ESMOCARD 2500 mg, poudre pour solution à diluer pour solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ESMOCARD 2500 mg, poudre pour solution à diluer pour solution pourperfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un flacon de 50 ml contient 2500 mg de chlorhydrate d'esmolol.

Chaque ml de solution à diluer reconstituée pour solution pour perfusioncontient 50 mg de chlorhydrate d'esmolol (50 mg/ml).

Chaque ml de solution diluée pour solution pour perfusion contient 10 mg dechlorhydrate d'esmolol (10 mg/ml).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution à diluer pour solution pour perfusion.

La poudre est blanche ou presque blanche.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ESMOCARD 2500 mg est indiqué en cas de tachycardie supraventriculaire (horscas de syndromes de pré-excitation), en période péri et post-opératoire chezdes patients présentant une fibrillation ou un flutter auriculaire afind'obtenir un contrôle rapide de la fréquence ventriculaire et dans toute autresituation pour laquelle un contrôle à court terme de la fréquenceventri­culaire par un produit de courte durée d'action est nécessaire.

ESMOCARD 2500 mg est également indiqué en cas de tachycardie etd'hypertension artérielle en période péri-opératoire et en cas detachycardie sinusale non compensatoire, si le médecin considère quel'accélération du rythme cardiaque doit être traitée.

ESMOCARD 2500 mg n’est pas indiqué pour une utilisation chez les enfantsde moins de 18 ans (voir rubrique 4.2).

ESMOCARD 2500 mg n'est pas indiqué pour une utilisation chronique.

4.2. Posologie et mode d'administration

La solution reconstituée/diluée pour perfusion doit être utiliséeimmédi­atement après ouverture (voir sections 4.4 et 6).

L'administration d'ESMOCARD 2500 mg reconstituée/diluée de manièreincorrecte peut entraîner la mort (voir la section 4.4).

Tachyarythmie supraventriculaire

La posologie d’ESMOCARD 2500 mg doit être adaptée à chaque patient.Chaque palier est constitué d’une dose de charge suivie d’une dosed’entretien.

La dose d’entretien efficace d’ESMOCARD 2500 mg est comprise entre50 et 200 microgram­mes/kg/minute, bien que des doses jusqu’à300 microgrammes/kg/mi­nute aient été utilisées. Chez quelques patients ladose de 25 microgrammes/kg/mi­nute s’est avérée efficace.

Lorsque l’on s’approche de la fréquence cardiaque souhaitée ou du seuilde tolérance (ex. : pression artérielle diminuée), NE PAS ADMINISTRER la dosede charge suivante et diminuer la dose incrémentielle d'entretien de50 microgrammes/kg/min à 25 microgrammes/kg/min voire moins. Si nécessaire,au­gmenter la durée de chaque palier de titration en passant de 5 à10 minutes.

NB : Aucun bénéfice supplémentaire n'a été observé pour des dosesd'entretien dépassant 200 microgram­mes/kg/min. De plus, la tolérance desdoses supérieures à 300 microgram­mes/kg/min n'a fait l'objetd'aucu­ne étude.

En cas de survenue d’un effet indésirable, la posologie d’ESMOCARD2500 mg peut être réduite ou son administration interrompue. Les effetspharmaco­logiques indésirables devraient disparaître dans un délai de30 minutes.

En cas de réaction locale au niveau du site de perfusion, il convientd’utiliser un autre site de perfusion et de veiller à éviterl’extra­vasation.

L’administration d’ESMOCARD 2500 mg sur une période supérieure à24 heures n’a pas fait l’objet d’une évaluation approfondie. Les duréesde perfusion supérieures à 24 heures doivent être utilisées avecprécaution.

On ignore si l’arrêt brusque de l’esmolol entraîne des symptômes desevrage tels que ceux qui peuvent être observés lors de l’arrêt brusqued’un traitement chronique par les bêta-bloquants chez des patientscorona­riens. Il convient de faire preuve de prudence en cas d'arrêt brusque del’administration d’ESMOCARD 2500 mg chez des patients coronariens.

