ERYLIK, gel pour application cutanée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ERYLIK, gel pour application cutanée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Erythromycine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.4,000 g

Trétinoïne...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....0,025 g

Pour 100 g.

Excipient à effet notoire : butylhydroxytoluène

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gel pour application cutanée.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Acné de gravité moyenne.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl'u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie de départ est d'une application, le soir. La fréquence desapplications sera ajustée selon les réactions obtenues.

En cas d'irritation primaire importante, passer à une application un joursur deux.

En l'absence de toute réaction locale, on peut augmenter la fréquence desapplications à 2 par jour. Dès la fin de la deuxième semaine jusqu'à la findu traitement d'attaque (12ème à 14ème semaine), le rythme des applicationsest en moyenne d'une fois par jour ou moins en cas d'irritation persistante.

Il faut prescrire une fréquence d'application telle qu'elle évite desréactions d'irritation désagréables ; seuls un léger érythème, unedesquamation modérée, voire une faible sensation de brûlure sontacceptables.

Il faudra prévoir des réactions plus importantes chez des sujets à peaufine, aux cheveux blonds ou roux, et choisir la posologie la mieux adaptée.

Pour obtenir le meilleur résultat, le malade doit être averti desréactions normales qui marquent le début du traitement : irritation primaireet efflorescence transitoire ; il doit être revu régulièrement pour adapterla posologie et réduire au minimum l'irritation primaire.

Il devra être averti du caractère retardé de l'amélioration, del'intérêt qu'il y a à poursuivre la thérapeutique jusqu'au troisième moispour obtenir un résultat optimum et de la nécessité d'un traitementd'en­tretien pour éviter les rechutes.

L'amélioration est nettement visible vers la 6ème semaine du traitement,elle se poursuit pour aboutir au meilleur possible vers la 12ème semaine ou la14ème semaine.

A cette date, ou plus précocement, si tous les éléments acnéiques ontdisparu, on peut passer au traitement d'entretien par 2 ou 3 applications parsemaine.

Population pédiatrique

Sans objet.

Voie cutanée.

Après avoir lavé et bien séché la peau, appliquer en massant légèrementune fine couche de gel sur les lésions en évitant les yeux, les paupières,les lèvres, les narines.

Se laver les mains après l'emploi du produit.

En cas de polythérapie, les modalités d'utilisation sont à moduler.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Grossesse (voir rubrique 4.6).

· Femmes planifiant une grossesse.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Comme pour les autres macrolides, des réactions allergiques sévères etrares, y compris la pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), ontété rapportées. Si une réaction allergique se produit, l’administration dumédicament doit être interrompue et un traitement approprié doit êtreinstauré. Les médecins doivent être informés de la possibilité deréapparition des symptômes allergiques lors de l’interruption du traitementsym­ptomatique.

En raison de phénomènes d'intolérance possibles à type d'œdème etd'eczématisation au caractère passager, un essai répété sur une surfacecutanée réduite (touche d'essai) est souhaitable lors des premièresappli­cations.

Si une réaction de type réaction d'hypersensibilité ou une irritationsévère apparaissent, le traitement devra être interrompu provisoirement voiredéfiniti­vement.

En cas d'application accidentelle sur les muqueuses, yeux, bouche, narines ousur une plaie ouverte, rincer soigneusement à l'eau tiède.

Du fait du caractère irritant du traitement, l'usage concomitant de produitscosmétiques nettoyants astringents et d'agents desséchants ou irritants (telsque produits parfumés ou alcoolisés) est à éviter.

L'exposition au soleil et aux lampes à ultra-violet provoquant uneirritation supplémentaire est à éviter.

Le traitement pourra cependant être poursuivi, si l'exposition solaire estréduite au minimum (protection par le port d'un chapeau et utilisation d'unecrème écran solaire) et le rythme des applications ajusté.

En cas d'exposition exceptionnelle au soleil (une journée à la mer parexemple), ne pas appliquer la veille, le jour même et le lendemain.

Si une exposition préalable a entraîné des brûlures « coup de soleil »,attendre un complet rétablissement avant d'entreprendre le traitement.

Ce médicament contient du butylhydroxytoluène et peut provoquer desréactions cutanées locales (par exemple : eczéma) ou une irritation des yeuxet des muqueuses.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Du fait du caractère irritant de cette préparation, il est préférabled'éviter tout produit pouvant entraîner une irritation locale (solutionsalco­olisées en particulier).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les rétinoïdes administrés par voie orale sont associés à des anomaliescongé­nitales. Dans le cadre d’une utilisation conforme aux informations deprescription, il est généralement considéré que les rétinoïdes topiquesinduisent une faible exposition systémique en raison d’une absorptiondermique minimale. Cependant, des facteurs individuels (par exemple : lésioncutanée, usage excessif) peuvent contribuer à augmenter l’expositionsys­témique.

