ERYTHROCINE 1 g I.V., lyophilisat pour préparation injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ERYTHROCINE 1 g I.V., lyophilisat pour préparation injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lactobionate d'érythromycine quantité correspondantà­.............­.............­.............­.............­.......1,18 g

Quantité correspondant à érythromycine­base.........­.............­.............­.............­.............­.............­.1,0 g

Pour un flacon de poudre.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour préparation injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ERYTHROCINE 1 g I.V., lyophilisat pour préparation injectable est indiquéechez l’adulte, le nourrisson, l’enfant et l’adolescent (Voir rubrique4.4 pour l’administration au nouveau-né).

Les indications thérapeutiques procèdent de l’activité antibactérienneet des caractéristiques pharmacocinétiques de l’érythromycine. Ellestiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu cemédicament et de sa place dans l’éventail des produits antibactérien­sactuellement disponibles.

Ce produit est indiqué lorsque des taux sériques élevés doivent êtrerapidement atteints ou lorsque l’état du malade ne permet pasl’administra­tion orale.

Elles sont limitées aux infections dues aux germes définis comme sensibles,notamment dans les manifestations suivantes :

· broncho-pulmonaires :

o pneumopathies aiguës et notamment la maladie des légionnaires,

o surinfections des broncho-pneumopathies chroniques,

· cutanées,

· ostéo-articulaires,

· uro-génitales (en particulier prostatiques),

· septicémiques (notamment en cas d’intolérance auxbêta-lactamines).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl’u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Chez l’adulte :

La posologie usuelle est de 2 g par jour. Elle peut être augmentée lorsquela sévérité de l’infection le justifie. Des posologies de 3 à 4 g parjour peuvent être administrées lors d’infections sévères.

Personnes âgées :

Pas de recommandations de dosage spécifiques

Pour les instructions relatives à la reconstitution du médicament avantadministra­tion, voir section 6.6.

Patients avec diminution de la fonction rénale

Dans les cas de diminution modérée à sévère de la fonction rénale (àpartir d'une concentration en créatinine dans le sérum de 2,0 mg/dl jusqu'àl'insuf­fisance rénale avec anurie), la dose quotidienne maximale pour lesadolescents de plus de 14 ans et adultes (dont le poids corporel est supérieurà 50 kg) est de 2 g d'érythromycine par jour. L'érythromycine n'est pashémodialysable. Une dose supplémentaire n'est donc pas nécessaire chez lespatients dialysés régulièrement.

Patients présentant une insuffisance hépatique :

Des précautions doivent être prises lors de l'administrati­ond'érythromy­cine à des patients présentant une insuffisance hépatique (voirsection 4.4).

Population pédiatrique

La dose moyenne est de 30 à 40 mg par kg de poids corporel, par24 heures.

Par voie parentérale uniquement

L’érythromycine I.V. peut être administrée en perfusion continue oudiscontinue.

L'injection par bolus (injection en IV massive) est contre-indiquée.

Les perfusions rapides étant plus fréquemment associées avec des arythmiesou des épisodes d'hypotension, il est recommandé d'administrer les perfusionsd'é­rythromycine sur une durée d'au moins 60 minutes. Des perfusions pluslongues doivent être utilisées chez les patients présentant des facteurs derisque ou des antécédents d'arythmie.

· perfusion discontinue : injecter le quart de la dose quotidienne en60 minutes minimum, toutes les 6 heures.

· perfusion continue : ne pas administrer d’autres produits dans la veinerecevant la perfusion I.V.

* En cas d’infections sévères, il est possible de doubler la posologie(3 à 4 g par 24 heures).

Adultes, enfants et nouveaux-nés

Lors d'infections graves et chez les patients immunodéprimés :

50 mg/kg/jour, de préférence en perfusion continue, (équivalent à 4 gpar jour pour les adultes) en doses fractionnées.

Infections bénignes à modérées (voie orale compromise) : 25 mg/kg/jouren doses fractionnées.