Tachycardie et hypertension en période péri-opératoire

Pour les tachycardies et l’hypertension artérielle en périodepéri-opératoire, les schémas posologiques peuvent varier comme suit :

a) Pour un traitement per-opératoire, pendant l'anesthésie, quand uncontrôle immédiat est nécessaire :

· injection IV d’une dose de charge sous forme d'un bolus de 80 mg en15 à 30 secondes, suivie d’une perfusion de 150 microgram­mes/kg/min, quipeut être augmentée jusqu'à 300 microgram­mes/kg/mn.

b) Lors du réveil anesthésique

· perfusion d’une dose de 500 microgram­mes/kg/min pendant 4 minutessuivie d’une perfusion à la dose de 300 microgram­mes/kg/mn.

c) En période post-opératoire, quand une augmentation progressive de laposologie est possible

· injection I.V. d'une dose de charge de 500 microgram­mes/kg/min en1 minute au début de chaque palier afin d'obtenir une action rapide, puisutiliser une dose d’entretien progressive de 50, 100, 150, 200, 250 et300 microgrammes/kg/min pendant 4 minutes jusqu'à obtention de l’effetthérape­utique recherché.

Dès que la fréquence cardiaque souhaitée et qu’un état clinique stablesont atteints chez le patient, le relais par d’autres médicaments (ex :anti-arythmiques ou inhibiteurs calciques) peut être envisagé.

Lorsqu’ESMOCARD 2500 mg doit être remplacé par d’autres médicaments,le médecin devra attentivement se référer aux instructions surl’étiquetage du produit choisi et réduire la posologie d’ESMOCARD 2500 mgcomme suit :

· 1) Dans la première heure suivant l’administration de la première dosede l’autre médicament, réduire de moitié (50 %) le débit de perfusiond’ESMOCARD 2500 mg.

· 2) Après l’administration de la deuxième dose de l’autremédicament, surveiller la réponse obtenue chez le patient. Si la fréquencecardiaque est maintenue constante pendant la première heure, arrêter laperfusion d’ESMOCARD 2500 mg.

Information de posologie complémentaire : Lorsque l’on s’approche de lafréquence cardiaque souhaitée ou du seuil de tolérance (ex. : pressionartérielle diminuée), NE PAS ADMINISTRER la dose de charge suivante etdiminuer la dose incrémentielle d'entretien à 12,5 –25 microgrammes/kg/min. Si nécessaire, augmenter la durée de chaque palier detitration en passant de 5 à 10 minutes.

Le traitement par ESMOCARD 2500 mg doit être interrompu lorsque lafréquence cardiaque ou la pression artérielle approchent rapidement oudépassent une limite de sécurité, puis repris sans dose de charge à une doseinférieure dès que la fréquence cardiaque ou la pression artérielle sontrevenues à un niveau acceptable.

Sujets âgés

Les sujets âgés doivent être traités avec prudence, en commençant parune dose plus faible. Aucune étude n’a été réalisée spécifiquement chezle sujet âgé. Néanmoins, l’analyse des données recueillies chez252 patients de plus de 65 ans n’a pas mis en évidence de modification deseffets pharmacodynamiques en comparaison avec des patients de moins de65 ans.

Patients souffrant d’insuffisance rénale

Chez les insuffisants rénaux, il conviendra de faire preuve de prudence lorsde l’administration d’ESMOCARD 2500 mg par perfusion, en raison del’élimination rénale du métabolite acide inchangé d’ESMOCARD2500 mg.

L’élimination du métabolite acide est considérablement réduite chez lespatients atteints de maladie rénale au stade terminal, la demi-vied’élimination étant décuplée par rapport à la normale et lesconcentrations plasmatiques étant considérablement augmentées.

Patients souffrant d’insuffisance hépatique

En cas d'insuffisance hépatique, aucune précaution particulière n'estnécessaire en raison du rôle majeur joué par les estérases érythrocytairesdans le métabolisme d’ESMOCARD 2500 mg.

