ESKAZOLE 400 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ESKAZOLE 400 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Albendazole..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........400,00 mg

Pour un comprimé

Excipients à effet notoire : Ce médicament contient 0,98 mg d’alcoolbenzylique, moins de 1 mg de propylène glycol, 107 mg de lactose, 1 mgd’agent colorant azoïque (E110 Jaune orangé S) par comprimé et de lamaltodextri­ne(source de glucose).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Infections systémiques :

Echinococcose à Echinococcus granulosus (hydatidose et kyste hydatique).

Remarque : le traitement chirurgical radical est le traitement de choixlorsqu’il est possible. Le traitement par albendazole est indiqué :

· en traitement pré-opératoire dans le but d’obtenir un ramollissementde la paroi du kyste et une diminution de la pression intrakystique afin defaciliter l’exérèse chirurgicale des kystes,

· en traitement post-opératoire,

· en encadrement chimiothérapique du drainage percutané pour diagnostic outhérapeutique (technique de PAIR ouponction-aspiration-injection-réaspiration),

· en traitement chimiothérapique chez les patients ne pouvant bénéficierde la chirurgie (patients inopérables ou porteurs de kystes multiples).

Echinococcoses à Echinococcus multilocularis (échinococcose­alvéolaire).

Remarque : le traitement chirurgical radical est le traitement de choix,lorsqu’il est possible. Les données dans cette indication restent limitéesmais suggèrent une limitation de la progression des lésions parasitaires, uneprévention des récidives après intervention chirurgicale et une moindrefréquence de localisations secondaires extrahépatiques.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement est habituellement administré en cures de 28 jours avec uneinterruption de 14 jours entre chaque cure. Néanmoins, aucun élément nepermet d’affirmer la nécessité d’un traitement en cure discontinue enparticulier sur le plan de la tolérance, par rapport à un traitement encontinu. Par conséquent, une administration continue sans intervalle entrechaque cure peut être réalisée. Elle peut même être recommandée dans lesformes disséminées et chez l’immunodéprimé.

Echinococcose à Echinococcus granulosus (hydatidose et kystehydatique) :

Patients de plus de 60 kg : l’albendazole est administré à la dose de800 mg par jour, soit 1 comprimé à 400 mg 2 fois par jour.

Patients de moins de 60 kg : la dose quotidienne recommandée est de15 mg/kg à répartir en 2 prises par jour sans dépasser 800 mgpar jour.

Traitement pré-opératoire :

2 cures de 28 jours de traitement pré-opératoire sont recommandées, maisles données ne permettent pas de clairement déterminer la durée optimale dutraitement.

Traitement post-opératoire :

En cas de cure pré-opératoire écourtée (moins de 14 jours de traitement)par la nécessité d’une intervention chirurgicale réalisée en urgence,2 cures minimum de traitement de 28 jours sont recommandées enpost-opératoire.

Lorsque l’intervention chirurgicale a révélé des kystes vivants ou encas de rupture de kyste ou de libération de liquide hydatique durantl’inter­vention, 2 cures minimum de traitement de 28 jours sont recommandéesen post-opératoire.

Encadrement chimiothérapique du drainage percutané à visée diagnostiqueou thérapeutique (technique de PAIR ouponction-aspiration-injection-réaspiration) : le traitement sera instauréentre 6 heures et 4 jours avant la ponction et poursuivi 1 mois après laponction.

Traitement chimiothérapique chez les patients ne pouvant bénéficier de lachirurgie (patients inopérables ou porteurs de kystes multiples) : la durée detraitement n’est pas clairement établie ; elle est en moyenne de 3 à6 mois, elle peut dans certains cas se poursuivre de 6 mois à 1 an.

Echinococcoses à Echinococcus multilocularis (échinococcose­alvéolaire) :

Patients de plus de 60 kg : la dose est de 800 mg par jour, soit uncomprimé à 400 mg 2 fois par jour.

Patients de moins de 60 kg : la dose usuelle est de 15 mg/kg/jour àrépartir en 2 prises sans dépasser 800 mg par jour.

La durée du traitement est individuelle, le traitement doit le plus souventêtre maintenu pendant plusieurs mois voire plusieurs années. Un traitement de2 ans est conseillé après toute intervention chirurgicale (y compristransplan­tation hépatique) même si le geste opératoire est considéré commecuratif de façon radicale.

Sujets âgés :

Les données concernant les patients âgés de 65 ans et plus sontlimitées. Des rapports indiquent qu’aucune adaptation posologique n’estnécessaire chez les sujets âgés. Toutefois, l’albendazole doit êtreutilisé avec précaution chez les sujets âgés présentant undysfonctionnement hépatique.