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE dans les situationssui­vantes :

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· Hypersensibilité aux autres macrolides

· L’érythromycine ne doit pas être administrée aux patients ayant desantécédents d’allongement de l’intervalle QT (allongement del’intervalle QT congénital ou acquis) ou d’arythmie cardiaqueventri­culaire, notamment des torsades de pointe (voir rubriques4.4 et 4­.5)

· L’érythromycine ne doit pas être administrée aux patients présentantdes troubles électrolytiques (hypokaliémie, hypomagnésémie en raison durisque d’allongement de l’intervalle QT).

· association avec :

o les alcaloïdes de l'ergot de seigle vasoconstricteur : dihydroergota­mine,ergotami­ne, methylergométrine, methysergide

o l'alfuzosine

o la colchicine

o la dapoxétine

o la dompéridone

o la dronédarone

o l’éplérénone

o l’ivabradine

o le lomitapide

o la mizolastine

o l’ombitasvir, le paritaprévir

o le pimozide

o la quétiapine

o la ranolazine

o la simvastatine

o le ticagrelor

o les médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes

o la dompéridone

(Voir rubrique 4.5)

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

· Eviter l'injection en bolus (voir rubrique 4.2).

· Ne pas administrer d'autre produit dans la veine recevant laperfusion IV.

Des cas de diarrhée associée à Clostridium difficile (DACD) ont étérapportés avec l'utilisation de pratiquement tous les antibiotiques, y comprisl'éryt­hromycine. La sévérité de la DACD peut varier d’une forme légèrejusqu’à la mise en jeu du pronostic vital, la forme la plus sévère étantla colite pseudomembraneuse (voir rubrique 4.8). Par conséquent, il estimportant d’envisager ce diagnostic chez les patients qui développent unediarrhée grave pendant ou après le traitement par érythromycine. Si une DACDest suspectée ou confirmée, l’érythromycine doit être arrêtéeimmédi­atement et un traitement approprié doit être instauré sans retard. Lesmédicaments inhibant le péristaltisme sont contre-indiqués chez les patientsqui développent une diarrhée sévère.

Comme pour les autres macrolides, des réactions allergiques sévères etrares, y compris la pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), ontété rapportées. Si une réaction allergique se produit, l’administration dumédicament doit être interrompue et un traitement approprié doit êtreinstauré. Les médecins doivent être informés de la possibilité deréapparition des symptômes allergiques lors de l’interruption du traitementsym­ptomatique.

Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (statines) métabolisés par le CYP 3A4et risque de rhabdomyolyse :

L’érythromycine entraîne une augmentation des concentrations plasmatiquesdes statines qui sont métabolisées par le CYP3A4, ce qui augmente le risque demyopathie notamment de rhabdomyolyse. La simvastatine étant principalemen­tmétabolisée par le CYP3A4, son utilisation concomitante avecl’érythromcyine est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.5). Si letraitement par l’érythromycine s’avère indispensable, le traitement parsimvastatine doit être suspendu pendant la durée du traitement parérythromycine.

L’association de l’érythromycine avec les autres statines métaboliséespar le CYP3A4 (atorvastatine) doit être évitée dans la mesure du possible(voir rubrique 4.5). Dans le cas où l’utilisation concomitanted’é­rythromycine avec l’atorvastatine s’avère nécessaire, il estrecommandé d’utiliser une plus faible dose d’atorvastatine etl’apparition de signes ou symptômes de myopathie doit être surveillée.

L'utilisation d'une statine qui ne dépend pas du métabolisme du CYP3A peutêtre envisagée.

En cas d'insuffisance hépatique, l'administration d'érythromycine n'est pasrecommandée. Si elle est nécessaire, elle justifie alors une surveillanceré­gulière des tests hépatiques et éventuellement une réduction deposologie.

En cas d'insuffisance rénale sévère, le risque d'hypoaccousie transitoiredue à l'augmentation de la demi-vie d'élimination doit faire envisager uneréduction des posologies, notamment en cas de traitement prolongé.

Interactions avec les examens paracliniques

L'érythromycine, comme d'autres antibiotiques peut interférer dans lesdosages urinaires de catécholamines par fluorescence. Cette interférence peuts'observer principalement avec les techniques non chromatographiques, et dansune moindre mesure, après séparation chromatographique.

