ESIDREX 25 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ESIDREX 25 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Hydrochlorothi­azide........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........25 mg

Pour un comprimé sécable.

Excipient(s) à effet notoire : Chaque comprimé contient 50 mg de lactoseet 49 mg d’amidon de blé

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Œdèmes d'origine cardiaque ou rénale.

· Œdèmes d'origine hépatique, le plus souvent en association avec undiurétique épargneur de potassium.

· Hypertension artérielle.

4.2. Posologie et mode d'administration

Comme avec tous les autres diurétiques, le traitement doit être initiéavec la plus petite dose possible. Cette dose doit être établie en fonction dela réponse individuelle du patient afin d’obtenir le bénéficethéra­peutique maximal tout en minimisant la survenue d’effets indésirables.La dose quotidienne d’ESIDREX peut être administrée en une ou deux prises,avec ou sans nourriture.

Œdèmes

La posologie initiale est de 50 à 100 mg/jour, éventuellement200 mg/jour. La plus petite dose efficace doit être identifiée par titrationet doit être administrée seulement sur des périodes limitées.

La posologie d’entretien est de 25 à 50 mg/jour ou 1 jour sur 2.

Hypertension artérielle

Les doses préconisées actuellement dans l’hypertension artérielle sontde 12,5 ou de 25 mg/jour.

Pour une posologie donnée, l’effet maximum est atteint en 3 à4 semaines. Si la tension artérielle n’est pas suffisamment abaissée avecune dose de 25 mg /jour, un traitement combiné avec un autre médicamentanti­hypertenseur est recommandé. La déplétion sodée et/ou volémique doitêtre corrigée avant d’utiliser ESIDREX en association avec un IEC, unantagoniste des récepteurs de l’angiotensine II ou un inhibiteur direct de larénine. Dans le cas contraire, le traitement doit être initié soussurveillance médicale étroite.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose initiale n’est nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance rénale légère à modérée (voirrubrique 5.2).

ESIDREX est contre-indiqué chez les sujets présentant une anurie et chezles patients atteints d’insuffisance rénale sévère.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose initiale n’est nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique légère à modérée.

ESIDREX doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.4).

Ce médicament est à prendre par voie orale.

Avalez le(s) comprimé(s) sécable(s) avec un verre d’eau.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas de :

· hypersensibilité connue à l’hydrochlorot­hiazide ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· anurie,

· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à30 ml/min).

Ce médicament est contre indiqué chez les patients présentant une allergieau blé (autre que la maladie cœliaque).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Ce médicament est généralement déconseillé en cas de sténosebilatérale de l’artère rénale ou sur rein fonctionnellement unique et encas d’hypokaliémie.

L’hydrochlorot­hiazide est un sulfamide. La possibilité d’une allergiecroisée avec les autres sulfamides notamment antibactériens reste théoriqueet non validée en clinique.

Insuffisance hépatique

Les diurétiques thiazidiques, comme d’autres diurétiques peuvent induireun déséquilibre électrolytique, une encéphalopathie hépatique ou unsyndrome hépato-rénal quand ils sont utilisés pour traiter les ascitescirrho­tiques. L’hydrochlorot­hiazide doit être utilisé avec prudenceparti­culièrement chez les sujets présentant des atteintes hépatiquessévères.

Cancer de la peau non mélanome

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinomebaso­cellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de ladose cumulative d'exposition à l'hydrochlorot­hiazide (HCTZ) a été observédans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Lesactions photosensibili­santes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanismepossible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM etêtre invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toutenouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Desmesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil etaux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient êtreconseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Leslésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compriséventu­ellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZpeut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjàprésenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

Toxicité respiratoire aiguë

De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment desyndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés après laprise d’hydrochlorot­hiazide. L’œdème pulmonaire se développegéné­ralement quelques minutes à quelques heures après la prised’hydrochlo­rothiazide. Au début, les symptômes comportent dyspnée,fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un diagnostic de SDRA estsuspecté, ESIDREX doit être retiré et un traitement approprié doit êtreadministré. L’hydrochlorot­hiazide ne doit pas être administré à despatients ayant déjà présenté un SDRA à la suite d’une prised’hydrochlo­rothiazide.