Insuffisants hépatiques :

L’albendazole est rapidement métabolisé par le foie, le métaboliteprincipal le sulfoxyde d’albendazole étant pharmacologiquement actif. Parconséquent, une insuffisance hépatique serait susceptible d’entraîner deseffets significatifs sur la pharmacocinétique du sulfoxyde d’albendazole.

Les patients présentant des anomalies des tests fonctionnels hépatiques(tran­saminases) avant l’initiation du traitement par l’albendazole doiventêtre étroitement surveillés. Le traitement devra être arrêté en casd’augmentation significative des enzymes hépatiques ou en cas de diminutioncli­niquement significative de la numération formule sanguine (voirrubrique 4.4).

Insuffisants rénaux :

Comme l’élimination rénale de l’albendazole et de son métabolite actifprincipal, le sulfoxyde d’albendazole est négligeable, il est peu probableque la clairance de ces composés soit modifiée chez les patients présentantune insuffisance rénale. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire,ce­pendant, les patients présentant une insuffisance rénale doivent êtreétroitement surveillés.

Voie orale.

Le traitement doit être administré au moment des repas. Les compriméspeuvent être croqués ou avalés avec un peu d’eau.

Certaines personnes notamment les jeunes enfants et les personnes âgéespeuvent avoir du mal à avaler les comprimés en entier. Dans ce cas il estconseillé de mâcher le comprimé avec un peu d’eau, ou de l’écraser.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Grossesse et femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraceptionef­ficace (voir rubrique 4.6)

Allaitement (voir rubrique 4.6)

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Une surveillance médico-chirurgicale régulière de l’évolution de lamaladie est nécessaire en milieu hospitalier.

Symptômes neurologiques

Un traitement par albendazole peut révéler une neurocysticer­cosepréexistan­te, en particulier dans les régions de forte infestation par letænia. Les patients peuvent ressentir des symptômes neurologiques tels que desconvulsions, une augmentation de la pression intracrânienne et des signesfocaux résultant de la réaction inflammatoire provoquée par la mort duparasite dans le cerveau. Les symptômes peuvent survenir peu de temps après letraitement ; un traitement adapté par des corticoïdes et des anticonvulsivan­tsdoit être immédiatement instauré.

· Affections hépatiques

L’albendazole peut entraîner une augmentation légère à modérée desenzymes hépatiques, qui se normalisent généralement à l'arrêt dutraitement. Des cas graves d'hépatite ont également été rapportés lors detraitement d’infections helminthiques systémiques (traitement de longuedurée à dose plus élevée) (voir la rubrique 4.8). Des tests de la fonctionhépatique doivent être effectués avant l’initiation du traitement puis aumoins toutes les deux semaines pendant le traitement. L’albendazole devraêtre arrêté, en cas d’augmentation des enzymes hépatiques (de plus de deuxfois la normale). Si la réintroduction de ce traitement est indispensable,celle-ci devra se faire après normalisation des enzymes hépatiques. De plus,une étroite surveillance devra être réalisée en raison de possiblesrécidives car un mécanisme allergique ne peut être écarté.

· Dépression médullaire

Des cas de dépressions médullaires ont été rapportés lors de traitementd’in­fections helminthiques systémiques (traitement de longue durée à doseplus élevée) (voir la rubrique 4.8). Des numérations de formule sanguinedoivent être effectuées lors de l’initiation du traitement puis toutes lesdeux semaines pendant chaque cycle de 28 jours.

Les patients présentant une pathologie hépatique, y comprisl'échi­nococcose hépatique, semblent plus sensibles de développer unedépression médullaire conduisant à une pancytopénie, une aplasiemédullaire, une agranulocytose et une leucopénie. Aussi une surveillanceren­forcée de la formule sanguine est par conséquent recommandée chez lespatients présentant une pathologie hépatique.

· Contraception

Avant l’instauration du traitement par l’albendazole, le médecin doitinformer le patient du risque embryotoxique, tératogène et aneugène del’albendazole, de la nécessité d’une contraception efficace et deséventuelles conséquences sur la grossesse si elle survient au cours dutraitement par l’albendazole (voir rubrique 4.6)

Excipients à effet notoire

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Ce médicament contient 0,98 mg d’alcool benzylique par comprimé.L’alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques. Chez lespatients souffrant d’une maladie hépatique ou rénale, de grandes quantitésd’alcool benzylique peuvent s’accumuler et entrainer une acidosemétabolique.

