ERTAPENEM HIKMA 1 g, poudre pour solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ERTAPENEM HIKMA 1 g, poudre pour solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ertapénem....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......1,0 g

Sous forme d'ertapénem sodique.

Pour un flacon.

Excipient à effet notoire : 6.0 mEq de sodium (approximative­ment137 mg)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution à diluer pour perfusion.

Poudre blanche à jaunâtre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement

Ertapénem Hikma est indiqué chez l'enfant (âgé de 3 mois à 17 ans) etchez l'adulte pour le traitement des infections suivantes lorsqu'elles sontprovoquées par des espèces bactériennes sensibles ou probablement sensiblesà l'ertapénem et lorsqu'un traitement parentéral est nécessaire (voirrubriques 4.4 et 5.1) :

· infections intra-abdominales

· pneumonies communautaires

· infections gynécologiques aiguës

· infections de la peau et des tissus mous du pied chez le diabétique (voirrubrique 4.4).

Prophylaxie

ERTAPÉNEM est indiqué chez l'adulte en prophylaxie des infections du sitechirurgical après une intervention colorectale élective (voirrubrique 4.4).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles sur la bonneutilisation des antibiotiques.

4.2. Posologie et mode d'administration

Traitement

Adultes et adolescents (13 à 17 ans) : 1 gramme (g) d'Ertapénem Hikma,administré une fois par jour par voie intraveineuse (voir rubrique 6.6).

Nourrissons et enfants (3 mois à 12 ans) : 15 mg d' Ertapénem Hikma parkg, administrés 2 fois par jour (sans dépasser 1 g/jour) par voieintraveineuse (voir rubrique 6.6).

Prophylaxie

Adultes : En prévention des infections du site chirurgical après uneintervention chirurgicale colorectale élective, la dose recommandée est de1 g, administrée par voie intraveineuse 1 heure avant l'incisionchi­rurgicale.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'Ertapénem hikma chez les enfants de moinsde 3 mois n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'estdisponible.

Insuffisance rénale

Ertapénem Hikma peut être utilisé pour le traitement d'infections chez lespatients adultes avec insuffisance rénale légère à modérée. Chez lespatients avec clairance de la créatinine > 30 ml/min/1,73 m², aucunajustement posologique n'est nécessaire. Pour les patients avec insuffisancerénale sévère, les données de sécurité et d'efficacité de l'ertapénemsont insuffisantes pour soutenir une recommandation posologique. L'ertapénem nedoit donc pas être utilisé chez ces patients (voir rubrique 5.2). Aucunedonnée n'est disponible concernant les enfants et adolescents avec insuffisancerénale.

Hémodialyse

Pour les patients hémodialysés, les données de sécurité et d'efficacitéde l'ertapénem sont insuffisantes pour soutenir une recommandation posologique.L'er­tapénem ne doit donc pas être utilisé chez ces patients.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est recommandé pour les patients avecinsuffisance de la fonction hépatique (voir rubrique 5.2).

Personnes âgées

Administrer la dose d'Ertapénem Hikma recommandée, sauf en casd'insuffisance rénale sévère (voir Insuffisance rénale).

Voie intraveineuse : Ertapénem Hikma doit être perfusé sur une durée de30 minutes.

La durée habituelle du traitement par Ertapénem Hikma est de 3 à14 jours, mais elle peut varier en fonction du type et de la sévérité del'infection et du ou des pathogènes responsables. Si cliniquement indiqué, letransfert à un antibiotique oral approprié peut être mis en œuvre si onobserve une amélioration de l'état clinique du patient.

Les solutions d’Ertapénem Hikma vont du limpide au jaune pâle.

Pour les instructions concernant la préparation du médicament avantl'adminis­tration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Hypersensibilité à tout autre antibiotique de la classe descarbapénèmes.

Hypersensibilité sévère (par exemple, réaction anaphylactique, réactioncutanée sévère) à tout autre antibiotique de la classe des bêtalactamines(par exemple, pénicillines ou céphalosporines).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité (anaphylactiques) graves et parfoisfatales ont été rapportées chez des patients traités avec desbêtalactamines. Ces réactions sont plus susceptibles de survenir chez despatients avec antécédents d'hypersensibilité à plusieurs allergènes. Avantd'instaurer un traitement par ertapénem, l'anamnèse doit soigneusementrecher­cher les antécédents de réactions d'hypersensibilité auxpénicillines, céphalosporines, autres bêtalactamines ainsi qu'à d'autresallergènes (voir rubrique 4.3). En cas de réaction allergique, arrêterimmédi­atement le traitement pas ertapénem (voir rubrique 4.8). Les réactionsanap­hylactiques graves nécessitent un traitement d'urgence immédiat.

