ERTAPENEM PANPHARMA 1 g, poudre pour solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ERTAPENEM PANPHARMA 1 g, poudre pour solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ertapénem....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......1,0 g

(Sous forme d'ertapénem sodique).

Pour un flacon.

Excipient à effet notoire : Chaque flacon contient environ 6,0 mEq desodium (environ 137 mg).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution à diluer pour perfusion.

Poudre blanche à jaunâtre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ERTAPENEM est indiqué chez l'enfant (âgé de 3 mois à 17 ans) et chezl'adulte pour le traitement des infections suivantes lorsqu'elles sont dues àdes espèces bactériennes connues pour être sensibles ou probablementsen­sibles à l'ertapénème et lorsqu'un traitement parentéral est nécessaire(voir rubriques 4.4 et 5.1) :

· infections intra-abdominales

· pneumonies communautaires

· infections gynécologiques aiguës

· infections de la peau et des tissus mous du pied chez le diabétique (voirrubrique 4.4).

ERTAPENEM est indiqué chez l'adulte en prophylaxie des infectionspos­topératoires en chirurgie colorectale (voir rubrique 4.4).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl’u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Traitement curatif

Adultes et adolescents (13 à 17 ans) : la dose d'ERTAPENEM est de1 gramme (g) administrée une fois par jour par voie intraveineuse (voirrubrique 6.6).

Nourrissons et enfants (âgés de 3 mois à 12 ans) : la dose d'ERTAPENEMest de 15 mg/kg, administrée 2 fois par jour (ne pas dépasser 1 g/jour) parvoie intraveineuse (voir rubrique 6.6).

Prévention

Adultes : pour prévenir les infections postopératoires en chirurgiecolo­rectale, la posologie recommandée est d’une dose unique de 1 gadministrée par voie intraveineuse dans l’heure précédant l'incisionchi­rurgicale.

Population pédiatrique

La sécurité d’emploi et l'efficacité d'ERTAPENEM chez les enfants demoins de 3 mois n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'estdisponible.

Insuffisance rénale

ERTAPENEM peut être utilisé chez des patients adultes ayant uneinsuffisance rénale légère à modérée. Chez les patients dont la clairancede la créatinine est > 30 ml/min/1,73 m², aucune adaptation posologiquen'est nécessaire. Chez des patients ayant une insuffisance rénale sévère,les données de sécurité d’emploi et d'efficacité de l'ertapénème sontinsuffisantes pour justifier une recommandation posologique. Par conséquent,l'er­tapénème ne doit pas être utilisé chez ces patients (voir rubrique 5.2).Aucune donnée n'est disponible chez l’enfant et l’adolescent ayant uneinsuffisance rénale.

Hémodialyse

Chez les patients hémodialysés, les données de tolérance et d'efficacitéde l'ertapénème sont insuffisantes pour justifier une recommandation­posologique. Par conséquent, l'ertapénème ne doit pas être utilisé chez cespatients.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n'est recommandée chez les patientsinsuf­fisants hépatiques (voir rubrique 5.2).

Patients âgés

La dose recommandée d'ERTAPENEM sera administrée, sauf en casd'insuffisance rénale sévère (voir Insuffisance rénale).

Voie intraveineuse : ERTAPENEM doit être perfusé pendant 30 minutes.

La durée habituelle du traitement par ERTAPENEM est de 3 à 14 jours, maiselle peut varier selon le type et la sévérité de l'infection et du (des)pathogène(s) en cause. Si l’amélioration de l’état clinique du patient lepermet, le relais du traitement par un antibiotique oral approprié peut êtreenvisagé.

Pour les instructions concernant la préparation du médicament avantl'adminis­tration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipientsmen­tionnés en rubrique 6.1.

· Hypersensibilité à tout autre antibactérien du groupe descarbapénèmes.

· Hypersensibilité sévère (par exemple, réactions anaphylactiqu­es,réaction cutanée sévère) à tout autre antibiotique de la famille desbêta-lactamines (par exemple, pénicillines ou céphalosporines).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des réactions d'hypersensibilité (anaphylactiques) graves et parfoisfatales ont été rapportées chez des patients traités par bêta-lactamines.La survenue de ces réactions est plus probable chez des patients ayant desantécédents d'hypersensibilité à de multiples allergènes. Avant de débuterun traitement par l’ertapénème, l’interrogatoire doit rechercher notammentdes antécédents de réactions d'hypersensibilité aux pénicillines,cép­halosporines, autres bêta-lactamines ainsi qu'aux autres allergènes (voirrubrique 4.3). La survenue d’une réaction allergique à l’ertapénèmeimpose l’arrêt immédiat du traitement (voir rubrique 4.8). Des réactionsanap­hylactiques graves nécessitent l’instauration immédiate d’untraitement d'urgence.

