomatologie évoquant une possiblehépato­toxicité (par exemple : nausées ou vomissements, ictère,démange­aisons intenses, urines foncées, douleurs abdominales) doit aussiconduire à effectuer un bilan biologique hépatique.

Une surveillance biologique est nécessaire avant traitement et toutes les4 à 6 semaines chez les malades atteints:

· d'affections hépatiques chroniques (voir rubrique 4.8).

· de diabète ou d’intolérance au glucose.

La prudence s’impose en cas de diabète non équilibré.

La survenue d´événements thrombo-emboliques a été rapportée chez despatients sous ERAPYL, sans que la responsabilité d’ERAPYL soit établie. Lespatients ayant des antécédents d´évènementsthrom­botiques/throm­boemboliques artériels ou veineux (comme une thromboseveineuse profonde, une embolie pulmonaire, un infarctus du myocarde) oud'accidents cérébro-vasculaires ou souffrant de maladie maligne avancée ontun risque thromboembolique augmenté (voir rubrique 4.3).

Dans tous les cas, il est impératif d'interrompre le traitement en cas desurvenue de:

· ictère ou d'élévation des transaminases,

· troubles oculaires (perte de vision, diplopie, lésions vasculaires de larétine),

· accidents thrombo-emboliques veineux ou artériels,

· céphalées importantes.

Des cas d’anémie ont été rapportés avec ERAPYL chez l’homme dans letraitement du cancer de la prostate. Une surveillance régulière de lanumération érythrocytaire est nécessaire au cours du traitement chezl’homme.

Pendant les traitements à fortes doses (≥ 100 mg par jour), il estconseillé de contrôler régulièrement la fonction corticosurrénale, lesdonnées précliniques suggérant une possible suppression due à l’effet «corticoïd-like » d’ERAPYL.

Chez la femme, une surveillance médicale et gynécologique (poids, tensionartérielle, seins, utérus) est nécessaire. Si des spotting surviennentpendant le traitement combiné, la prise des comprimés ne doit pas êtreinterrompue.

Des cas de méningiomes (simples et multiples) ont été rapportés en casd'utilisation prolongée (plusieurs années) d’ERAPYL à des doses de 25 mgpar jour et plus.

Si un méningiome est diagnostiqué chez un patient traité par ERAPYL, letraitement devra être arrêté (voir rubrique 4.3)

Les femmes enceintes ne doivent pas prendre ERAPYL 50 mg. Il est recommandéde vérifier l’absence de grossesse en début de traitement.

L'utilisation d’ERAPYL est déconseillée chez la femme en âge deprocréer n'utilisant pas de mesure contraceptive (voir rubrique 4.6).

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Millepertuis

Diminution de l'efficacité du progestatif, par augmentation de sonmétabolisme hépatique par le millepertuis.

+ Antidiabétiques (insuline, metformine, sulfamides hypoglycémiants)

Effet diabétogène des progestatifs macrodosés.

Prévenir le patient et renforcer la surveillance glycémique. Adapteréventu­ellement la posologie de l'antidiabétique pendant le traitement etaprès son arrêt.

+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (carbamazépine, fosphenytoine,phé­nobarbital, phenytoine, primidone)

Diminution de l'efficacité du progestatif, par augmentation de sonmétabolisme hépatique par l'inducteur.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du traitementhormonal pendant l'administration de l'anticonvulsivant inducteur et aprèsson arrêt.

+ Oxcarbazépine

Diminution de l'efficacité du progestatif, par augmentation de sonmétabolisme hépatique par l'oxcarbazépine.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du traitementhormonal pendant le traitement par l'oxcarbazépine et après son arrêt.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

ERAPYL n’a pas d’indication pendant la grossesse.

Les études réalisées chez l'animal ont mis en évidence chez le fœtusmâle, un effet féminisant dose dépendant de l'acétate de cyprotérone.

En clinique, chez le fœtus de sexe masculin, on ne peut exclure ce risque encas d'administration de ERAPYL 50 mg après le début de la différenciati­onsexuelle (8 semaines d'aménorrhée jusqu'à environ 17 semainesd'a­ménorrhée). Toutefois, aucun effet de ce type n'a été rapporté à cejour sur un nombre limité de grossesses exposées.

Par ailleurs, aucune anomalie particulière des organes génitaux externesn'est décrite à ce jour chez la petite fille exposée in utero.

En conséquence l'utilisation d’ERAPYL est déconseillée chez la femme enâge de procréer n'utilisant pas de mesure contraceptive.

Il n'y a pas d'argument pour conseiller une interruption de grossesse en casd'exposition accidentelle. Une surveillance prénatale des organes génitaux desfœtus de sexe masculin est recommandée.

Il existe peu de données concernant le passage dans le lait maternel. Enconséquence, par mesure de précaution, il convient d'éviter d'administrer cemédicament chez la femme qui allaite.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Possibilité de sensation de fatigue pouvant altérer les facultés deconcentration.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus sévères associés à la prise d’ERAPYLsont une toxicité hépatique, des tumeurs hépatiques bénignes ou malignespouvant conduire à des hémorragies intra-abdominales et des évènementsthrombo-emboliques (voir rubrique 4.4).

En cas d’association d’ERAPYL avec un estrogène, se référer aussi àla rubrique 4.8 du Résumé des Caractéristiques Produit de l’estrogèneutilisé.

Chez l'homme

· inhibition de la spermatogenèse habituellement réversible à l'arrêt dutraitement (pouvant entraîner une stérilité temporaire) ;

· gynécomastie habituellement réversible à l'arrêt du traitement ;

· impuissance ;

· baisse de la libido.