Des cas de réaction de photosensibilité ont été rapportés lors del’utilisation des diurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8).

En cas de survenue de réaction de photosensibilité sous traitement, il estrecommandé d’interrompre le traitement. Si une réadministration dutraitement est indispensable, il est recommandé de protéger les zonesexposées au soleil ou aux UVA artificiels.

Ce médicament peut être administré en cas de maladie cœliaque. L’amidonde blé peut contenir du gluten, mais seulement à l’état de trace, et estdonc considéré comme sans danger pour les sujets atteints d’une maladiecœliaque.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

Equilibre hydro-électrolytique

Natrémie

La natrémie doit être contrôlée avant la mise en route du traitement,puis à intervalles réguliers par la suite.

Les diurétiques thiazidiques peuvent provoquer une hyponatrémie ouexacerber une hyponatrémie préexistante. Chez les sujets présentant unebaisse importante de la natrémie et/ou une déplétion volémique importante,tel qu’observé chez les patients recevant de fortes doses de diurétiques,une hypotension symptomatique peut apparaître dans de rares cas aprèsl’initiation du traitement par l’hydrochlorot­hiazide.

La baisse de la natrémie pouvant être initialement asymptomatique, uncontrôle régulier est donc indispensable et doit être encore plus fréquentdans les populations à risque représentées par les sujets âgés, a fortioridénutris, et les cirrhotiques (voir rubriques 4.8 et 4.9).

Chez les patients ayant une ascite liée à une cirrhose hépatique, et chezles patients ayant un œdème lié à un syndrome néphrotique une surveillancepar­ticulière doit être effectuée.

Des cas isolés d’hyponatrémie accompagnée de symptômes neurologiques(nau­sées, désorientation progressive, apathie) ont été observés. Lesdiurétiques thiazidiques ne doivent être utilisés qu’après lanormalisation de toute déplétion sodée et/ou volémique existantes. Dans lecas contraire, le traitement sera instauré sous surveillance médicaleétroite.

Kaliémie

Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent provoquer la survenued’une hypokaliémie ou exacerber une hypokaliémie préexistante. Lesdiurétiques thiazidiques doivent être administrés avec prudence chez lespatients souffrant d’une pathologie pouvant être à l’origine d’une perteimportante de potassium, comme par exemple dans les néphropathies avec perte desels ou les troubles de la fonction rénale d’origine pré-rénale(cardio­géniques).

Le risque de survenue d’une hypokaliémie (< 3,5 mmol/l) doit êtreprévenu dans certaines populations à risque représentées par les sujetsâgés et/ou dénutris et/ou polymédiqués, les cirrhotiques avec œdèmes etascite, les coronariens, les insuffisants cardiaques. En effet, dans ce cas,l’hypokaliémie majore la toxicité cardiaque des digitaliques et le risque detroubles du rythme.

Les patients présentant un espace QT long à l’ECG sont également àrisque, que l’origine en soit congénitale ou médicamenteuse­.L’hypokaliémie (de même que la bradycardie) agit alors comme un facteurfavorisant la survenue de troubles du rythme sévères, en particulier destorsades de pointes, potentiellement fatales, surtout en présence d’unebradycardie.

La normalisation d’une hypokaliémie et de toute hypomagnésémi­el’accompagnant est recommandée avant d’initier un traitement avec desdiurétiques thiazidiques.

Le premier contrôle du potassium plasmatique doit être effectué au coursde la semaine qui suit la mise en route du traitement.

Par la suite, un contrôle régulier de la kaliémie est recommandé.L’é­quilibre électrolytique, particulièrement celui du potassium, doit êtrecontrôlé chez tous les patients recevant des diurétiques thiazidiques.

En cas de traitement chronique, la kaliémie doit être contrôlée àl’initiation du traitement. Un contrôle à 3–4 semaines pourrait êtreenvisagé en fonction des facteurs de risque. Ensuite un contrôle régulierdoit être recommandé notamment chez les patients à risque.