Sans objet.

Chez l'animal : la trétinoïne s'est révélée tératogène par voie orale; par voie locale et à fortes doses, elle induit des malformationssqu­elettiques mineures.

Chez l'homme : ERYLIK, gel pour application cutanée est contre-indiqué(voir rubrique 4.3) chez les femmes enceintes ou planifiant une grossesse.

En cas d’utilisation chez une patiente enceinte ou si une patiente traitéepar ce médicament débute une grossesse, le traitement doit êtreinterrompu.

Allaitement

On ne sait pas si l’érythromycine et la trétinoïne sont sécrétéesdans le lait maternel après l’administration d’ERYLIK mais on sait que lesrétinoïdes administrés par voie orale et leurs métabolites sont sécrétésdans le lait maternel. Par conséquent, ERYLIK ne doit pas être utilisé chezles femmes allaitantes.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Affection de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquence indéterminée : pustulose exanthématique aiguë généralisée(PEAG).

Une irritation réversible de la peau peut apparaître, disparaissant lorsquele traitement est interrompu ou les applications espacées. Une sensation dechaleur ou un léger picotement peut se produire après application.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Sans objet.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : anti-infectieux pour le traitement del’acné, code ATC : D10AF52.

Ce médicament est une association de trétinoïne et d'érythromycine.

Bien que dans le traitement de l'acné une polythérapie soit fréquente, laclassification retenue : acné sévère, moyenne, mineure à modérée a étéétablie dans le cadre d'une monothérapie.

Association de trétinoïne et d'érythromycine, ce médicament possède lespropriétés des deux substances :

La trétinoïne : son activité est basée sur un mécanisme d'action quicorrespond point par point à la pathogénie de l'acné :

· La trétinoïne s'oppose et prévient la formation des élémentsacnéiques : par stimulation de l'épithélium folliculaire, la proliférationaccrue des cellules kératinisées non cohérentes est intensifiée. Cescellules cornées libres sont évacuées avec le sébum vers la surface de lapeau. Le bouchon corné ne peut se constituer et la formation de nouveauxéléments est ainsi prévenue ;

· La trétinoïne provoque l'expulsion des éléments rétentionnels(co­médons ouverts, microkystes). Outre la desquamation superficielle del'épiderme, la trétinoïne exerce une action en profondeur au niveau del'épithélium folliculaire : elle stimule la prolifération des cellulescornées libres, qui, associée à la diminution de la cohérence du bouchoncorné, aboutit à l'expulsion du microkyste ou du comédon ;

· La trétinoïne accélère l'évolution des éléments inflammatoires(pa­pules, pustules).

Appliquée au début de la phase inflammatoire, la trétinoïne augmente laperméabilité de la paroi folliculaire aux agents irritants responsables desphénomènes inflammatoires (fragments de kératine, acides gras libres…) etaccélère d'autant l'évolution des papules et des pustules et leurélimination. Elle évite ainsi la transformation de ces lésions en noduleskystiques.

L'érythromycine base est un antibiotique de la famille des macrolides dontl'intérêt dans le traitement local de l'acné est d'exercer :

· Une action anti-inflammatoire, en diminuant proportionnellement à laréduction du nombre des bactéries, le taux des protéases et des acides graslibres irritants à l'origine de l'inflammation ;

· Un effet antibiotique par son action directe sur Propionibacterium acnes,dont elle réduit le nombre au sein du follicule pilo-sébacé.

SPECTRE D'ACTIVITE ANTIBACTERIENNE DE L'ERYTHROMYCINE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches desensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

S £ 1 mg/l et R > 4 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposerd'infor­mations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'uneorientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienneà cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France estconnue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableauci-dessous :

La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 %de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieuhospitalier.

Remarque : ce spectre correspond à celui des formes systémiques de cetantibiotique. Avec les présentations pharmaceutiques locales, lesconcentrations obtenues in situ sont très supérieures aux concentration­splasmatiques. Quelques incertitudes demeurent sur la cinétique desconcentrations in situ, sur les conditions physico-chimiques locales qui peuventmodifier l’activité de l’antibiotique et sur la stabilité du produitin situ.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les taux de passage percutané de la trétinoïne ou acide rétinoïque, ausein de préparations pour usage local, bien que variables (forme galénique,loca­lisation, surface traitée, durée du traitement…) restent faibles auxdoses thérapeutiques. L'acide rétinoïque est rapidement métabolisé(48 h).