Population pédiatrique (âgée de moins de 18 ans)

La sécurité et l’efficacité d’ESMOCARD 2500 mg n’ont pas étéétablies chez les enfants de moins de 18 ans.

En conséquence, ESMOCARD 2500 mg n’est pas indiqué pour l’utilisationdans la population pédiatrique (voir rubrique 4.1).

Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.1 et5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

La poudre doit être reconstituée/diluée avant utilisation. La solutionrecon­stituée/diluée peut être administrée en utilisant deux concentration­sdifférentes en deux volumes différents :

· La concentration standard est de 10 mg/ml, pour un volume final de250 ml

· Dans certains cas où un volume inférieur est considéré commenécessaire, une concentration plus élevée (50 mg/ml) peut être préparéepar dilution de la poudre dans un volume final de 50 ml et administrée avecune POMPE A PERFUSION/POMPE A MOTEUR. Il existe une expérience cliniquelimitée concernant l'utilisation de cette concentration plus élevée. Cetteconcentration supérieure doit être perfusée uniquement via une grosse veineou un cathéter central utilisant une pompe à perfusion (voirsection 4.4).

Pour les instructions concernant la reconstitution et dilution du médicamentavant administration, voir la rubrique 6.6.

TABLES DE CONVERSION POUR LE DEBIT DE PERFUSION (microgrammes/kg/min àml/min et ml/h) pour une solution diluée pour perfusion (10 mg/ml)admi­nistrée par PERFUSION STANDARD :

TABLES DE CONVERSION POUR LE DEBIT DE PERFUSION (microgrammes/kg/min àml/min et ml/h) pour une solution concentrée pour perfusion (50 mg/ml)admi­nistrée par POMPE A PERFUSION/POMPE A MOTEUR :

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ;

· Bradycardie sinusale sévère (moins de 50 battements par minute) ;

· Maladie du sinus, troubles graves de la conduction auriculo-ventriculaire(en l’absence de stimulateur cardiaque), bloc auriculo-ventriculaire dudeuxième ou du troisième degré ;

· Choc cardiogénique ;

· Hypotension sévère ;

· Insuffisance cardiaque décompensée ;

· Administration concomitante ou récente de vérapamil par voieintraveineuse. ESMOCARD 2500 mg ne doit pas être administré dans les48 heures suivant l'arrêt du traitement par vérapamil (voirrubrique 4.5)

· Phéochromocytome non traité ;

· Hypertension pulmonaire ;

· Crise d’asthme aiguë ;

· Acidose métabolique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde

ESMOCARD 2500 mg poudre pour solution à diluer pour solution pour perfusiondoit être reconstituée/diluée et utilisée immédiatement après ouverture(voir la rubrique 6).

Les dilutions inappropriées d'ESMOCARD 2500 mg peuvent entraîner de gravessurdosages. Ces surdosages peuvent entraîner une invalidité permanente ous'avérer mortels (voir rubrique 4.9).

Il est recommandé d'arrêter progressivement la perfusion en raison durisque de tachycardie par effet rebond.

Il est conseillé de surveiller continuellement la pression artérielle etl’ECG chez tous les patients traités par ESMOCARD 2500 mg. En casd’épisode hypotensif, le débit de la perfusion devra être ralenti et, sinécessaire, interrompu.

ESMOCARD 2500 mg doit être utilisé avec prudence pour le contrôle de laréponse ventriculaire chez les patients souffrant d’arythmiessu­praventricula­ires en cas d’instabilité hémodynamique ou d’administrati­onconcomitante d’autres médicaments réduisant toutes les fonctions suivantesou certaines d’entre elles : résistances périphériques, remplissageven­triculaire, contractilité myocardique ou propagation de l’impulsionélec­trique dans le myocarde. Malgré la rapidité du début et de l’arrêtdes effets d’ESMOCARD 2500 mg, de graves réactions peuvent se produire, ycompris une perte de conscience, un choc cardiogénique, un arrêt cardiaque.Plusieurs cas de décès ont été rapportés chez des patients aux situationscliniques complexes pour lesquels ESMOCARD 2500 mg avait été utilisé pourcontrôler la fréquence ventriculaire. L'effet secondaire le plus fréquemmentobservé est l’hypotension, qui est liée à la dose, mais qui peut survenirà n’importe quelle dose. Il peut être grave. En cas d’épisode hypotensif,le débit de la perfusion devra être diminué et, si nécessaire, interrompu.L’hy­potension est habituellement réversible (dans les 30 minutes suivantl’arrêt de l’administration d’ESMOCARD 2500 mg). Dans certains cas, desinterventions supplémentaires peuvent être nécessaires pour rétablir lapression artérielle. Chez les patients ayant une pression artériellesys­tolique basse, une attention particulière sera portée pendant la titrationet pendant la perfusion d’entretien.