L'utilisation prolongée d'ertapénème peut entraîner la prolifération degermes résistants. La réévaluation de l'état du patient est essentielle. Encas de survenue d’une surinfection au cours du traitement, des mesuresappropriées seront prises.

Des colites « associées aux antibiotiques » et des colitespseudo­membraneuses ont été rapportées avec l'ertapénème, dont lasévérité peut varier d’une forme légère jusqu’à celle mettant en jeule pronostic vital. Ce diagnostic doit donc être envisagé chez les patientsprésentant une diarrhée secondaire à l'administration d'antibiotiques. Unarrêt du traitement avec ERTAPENEM et l'administration d'un traitementspé­cifique contre Clostridium difficile seront envisagés. Des médicamentsinhibant le péristaltisme ne doivent pas être administrés.

Des convulsions ont été rapportées lors des études cliniques chez despatients adultes au cours du traitement par l’ertapénème (1 g par jour) oudans les 14 jours suivant l’arrêt du traitement. Les convulsions sontsurvenues plus fréquemment chez les patients âgés et chez les patientsprésentant des troubles préexistants du système nerveux central (SNC) (parexemple : lésions cérébrales ou antécédent de convulsions) et/ou unefonction rénale altérée. Des observations similaires ont été faites depuisla commercialisation.

L'utilisation concomitante d'ertapénème et d'acide valproïque/val­proatede sodium est déconseillée (voir rubrique 4.5).

D'après les données disponibles, on ne peut pas exclure que, dans certainesinter­ventions chirurgicales d'une durée excédant 4 heures, les patientspeuvent être exposés à des concentrations sub-optimales d'ertapénème, etpar conséquent, potentiellement à un risque d'échec du traitement. Dans cescas, qui sont inhabituels, une surveillance sera donc mise en place.

L'expérience concernant l'utilisation de l'ertapénème dans le traitementdes infections sévères est limitée. Lors des essais cliniques menés dans letraitement des pneumonies communautaires, chez l'adulte, 25 % des patientsévaluables traités par ertapénème avaient une maladie sévère (définie parun index de sévérité de la pneumonie > III). Lors d’une étude cliniquemenée dans le traitement des infections gynécologiques aiguës, chez l'adulte,26 % des patients évaluables traités par ertapénème avaient une maladiesévère (définie par une température ≥ 39°C et/ou une bactériémie) ; dixpatients avaient une bactériémie. Lors d’une étude clinique menée dans letraitement des infections intra-abdominales, chez l'adulte, 30 % des patientsévaluables traités par ertapénème avaient une péritonite généralisée et39 % présentaient des infections de sites autres que l'appendice, incluantl'estomac, le duodénum, l'intestin grêle, le côlon, et la vésicule biliaire; le nombre de patients évaluables inclus dans des scores APACHE II ≥15 était limité et l'efficacité chez ces patients n'a pas étéétablie.

L'efficacité d'ERTAPENEM dans le traitement des pneumonies communautairesdues à Streptococcus pneumoniae résistant à la pénicilline n'a pas étéétablie.

L'efficacité de l'ertapénème dans le traitement des infections du piedchez le diabétique en cas d’ostéomyélite concomitante n'a pas étéétablie.

L'expérience concernant l'utilisation de l'ertapénème chez les enfants demoins de 2 ans est limitée. Cette tranche d'âge devra faire l'objet d'uneattention particulière quant à l’analyse de la sensibilité àl'ertapénème du (des) germe(s) en cause. Aucune donnée n’est disponiblechez l’enfant de moins de 3 mois.

Sodium

Ce médicament contient environ 137 mg de sodium par dose de 1,0 g, ce quiéquivaut à 6,85 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé parl’OMS de 2 g de sodium par adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Il n’est pas attendu d’interaction résultant d'une inhibition de laclairance de médicaments, que cette clairance soit médiée par laglycoprotéine-P ou par les cytochromes (voir rubrique 5.2).

Une diminution des concentrations plasmatiques d'acide valproïque en dessousdu seuil thérapeutique a été rapportée lors d’une co-administration avecdes carbapénèmes.