Acide urique

ESIDREX, comme d’autres diurétiques, peut entrainer une augmentation desconcentrations plasmatiques d’acide urique, du fait de la diminution de sonélimination urinaire et par conséquent favoriser l’apparition d’unehyperuricémie ou aggraver une hyperuricémie préexistante pouvant déclencherdes crises de goutte chez les patients prédisposés.

La posologie sera adaptée en fonction des concentrations plasmatiquesd’acide urique.

Effets métaboliques

Calcémie

Les diurétiques thiazidiques diminuent l'excrétion urinaire du calcium etpeuvent entraîner une élévation légère et transitoire de la calcémie enl’absence d’anomalies connues du métabolisme calcique. ESIDREX doit êtreutilisé avec prudence chez les patients présentant une hypercalcémie et il nedoit être administré qu’après correction de toute hypercalcémie­préexistante. ESIDREX doit être interrompu en cas de survenue d’unehypercalcémie lors du traitement. La calcémie doit être contrôléerégu­lièrement pendant le traitement par les diurétiques thiazidiques. Unehypercalcémie marquée peut être le signe d’une hyperparathyroïdi­emasquée. Les diurétiques thiazidiques doivent être arrêtés avantd’explorer la fonction parathyroïdienne.

Glycémie et lipidémie

Les diurétiques thiazidiques, y compris l’hydrochlorot­hiazide, peuventdiminuer la tolérance au glucose et augmenter les taux sériques decholestérol et triglycérides. Il peut être nécessaire d’adapter laposologie de l’insuline ou des hypoglycémiants oraux chez les patientsdiabé­tiques.

Fonction rénale et diurétique

Les diurétiques thiazidiques ne sont pleinement efficaces que lorsque lafonction rénale est normale ou peu altérée (évaluée par exemple par lecalcul de la clairance de la créatinine à partir de la créatininémie). Chezle sujet âgé, la valeur de la clairance de la créatinine doit êtreréajustée en fonction de l’âge, du poids et du sexe du patient, selon laformule de Cockroft, par exemple :

Clcr = (140 – âge) x poids/0,814 x créatininémie

Avec :

· l’âge exprimé en années,

· le poids en kg,

· la créatininémie en micromol/l.

Cette formule est valable pour les sujets âgés de sexe masculin, et doitêtre corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85.

L’hypovolémie, secondaire à la perte d’eau et de sodium, induite par lediurétique en début de traitement, entraîne une réduction de la filtrationglo­mérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l’urée sanguine et dela créatininémie.

Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire peut aggraver uneinsuffisance rénale préexistante.

Epanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome secondaire àangle fermé

Les sulfonamides ou leurs dérivés peuvent provoquer une réactionidiosyn­crasique qui peut conduire à un épanchement choroïdien avec anomaliedu champ visuel, à une myopie transitoire et à un glaucome aigu à anglefermé. Les symptômes comprennent l’apparition brutale d’une diminution del’acuité visuelle ou une douleur oculaire, et surviennent typiquement dansles quelques heures à semaines après l’initiation du traitement. Enl’absence de traitement le glaucome à angle fermé peut entraîner une pertede vision permanente. Le traitement initial consiste à interromprel’hy­drochlorothia­zide le plus rapidement possible. Des antécédentsaller­giques aux sulfamides ou à la pénicilline sont des facteurs de risquedans le développement d’un glaucome aigu à angle fermé.

Autres

Associations anti-hypertensives

Il est conseillé de réduire la posologie en cas d’association avec unautre antihypertenseur, au moins dans un premier temps.

L’effet anti-hypertenseur des IEC, des antagonistes de l’angiotensine IIou des inhibiteurs de la rénine est potentialisé par des traitements quiaugmentent l’activité rénine plasmatique (diurétiques).

La prudence est recommandée lorsqu’un IEC, un antagoniste del’angiotensine II ou un inhibiteur direct de la rénine est administrécon­jointement à ESIDREX, et plus particulièrement chez les patientsprésentant une déplétion sodée et/ou volémique importante.