Surinfection

L'utilisation prolongée d'ertapénem peut entraîner la prolifération debactéries résistantes. Une évaluation répétée de l'état du patient estessentielle. En cas de surinfection pendant le traitement, il convient deprendre des mesures appropriées.

Colite associée aux antibiotiques

Des cas de colite associée aux antibiotiques et de colite pseudomembrane­useont été rapportés avec l'ertapénem, avec une sévérité allant de légèreà menaçant le pronostic vital. Il est donc important d'envisager ce diagnosticchez les patients qui développent une diarrhée secondaire à l'administrati­ond'antibioti­ques. Il convient d'envisager l'arrêt du traitement par Ertapénemet l'administration d'un traitement spécifique contre Clostridium difficile. Nepas administrer des médicaments qui inhibent le péristaltisme.

Convulsions

Des convulsions ont été rapportées lors des études cliniques chez despatients adultes au cours du traitement par ertapénem (1 g par jour) ou dansles 14 jours de la phase de suivi. Des convulsions sont apparues plusfréquemment chez les patients âgés et chez les patients présentant destroubles préexistants du système nerveux central (SNC) (comme des lésionscérébrales ou des antécédents de convulsions) et/ou une atteinte de lafonction rénale. Des cas similaires ont été signalés dans le cadre de lapharmacovigi­lance.

Utilisation concomitante d'acide valproïque

L'utilisation concomitante d'ertapénem et d'acide valproïque/val­proatesodique est déconseillée (voir rubrique 4.5).

Exposition suboptimale

D'après les données disponibles, on ne peut pas exclure que dans quelquescas d'intervention chirurgicale d'une durée supérieure à 4 heures, lespatients soient exposés à des concentrations suboptimales d'ertapénem, etsoient donc potentiellement à risque d'échec de traitement. Il convient doncde faire preuve de prudence dans ces cas inhabituels.

Excipient

Ce médicament contient environ 6,0 mEq (environ 137 mg) de sodium par dosede 1,0 g, ce qui doit être pris en compte chez les patients sous régimehyposodé.

Considérations pour l'utilisation dans des populations spéciales

L'expérience de l'utilisation d'ertapénem dans le traitement d'infectionssévères est limitée. Dans les études cliniques sur le traitement despneumonies communautaires chez l'adulte, 25 % des patients évaluables traitéspar ertapénem présentaient une maladie sévère (définie par un index desévérité de la pneumonie > III). Dans une étude clinique sur letraitement des infections gynécologiques aiguës chez l'adulte, 26 % despatientes évaluables traitées par ertapénem présentaient une maladiesévère (définie par une température ≥ 39°C et/ou une bactériémie) ; dixpatientes avaient une bactériémie. Dans une étude clinique sur le traitementdes infections intra-abdominales chez l'adulte, 30 % des patients évaluablestraités par ertapénem présentaient une péritonite généralisée et 39 %présentaient des infections de sites autres que l'appendice, notammentl'estomac, le duodénum, l'intestin grêle, le côlon, et la vésicule biliaire; le nombre de patients évaluables avec score APACHE II ≥ 15 était limité,et l'efficacité chez ces patients n'a pas été établie.

L'efficacité d'Ertapénem dans le traitement de la pneumonie communautaire­provoquée par Streptococcus pneumoniae résistant à la pénicilline n'a pasété établie.

L'efficacité de l'ertapénem dans le traitement des infections du pied chezle diabétique avec ostéomyélite concomitante n'a pas été établie.

L'expérience sur l'utilisation de l'ertapénem chez l'enfant de moins de2 ans est limitée. Cette classe d'âge doit faire l'objet d'une attentionparti­culière pour établir la sensibilité à l'ertapénem des bactériesrespon­sables de l'infection. On ne dispose pas de données pour les enfants demoins de 3 mois.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Des interactions résultant d'une inhibition de la clairance médiée par laglycoprotéine P ou de la clairance de médicaments médiée par le CYP sontimprobables (voir rubrique 5.2).