Des concentrations plasmatiques d'acide valproïque diminuées peuventexposer à un risque de survenue de crises convulsives ; l’association­d'ertapénème et d'acide valproïque/val­proate de sodium est doncdéconseillée, et par conséquent une alternative à l’un des traitements,an­tibactérien ou antiépileptique, doit être envisagée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Des études correctes et contrôlées n'ont pas été réalisées au cours dela grossesse. Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidenced'effet directement ou indirectement nocif sur le déroulement de la grossesse,le développement embryo-fœtal, la mise-bas ou le développement post-natal.Cependant, l'ertapénème ne doit pas être prescrit au cours de la grossesse,sauf si le bénéfice maternel est supérieur au risque potentiel pourle fœtus.

L'ertapénème est excrété dans le lait maternel. En raison de la survenuepossible de réactions indésirables chez l’enfant allaité, les mèrestraitées par ERTAPENEM ne doivent pas allaiter.

Il n’y a pas d’études correctement conduites documentant l'effet del'ertapénème sur la fertilité chez l'homme ou chez la femme. Les étudesprécliniques n'ont pas montré d'effet nocif, direct ou indirect, sur lafertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude relative aux effets sur l'aptitude à conduire des véhiculeset à utiliser des machines n'a été menée.

ERTAPENEM peut influencer la capacité des patients à conduire desvéhicules ou à utiliser des machines. Les patients doivent être informés quedes cas d’étourdissements et de somnolence ont été rapportés avecERTAPENEM (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Adultes

Au total, plus de 2 200 patients ont été traités par l’ertapénèmelors des études cliniques, dont plus de 2 150 à la dose de 1 gd’ertapénème. Des effets indésirables (c'est-à-dire considérés parl'investigateur comme possiblement, probablement, ou assurément reliés à laprise du médicament) ont été rapportés chez environ 20 % des patientstraités par l’ertapénème. Le traitement a été arrêté en raison de lasurvenue d'effets indésirables chez 1,3 % des patients. Dans une étudeclinique additionnelle, 476 patients ont reçu, dans le cadre d’uneprophylaxie des infections postopératoires en chirurgie colorectale, 1 gd'ertapénème en dose unique avant l’incision chirurgicale.

Pour les patients n’ayant reçu qu’ERTAPENEM, les effets indésirablesles plus fréquemment rapportés au cours du traitement et jusqu’à 14 joursaprès l’arrêt ont été: diarrhée (4,8 %), complication au niveau de laveine perfusée (4,5 %) et nausées (2,8 %).

Pour les patients n’ayant reçu qu’ERTAPENEM, les anomalies biologiquesles plus fréquemment rapportées au cours du traitement et jusqu’à 14 joursaprès l’arrêt ont été : élévation du taux d'ALAT (4,6 %), du tauxd'ASAT (4,6 %), des phosphatases alcalines (3,8 %) et des plaquettes(3,0 %).

Population pédiatrique (de 3 mois à 17 ans) :

Au total 384 patients ont été traités par l’ertapénème lors desétudes cliniques. Le profil de sécurité d’emploi est comparable à celuides adultes. Des effets indésirables (c'est-à-dire jugés par lesinvestigateurs comme possiblement, probablement ou assurément reliés à laprise du médicament) ont été rapportés chez environ 20,8 % des patientstraités par l’ertapénème. Le traitement a été interrompu en raisond'effets indésirables chez 0,5 % des patients.

Pour les patients n’ayant reçu qu’ERTAPENEM, les effets indésirablesles plus fréquemment rapportés au cours du traitement et jusqu’à 14 joursaprès son arrêt ont été : diarrhée (5,2 %) et douleur au point deperfusion (6,1 %).

Pour les patients n’ayant reçu qu’ERTAPENEM, les anomalies biologiquesles plus fréquemment rapportées au cours du traitement et jusqu’à 14 joursaprès l’arrêt ont été : diminution du taux de polynucléaires neutrophiles(3,0 %) et augmentation du taux d'ALAT (2,9 %) et d'ASAT (2,8 %).