Population pédiatrique :

Des cas de sténose pylorique hypertrophique (IHPS) ont été signalés chezdes nourrissons à la suite d'un traitement par l’érythromycine. Des étudesépidémi­ologiques comprenant des données issues de méta-analyses suggèrentune augmentation de 2 à 3 fois du risque d’IHPS a une exposition àl’érythromycine chez le nourrisson. Ce risque est plus élevé après uneexposition à l’érythromycine au cours des 14 premiers jours de la vie. Lesdonnées disponibles suggèrent un risque de 2,6 % (IC de 95 % : 1,5 à 4,2%)après une exposition à l’érythromycine au cours de cette période. Lerisque d’IHPS dans la population générale est de 0,1 à 0,2 %. Étantdonné que l'érythromycine peut être utilisée chez le nourrisson pour traiterdes affections associées à un risque élevé de mortalité ou de morbidité(comme la coqueluche ou la chlamydia), le bénéfice d'un traitement parl'érythromycine doit être évalué en fonction du risque potentiel dedévelopper une IHPS. Il convient d’informer les parents qu’ils doiventcontacter leur médecin en cas de vomissements ou de difficultés à nourrirl'enfant.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’érythromycine est un inhibiteur du CYP3A4. Il possède la capacitéd’inhiber fortement le cytochrome P450–3A4, une enzyme qui intervient dansle métabolisme de nombreux médicaments. Lorsque l’activité de cette enzymeest inhibée, elle n’est plus en mesure de métaboliser le médicament qui vaalors s’accumuler. Si la marge thérapeutique de ce médicament est étroiteet qu’il n'y a pas d’autre voie métabolique efficace, le risqued’observer une interaction cliniquement significative devient élevé.

+ Alcaloïdes de l'ergot de seigle vasoconstricteurs (dihydroergota­mine,ergotami­ne, methylergometrine, methysergide)

Risque de vasoconstriction coronaire ou des extrémités (ergotisme avecpossibilité de nécrose des extrémités), ou de poussées hypertensives pardiminution de l'élimination hépatique des alcaloïdes de l'ergot deseigle.

+ Alfuzosine

Risque d'augmentation des concentrations plasmatiques de l'alfuzosine et deses effets indésirables.

+ Colchicine

Augmentation des effets indésirables de la colchicine, aux conséquencespo­tentiellement fatales.

+ Dapoxetine

Risque de majoration des effets indésirables notamment à type de vertigesou de syncopes.

+ Dompéridone

Augmentation des concentrations plasmatiques de la dompéridone métaboliséepar le cytochrome

P450–3A4 lors de l'administration d'érythromycine.

Une surveillance appropriée doit être mise en place et la posologie devraêtre ajustée, si nécessaire

+ Dronédarone

Augmentation importante des concentrations de dronédarone par diminution deson métabolisme.

+ Eplérénone

Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de l’éplérénonepar l’inhibiteur et de ces effets indésirables, notammentl’hy­perkaliémie.

+ Ivabradine

Augmentation des concentrations plasmatiques de l’ivabradine et parconséquent de ses effets indésirables (inhibition de son métabolismehé­patique par l’inhibiteur).

+ Lomitapide

Augmentation des concentrations plasmatiques du lomitapide par diminution deson métabolisme hépatique par l’inhibiteur.

+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Mizolastine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Ombitasvir, Paritaprévir

Augmentation des concentrations plasmatiques de la bithérapie par diminutionde son métabolisme hépatique par l’inhibiteur.

+ Pimozide

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Quétiapine

Augmentation importante des concentrations de quétiapine, avec risque desurdosage.

+ Ranolazine

Augmentation des concentrations de ranolazine par diminution de sonmétabolisme par l'inhibiteur.

+ Simvastatine

Risque majoré de d’effets indésirables (concentration-dépendants) àtype de rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique del’hypocholes­térolémiant).