Des diminutions du taux d'acide valproïque, pouvant descendre sous la plagethérapeutique, ont été rapportées lors de co-administration d'acidevalproïque et de carbapénèmes. Une diminution du taux d'acide valproïquepeut entraîner un risque de contrôle insuffisant des convulsions ;l'utilisation concomitante d'ertapénem et d'acide valproïque/val­proate desodium est donc déconseillée, et il convient d'envisager un autre traitementanti­biotique ou un autre traitement anticonvulsivant.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Des études adéquates et contrôlées n'ont pas été réalisées sur desfemmes enceintes. Les études sur l'animal n'ont pas mis en évidence d'effetnocif direct ou indirect sur la grossesse, le développement embryofœtal, lamise bas et le développement postnatal. Cependant, l'ertapénem ne doit pasêtre utilisé pendant la grossesse, sauf si le bénéfice potentiel pour lamère est supérieur au risque potentiel pour le fœtus.

L'ertapénem est excrété dans le lait maternel. Les mères traitées parl'ertapénem ne doivent pas allaiter à cause du risque potentiel de réactionsindé­sirables chez le nourrisson.

Des études adéquates et contrôlées n'ont pas été réalisées pourdéterminer l'effet de l'ertapénem sur la fertilité chez l'homme et la femme.Les études précliniques n'ont pas montré d'effet nocif, direct ou indirect,sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas fait l'objet d'études.

ERTAPÉNEM HIKMA peut affecter la capacité des patients à conduire desvéhicules ou à utiliser des machines. Les patients doivent être informés quedes vertiges et de la somnolence ont été rapportés avec ERTAPÉNEM HIKMA(voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Adultes

Au total, plus de 2 200 patients ont été traités par ertapénem dans desétudes cliniques, dont plus de 2 150 à la dose de 1 g. Des effetsindésirables (c'est-à-dire considérés par l'investigateur commepotentie­llement, probablement ou certainement liés au médicament) ont étérapportés chez environ 20 % des patients traités par ertapénem. Letraitement a été arrêté à cause d'effets indésirables chez 1,3 % despatients. Chez 476 patients supplémentaires, une dose unique de 1 gd'ertapénem a été administrée dans le cadre d'une étude clinique sur laprophylaxie des infections du site chirurgical après une interventionchi­rurgicale colorectale.

Chez les patients traités uniquement par ERTAPENEM HIKMA, les effetsindésirables les plus fréquemment rapportés pendant le traitement et le suivide 14 jours après le traitement étaient les suivants : diarrhée (4,8 %),compli­cation au niveau de la veine perfusée (4,5 %) et nausées (2,8 %).

Chez les patients traités uniquement par ERTAPENEM HIKMA, les anomalies delaboratoire les plus fréquemment rapportées pendant le traitement et le suivide 14 jours après le traitement étaient les suivants : augmentation des tauxd'ALAT (4,6 %), d'ASAT (4,6 %), de phosphatase alcaline (3,8 %) et deplaquettes (3,0 %).

Population pédiatrique (3 mois à 17 ans) :

Au total, 384 patients ont été traités par ertapénem dans des étudescliniques. Le profil de sécurité global est similaire à celui des adultes.Des effets indésirables (c'est-à-dire considérés par l'investigateur commepotentie­llement, probablement ou certainement liés au médicament) ont étérapportés chez environ 20,8 % des patients traités par ertapénem. Letraitement a été arrêté à cause d'effets indésirables chez 0,5 % despatients.

Chez les patients traités uniquement par ERTAPENEM HIKMA, les effetsindésirables les plus fréquemment rapportés pendant le traitement et le suivide 14 jours après le traitement étaient les suivants : diarrhée (5,2 %) etdouleur au site de perfusion (6,1 %).

Chez les patients traités uniquement par ERTAPÉNEM HIKMA, les anomalies delaboratoire les plus fréquemment rapportées pendant le traitement et le suivide 14 jours après le traitement étaient les suivants : diminution du taux deneutrophiles (3,0 %) et augmentation des taux d'ALAT (2,9 %) et d'ASAT(2,8 %).

Tableau des effets indésirables

Chez les patients traités uniquement par ERTAPENEM HIKMA, les effetsindésirables suivants ont été rapportés pendant le traitement et le suivi de14 jours après le traitement :

Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; Peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100) ; Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; Très rare : (< 1/10 000); Fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des donnéesdisponibles)

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucune donnée spécifique n'est disponible sur le traitement d'un surdosaged'er­tapénem. Un surdosage d'ertapénem est peu probable. L'administrati­onintraveineu­se d'ertapénem à une dose quotidienne de 3 g pendant 8 jours àdes volontaires adultes en bonne santé n'a pas entraîné de toxicitésigni­ficative. Dans les études cliniques sur l'adulte, une administratio­naccidentelle jusqu'à 3 g par jour n'a pas provoqué d'effets indésirablescli­niquement importants. Dans les études cliniques pédiatriques,l'ad­ministration intraveineuse (IV) d'une dose unique de 40 mg/kg jusqu'à unmaximum de 2 g n'a pas entraîné de toxicité.