Pour les patients n’ayant reçu qu’ERTAPENEM, les effets indésirablessu­ivants rapportés au cours du traitement et jusqu’à 14 jours aprèsl’arrêt ont été :

Fréquent (≥ 1/100 ; < 1/10) ; Peu fréquent (≥ 1/1 000 ; < 1/100); Rare (≥ 1/10 000 ; < 1/1 000) ; Très rare (< 1/10 000) ;Fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des donnéesdisponibles)

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucune donnée spécifique n'est disponible sur le traitement d'un surdosagepar l'ertapénème. Le surdosage en ertapénème est peu probable.L'ad­ministration intraveineuse d'ertapénème à une dose quotidienne de 3 gpendant 8 jours à des volontaires sains adultes n'a pas entraîné detoxicité significative. Au cours des études cliniques chez l'adulte,l’ad­ministration accidentelle allant jusqu'à 3 g par jour n'a pas provoquéd'effets indésirables cliniquement importants.

Dans les études cliniques pédiatriques, l'administration intraveineuse (IV)d'une dose unique de 40 mg/kg jusqu'à un maximum de 2 g n'a pas entraîné detoxicité.

Cependant, en cas de surdosage, le traitement par ERTAPENEM sera arrêté etun traitement symptomatique administré jusqu'à l'élimination rénale dumédicament.

L'ertapénème peut être éliminé partiellement par hémodialyse (voirrubrique 5.2) ; toutefois, aucune information n'est disponible sur l'utilisationde l'hémodialyse pour traiter le surdosage.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antibactériens à usage systémique,car­bapénèmes, code ATC : J01DH03

Mécanisme d'action

L'ertapénème inhibe la synthèse des parois cellulaires des bactériesaprès fixation aux protéines de liaison aux pénicillines (PLP). PourEscherichia coli, l'affinité est la plus forte pour les PLP 2 et 3.

Relations pharmacocinéti­que/pharmacody­namie (PC/PD)

Lors d’études précliniques de pharmacocinéti­que/pharmacody­namie, ila été démontré comme pour d'autres bêta-lactamines, que le temps où laconcentration plasmatique d'ertapénème excède la CMI pour la bactérie,était le meilleur paramètre prédictif de l'efficacité.

Mécanisme de résistance

Pour les espèces considérées comme sensibles à l'ertapénème, les cas derésistance ont été peu fréquents dans les études de surveillance menées enEurope. Pour les isolats résistants, une résistance à d'autres antibiotiquesde la classe des carbapénèmes a été observée pour certaines souches maispas pour toutes. L'ertapénème reste stable à l'hydrolyse par la plupart desbêta-lactamases y compris les pénicillinases, les céphalosporinases et lesbêta-lactamases à spectre élargi, mais pas à l'hydrolyse par lesmétallo-bêta-lactamases.

Les staphylocoques méticilline-résistants et les entérocoques sontrésistants à l'ertapénème du fait de la non-sensibilité de la cible, lesPLP ; P. aeruginosa et d'autres bactéries non fermentantes sont généralementré­sistantes, probablement du fait d'une pénétration limitée et d'unefflux actif.

La résistance n’est pas fréquente chez les entérobactéries etl'ertapénème est généralement actif contre les entérobactéries produisantdes bêta-lactamases à spectre élargi (BLSE). Une résistance peut cependantêtre observée quand des BLSE ou d'autres bêta-lactamases (par exemple detypes AmpC) sont exprimées en association avec une diminution de perméabilitésuite à la modification d'une ou de plusieurs porines de la membrane externe,ou une hyperexpression de l'efflux. La résistance peut aussi survenir parl'acquisition de bêta-lactamases possédant une activité significatived'hy­drolyse des carbapénèmes (par exemple les métallo-bêta-lactamases detypes IMP, VIM ou KPC), mais celles-ci sont rares.

Le mécanisme d'action de l'ertapénème diffère de celui d'autres classesd'anti­biotiques, comme les quinolones, les aminosides, les macrolides et lestétracyclines. Il n'existe pas de résistance croisée au niveau de la cibleentre l'ertapénème et ces produits. Cependant, des micro-organismes peuventprésenter une résistance à plus d'une classe d'agents antibactériens quandl'impermé­abilité à certains produits et/ou l'efflux actif, sont présentscomme mécanisme de résistance.