Une bradycardie, y compris une bradycardie grave et un arrêt cardiaque,s’est produite lors de l’utilisation d’ESMOCARD 2500 mg. ESMOCARD2500 mg doit être utilisé avec une prudence particulière chez les patientsayant un rythme cardiaque bas avant le traitement et seulement lorsque lesavantages potentiels sont considérés comme l’emportant sur le risque.

ESMOCARD 2500 mg est contre-indiqué chez les patients atteints debradycardie sinusale sévère préexistante (voir rubrique 4.3). Si lafréquence cardiaque devient inférieure à 50–55 battements par minute aurepos et si le patient présente des symptômes liés à la bradycardie, laposologie doit être réduite ou l’administration stoppée.

Les sujets âgés doivent être traités avec précaution, en débutant avecune posologie plus faible, mais la tolérance est généralement bonne chez lessujets âgés.

Une stimulation sympathique est nécessaire pour maintenir la fonctioncircu­latoire en cas d’insuffisance cardiaque congestive. L’action desbêta-bloquants risque de diminuer davantage la contractilité myocardique etd’aggraver l’insuffisance cardiaque. Une dépression continue du myocardepar des bêta-bloquants pendant une certaine période de temps peut parfoisentraîner une insuffisance cardiaque.

Il faut faire preuve de prudence lors de l’utilisation d’ESMOCARD2500 mg chez des patients dont la fonction cardiaque est compromise. Au premiersigne ou symptôme d’insuffisance cardiaque, il conviendra d’interrompre letraitement par ESMOCARD 2500 mg. Bien que l’interruption du traitement puisseêtre suffisante en raison de la courte demi-vie d’élimination d’ESMOCARD2500 mg, un traitement spécifique peut également être envisagé (voirrubrique 4.9). ESMOCARD 2500 mg est contre-indiqué chez les patients atteintsd’insuf­fisance cardiaque décompensée (voir rubrique 4.3).

En raison de leur effet négatif sur le temps de conduction, lesbêta-bloquants ne doivent être administrés qu’avec prudence aux patientssouffrant de bloc cardiaque du premier degré ou d’autres troubles de laconduction cardiaque (voir rubrique 4.3).

ESMOCARD 2500 mg doit être utilisé avec prudence et seulement après unprétraitement avec des inhibiteurs des récepteurs alpha chez les patientsatteints de phéochromocytome (voir rubrique 4.3).

La prudence est de mise lorsque ESMOCARD 2500 mg est utilisé pour traiterl’hyper­tension après une hypothermie induite.

Les patients atteints d’une maladie bronchospastique ne doiventgénéralement pas recevoir de bêta-bloquants. En raison de sa sélectivitébêta-1 relative et de la possibilité d’adaptation de la posologie,l’esmolol devra être utilisé avec prudence chez les patients atteints demaladies bronchospastiques. Néanmoins, la sélectivité bêta-1 n’étant pasabsolue, la dose d’ESMOCARD 2500 mg doit être ajustée avec prudence pourobtenir la plus faible dose efficace possible. En présence d’unbronchospasme, la perfusion doit être interrompue immédiatement et un agonistebêta-2 doit être administré si nécessaire.

Chez un patient déjà traité par un agoniste bêta-2, il peut êtrenécessaire d'en revoir la dose.

ESMOCARD 2500 mg devra être utilisé avec prudence chez les patientsprésentant des antécédents de respiration sifflante ou d’asthme.