Sportifs

L’attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialitécontient un principe actif pouvant induire une réaction positive des testspratiqués lors des contrôles antidopages.

Autre

Lupus érythémateux : des cas d’exacerbation ou d’activation d’unlupus érythémateux disséminé ont été rapportés avec les diurétiquesthi­aziques, incluant l’hydrochlorot­hiazide.

Les réactions d’hypersensibilité à l’hydrocholorot­hiazide sont plusfréquentes chez les patients allergiques et asthmatiques.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’administration concomitante d’ESIDREX avec les médicaments suivantspeut entraîner des interactions.

+ Médicaments hypokaliémiants

L’hypokaliéme est un facteur favorisant l’apparition de troubles durythme cardiaque (torsades de pointes, notamment) et augmentant la toxicité decertains médicaments, par exemple la digoxine. De ce fait, les médicaments quipeuvent entraîner une hypokaliémie sont impliqués dans un grand nombred’interac­tions. Il s’agit des diurétiques hypokaliémiants, seuls ouassociés, des laxatifs stimulants, des glucocorticoïdes, du tétracosactide etde l’amphotéricine B (voie IV).

+ Médicaments hyponatrémiants

Certains médicaments sont plus fréquemment impliqués dans la survenued’une hyponatrémie. Ce sont les diurétiques, la desmopressine, lesantidépresseurs inhibant la recapture de la sérotonine, la carbamazépine etl’oxcarbazépine. L’association de ces médicaments majore le risqued’hypona­trémie.

+ Lithium

Augmentation de la lithémie avec signes de surdosage en lithium, comme lorsd’un régime désodé (diminution de l’excrétion rénale du lithium).

Si l’association ne peut être évitée, surveillance stricte de lalithémie et adaptation de la posologie du lithium.

+ Acide acétylsalicylique

Pour des doses anti-inflammatoires d’acide acétylsalicylique (≥ 1 g parprise et/ou ≥ 3 g par jour) ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques(≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) :

Insuffisance rénale aigüe chez le malade déshydraté, par diminution de lafiltration glomérulaire secondaire à une diminution de la synthèse desprostaglandines rénales. Par ailleurs, réduction de l’effetantihy­pertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début detraitement.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/oudéshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition desprostaglandines vasodilatatrices due aux anti-inflammatoires non stéroïdiens).Par ailleurs, réduction de l’effet antihypertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début detraitement.

+ Carbamazépine

Risque d’hyponatrémie symptomatique. Surveillance clinique et biologique.Si possible, utiliser une autre classe de diurétiques.

+ Résines chélatrices

La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et,potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance decelle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures,si possible.

+ Digitaliques

Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques.

Corriger auparavant toute hypokaliémie, et réaliser une surveillancecli­nique, électrolytique et électrocardio­graphique.

+ Diurétiques épargneurs de potassium (seuls ou associés)

L’association rationnelle, utile pour certains patients, n’exclut pas lasurvenue d’hypokaliémie ou, en particulier chez l’insuffisant rénal et lediabétique, d’hyperkaliémie.

Surveiller la kaliémie, éventuellement de l’ECG, et, s’il y a lieu,reconsidérer le traitement.

+ Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), antagoniste del'angiotensine II

Risque d’hypotension artérielle brutale et/ou d’insuffisance rénaleaiguë lors de l’instauration ou de l’augmentation de la posologie d’untraitement par un inhibiteur de l’enzyme de conversion ou un antagoniste del’angiotensine II en cas de déplétion hydrosodée préexistante.

Dans l’hypertension artérielle, lorsqu’un traitement diurétiquepréalable a pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut :

· soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement parl’antagoniste de l’angiotensine II ou par l’IEC, et réintroduire undiurétique hypokaliémiant si nécessaire ultérieurement ;

· soit administrer des doses initiales réduites d’antagoniste del’angiotensine II ou d’IEC et augmenter progressivement la posologie.

Dans l’insuffisance cardiaque congestive traitée par diurétiques,com­mencer par une dose très faible d’IEC ou d’antagoniste del’angiotensine II,éventuellement après réduction de la dose du diurétiquehypo­kaliémiant associé.

Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans lespremières semaines du traitement par l’IEC ou par l’antagoniste del’angiotensine II

+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes (amiodarone,a­misulpride, arsénieux, arténimol, chloroquine, chlorpromazine, citalopram,cy­amemazine, diphemanil, disopyramide, dofetilide, dolasetron, domperidone,dro­nedarone, droperidol, erythromycine, escitalopram, flupentixol, fluphenazine,ha­lofantrine, haloperidol, hydroquinidine, hydroxyzine, ibutilide, levofloxacine­levomepromazi­ne, lumefantrine, mequitazine, methadone, mizolastine,mo­xifloxacine, pentamidine, pimozide, pipamperone, pipéraquine, pipotiazine,pru­calopride, quinidine, sotalol, spiramycine, sulpiride, sultopride, tiapride,tore­mifene, vandétanib, vincamine, zuclopenthixol)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaires, notamment de torsades depointes.

Corriger toute hypokaliémie avant d’administrer le produit et réaliserune surveillance clinique, électrolytique et électrocardio­graphique.

+ Autres hypokaliémiants

Risque majoré d’hypokaliémie. Surveillance de la kaliémie avec si besoincorrection.

+ Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoréd’insuf­fisance rénale fonctionnelle aiguë, en particulier lors del’utilisation de doses importantes de produits de contraste iodés.

Réhydratation avant administration du produit iodé.

+ Alphabloquants à visée urologique (alfuzosine, doxazosine, prazosine,silo­dosine, tamsulosine, térazosine)

Majoration de l’effet hypotenseur. Risque d’hypotension orthostatique­majoré.

+ Anti-hypertenseurs alphabloquants

Majoration de l’effet hypotenseur. Risque d’hypotension orthostatique­majoré.

+ Médicaments à l’origine d’une hypotension orthostatique

Outre les antihypertenseurs, de nombreux médicaments peuvent entraîner unehypotension orthostatique. C’est le cas notamment des dérivés nitrés, desinhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5, des alpha-bloquants à viséeurologique, des antidépresseurs imipraminiques et des neuroleptiques­phénothiazini­ques, des agonistes dopaminergiques, de la lévodopa, dubaclofène, de l’amifostine….

Risque de majoration d’une hypotension, notamment orthostatique.

+ Calcium

Risque d'hypercalcémie par diminution de l'élimination urinaire ducalcium.

+ Ciclosporine

Risque d’augmentation de la créatininémie sans modification desconcentrations sanguines de ciclosporine, même en l’absence de déplétionhydro­sodée. Egalement risque d’hyperuricémie et de complications comme lagoutte.

+ Dérivés nitrés et apparentés

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données concernant l’utilisation de l’hydrochlorot­hiazide pendantla grossesse sont limitées spécialement pendant le premier trimestre. Lesétudes chez les animaux sont insuffisantes.

L’hydrochlorot­hiazide traverse la barrière placentaire. Sur la base dumécanisme d’action pharmacologique de l’hydrochlorot­hiazide, sonutilisation pendant le deuxième et le troisième trimestre de grossesse peutdiminuer la perfusion fœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux etnéonataux tels qu’ictère, déséquilibres éléctrolytiques etthrombopénie.

L’hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé en cas d’œdèmegestati­onnel, d’hypertension gestationnelle ou de pré-éclampsie en raison durisque de diminution du volume plasmatique et d’hypo perfusion placentaire,sans effet bénéfique sur l’évolution de la maladie.

L’hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé dans le traitement del’hypertension essentielle chez les femmes enceintes, sauf dans de rares casoù aucun autre traitement ne peut être utilisé.

L’hydrochlorot­hiazide est excrété dans le lait maternel en faiblequantité. Les diurétiques thiazidiques à fortes doses provoquant une diurèseimportante peuvent inhiber la lactation.

L’utilisation d’ESIDREX pendant l’allaitement n’est pas recommandé.Si ESIDREX est utilisé pendant l’allaitement, les doses administrées doiventrester les plus faibles possible.