Cependant, en cas de surdosage, le traitement par Ertapénem Hikma doit êtrearrêté et un traitement symptomatique de support doit être administréjusqu'à l'élimination rénale du médicament.

L'ertapénem peut être éliminé partiellement par hémodialyse (voirrubrique 5.2) ; aucune information n'est cependant disponible sur l'utilisationde l'hémodialyse pour traiter un surdosage.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antibactériens à usage systémique,car­bapénèmes, code ATC : J01DH03

L'ertapénem inhibe la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne aprèsfixation aux protéines de liaison aux pénicillines (PLP). Pour Escherichiacoli, l'affinité est la plus forte pour les PLP 2 et 3.

Les études précliniques de PK/P ont montré, comme pour d'autresbêtalac­tamines, que le temps pendant lequel la concentration plasmatiqued'er­tapénem excède la CMI de la bactérie infectante, était le meilleurindicateur de l'efficacité.

Mécanisme de résistance

Pour les espèces considérées comme sensibles à l'ertapénem, les cas derésistance étaient peu fréquents dans les études de surveillance menées enEurope. Pour les isolats résistants, une résistance à d'autres antibiotiquesde la classe des carbapénèmes a été observée pour certains isolats mais paspour tous. L'ertapénem reste stable à l'hydrolyse par la plupart desbêtalactamases y compris les pénicillinases, les céphalosporinases et lesbêtalactamases à spectre étendu, mais pas à l'hydrolyse par lesmétallo-bêtalactamases.

Les staphylocoques résistants à la méticilline et les entérocoques sontrésistants à l'ertapénem, à cause de l'insensibilité de la cible PLP ; P.aeruginosa et d'autres bactéries non fermentantes sont généralementré­sistantes, probablement du fait d'une pénétration limitée et d'unefflux actif.

La résistance est peu fréquente chez les entérobactéries, et l'ertapénemest généralement actif contre celles qui produisent des bêtalactamases àspectre étendu (BLSE). Une résistance peut cependant être observée quand desBLSE ou d'autres bêtalactamases puissantes (comme des types AmpC) sontprésentes en association avec une diminution de perméabilité, suite à laperte d'une ou de plusieurs porines de la membrane externe, ou à uneaugmentation de l'efflux. Une résistance peut aussi survenir par l'acquisitionde bêtalactamases possédant une activité significative d'hydrolyse descarbapénèmes (comme les métallo-bêtalactamases des types IMP, VIM ou KPC),mais celles-ci sont rares.

Le mécanisme d'action de l'ertapénem diffère de celui d'autres classesd'anti­biotiques, comme les quinolones, les aminosides, les macrolides et lestétracyclines. Il n'existe pas de résistance croisée au niveau de la cibleentre l'ertapénem et ces médicaments. Cependant, des bactéries peuventprésenter une résistance à plus d'une classe d'antibiotiques quand larésistance est due à l'imperméabilité à certains médicaments et/ou à unepompe d'efflux.

Concentrations critiques

Les concentrations critiques (CMI) EUCAST sont les suivantes :

· Entérobactéries : S ≤ 0,5 mg/l et R > 1 mg/l

· Streptococcus A, B, C, G : S ≤ 0,5 mg/l et R > 0,5 mg/l

· Streptococcus pneumoniae : S ≤ 0,5 mg/l et R > 0,5 mg/l

· Haemophilus influenzae : S ≤ 0,5 mg/l et R > 0,5 mg/l

· M. catarrhalis : S ≤ 0,5 mg/l et R > 0,5 mg/l

· Anaérobies Gram-négatives : S ≤ 1 mg/l et R > 1 mg/l

· Concentrations critiques non liées à l'espèce : S ≤ 0,5 mg/l et R> 1 mg/l

Espèces n’ayant pas de concentration critique : S≤ 0,5 mg/l et R >1 mg/l (NB : La sensibilité des staphylocoques à l'ertapénem est déduite dela sensibilité à la méticilline.)