Les concentrations critiques de l’EUCAST sont les suivantes :

· Enterobacterales : S ≤ 0,5 mg/l et R > 0,5 mg/l

· Streptococcus pneumoniae : S ≤ 0,5 mg/l et R > 0,5 mg/l

· Haemophilus influenzae : S ≤ 0,5 mg/l et R > 0,5 mg/l

· M. catarrhalis : S ≤ 0,5 mg/l et R > 0,5 mg/l

· Anaérobies à Gram négatif: S ≤ 0,5 mg/l et R > 0,5 mg/l

· Anaérobies à Gram positif : S ≤ 0,5 mg/L et R > 0,5 mg/L

· Streptocoques du groupe viridans : S ≤ 0,5 mg/L et R > 0,5 mg/L

· Concentrations critiques non liées à l'espèce : S ≤ 0,5 mg/l et R> 0,5 mg/l

(NB : La sensibilité des staphylocoques à l'ertapénème est déduite de lasensibilité à la méticilline et la sensibilité des streptocoques des groupesA, B, C & G est déduite de la sensibilité à la benzylpénicilline).

Les prescripteurs sont informés que les concentrations critiques locales, sielles sont disponibles, doivent être consultées.

Sensibilité microbiologique

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de larégion géographique et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile dedisposer d'informations sur la prévalence de résistance locale, surtout pourle traitement d'infections sévères. Des foyers localisés d'infections dues àdes espèces résistantes aux carbapénèmes ont été rapportés dans l'UnionEuropéenne. Les données ci-dessous fournissent une orientation sur lesprobabilités de la sensibilité d’une souche à l'ertapénème.

* Activité démontrée de façon satisfaisante dans les étudescliniques.

† L'efficacité d'ERTAPENEM dans le traitement des pneumoniescom­munautaires dues à Streptococcus pneumoniae résistant à la pénicillinen'a pas été établie.

+ La prévalence de la résistance acquise supérieure à 50 % dans certainsÉtats Membres.

# Les Staphylocoques résistants à la méticilline (dont les Staphylococcu­saureus méticilline-résistants) sont toujours résistants auxbêta-lactamines.

Informations recueillies lors des études cliniques

Efficacité dans les études pédiatriques

L'ertapénème a été évalué chez des patients âgés de 3 mois à17 ans dans des études multicentriques, randomisées, comparatives, dontl'objectif principal était d'évaluer la tolérance de l’ertapénème,l’ef­ficacité n’étant qu’un critère secondaire d'évaluation.

Le tableau ci-dessous donne la proportion de patients ayant une réponseclinique favorable lors de la visite de suivi après traitement, dans lapopulation clinique en Intention de Traiter (ITT) :

† Inclusion de 9 patients dans le groupe ertapénème (7 PC et 2 IIA),2 patients dans le groupe ceftriaxone (2 PC) et 1 patient avec IIA dans legroupe ticarcilline/acide clavulanique, présentant une bactériémie aprèsl’entrée dans l'étude.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les concentrations plasmatiques moyennes d'ertapénème après une perfusionintra­veineuse unique de 30 minutes d’une dose de 1 g chez des adultes jeunessains (âgés de 25 à 45 ans) étaient de 155 microgrammes/ml (Cmax) à0,5 heure après traitement (fin de la perfusion), 9 microgrammes/ml12 heures après traitement, et 1 microgramme/ml 24 heures aprèstraitement.

L'aire sous la courbe de la concentration plasmatique (ASC) d'ertapénèmechez l'adulte augmente presque proportionnellement à la dose sur l’intervallede doses 0,5 à 2 g.

Il n'y a pas d'accumulation d'ertapénème chez l'adulte aprèsl'adminis­tration de doses intraveineuses multiples allant de 0,5 à 2 gpar jour.

Les concentrations plasmatiques moyennes d'ertapénème après une perfusionintra­veineuse unique de 30 minutes d'une dose de 15 mg/kg (jusqu'à une dosemaximum de 1 g) chez des patients âgés de 3 à 23 mois étaient de103,8 micro­grammes/ml (Cmax) 0,5 heure après traitement (fin de laperfusion), 13,5 microgram­mes/ml 6 heures après traitement, et2,5 microgram­mes/ml 12 heures après traitement.

Les concentrations plasmatiques moyennes d'ertapénème après une perfusionintra­veineuse unique de 30 minutes d'une dose de 15 mg/kg (jusqu'à une dosemaximum de 1 g) chez des patients âgés de 2 à 12 ans étaient de113,2 micro­grammes/ml (Cmax) 0,5 heure après traitement (fin de laperfusion), 12,8 microgram­mes/ml 6 heures après traitement, et3,0 microgram­mes/ml 12 heures après traitement.