+ Ticagrelor

Augmentation des concentrations plasmatiques de ticagrelor par diminution deson métabolisme hépatique par l’inhibiteur

+ Dompéridone

Augmentation des concentrations plasmatiques de la dompéridone métaboliséepar le cytochrome P450 lors de l'administration d'érythromycine.

Une surveillance appropriée doit être mise en place et la posologie devraêtre ajustée, si nécessaire

+ Alcaloïdes de l’ergot de seigle dopaminergiques (bromocriptine,ca­bergoline, lisuride, pergolide)

Augmentation des concentrations plasmatiques du dopaminergique avecaccroissement possible de son activité ou apparition de signes desurdosage.

+ Apixaban

Augmentation des concentrations plasmatiques de l’apixaban parl’inhibiteur, avec majoration du risque de saignement.

+ Bédaquiline

Augmentation des concentrations plasmatiques de bédaquilline par diminutionde son métabolisme hépatique par l’inhibiteur.

Si l’association est nécessaire, une surveillance ECG plus fréquente etune surveillance des transaminases sont recommandées.

+ Buspirone

Augmentation des concentrations plasmatiques de l'anxiolytique par diminutionde son métabolisme hépatique avec majoration importante de la sédation.

+ Carbamazépine

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes desurdosage par inhibition de son métabolisme hépatique.

Il est possible d'utiliser d'autres macrolides (sauf spiramycine) dontl'interférence au plan clinique est actuellement considérée comme minime ounulle. Cependant dans la maladie des Légionnaires, l'érythromycine restel'antibiotique de référence; en cas d'utilisation de cet antibiotique, unesurveillance clinique avec contrôle des concentrations plasmatiques decarbamazépine est souhaitable en milieu spécialisé.

+ Disopyramide

Risque de majoration des effets indésirables du disopyramide :hypoglycémies sévères, allongement de l'intervalle QT et troubles du rythmeventriculaire graves, notamment à type de torsade de pointes.

Surveillance clinique, biologique et électrocardio­graphiquerégu­lière.

+ Ebastine (antihistaminique H1)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment chez les sujetsprédisposés (syndrome du QT long congénital).

+ Fésotérodine

Augmentation des concentrations de fésotérodine chez les métaboliseurslents, avec risque de surdosage.

+ Fidaxomicine

Augmentation des concentrations plasmatiques de la fidaxomicine.

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus)

Augmentation très importante des concentrations sanguines del’immunodépres­seur par inhibition de son métabolisme hépatique.

En cas d’association, contrôle strict de la fonction rénale, dosage desconcentrations sanguines de l’immunosuppresseur et adaptation éventuelle dela posologie.

+ Inhibiteurs des tyrosines kinases métabolisés : bosutinib etibrutinib

Risque de majoration des effets indésirables de l’inhibiteur de tyrosinekinase par diminution de son métabolisme.

Si l’association avec l’ibrutinib ne peut être évitée, adaptation dela posologie d’ibrutinib ou interruption temporaire (environ 7 jours).

+ Irinotécan

Risque de majoration des effets indésirables de l’irinotécan paraugmentation des concentrations plasmatiques de son métabolite actif.

+ Méthadone

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Oxycodone

Augmentation des concentrations plasmatiques de l’oxycodone.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie d’oxycodonependant la durée du traitement par l’inhibiteur enzymatique.

+ Régorafénib

Augmentation des concentrations plasmatiques de régorafénib par diminutionde son métabolisme hépatique par l’inhibiteur

+ Riociguat

Augmentation des concentrations plasmatiques de riociguat par diminution deson métabolisme hépatique par l’inhibiteur

+ Rivaroxaban

Augmentation des concentrations plasmatiques de rivaroxaban, avec majorationdu risque de saignement.

+ Siméprévir

Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de siméprévir pardiminution de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur

+ Tamsulosine

Risque de majoration des effets indésirables de la tamsulosine, parinhibition de son métabolisme hépatique.

+ Théophylline et par extrapolation aminophylline

Surdosage en théophylline (diminution de son élimination hépatique) plusparticulière­ment dangereux chez l'enfant.