Il n’existe pas de données sur l’effet d’ESIDREX sur la fertilitéchez l’homme.

Dans les études réalisées chez l’animal, l'hydrochlorot­hiazide n’aaucun effet sur la fertilité ni sur la conception (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les évènements indésirables (Tableau 1) sont classés par fréquence, encommençant par les plus fréquents selon la convention suivante : trèsfréquent (> 1/10) ; fréquent (> 1/100, <1/10) ; peu fréquent (>1/1000, <1/100) ; rare (> 1/10000, <1/1000) ; très rare (<1/10000)et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponible).

* D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiqu­es,une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a étéobservée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage avec l’hydrochlorot­hiazide est associé à une déplétionélec­trolytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et à unedéshydratation due à une diurèse excessive. Les signes et symptômes les plusfréquents d’un surdosage sont des nausées et une somnolence.L’hy­pokaliémie peut entraîner des spasmes musculaires et/ou accentuer lesarythmies cardiaques associées à l’utilisation concomitante de glucosidesdigi­taliques ou de certains médicaments antiarythmiques.

Le traitement consiste à restaurer l’équilibre hydro-électrolytique, lacorrection de l’hyponatrémie doit être progressive. Une surveillancecar­diovasculaire doit être mise en œuvre selon l’état clinique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : DIURETIQUE DU SEGMENT CORTICAL DEDILUTION

Code ATC : C03AA03.

L’hydrochlorot­hiazide, la substance active d’ESIDREX est un diurétiqueben­zothiazidique.

Les diurétiques thiazidiques agissent principalement au niveau du tubuledistal du rein (partie initiale du tube contourné) en inhibant la réabsorptiondu chlorure de sodium (par blocage du co-transporteur NaCl).

L’augmentation de libération de Na+ et d’eau dans le tube collecteurcortical et/ou l’augmentation du débit entrainent une augmentation desécrétion et d’excrétion de K+ et H+. L’inhibition de la réabsorption deNaCl entraine également une stimulation indirecte de la réabsorptiondu Ca2+.

Les effets diurétiques et natriurétiques apparaissent dans les 1 à2 heures suivant l’administration orale d’hydrochlorot­hiazide.

Cette activité est maximale au bout de 4 à 6 heures et pourrait persisterpendant 10 à 12 heures.

La diurèse induite par les diurétiques thiazidiques entraine d’abord unebaisse du volume plasmatique, du débit cardiaque, et de la pression artériellesys­témique. Le système rénine-angiotensine-aldostérone peut être activé.Lors d’une administration continue, l’effet hypotenseur est maintenu,proba­blement en raison de la baisse de résistance vasculaire périphérique ;le débit cardiaque revient à des valeurs enregistrées avant traitement, levolume plasmatique reste parfois réduit et l’activité de la rénineplasmatique peut être augmentée.

Lors de l’administration chronique, l’effet anti-hypertenseur d’ESIDREXest dose dépendant chez la plupart des patients, pour des doses allant de12,5 mg/jour jusqu’à 50–75 mg/jour.

L’effet thérapeutique des diurétiques thiazidiques reste en plateauau-delà d’une certaine dose, tandis que les effets indésirables continuentd’au­gmenter : en cas d’inefficacité du traitement, il n’est pas utile, etsouvent mal toléré, d’augmenter les doses au-delà des posologiesrecom­mandées (voir rubrique 4.2).

Chez les patients présentant un diabète insipide néphrogénique,l’hy­drochlorothia­zide diminue le volume urinaire et augmente l’osmolalitéu­rinaire.

Cancer de la peau non mélanome

D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, uneassociation cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a étéobservée.

Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CB et de8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de lapopulation, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative≥50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29(intervalle de confiance de 95 % : 1,23–1,35) pour le CB et de 3,98(intervalle de confiance de 95 % : 3,68–4,31) pour le CE. Une relation claireentre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB etle CE.