Les concentrations plasmatiques moyennes d'ertapénème après une perfusionintra­veineuse unique de 30 minutes d'une dose de 20 mg/kg (jusqu'à une dosemaximum de 1 g) chez des patients âgés de 13 à 17 ans étaient de170,4 micro­grammes/ml (Cmax) 0,5 heure après traitement (fin de laperfusion), 7,0 microgrammes/ml 12 heures après traitement, et1,1 microgram­mes/ml 24 heures après traitement.

Les concentrations plasmatiques moyennes d'ertapénème après une perfusionintra­veineuse unique de 30 minutes d'une dose de 1 g chez trois patientsâgés de 13 à 17 ans étaient de 155,9 microgram­mes/ml (Cmax) 0,5 heureaprès traitement (fin de la perfusion), et 6,2 microgrammes/ml 12 heuresaprès traitement.

Chez l’homme, l'ertapénème est fortement lié aux protéinesplas­matiques. Chez des adultes jeunes sains (âgés de 25 à 45 ans), laliaison aux protéines de l'ertapénème diminue à mesure que la concentration­plasmatique augmente, passant de 95 % environ pour une concentration­plasmatique approximative < 50 microgrammes/ml, à 92 % environ pour uneconcentration plasmatique approximative de 155 microgrammes/ml (concentration­moyenne obtenue à la fin d'une perfusion de 1 g par voie intraveineuse).

Le volume de distribution (Vdss) de l'ertapénème est d'environ 8 litreschez l’adulte (0,11 litre/kg), d'environ 0,2 litre/kg chez les enfantsâgés de 3 mois à 12 ans et d'environ 0,16 litre/kg chez les adolescentsâgés de 13 à 17 ans.

Les concentrations d'ertapénème obtenues chez l'adulte dans le liquidephlycté­nulaire à chaque temps de prélèvement le troisième jour après uneadministration intraveineuse quotidienne d'une dose de 1 g ont montré un ratiode l'ASC dans le liquide phlycténulaire : l’ASC dans le plasma estde 0,61.

Les études in vitro indiquent que l'ertapénème ne déplace pas d’unefaçon notable les médicaments fortement liés aux protéines circulantes(war­farine, éthinylestradiol et noréthindrone). La modification de la liaisonétait < 12 % au pic de concentration plasmatique de l'ertapénème aprèsune dose de 1 g. In vivo, le probénécide (500 mg toutes les 6 heures) adiminué de 91 % approximativement à 87 % approximativement la fraction deliaison de l'ertapénème dans le plasma à la fin de la perfusion chez dessujets ayant reçu une dose unique intraveineuse de 1 g. Les effets de cettemodification sont probablement transitoires. Une interaction cliniquementsig­nificative due au déplacement de l'ertapénème par un autre médicament ouau déplacement d’un autre médicament par l'ertapénème est peuprobable.

Les études in vitro indiquent que l'ertapénème n'inhibe pas le transportde la digoxine ou de la vinblastine par la glycoprotéine P et quel'ertapénème n'est pas un substrat pour la glycoprotéine P.

Chez des adultes jeunes sains (âgés de 23 à 49 ans), après perfusionintra­veineuse de 1 g d'ertapénème radiomarqué, la radioactivité plasmatiqueest essentiellement (94 %) composée d'ertapénème. Le métabolite principalde l'ertapénème est le dérivé à cycle ouvert formé par hydrolyse du noyaubêta-lactame par la déhydropeptidase-I.

Les études in vitro avec des microsomes hépatiques humains indiquent quel'ertapénème n'inhibe pas le mécanisme médié par les six principalesiso­formes du CYP : 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4.

Après l'administration d'une dose intraveineuse de 1 g d'ertapénèmera­diomarqué à des adultes jeunes sains (âgés de 23 à 49 ans), environ80 % sont retrouvés dans les urines et 10 % dans les fèces. Sur les 80 %retrouvés dans les urines, environ 38 % sont éliminés sous forme inchangéed'er­tapénème et environ 37 % sous forme de métabolite à cycle ouvert.

Chez les adultes jeunes sains (âgés de 18 à 49 ans) et les patientsâgés de 13 à 17 ans, traités par une dose intraveineuse de 1 g, lademi-vie plasmatique moyenne est d'environ 4 heures. La demi-vie plasmatiquemoyenne chez les enfants âgés de 3 mois à 12 ans est d'environ 2,5 heures.Les concentrations moyennes d'ertapénème retrouvées dans les urinesdépassent 984 microgrammes/ml au cours de la période 0 à 2 heures aprèsl'adminis­tration, et elles dépassent 52 microgrammes/ml au cours de lapériode 12 à 24 heures après l'administration.