Il est possible d'utiliser les autres macrolides (sauf spiramycine) dontl'interférence au plan clinique est actuellement considérée comme minime ounulle. Cependant, en cas de légionellose, l'érythromycine reste l'antibiotiquede référence; en cas d'utilisation de cet antibiotique, une surveillancecli­nique avec contrôle des concentrations plasmatiques de théophylline estsouhaitable en milieu spécialisé.

+ Toltérodine

Augmentation des concentrations plasmatiques de toltérodine chez lesmétaboliseurs lents, avec risque de surdosage.

+ Afatinib

Augmentation des concentrations plasmatiques d’afatinib par augmentation deson absorption par l’érythromycine. Il est recommandé d’administrer­l’érythromyci­ne le plus à distance possible de l’afatinib, en respectantde préférence un intervalle de 6 heures ou de 12 heures par rapport à laprise d’afatinib.

+ Alfentanil

Augmentation de l'effet dépresseur respiratoire de l'analgésique opiacépar diminution de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l'analgésique opiacéen cas de traitement par l'érythromycine.

+ Anagrelide

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendantl’asso­ciation.

+ Antagonistes des canaux calciques

Majoration des effets indésirables de l'antagoniste des canaux calciques, leplus souvent à type d'hypotension notamment chez le sujet âgé.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie pendant le traitement parl'érythromycine et après son arrêt.

+ Antivitamines K

Augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risque hémorragique.Con­trôle plus fréquent de l'INR. Adaptation de la posologie de l'antivitamineK pendant le traitement par l'érythromycine et après son arrêt.

+ Atorvastatine

Risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type derhabdomyolyse (par diminution du métabolisme hépatique del'hypocholes­térolémiant). Utiliser des doses plus faiblesd'hypocho­lestérolémian­t. Si l'objectif thérapeutique n'est pas atteint,utiliser une autre statine non concernée par ce type d'interaction.

+ Azithromycine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendantl’asso­ciation.

+ Bêta-bloquants dans l’insuffisance cardiaque

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique.

+ Bortezomib

Risque de majoration des effets indésirables, notamment neurologiques, dubortezomib par diminution de son métabolisme.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du bortezomibpendant la durée du traitement par l’inhibiteur enzymatique.

+ Bradycardisants

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique.

+ Carbazitaxel

Risque de majoration des effets indésirables dose dépendants ducarbazitaxel par inhibition de son métabolisme par l'inhibiteuren­zymatique.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie ducarbazitaxel pendant le traitement par l'inhibiteur enzymatique.

+ Ciprofloxacine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendantl’asso­ciation.

+ Clarithromycine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendantl’asso­ciation.

+ Daclatasvir

Augmentation des concentrations de daclatasvir par l’inhibiteur.

La dose de daclatasvir doit être diminuée à 30 mg 1 fois par jour en casde co-administration avec l’inhibiteur.

+ Darifénacine

Augmentation des concentrations de darifénacine, avec risque de majorationde ses effets indésirables.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie dedarifénacine.

+ Digoxine

Augmentation de la digoxinémie par augmentation de son absorption.

Surveillance clinique et éventuellement de la digoxinémie pendant letraitement par l'érythromycine et après son arrêt.

+ Docetaxel

Risque de majoration des effets indésirables dose-dépendants du docétaxelpar inhibition de son métabolisme par l’inhibiteur enzymatique.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du docétaxelpendant le traitement par l’inhibiteur enzymatique

+ Fentanyl

Augmentation de l’effet dépresseur respiratoire de l’analgésiqueopiacé par diminution de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l’analgésiqueopiacé en cas de traitement par un inhibiteur puissant du CYP3A4.

+ Glibenclamide et glimépiride

Risque d’hypoglycémie par augmentation de l’absorption et desconcentrations plasmatiques de l’antidiabétique.

Prévenir le patient, renforcer l’autosurveillance glycémique et adapteréventu­ellement la posologie du sulfamide hypoglycémiant pendant le traitementpar érythromycine.

+ Hypokaliémiants

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Corriger toute hypokaliémie avant d’administrer le produit et réaliserune surveillance clinique, électrolytique et électrocardio­graphique.