Les prescripteurs doivent consulter les concentrations critiques (CMI)locales, si elles sont disponibles.

Sensibilité microbiologique

La prévalence de la résistance acquise peut varier selon le lieugéographique et au cours du temps pour certaines espèces ; il est donc utilede disposer d'informations sur la résistance au niveau local, surtout pour letraitement d'infections sévères. Des foyers localisés d'infections dues àdes bactéries résistantes aux carbapénèmes ont été rapportés dans l'Unioneuropéenne. Les informations ci-dessous donnent une orientation sur lesprobabilités de sensibilité ou de résistance des bactéries àl'ertapénem.

* Activité démontrée de manière satisfaisante dans les étudescliniques.

† L'efficacité d'ERTAPENEM dans le traitement des pneumoniescom­munautaires causées par Streptococcus pneumoniae résistant à lapénicilline n'a pas été établie.

+ Fréquence de résistance acquise supérieure à 50 % dans certains Étatsmembres.

# Les staphylocoques résistants à la méticilline (dont les SA méti-R)sont toujours résistants aux bêtalactamines.

Informations issues des études cliniques

L'ertapénem a été évalué chez des patients âgés de 3 mois à 17 ansdans des études randomisées, comparatives et multicentriques, dont l'objectifprincipal était d'évaluer la sécurité, et l'objectif secondaire d'évaluerl'ef­ficacité.

Le tableau ci-dessous indique la proportion de patients évalués avec uneréponse clinique favorable lors de la visite de suivi après traitement, dansla population clinique en intention de traiter (ITT) :

† Cela inclut 9 patients du groupe ertapénem (7 PC et 2 IIA),2 patients du groupe ceftriaxone (2 PC) et 1 patient avec IIA dans le groupeticarci­lline/acide clavulanique, avec bactériémie lors de l'enrôlement dansl'étude.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les concentrations plasmatiques moyennes d'ertapénem après une perfusionintra­veineuse unique d'une dose de 1 g sur 30 minutes à des adultes jeunes enbonne santé (âgés de 25 à 45 ans) étaient les suivantes :155 microgrammes/ml (Cmax) 0,5 heure après l'administration (fin de laperfusion), 9 microgrammes/ml 12 heures après l'administration, et1 microgramme/ml 24 heures après l'administration.

L'aire sous la courbe de la concentration plasmatique (ASC) de l'ertapénemchez l'adulte augmente presque proportionnellement à la dose dans la plage dedoses 0,5 à 2 g.

Il n'y a pas d'accumulation d'ertapénem chez l'adulte aprèsl'adminis­tration de doses intraveineuses multiples de 0,5 à 2 gpar jour.

Les concentrations plasmatiques moyennes d'ertapénem après une perfusionintra­veineuse unique sur 30 minutes d'une dose de 15 mg/kg (jusqu'à une dosemaximum de 1 g) à des patients âgés de 3 à 23 mois étaient les suivantes: 103,8 microgram­mes/ml (Cmax) 0,5 heure après l'administration (fin de laperfusion), 13,5 microgram­mes/ml 6 heures après l'administration, et2,5 microgram­mes/ml 12 heures après l'administration.

Les concentrations plasmatiques moyennes d'ertapénem après une perfusionintra­veineuse unique sur 30 minutes d'une dose de 15 mg/kg (jusqu'à une dosemaximale de 1 g) à des patients âgés de 2 à 12 ans étaient les suivantes: 113,2 microgram­mes/ml (Cmax) 0,5 heure après l'administration (fin de laperfusion), 12,8 microgram­mes/ml 6 heures après l'administration, et3,0 microgram­mes/ml 12 heures après l'administration.

Les concentrations plasmatiques moyennes d'ertapénem après une perfusionintra­veineuse unique sur 30 minutes d'une dose de 20 mg/kg (jusqu'à une dosemaximale de 1 g) à des patients âgés de 13 à 17 ans étaient lessuivantes : 170,4 microgram­mes/ml (Cmax) 0,5 heure après l'administrati­on(fin de la perfusion), 7,0 microgrammes/ml 12 heures après l'administration,et 1,1 microgrammes/ml 24 heures après l'administration.

Les concentrations plasmatiques moyennes d'ertapénem après une perfusionintra­veineuse unique sur 30 minutes d'une dose de 1 g à trois patients âgésde 13 à 17 ans étaient les suivantes : 155,9 microgram­mes/ml (Cmax)0,5 heure après l'administration (fin de la perfusion), et6,2 microgram­mes/ml 12 heures après l'administration.