Sexe

Les concentrations plasmatiques d'ertapénème sont comparables chez l'hommeet la femme.

Personnes âgées

Après l'administration d'une dose intraveineuse de 1 g et de 2 gd'ertapénème, les concentrations plasmatiques sont légèrement plus élevées(environ 39 % et 22 %, respectivement) chez les personnes âgées saines (≥65 ans) que chez les adultes plus jeunes (< 65 ans). En l'absenced'in­suffisance rénale sévère, aucune adaptation posologique n'est nécessairechez les patients âgés.

Population pédiatrique

Les concentrations plasmatiques d'ertapénème sont comparables chez lespatients adolescents de 13 à 17 ans et les adultes après l'administrati­ond'une dose intraveineuse de 1 g une fois par jour.

Les paramètres pharmacocinétiques étaient généralement comparables chezles patients âgés de 13 à 17 ans et chez des jeunes adultes sains, aprèsadministration d'une dose de 20 mg/kg (jusqu'à une dose maximum de 1 g). Afind'estimer les données pharmacocinétiques dans le cas où tous les patients decette tranche d'âge avaient reçu une dose de 1 g, celles-ci ont étécalculées en ajustant la dose à 1 g, en supposant une linéarité. Unecomparaison des résultats montre que le profil pharmacocinétique obtenu aprèsune dose de 1 g une fois par jour chez les patients âgés de 13 à 17 ansest comparable à celui des adultes. Les ratios (13 à 17 ans/adultes) pourl'ASC, la concentration en fin de perfusion et la concentration au milieu del'intervalle de doses étaient de 0,99 ; 1,20 et 0,84 respecti­vement.

Les concentrations plasmatiques au milieu de l'intervalle de doses aprèsadministration intraveineuse d'une dose de 15 mg/kg d'ertapénème chez despatients âgés de 3 mois à 12 ans sont comparables aux concentration­splasmatiques au milieu de l'intervalle de doses après administratio­nintraveineuse d'une dose de 1 g une fois par jour chez des adultes (voirconcentrations plasmatiques). La clairance plasmatique (ml/min/kg) del'ertapénème chez des patients âgés de 3 mois à 12 ans est environ2 fois plus élevée comparée à celle des adultes. À la dose de 15 mg/kg,la valeur de l'ASC et les concentrations plasmatiques au milieu de l'intervallede dose chez des patients âgés de 3 à 12 ans, étaient comparables àcelles de jeunes adultes sains recevant une perfusion intraveineuse de 1 gd'ertapénème.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de l'ertapénème chez les patients ayant uneinsuffisance hépatique n'a pas été établie. En raison de l’ampleurlimitée du métabolisme hépatique de l'ertapénème, aucune modification de lapharmacocinétique de l'ertapénème par insuffisance hépatique n’estattendue. Par conséquent, aucune adaptation posologique n'est recommandée chezles patients ayant une insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale

Après l'administration d'une dose unique intraveineuse de 1 gd'ertapénème chez l'adulte, les ASC de l'ertapénème total (lié et non lié)et de l'ertapénème non lié sont similaires chez les patients ayant uneinsuffisance rénale légère (ClCr : 60 à 90 ml/min/1,73 m²) et chez lessujets sains (âgés de 25 à 82 ans). Les ASC de l'ertapénème total et del'ertapénème non lié augmentent chez les patients ayant une insuffisancerénale modérée (ClCr : 31 à 59 ml/min/1,73 m²) d'environ 1,5 fois et1,8 fois, respectivement par rapport aux sujets sains. Les ASC del'ertapénème total et de l'ertapénème non lié augmentent chez les patientsayant une insuffisance rénale sévère (ClCr : 5 à 30 ml/min/1,7­3 m²)d'environ 2,6 fois et 3,4 fois, respectivement, par rapport aux sujets sains.Les ASC de l'ertapénème total et de l'ertapénème non lié augmentent chezles patients qui nécessitent une hémodialyse, d’environ 2,9 fois et6,0 fois, respectivement, entre les séances de dialyse, par rapport aux sujetssains. Après l'administration d'une dose unique intraveineuse de 1 gimmédiatement avant une séance d'hémodialyse, environ 30 % de la doseadministrée sont retrouvés dans le dialysat. Il n’y a pas de données chezles enfants et adolescents ayant une insuffisance rénale.