+ Inhibiteurs de la phosphodiésterase de type 5

Augmentation des concentrations plasmatiques de l’inhibiteur de la PDE5 avec risque d’hypotension.

Débuter le traitement par l’inhibiteur de la PDE5 à la dose minimale encas d'association avec l'un de ces médicaments.

+ Inhibiteurs des tyrosines kinases autre que le bosutinib et l’ibrutinib(cf associations déconseillées) et le vandétanib (pas d’associations àconsidérer)

Risque de majoration des effets indésirables de l’inhibiteur de tyrosinekinase par diminution de son métabolisme. Surveillance clinique.

+ Ivacaftor

Augmentation importante des concentrations d’ivacaftor, avec risques demajoration des effets indésirables.

Réduire la dose du quart, soit 150 mg 1 jour sur 2.

+ Lévofloxacine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendantl’asso­ciation.

+ Maraviroc

Augmentation des concentrations de maraviroc par l’inhibiteur.

La dose de maraviroc doit être diminuée à 150 mg deux fois par jour encas de co-administration avec cet inhibiteur.

+ Midazolam

Augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam par diminution deson métabolisme hépatique, avec majoration de la sédation, notamment chezl'enfant.

Surveillance clinique et réduction de la posologie du midazolam pendant letraitement par érythromycine.

+ Norfloxacine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendantl’asso­ciation.

+ Ondansétron

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendantl’asso­ciation.

+ Pravastatine

Augmentation de la concentration plasmatique de la pravastatine parl’érythromycine.

Surveillance clinique et biologique pendant le traitement parl’antibiotique.

+ Quinine

Risque de majoration des effets indésirables de la quinine, notammenttroubles du rythme ventriculaire et troubles neurosensoriels (cinchonisme).

Surveillance clinique et ECG. Adaptation éventuelle de la posologie de laquinine pendant le traitement par l’inhibiteur enzymatique et aprèsson arrêt.

+ Roxithromycine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendantl’asso­ciation.

+ Solifénacine

Augmentation des concentrations de solifénacine, avec risques desurdosage.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie desolifénacine.

+ Sufentanil

Augmentation de l’effet dépresseur respiratoire de l’analgésiqueopiacé par diminution de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l’analgésiqueopiacé en cas de traitement par un inhibiteur puissant du CYP3A4.

+ Vérapamil

Bradycardie et/ou troubles de la conduction auriculo-ventriculaire, pardiminution du métabolisme hépatique du vérapamil par l'érythromycine.

Surveillance clinique et ECG; s'il y a lieu, adaptation de la posologie duvérapamil pendant le traitement par l'érythromycine et après son arrêt.

+ Vinca-alcaloïdes cytotoxiques

Risque de majoration de la toxicité de l’antimitotique par diminution deson métabolisme hépatite par l’érythromycine. Surveillance clinique etbiologique étroite. Eventuellement, utiliser un autre antibiotique.

+ Dexaméthasone

Augmentation des concentrations plasmatiques de la dexaméthasone pardiminution de son métabolisme hépatique par l’érythromycine, avec risqued’apparition d’un syndrome cushingoïde.

+ Idélalisib

Augmentation des concentrations plasmatiques d’idélalisib par diminutionde son métabolisme hépatique par l’inhibiteur.

+ Substrats à risque du CYP3A4

Majoration des effets indésirables propres à chaque substrat, avecconséquences souvent sévères.

+ Venlafaxine

Augmentation des concentrations plasmatiques de venlafaxine avec risque desurdosage.

+ Zolpiclone et zolpidem

Légère augmentation des effets sédatifs de ces médicaments.

Des effets anticoagulants accrus ont été signalés lorsquel’éryt­hromycine et des anticoagulants oraux (par exemple, la warfarine, lerivaroxaban) sont utilisés. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué,l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs derisque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre lapathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre del'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées :il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, ducotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

En raison du bénéfice attendu l'utilisation de l'érythromycine peut êtreenvisagée au cours de la grossesse si besoin.