Précautions

Utiliser ESMOCARD 2500 mg avec prudence chez les patients diabétiques ou encas de soupçon d’hypoglycémie. La gravité de l’hypoglycémie est moinsimportante que celle constatée avec des β-bloquants moins cardio-sélectifs.Les bêta-bloquants peuvent masquer les symptômes annonciateurs d’unehypoglycémie tels qu’une tachycardie.

Cependant, les étourdissements et la transpiration peuvent ne pas êtreaffectés. L’utilisation concomitante de bêta-bloquants et d’agentsantidi­abétiques peut augmenter l’effet des agents antidiabétiques (baisse dela glycémie) (voir rubrique 4.5).

L’utilisation de concentration de 20 mg/ml a été associée à uneirritation veineuse importante et à une thrombophlébite chez l’animal etchez l’homme. L’extravasation de 20 mg/ml peut entraîner une réactionlocale sévère voire une nécrose cutanée.

Des réactions au niveau du site de perfusion ont été observées lors del’utilisation de concentrations de 10 mg/ml. Les perfusions dans des petitesveines ou avec des aiguilles à ailettes doivent être évitées.L’admi­nistration de la solution à 50 mg/ml en utilisant une pompe àperfusion doit être strictement effectuée via une grosse veine ou dans uncathéter central.

Les bêta-bloquants peuvent augmenter le nombre et la durée des crisesd’angor chez les patients atteints d’angor de Prinzmetal en raison de lavasoconstriction de l’artère coronaire provoquée par les récepteurs alphanon inhibés. Ne pas administrer les β-bloquants non sélectifs à ces patientset les β-bloquants bêta 1 sélectifs seront administrés avec la plus grandeprudence.

Chez les patients hypovolémiques, ESMOCARD 2500 mg peut entraîner uneatténuation de la tachycardie réflexe et augmenter le risque d’un collapsuscircu­latoire. C’est pourquoi ESMOCARD 2500 mg doit être utilisé avecprécaution chez de tels patients.

Chez les patients atteints de troubles circulatoires périphériques(syn­drome ou maladie de Raynaud, claudication intermittente), lesbêta-bloquants doivent être utilisés avec une grande prudence car ils peuventaggraver ces troubles.

Certains bêta-bloquants, en particulier ceux administrés par voieintraveineuse, y compris ESMOCARD 2500 mg, ont été associés à uneaugmentation des taux de potassium sérique et à l’hyperkaliémie. Le risqueest accru chez les patients présentant des facteurs de risque commel’insuffisance rénale et ceux en hémodialyse. Les bêta-bloquants peuventaugmenter la sensibilité aux allergènes et la gravité des réactionsanap­hylactiques. Les patients qui prennent des bêta-bloquants peuvent ne pasréagir aux doses habituelles d’épinéphrine utilisées pour traiter lesréactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes (voir rubrique 4.5).

Les bêta-bloquants ont été associés au développement du psoriasis ou àdes éruptions psoriasiformes et à une aggravation du psoriasis. Chez lespatients présentant des antécédents personnels ou familiaux de psoriasis, lesbêta-bloquants ne doivent être administrés qu’après une évaluationattentive des avantages potentiels et des risques.

Les bêta-bloquants, comme le propranolol et le métoprolol, peuvent masquercertains signes cliniques d’hyperthyroïdie (comme la tachycardie). L’arrêtsoudain du traitement par bêta-bloquants chez les patients à risque ousoupçonnés de développer une thyrotoxicose peut précipiter la tempêtethyroïdienne et ces patients doivent être surveillés de près.

La sécurité et l'efficacité d’ESMOCARD 2500 mg n’ont pas étéétablies chez les enfants.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Il faut toujours faire preuve de prudence lorsque ESMOCARD 2500 mg estutilisé avec d’autres agents antihypertenseurs ou d’autres médicaments quipeuvent causer une hypotension ou une bradycardie: les effets d’ESMOCARD2500 mg peuvent être renforcés ou les effets secondaires de l’hypotensionou de la bradycardie peuvent être exacerbés.