Il n’y a pas de données appropriées de tolérance et d'efficacité del'ertapénème chez des patients ayant une insuffisance rénale sévère et lespatients nécessitant une hémodialyse pour justifier une recommandation­posologique. Par conséquent, l'ertapénem ne doit pas être utilisé chez cespatients.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie, de sécurité d’emploi, de toxicité en administration­srépétées, de génotoxicité et des fonctions de reproduction et dedéveloppement, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.Cependant une diminution du nombre des polynucléaires neutrophiles est survenuechez les rats ayant reçu des doses élevées d'ertapénème, cette diminutionn'a pas été considérée comme étant un problème significatif de sécuritéd’emploi.

Aucune étude à long terme n'a été réalisée chez l'animal afind'évaluer le potentiel carcinogène de l'ertapénème.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Bicarbonate de sodium (E500).

Hydroxyde de sodium (E524) pour l'ajustement du pH.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après reconstitution :

La stabilité physico-chimique après reconstitution a été démontréependant 6 heures à 25 °C et pendant 24 heures entre 2 et 8 °C.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et lesconditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de laresponsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heurescomprise entre 2 et 8 °C.

Les solutions doivent être utilisées dans les 4 heures qui suivent lasortie du réfrigérateur. Ne pas congeler les solutions d'ERTAPENEM.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. Conserver dansl'emballage d'origine.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution,voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de 20 ml en verre transparent de type I, avec bouchon en élastomèrechlo­robutyle et capsule amovible en aluminium.

Boite de 1 ou 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Instructions d'utilisation :

Pour usage unique seulement.

Les solutions reconstituées doivent être diluées dans une solution dechlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) immédiatement après lapréparation.

Préparation pour l'administration intraveineuse :

ERTAPENEM doit être reconstitué, puis dilué avant l'administration.

Reconstitution

Reconstituer le contenu d'un flacon de 1 g d'ERTAPENEM avec 10 ml d'eaupour préparations injectables ou avec une solution de chlorure de sodium à9 mg/ml (0,9 %) pour obtenir une solution reconstituée d'environ100 mg/ml.

Bien agiter pour dissoudre (voir rubrique 6.4).

Dilution

Pour une poche de diluant de 50 ml : Pour une dose de 1 g, transférerimmé­diatement le contenu du flacon reconstitué dans une poche de 50 ml d'unesolution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ;

ou

Pour un flacon de diluant de 50 ml : Pour une dose de 1 g, prélever 10 mld'un flacon de 50 ml d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %)et les éliminer. Transférer le contenu du flacon reconstitué de 1 gd'ERTAPENEM dans le flacon de 50 ml de la solution de chlorure de sodium à9 mg/ml (0,9 %).

Perfusion

Perfuser sur une durée de 30 minutes.

Reconstitution

Reconstituer le contenu d'un flacon de 1 g d'ERTAPENEM avec 10 ml d'eaupour préparations injectables ou avec une solution de chlorure de sodium à9 mg/ml (0,9 %) pour obtenir une solution reconstituée d'environ 100 mg/ml.Bien agiter pour dissoudre (voir rubrique 6.4).

Dilution

Pour une poche de diluant : Transférer un volume équivalent à 15 mg/kg depoids corporel (sans dépasser 1 g/jour) dans une poche d'une solution dechlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour une concentration finale de20 mg/ml ou moins ;

ou

Pour un flacon de diluant : Transférer un volume équivalent à 15 mg/kg depoids corporel (sans dépasser 1 g/jour) dans un flacon d'une solution dechlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour une concentration finale de20 mg/ml ou moins.

Perfusion

Perfuser sur une durée de 30 minutes.

La compatibilité d'ERTAPENEM avec des solutions intraveineuses contenant del'héparine sodique et du chlorure de potassium a été démontrée.

Avant l'administration, les solutions reconstituées doivent être examinéesafin de rechercher la présence de particules ou d'une coloration anormale. Lessolutions reconstituées sont incolores à jaune pâle. Les variations decouleur dans cette plage n'affectent pas son activité.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PANMEDICA

406 BUREAUX DE LA COLLINE

92213 SAINT-CLOUD CEDEX

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 381 0 8 : Flacon de 20 ml (verre type I). Boite de 1.

· 34009 550 381 1 5 : Flacon de 20 ml (verre type I). Boite de 10

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[a compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[a compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Retour en haut de la page