En effet, malgré des données animales insuffisantes, l'utilisation large del'érythromycine au cours de la grossesse n'a pas révélé, à ce jour, d'effetmalformatif ou foetotoxique.

L'érythromycine passe dans le lait maternel; une diarrhée, del'irritabilité ont pu être observées chez l'enfant allaité. En conséquence,par mesure de précaution il convient d'éviter d'allaiter pendant la durée dutraitement.

Aucune donnée disponible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Effets indésirables liés à la voie injectable

· allongement de l’espace QT, extrasystoles ventriculaires, torsades depointes, bloc auriculo-ventriculaire ont été observées de façonexceptionnelle (voir rubrique 4.4)

· irritation veineuse.

Tableau des effets indésirables pour toutes les voies

La liste des effets indésirables présentée ci-dessous est présentée parclasses de système d'organes, suivant les préférences de MedDRA, et lesfréquences utilisées suivent les catégories de fréquences suivantes : rare(≥1/10 000 à <1/1 000) indéterminée (ne peut pas être estimée àpartir des données disponibles)

* Ototoxicité chez les patients âgés atteints d'insuffisance rénale ouhépatique, cas d’hypoacousies (surdité) et d’acouphènes isolésgénéralement régressifs à l’arrêt du traitement, en majorité chez despatients présentant une insuffisance rénale ou chez ceux traités avec desdoses massives d'érythromycine (voir rubrique 4.4)

De rares cas de pancréatites pouvant survenir rapidement après le début dutraitement, notamment lors de l’utilisation de forte dose, ou au cours d’unsurdosage, ont été rapportés.

D’exceptionnels cas de colites pseudo-membraneuses ont étérapportés.

****avec parfois des manifestations cliniques (ictère, fièvre)éventu­ellement associées à des « douleurs abdominales aiguës ».L’apparition de signes cliniques impose l’arrêt immédiat dutraitement.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr..

4.9. Surdosage

Symptômes

Perte d'audition, sévères épisodes de nausées, vomissements etdiarrhées

Traitements

Lavage gastrique, mesures de traitement de support.

En cas de surdosage, le traitement avec l'érythromycine doit êtreinterrompu.

L’érythromycine ne peut être éliminée ni par dialyse péritonéale nipar hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antibactériens a usage systémique, CodeATC : J01FA01

L’érythromycine est un antibiotique de la famille des macrolides.

L’érythromycine agit en inhibant la synthèse des protéines bactériennesen se liant à la partie 50 S de la sous-unité du ribosome desmicro-organismes sensibles et en empêchant la translocation peptidique.

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches desensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

S ≤ 1 mg/l et R > 4 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposerd’infor­mations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d’infections sévères.

Ces données ne peuvent apporter qu’une orientation sur les probabilitésde la sensibilité d’une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France estconnue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableauci-dessous :

*La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 %de l’ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieuhospitalier.

Remarque : la majorité des souches d'Haemophilus influenzae sont enclinesaux concentrations atteintes après des doses ordinaires.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Concentration sérique maximale pour une dose et par voie intraveineuse.

L'injection intraveineuse d'érythromycine IV permet d'atteindre rapidementdes concentrations sériques élevées que la voie orale n'autorise pas.

Après injection flash de 500 mg d'érythromycine IV des concentration­splasmatiques moyennes de:

· 27,3 microgram­mes/ml (15ème minute)

· 17,1 microgram­mes/ml (30ème minute)

· 13,4 microgram­mes/ml (60ème minute)

sont atteintes.

A la quatrième heure, la concentration sérique est encore de5,66 microgram­mes/ml.

Les macrolides pénètrent et s'accumulent dans les phagocytes(po­lynucléaires neutrophiles, monocytes, macrophages péritonéaux etalvéolaires).

Les concentrations intraphagocytaires sont élevées chez l'homme.

Comme pour d'autres macrolides, ces propriétés expliquent l'activité del'érythromycine sur les bactéries intra-cellulaires.

La demi-vie d'élimination globale de l'organisme est de 100 minutes.