L'ertapénem est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines. Chezdes adultes jeunes en bonne santé (âgés de 25 à 45 ans), la liaison auxprotéines de l'ertapénem diminue quand la concentration plasmatique augmente,passant d'environ 95 % pour une concentration plasmatique approximative <50 microgrammes/ml, à environ 92 % pour une concentration plasmatiqueap­proximative de 155 microgrammes/ml (concentration moyenne obtenue à la find'une perfusion intraveineuse de 1 g).

Le volume de distribution (Véq) de l'ertapénem est d'environ 8 litres chezles adultes (0,11 litre/kg), d'environ 0,2 litre/kg chez les patientspédia­triques de 3 mois à 12 ans et d'environ 0,16 litre/kg chez lesadolescents de 13 à 17 ans.

Les concentrations d'ertapénem obtenues chez l'adulte dans le liquide devésicule cutanée lors de chaque temps de prélèvement le troisième jouraprès l'administration intraveineuse quotidienne d'une dose de 1 g ont montréun rapport de l'ASC dans le liquide vésiculaire : ASC de 0,61 dans leplasma.

Les études in vitro indiquent que l'ertapénem a peu d'effet sur la liaisonaux protéines plasmatiques des médicaments fortement liés aux protéines(war­farine, éthinylestradiol et noréthindrone). La modification de la liaisonétait < 12 % au pic de concentration plasmatique de l'ertapénem après uneadministration de 1 g. In vivo, le probénécide (500 mg toutes les 6 heures)diminuait d'environ 91 % à environ 87 % la fraction de liaison del'ertapénem dans le plasma à la fin de la perfusion d'une dose intraveineuseunique de 1 g. Les effets de cette modification sont considérés commepassagers. Une interaction cliniquement significative due au déplacement d'unautre médicament par l'ertapénem ou au déplacement de l'ertapénem par unautre médicament est peu probable.

Les études in vitro indiquent que l'ertapénem n'inhibe pas le transport dela digoxine ou de la vinblastine par la glycoprotéine P et que l'ertapénemn'est pas un substrat pour un transport par la glycoprotéine P.

Après perfusion intraveineuse de 1 g d'ertapénem radiomarqué à desadultes jeunes en bonne santé (âgés de 23 à 49 ans), la radioactivité­plasmatique est essentiellement (94 %) représentée par l'ertapénem. Lemétabolite principal de l'ertapénem est le dérivé à cycle ouvert formé parhydrolyse du noyau bêtalactame par la déhydropeptidase-I.

Les études in vitro avec des microsomes hépatiques humains indiquent quel'ertapénem n'inhibe pas la biotransformation médiée par les six principalesiso­formes du CYP : 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4.

Après l'administration d'une dose intraveineuse de 1 g d'ertapénemra­diomarqué à des adultes jeunes en bonne santé (âgés de 23 à 49 ans),environ 80 % de la radioactivité est retrouvée dans les urines et 10 % dansles fèces. Sur les 80 % de la dose retrouvée dans les urines, environ 38 %sont éliminés sous forme d'ertapénem inchangé et environ 37 % sous forme demétabolite à cycle ouvert.

Chez les adultes jeunes en bonne santé (âgés de 18 à 49 ans) et lespatients âgés de 13 à 17 ans, traités par une dose intraveineuse de 1 g,la demi-vie plasmatique moyenne est d'environ 4 heures. La demi-vie plasmatiquemoyenne chez les enfants âgés de 3 mois à 12 ans est d'environ 2,5 heures.Les concentrations moyennes d'ertapénem dans l'urine dépassent984 microgrammes/ml au cours de la phase de 0 à 2 heures aprèsl'adminis­tration, et elles dépassent 52 microgrammes/ml au cours de la phasede 12 à 24 heures après l'administration.

Populations spéciales

Sexe

Les concentrations plasmatiques d'ertapénem sont similaires chez l'homme etla femme.

Personnes âgées

Après l'administration d'une dose intraveineuse de 1 g et de 2 gd'ertapénem, les concentrations plasmatiques sont légèrement plus élevées(respec­tivement d'environ 39 % et 22 %) chez les personnes âgées en bonnesanté (≥ 65 ans) que chez les adultes plus jeunes (< 65 ans). Enl'absence d'insuffisance rénale sévère, aucun ajustement posologique n'estnécessaire pour les patients âgés.