Ce médicament contient moins de 1 mg de propylène glycol parcomprimé.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient un agent colorant azoïque (E110 Jaune orangé S) etpeut provoquer des réactions allergiques.

Ce médicament contient de la maltodextrine (source de glucose). Les patientsprésentant un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladiehéréditaire rare) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ ritonavir

+ anticonvulsivants inducteurs enzymatiques

+ rifampicine

Diminution importante des concentrations plasmatiques de l’albendazole etde son métabolite actif par l’inducteur, avec risque de baisse de sonefficacité.

Surveillance clinique de la réponse thérapeutique et adaptation éventuellede la posologie de l’albendazole pendant le traitement avec l’inducteuren­zymatique et après son arrêt.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Etant donné le potentiel aneugène, embryotoxique et tératogène del’albendazole, toutes les précautions doivent être prises afin d’éviterla survenue d’une grossesse chez les patientes. Le traitement par Albendazolene doit être instauré qu’après obtention d’un résultat négatif à untest de grossesse effectué juste avant l’initiation du traitement. Les femmesen âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace aucours du traitement et pendant les 6 mois qui suivent son arrêt.

Toutes les précautions doivent être prises afin d’éviter la survenued’une grossesse chez les partenaires des patients traités par Albendazole. Onignore si l’albendazole présent dans le sperme peut provoquer des effetstératogènes ou génotoxiques sur l’embryon/fœtus humain. Les hommes ouleurs partenaires féminines en âge de procréer doivent être informés del’obligation d’utiliser une contraception efficace pendant toute la duréedu traitement par l’albendazole et pendant 3 mois qui suivent son arrêt. Leshommes dont les partenaires sont enceintes doivent être informés del’obligation d’utiliser un préservatif afin de réduire l’exposition deleur partenaire à l’albendazole.

Les études chez l’animal ont montré des effets embryotoxiques,té­ratogènes chez le rat et le lapin à des doses proches de celles utiliséeschez l’homme (voir rubrique 5.3). En clinique, les données surl’utilisation de l’albendazole au 1er trimestre sont limitées.L’al­bendazole est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3,Rubrique 4.4), ce d’autant qu’il existe des alternatives thérapeutiquesmieux évaluées, en termes d’innocuité, chez la femme enceinte. Lespatientes doivent être averties de la nécessité de consulter immédiatementleur médecin en cas de grossesse. Cet élément est basé sur une surveillancepré­natale ciblée sur les malformations décrites chez l’animal(sque­lettiques, crâniofaciales, membres).

L’albendazole est présent dans le lait maternel humain après une priseunique de 400 mg. En raison de son activité aneugène, un risque pour lenouveau-né ne peut être exclu. En cas de prise unique, l’allaitement doitêtre interrompu au moment de la prise d’albendazole et pendant au moins5,5 demi-vies (soit environ 48 heures) qui suivent l’arrêt du traitement.Avant d’initier l’allaitement, tirer tout le lait disponible et le jeter. Encas de prise répétée, l’allaitement est contre-indiqué.

Chez le rat et la souris, des études ont montré une toxicité testiculairede l’albendazole (voir rubrique 5.3). L’albendazole exerce une activitéaneugène, ce qui est un facteur de risque d’altération de la fertilité chezl’homme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n’a été menée pour évaluer l’effet de l’albendazolesur l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines.

Lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, il devraêtre pris en compte que des sensations vertigineuses ont été rapportéesaprès l'utilisation de l'albendazole (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

La fréquence des effets indésirables très fréquents à rares a étédéterminée en fonction des données issues des essais cliniques. Lesfréquences des autres effets indésirables ont été principalemen­tdéterminées à partir des données post-marketing et se réfèrent auxfréquences d’observations rapportées plutôt qu’aux fréquencesréelles.

Les effets indésirables ci-dessous sont classés par système organe et parfréquence, selon la convention suivante :

Très fréquents ≥1/10 Fréquents ≥1/100 à <1/10 Peu fréquents ≥1/1000 à < 1/100 Rares ≥ 1/10 000 à < 1/1000 Très rares <1/10 000

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles)

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, un traitement symptomatique ainsi qu’une surveillancemé­dicale sont recommandés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIPARASITAIRES-ANTIHELMINTIQUE, Code ATC: P02CA03 (P. Parasitologie)

L'albendazole est un carbamate de benzimidazole. Il agit sur les nématodes,les cestodes et certains protozoaires.