Les concentrations obtenues par voie IV permettent une diffusion plusimportante dans les organes où l'érythromycine diffuse habituellement etnotamment dans les poumons, les amygdales et la prostate.

L'érythromycine diffuse peu dans le liquide céphalo-rachidien bien que sonpassage soit accru en cas d'inflammation méningée.

L'érythromycine traverse la barrière placentaire. Elle se concentre dansle lait.

La liaison de l'érythromycine base aux protéines plasmatiques est de65 pour cent environ avec une prédominance sur l'alpha: glycoprotéine acide(environ 55 pour cent) (étude avec érythromycine C14).

L'érythromycine est en partie métabolisée par le foie.

L'érythromycine se concentre dans le foie et s'élimine sous forme activeprincipa­lement par la bile à des concentrations supérieures à celles des tauxsériques.

L'élimination rénale est de l'ordre de 12 à 15 pour cent.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité du stéarate d’érythromycine par voie orale àlong terme (2 ans) conduites chez le rat à des doses s’élevant à400 mg/kg/jour et chez la souris à des doses s’élevant à environ500 mg/kg/jour n’ont pas mis en évidence un effet tumorigène. Les étudesde mutagénicité n’ont pas montré de potentiel génotoxique et aucun effetapparent sur la fertilité des mâles ou des femelles n’a été constaté chezles rats traités par érythromycine à la dose de 700 mg/kg/jour administréepar gavage oral.

Aucune preuve de tératogénicité ou d'autres effets secondaires sur lareproduction des rats femelles par gavage oral à 350 mg/kg/jour (7 fois ladose humaine) d'érythromycine de base avant et durant l'accouplement, pendantla gestation et pendant le sevrage de deux portées successives. Il n'existetoutefois aucune étude contrôlée et adéquates chez la femme enceinte. Lesétudes sur la reproduction animale n'étant pas toujours prédictives de laréponse humaine, ce médicament ne doit être utilisé lors de la grossesseuniquement en cas d'absolue nécessité. Il a été démontré quel'érythromycine franchit la barrière placentaire chez l'homme, mais lesconcentrations plasmatiques fœtales restent généralement faibles.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Sans objet.

6.2. Incompati­bilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas êtremélangé avec d'autres médicaments, sauf ceux mentionnés enrubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après ouverture: le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 flacon de 1,18 g de poudre lyophilisée.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Préparation de la solution à administrer

Une double dilution est nécessaire.

Une solution initiale correspondant à 50 mg/ml d'érythromycine base estpréparée en ajoutant 20 ml d'eau pour préparations injectables au contenu duflacon d'ERYTHROCINE 1 g IV (agiter longuement jusqu'à dissolutioncom­plète).

Pour cette étape, une solution de chlorure de sodium à 0,9 % neconvient pas.

Cette solution initiale peut être conservée au réfrigérateur pendant2 semaines, ou à la température ambiante pendant 24 heures.

Pour la solution finale à administrer (stable pendant 12 heures), onutilisera exclusivement une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou l'eaupour préparations injectables ou une solution glucosée à 5 %.

· Solution à 500 mg: elle est obtenue en prélevant dans le flacond'ERYTHROCINE 1 g IV, 10 ml de la solution initiale et en l'ajoutant aucontenu d'un flacon de 135 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9 % oud'eau pour préparations injectables ou de solution glucosée à 5 %.

· Solution à 1 g: elle est préparée dans les mêmes conditions enmélangeant le contenu du flacon d'ERYTHROCINE 1 g IV (20 ml) à 250 ml desolution de chlorure de sodium à 0,9 % ou d'eau pour préparations injectablesou de solution glucosée à 5 %.

La solution finale sera administrée sans adjonction d'aucune autre substancequelle qu'elle soit.

Chez l'enfant, adapter la quantité de solution initiale à diluer et levolume de perfusion à la posologie choisie en fonction du poids del'enfant.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

AMDIPHARM Ltd

Temple Chambers

3 Burlington Road

DUBLIN 4

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 552 805 9 0: Flacon de 1,18 g de poudre lyophilisée.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Réservé à l'usage hospitalier.

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