Population pédiatrique

Après l'administration d'une dose intraveineuse de 1 g une fois par jour,les concentrations plasmatiques d'ertapénem sont similaires chez les patientsadolescents de 13 à 17 ans et chez les adultes.

Après administration d'une dose de 20 mg/kg (jusqu'à une dose maximale de1 g), les paramètres pharmacocinétiques étaient généralement comparableschez les patients âgés de 13 à 17 ans et chez les adultes jeunes en bonnesanté. Afin d'estimer les données pharmacocinétiques si tous les patients decette classe d'âge avaient reçu une dose de 1 g, celles-ci ont étécalculées en ajustant la dose à 1 g, en supposant une linéarité. Unecomparaison des résultats montre que le profil pharmacocinétique obtenu aprèsune dose de 1 g une fois par jour chez les patients de 13 à 17 ans estsimilaire à celui des adultes. Les rapports (13 à 17 ans/adultes) pourl'ASC, la concentration en fin de perfusion et la concentration au milieu del'intervalle d'administration valaient respectivement 0,99, 1,20 et 0,84.

Les concentrations plasmatiques au milieu de l'intervalle d'administrati­onaprès perfusion intraveineuse d'une dose de 15 mg/kg d'ertapénem à despatients âgés de 3 mois à 12 ans sont similaires aux concentration­splasmatiques au milieu de l'intervalle d'administration après perfusionintra­veineuse d'une dose de 1 g une fois par jour à des adultes (voirconcentrations plasmatiques). La clairance plasmatique (ml/min/kg) del'ertapénem chez les patients de 3 mois à 12 ans est environ 2 fois plusélevée que celle des adultes. À la dose de 15 mg/kg, la valeur de l'ASC etles concentrations plasmatiques au milieu de l'intervalle d'administration chezdes patients âgés de 3 à 12 ans, étaient similaires à celles des adultesjeunes en bonne santé recevant une perfusion intraveineuse de 1 gd'ertapénem.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de l'ertapénem chez les patients avec insuffisancehé­patique n'a pas été établie. En raison de la biotransformation hépatiquelimitée de l'ertapénem, la pharmacocinétique de l'ertapénem ne devrait pasêtre affectée par une insuffisance hépatique. Par conséquent, aucunajustement posologique n'est recommandé chez les patients avec insuffisancehé­patique.

Insuffisance rénale

Après l'administration d'une dose intraveineuse unique de 1 g d'ertapénemchez l'adulte, les ASC de l'ertapénem total (lié et non lié) et del'ertapénem non lié sont similaires chez les patients avec insuffisancerénale légère (ClCr de 60 à 90 ml/min/1,73 m²) et chez les sujets enbonne santé (âgés de 25 à 82 ans). Les ASC de l'ertapénem total et del'ertapénem non lié sont augmentées chez les patients avec insuffisancerénale modérée (ClCr de 31 à 59 ml/min/1,73 m²) respectivement d'environ1,5 fois et 1,8 fois par rapport aux sujets en bonne santé. Les ASC del'ertapénem total et de l'ertapénem non lié sont augmentées chez lespatients avec insuffisance rénale sévère (ClCr de 5 à 30 ml/min/1,7­3 m²)respecti­vement d'environ 2,6 fois et 3,4 fois par rapport aux sujets en bonnesanté. Les ASC de l'ertapénem total et de l'ertapénem non lié sontaugmentées chez les patients qui nécessitent une hémodialyse, derespectivement environ 2,9 fois et 6,0 fois entre les séances de dialyse, parrapport aux sujets en bonne santé. Après l'administration d'une doseintraveineuse unique de 1 g immédiatement avant une séance d'hémodialyse,en­viron 30 % de la dose administrée est retrouvée dans le dialysat. On nedispose pas de données pour les patients pédiatriques avec insuffisancerénale.

Pour les patients avec insuffisance rénale avancée et pour les patients quinécessitent une hémodialyse, on ne dispose pas de données adéquates desécurité et d'efficacité de l'ertapénem pour soutenir une recommandation­posologique. L'ertapénem ne doit donc pas être utilisé chez ces patients.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études classiques de sécurité, depharmacologie, de toxicité en administrations répétées, de génotoxicité etde toxicité pour les fonctions de reproduction et de développement, n'ont pasrévélé de risque particulier pour l'humain. On a cependant observé unediminution du nombre de neutrophiles chez les rats ayant reçu des dosesélevées d'ertapénem ; cette diminution n'a pas été considérée commeétant un problème de sécurité significatif.