5.3. Données de sécurité préclinique

· Érythromycine :

Dans les études de toxicité subaiguë, subchronique et chronique avecadministration d’érythromycine dans l’alimentation des souris et des rats,des granulomes dans le foie et, à faible incidence dans la rate, et unehyperplasie de cellules réticulaires de la moelle osseuse ont été observésà des doses élevées chez le rat. Une hyperplasie lymphoïde dans la vessie aété observée chez les souris femelles à une incidence légèrement plusforte à des doses élevées.

L’érythromycine n’a pas de potentiel génotoxique dans les tests invitro. Dans les études de cancérogénèse à long terme effectuées avecadministration d’érythromycine dans l’alimentation des rats et des souris,aucune preuve d’activité cancérogène n’a été observée.

Aucun effet apparent n’a été observé sur la fertilité des mâles ou desfemelles chez les rats recevant l’érythromycine (base) à des niveaux allantjusqu’à 0,25 % du régime alimentaire, avant et pendant l’accouplemen­t,pendant la gestation et jusqu’au sevrage de deux portées successives. Deplus, l’érythromycine n’était pas tératogène chez le rat et la souris etn’a causé que des effets néfastes minimes sur le développementembryo-fœtal comme la diminution légère du poids du fœtus à des doses trèsélevées.

L’érythromycine est généralement bien tolérée lors d’une applicationlocale sur la peau. L’érythromycine n’est pas photosensibilisante et lapuissance de sensibilisation par contact est très faible.

· Trétinoïne :

Dans les études de toxicité à doses répétées réalisées principalementpar voie orale et dans quelques cas par voie parentérale ou dermique chez dessouris et des rats, mais aussi dans quelques études chez les lapins et leschiens, la trétinoïne a exercé une toxicité marquée à des doses élevéesprovoquant principalement des fractures des os longs comme signe d’uneminéralisation osseuse perturbée et une atrophie des testicules avecaltération de la spermatogenèse. L’administration dermique d’environ0,5 mg/kg de poids corporel chez les rats et les lapins en tant que formulationà 1 % n’a pas provoqué de signes systémiques de toxicité, mais a induitun érythème local transitoire.

La trétinoïne n’était pas mutagène dans le test d’Ames chez desbactéries in vitro, mais a induit des échanges de chromatides sœurs au seindes fibroblastes humains in vitro. L’étude de photo-carcinogénici­téspécifique a montré une augmentation des tumeurs cutanées causées par lalumière ultraviolette lors du traitement par la trétinoïne.

Aucun effet de la trétinoïne n’a été signalé sur la fertilité desfemelles, mais des doses toxiques ont entraîné une altération de laspermatogenèse chez les mâles. La trétinoïne s’est montrée hautementembry­otoxique et tératogène chez les souris, les rats, les lapins et lessinges, induisant une forte incidence de fentes palatines et d’autresmalfor­mations. La DSENO (NOAEL) lors d’une administration orale a étédéterminée à raison de 0,5 à 1,0 mg/kg de poids corporel chez le rat, etla DSENO lors d’une administration sous-cutanée a été déterminée à1,0 mg/kg de poids corporel chez le lapin. Dans les études portant sur leseffets sur le développement embryo-fœtal lors d’application cutanée, bienqu’aucun niveau systémique de trétinoïne après application locale n’aitété détecté chez le rat, des malformations squelettiques ou cardiaques ontété décrites. Ces anomalies sont cohérentes avec les effets des rétinoïdeset se produisent à 16 fois la dose clinique recommandée en supposant uneabsorption à 100 % en se basant comparativement à la surface corporelle. Dansune étude de toxicité péri- et postnatale chez des rats, la trétinoïne aexercé des effets toxiques à des doses supérieures à 2 mg/kg de poidscorporel lors d’administrati­on orale.

L’application locale de la trétinoïne sur la peau peut provoquer uneirritation cutanée réversible avec érythème, œdème, proliférationé­pithéliale, acanthose, hyperkératose et exfoliation de la couchesuperfi­cielle.

Combinaison de l’érythromycine et de la trétinoïne :

Dans l’essai de maximisation réalisé sur des cobayes, la préparationcombinée n’a entraîné aucune hypersensibilité cutanée, bien que certainscas de sensibilisation et d’intolérance locale aient été rapportés lors del’utilisation de cette combinaison.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Butylhydroxyto­luène, hydroxypropyl­cellulose, éthanol à 96 %.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

21 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température inférieure à 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 g en tube (Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRES BAILLEUL S.A.

10–12, AVENUE PASTEUR

L-2310 LUXEMBOURG

LUXEMBOURG

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 342 434 4 8 : 30 g en tube (Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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