Chez la femme

· l'activité progestative de l'acétate de cyprotérone peut entraîner destroubles des règles du type saignements intercurrents ou aménorrhée ;

· inhibition de l'ovulation ;

· tension mammaire ;

· augmentation ou diminution de la libido.

Chez l’homme

· anémie.

· variation de poids ;

· comme décrit avec d'autres antiandrogènes, l'utilisation chez l'hommed’ERAPYL 50 mg peut induire une perte osseuse laquelle constitue un facteurde risque d'une éventuelle ostéoporose. De très rares cas ont étérapportés lors d'un traitement prolongé par ERAPYL 50 mg à la posologiemoyenne de 100 mg par jour. Cet effet n'a pas été observé lors d'untraitement de courte durée.

· états d'agitation, humeur dépressive.

· dyspnée.

· aggravation d'une insuffisance veineuse des membres inférieurs;

· événements thrombo-emboliques.

· migraines et céphalées.

· ictères, hépatites cytolytiques, hépatites fulminantes, insuffisancehé­patique;

· des tumeurs hépatiques bénignes ont pu être observées, voir destumeurs hépatiques malignes conduisant à des cas isolés d'hémorragieab­dominale.

· fatigabilité, asthénie;

· bouffées de chaleur et sudation (chez l'homme)

· éruption (rash).

· réaction d'hypersensibilité.

Des cas de méningiomes ont été rapportés en cas d'utilisation prolongée(plusieurs années) d’ERAPYL à des doses de 25 mg par jour et plus.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Les études de toxicité aiguë n'ont pas mis en évidence de toxicitéparti­culière de l'acétate de cyprotérone.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIANDROGENES NON ASSOCIES, code ATC :G03HA01.

L'acétate de cyprotérone est un progestatif de synthèse anti-androgène etanti-gonadotrope.

L'acétate de cyprotérone, dérivé de la 17 α-hydroxyproges­térone,possède avant tout une action antiandrogène. Cet effet spécifiqueanti­androgénique s'exerce par inhibition compétitive de la liaison de la5α-dihydrotestostérone à son récepteur cytosolique dans les cellulescibles.

Chez l'homme, l'acétate de cyprotérone empêche l'action des androgènessécrétés par les testicules et les cortico-surrénales sur les organes ciblesandrogéno-dépendants tels que la prostate.

Chez la femme, l'hyperpilosité pathologique que l'on rencontre dansl'hirsutisme est très réduite, de même que l'hyperfoncti­onnement desglandes sébacées.

L'action progestative s'exerce au niveau des récepteurs mammaires etendométriaux, en particulier par une importante transformation sécrétoire del'endomètre. Il possède également une action antigonadotrope relativementpu­issante, puisqu'il suffit d'une dose de 1 mg par jour pendant 21 jours parcycle pour inhiber l'ovulation chez la femme.

L'acétate de cyprotérone ne possède pas d'action œstrogénique mais uneffet antiœstrogène. Il n'a pas d'action nocive sur la fonction du cortexsurrénalien.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'acétate de cyprotérone passe dans la circulation plasmatique, l'effet depremier passage hépatique est peu important.

La Cmax est atteinte au bout de 3 à 4 heures.

La demi-vie plasmatique est d'environ 4 heures. L'acétate de cyprotéroneprésente une certaine affinité pour le tissu adipeux, d'où il est libérérégulièrement pour rejoindre la circulation générale. Il est éliminé avecune demi-vie de 2 jours environ, après métabolisation principalemen­thépatique. L'élimination complète, pour 1/3 urinaire et 2/3 fécale, se faità 80 % sous forme de métabolites dont le plus important est la15β-hydroxycyprotérone.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité par administration répétée avec l'acétate decyprotérone ont montré des effets atrophiques sur les glandes surrénales chezle rat et le chien similaires à ceux induits par les corticoïdes. Ces effetsont été observés à des niveaux d'exposition pertinents en clinique.

La fertilité des rats mâles exposés à l'acétate de cyprotérone estinhibée de manière réversible. Les études réalisées chez le rat et lelapin n'ont pas mis en évidence de potentiel tératogène au cours del'organogenèse, avant le développement des organes génitaux externes.

L'administration de fortes doses d'acétate de cyprotérone durant la phasede différenciation hormonosensible des organes génitaux a cependant conduit àdes signes de féminisation chez les fœtus mâles.

Les tests classiques de mutagenèse in vivo et in vitro n'ont pas mis enévidence de potentiel mutagène ou génotoxique. Cependant, d'autres étudesont montré que l'acétate de cyprotérone induit la formation d'adduits àl'ADN, sur des cellules hépatiques de rat et de singe (ex vivo et in vivo),ainsi que sur des hépatocytes humains. Cette formation d'adduits d'ADN a étéconstatée à un niveau d'exposition comparable à l'exposition thérapeutique­humaine.

Administré in vivo chez le rat femelle, l'acétate de cyprotérone provoqueune augmentation de la fréquence de survenue des lésions hépatiques enfoyers, potentiellement prénéoplasiques et une augmentation de la fréquencedes mutations chez le rat transgénique portant un gène bactérien, cible desmutations.

La signification clinique de ces résultats expérimentaux reste inconnue.Cependant, il est connu par ailleurs que les stéroïdes sexuels peuventpromouvoir la croissance de certains tissus et tumeurs hormono-dépendants.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de maïs, povidone K25, stéarate de magnésium,silice colloïdale anhydre.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

20 comprimés sécables sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRES BESINS INTERNATIONAL

3 RUE DU BOURG L’ABBE

75003 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 267 592 0 9 : 20 comprimés sous plaquettes (PVC/aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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