Aucune étude à long terme n'a été réalisée sur l'animal afin d'évaluerle potentiel carcinogène de l'ertapénem.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Bicarbonate de sodium .

Hydroxyde de sodium pour l'ajustement du pH à 7,5.

6.2. Incompati­bilités

Ne pas utiliser de solvants ou de solution pour perfusion contenant dudextrose pour reconstitution ou administration de l’értapenem.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments àl'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

2 ans

Après reconstitution :

Les solutions reconstituées doivent être utilisées immédiatement. Lastabilité physico-chimique après reconstitution (environ 20 mg/mld’érta­penem) a été démontrée pendant 6 heures à 25 °C et pendant24 heures entre 2 et 8 °C (dans un réfrégirateur).

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et lesconditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de laresponsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heurescomprise entre 2 et 8 °C.

Les solutions doivent être utilisées dans les 4 heures qui suivent lasortie du réfrigérateur. Ne pas congeler les solutionsd'Er­tapénem Kikma.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

A conserver dans l'emballage d'origine.

Pour les précautions de conservation du médicament après dilution, voir larubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de 20 ml en verre transparent de type I, avec un bouchon gris enchlorobutyle et un bouchon en plastique sur une capsule colorée amovible enaluminium.

Boite de 1 ou 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Instructions d'utilisation :

Pour usage unique seulement.

Les solutions reconstituées doivent être diluées dans une solution dechlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) immédiatement après lapréparation.

Préparation pour l'administration intraveineuse :

Ertapénem Hikma doit être reconstitué, puis dilué avantl'adminis­tration.

Adultes et adolescents (13 à 17 ans)

Reconstitution

Reconstituer le contenu d'un flacon de 1 g d'Ertapénem Hikma avec 10 mld'eau pour préparations injectables ou avec une solution de chlorure de sodiumà 9 mg/ml (0,9 %) pour obtenir une solution reconstituée d'environ100 mg/ml.

Bien agiter pour dissoudre (voir rubrique 6.4).

Dilution

Pour une poche de diluant de 50 ml : Pour une dose de 1 g, transférerimmé­diatement le contenu du flacon reconstitué dans une poche de 50 ml d'unesolution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ;

ou

Pour un flacon de diluant de 50 ml : Pour une dose de 1 g, prélever 10 mld'un flacon de 50 ml d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %)et les éliminer. Transférer le contenu du flacon reconstitué de 1 gd'Ertapénem Hikma dans le flacon de 50 ml de la solution de chlorure de sodiumà 9 mg/ml (0,9 %).

Perfusion

Perfuser sur une durée de 30 minutes.

Enfants (3 mois à 12 ans)

Reconstitution

Reconstituer le contenu d'un flacon de 1 g d'Ertapénem Hikma avec 10 mld'eau pour préparations injectables ou avec une solution de chlorure de sodiumà 9 mg/ml (0,9 %) pour obtenir une solution reconstituée d'environ100 mg/ml. Bien agiter pour dissoudre (voir rubrique 6.4).

Dilution

Pour une poche de diluant : Transférer un volume équivalent à 15 mg/kg depoids corporel (sans dépasser 1 g/jour) dans une poche d'une solution dechlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour une concentration finale de20 mg/ml ou moins ; ou pour un flacon de diluant ;

ou

Pour un flacon de diluant : Transférer un volume équivalent à 15 mg/kg depoids corporel (sans dépasser 1 g/jour) dans un flacon d'une solution dechlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour une concentration finale de20 mg/ml ou moins.

Perfusion

Perfuser sur une durée de 30 minutes.

La compatibilité d'Ertapénem Hikma avec des solutions intraveineuses­contenant de l'héparine sodique et du chlorure de potassium a étédémontrée.

Avant l'administration, les solutions reconstituées doivent être examinéesafin de rechercher la présence de particules ou d'une coloration anormale. Lessolutions reconstituées sont incolores à jaune pâle. Les variations decouleur dans cette plage n'affectent pas son activité.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

HIKMA FARMACEUTICA (PORTUGAL), S.A

ESTRADA DO RIO DA MO 8,8A e 8B

2705–906 TERRUGEM SNT

PORTUGAL

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 520 6 7 : Flacon (verre) de 20 mL. Boîte de 1

· 34009 550 520 8 1 : Flacon (verre) de 20 mL. Boîte de 10

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Retour en haut de la page