L'albendazole agit sur le cytosquelette des helminthes en inhibant lapolymérisation des tubulines et leur incorporation dans les microtubules,blo­quant ainsi l'absorption du glucose par les parasites et provoquantleur mor­t.

L’albendazole a également une activité sur Giardia intestinalis (ouduodenalis). Il exerce une action irréversible ciblée sur le disque ventral dutrophozoïte par effet sur la polymérisation de la tubuline et de la giardineentraînant une désorganisation du cytosquelette et des microrubans. Lacapacité d'adhérence aux entérocytes est diminuée, ce qui entraîne uneinhibition de la croissance et de la multiplication du parasite.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, la faible proportion d'albendazole absorbée(< 5 %) est métabolisée en albendazole sulfoxyde et sulfone. Laconcentration plasmatique en sulfoxyde qui est le métabolite actif circulantprépon­dérant atteint son maximum environ deux heures et demie aprèsl'adminis­tration.

L'effet pharmacologique systémique de l'albendazole est augmenté si la doseest administrée avec un repas riche en graisses, ce qui améliore l'absorptiond'en­viron cinq fois.

La demi-vie plasmatique du sulfoxyde d'albendazole est de 8 heures 30.

Le sulfoxyde d'albendazole et ses métabolites semblent être éliminésprinci­palement par voie biliaire et pour une faible proportion par voieurinaire.

Insuffisants rénaux : La pharmacocinétique de l’albendazole chez lespatients présentant une insuffisance rénale n’a pas été étudiée.

Insuffisants hépatiques : La pharmacocinétique de l’albendazole chez lespatients présentant une insuffisance hépatique n’a pas été étudiée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Une dégénérescence des tubules séminifères a été rapportée dans lesétudes de cancérogénèse aux doses de 100 mg/kg/jour chez la souris et20 mg/kg/jour chez le rat. Une diminution du poids des testicules étaitobservée chez le chien traité à 60 mg/kg/jour pendant 6 mois. Ces dosescorrespondent respectivement à 2,4, 0.24, et 2,5 fois la dose maximalethéra­peutique (sur la base d’une dose équivalente humaine). L’albendazolen’a pas altéré la fertilité mâle ou femelle chez le rat jusqu’à la dosemaximale de 30 mg/kg/jour, soit 0,36 fois la dose maximale thérapeutique (surla base d’une dose équivalente humaine).

L'albendazole s'est révélé tératogène et fœtotoxique chez le rat etle lapin.

Les effets tératogènes étaient rapportés à des doses supérieures ouégales à 6,6 mg/kg/jour chez le rat et 30 mg/kg/jour chez le lapin. Dans uneétude de reproduction sur 3 générations conduite chez le rat, desdiminutions de la survie et de la croissance post-natales étaient rapportéesà la dose de 11,6 mg/kg/jour. Ces doses correspondent respectivement à 0,1,0,7, et 0,14 fois la dose maximale thérapeutique (sur la base d’une doseéquivalente humaine).

Aucun potentiel cancérogène n'a été mis en évidence lors des études decancérogénèse menées chez le rat (20 mg/kg/jour) et chez la souris(400 mg/k­g/jour). L’albendazole n’a pas eu d’effet génotoxique dans desétudes in vitro effectuées sur des bactéries et des cultures de cellules demammifères, ainsi que dans une étude in vivo du micronoyau chez les rongeurs.Un résultat positif a été rapporté dans une autre étude de micronoyau chezla souris, et considéré comme résultant d’un effet aneugène del’albendazole.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose, amidon de maïs, povidone, laurilsulfate de sodium, croscarmellose­sodique, cellulose microcristalline, laque aluminique de Jaune orangé S,saccharine sodique, stéarate de magnésium, arôme vanille, arôme fruit de lapassion, arôme orange(les arômes contiennent notamment de la maltodextrinec'est-à-dire du glucose, de l’alcool benzylique et du propylène glycol).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 28, 56, 60 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

14, 28, 56, 60 comprimés en flacon (Polypropylène) avec bouchon (PE).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRE GLAXOSMITHKLINE

23 RUE FRANCOIS JACOB

92500 RUEIL-MALMAISON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 368 665 3 9 : 14 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 368 667 6 8 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 368 668 2 9 : 56 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 368 669 9 7 : 60 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 368 670 7 9 : 14 comprimés en flacon (Polypropylène).

· 34009 368 671 3 0 : 28 comprimés en flacon (Polypropylène).

· 34009 368 673 6 9 : 56 comprimés en flacon (Polypropylène).

· 34009 368 674 2 0 : 60 comprimés en flacon (Polypropylène).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière semestrielle.

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