Une autre étude a montré une association possible entre le cancer deslèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ : 633 cas de cancer des lèvres ontété appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'unestratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponsecumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle deconfiance de 95 % : 1,7–2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0–4,9) pourune utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7–10,5) pour ladose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration d’une dose orale, l’hydrochlorot­hiazide estabsorbé rapidement (Tmax d’environ 2 heures). L’augmentation de l’ASCmoyenne est linéaire et dose-proportionnelle dans l’intervallet­hérapeutique.

L’effet de la prise de nourriture sur l’absorption del’hydrochlo­rothiazide a peu de répercussion clinique. Après administratio­norale, la biodisponibilité absolue de l’hydrochlorot­hiazide estde 70%.

Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive,l’ab­sorption d’hydrochlorot­hiazide est diminuée.

L’administration en continu ne modifie pas le métabolisme del’hydrochlo­rothiazide. Après 3 mois de traitement par une dosejournalière de 50 mg d’hydrochlorot­hiazide, l’absorption,l’é­limination ou l’excrétion sont similaires à celles observées lors destraitements de courte durée.

L’hydrochlorot­hiazide s’accumule dans les érythrocytes, atteignant saconcentration maximale 4 heures après l’administration par voie orale.Après 10 heures, la concentration dans les érythrocytes est approximativement3 fois supérieure à celle du plasma. Une liaison aux protéines plasmatiquesd’en­viron 40–70% a été rapportée, et un volume apparent de distributionestimé à 4–8 L/Kg.

La demi-vie est très variable d’un sujet à un autre : elle est compriseentre 6 et 25 heures.

L’hydrochlorot­hiazide est éliminé du plasma principalement sous formeinchangée avec une demi-vie d’environ 6 à 15 h dans la phase terminaled’éli­mination. En 72 h, 60 à 80 % d’une dose orale unique estexcrétée dans les urines, 95% sous forme inchangée, et 4% sous formed’hydrolysat 2-amino-4-chloro-m-benzenedisulfo­namide (ABCS). Jusqu’à 24%de la dose orale est retrouvé dans les fèces et une quantité négligeable estexcrétée dans la bile.

Chez les insuffisants rénaux et cardiaques, la clairance rénale del’hydrochlo­rothiazide est diminuée, et la demi-vie d’éliminationau­gmentée. Il en est de même chez les sujets âgés, avec en outre uneaugmentation de la concentration plasmatique maximale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le potentiel mutagène a été évalué au cours de différents testsréalisés in vivo et in vitro. Bien que certains résultats positifs aientété obtenus in vitro, tous les tests effectués in vivo étaientnégatifs.

L’hydrochlorot­hiazide ne présente pas d’activité cancérogène chezle rat. Chez la souris, des tumeurs hépatocellulaires ont été observées chezles mâles ayant reçu de fortes doses avec une incidence n’excédant pascelle habituellement observée chez les animaux contrôles.

L’hydrochlorot­hizide n’est pas tératogène et n’a pas d’effets surla fertilité et la conception. Aucun potentiel tératogène n’a été mis enévidence chez 3 espèces animales ayant reçu des doses au moins 10 foissupérieures aux doses recommandées chez l’homme, de l’ordre d’1 mg/kg.Chez le rat, un ralentissement de la prise de poids des nouveau-nés allaités aété attribué à l’importance de la dose (15 fois la dose humaine) et àl’effet diurétique de l’hydrochlorot­hiazide, avec des conséquences surla production de lait (voir rubrique 4.6).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose, amidon de blé, silice colloïdale purifiée, talc, stéarate demagnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri del'humidité.

Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur, à l'abride la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

20 comprimés sécables sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

30 comprimés sécables sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

90 comprimés sécables sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRES JUVISE PHARMACEUTICALS

149 BOULEVARD BATAILLE DE STALINGRAD

69100 VILLEURBANNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 3400930373576 : 20 comprimés sécables sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium)

· 3400937196543 : 30 comprimés sécables sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium)

· 3400937196604 : 90 comprimés sécables sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

A compléter ultérieurement par le titulaire

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

A compléter ultérieurement par le titulaire

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

Retour en haut de la page