Les inhibiteurs calciques tels que le vérapamil et, dans une moindre mesure,le diltiazem ont un effet négatif sur la contractilité et la conductionauriculo-ventriculaire. Ne pas administrer cette thérapie combinée auxpatients souffrant d'anomalies de la conduction et ne pas les traiter parESMOCARD 2500 mg dans les 48 heures qui suivent l'arrêt du vérapamil (voirrubrique 4.3).

Les inhibiteurs calciques tels que les dérivés de dihydropyridine (parexemple, la nifédipine) peuvent augmenter le risque d’hypotension. Chez lespatients souffrant d'insuffisance cardiaque et recevant un inhibiteur calcique,le traitement avec les agents bêtabloquants peut conduire à une insuffisancecar­diaque. Une adaptation de la posologie d'ESMOCARD 2500 mg et unesurveillance hémodynamique appropriée sont recommandées.

L'administration d'ESMOCARD 2500 mg en association avec des agentsanti-arythmiques de classe I (tels que le disopyramide et la quinidine) ainsique l'amiodarone peut majorer l’effet sur le temps de conductionauriculo-ventriculaire et induire un effet inotrope négatif.

L'administration d'esmolol en association avec l’insuline ou desantidiabétiques oraux peut intensifier l’hypoglycémie (en particulier lesβ-bloquants non sélectifs). Les bêta-bloquants peuvent masquer les symptômesannon­ciateurs d’une hypoglycémie tels qu’une tachycardie, mais d'autressignes comme les étourdissements et la transpiration peuvent ne pas êtremasqués.

Médicaments anesthésiques

Si le statut volémique du patient est incertain ou si des médicamentsan­tihypertenseurs sont administrés en association avec l'esmolol, uneatténuation de la tachycardie réflexe et une augmentation du risquehypotenseur sont possibles.

La prolongation du β-blocage réduit le risque d'arythmie pendantl'induction et l'intubation. L'anesthésiste doit prendre en compte untraitement par bêta-boquant déjà existant en plus d'ESMOCARD 2500 mg. Leseffets hypotenseurs des agents anesthésiques d'inhalation peuvent êtreaugmentés par l’administration concomitante d'ESMOCARD 2500 mg. La posologied'un des agents peut être modifiée selon les besoins pour garantirl'hémo­dynamique désirée.

L’association d'ESMOCARD 2500 mg avec des agents de blocage ganglionnairepeut majorer l'effet hypotenseur.

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) peuvent diminuer les effetshypotenseurs des bêta-bloquants.

La prudence est de rigueur en cas d'administration de floctafénine oud'amisulpride et de bêta-bloquants comme l’esmolol.

L'administration en association d’antidépresseurs tricycliques (commel’imipramine et l’amitriptyline), de barbituriques et de phénothiazines(com­me la chlorpromazine) aussi bien que d’autres antihypertenseurs (comme laclozapine) peut augmenter l’effet hypotenseur. Diminuer la posologied'ESMOCARD 2500 mg pour éviter une hypotension.

Lors de l'utilisation de bêta-bloquants, les patients à risque deréactions anaphylactiques peuvent être plus réactifs à l’exposition auxallergènes (accidentelle, diagnostique ou thérapeutique). Les patients quiprennent des bêta-bloquants peuvent ne pas réagir aux doses habituellesd’é­pinéphrine utilisées pour traiter les réactions anaphylactiques (voirrubrique 4.4).

Les effets d’ESMOCARD 2500 mg peuvent être neutralisés parl’administration en association de médicaments sympathomimétiques ayant uneactivité bêta-agoniste adrénergique. La dose de l’un ou l’autre agentpeut devoir être ajustée en fonction de la réponse du patient ou il fautenvisager l’utilisation d’autres agents thérapeutiques. Les agentsdépléteurs de catécholamine tels que la réserpine, peuvent avoir un effetadditif s'ils sont administrés avec des agents bêta-bloquants. C'est pourquoiles patients traités par ESMOCARD 2500 mg et un dépléteur de catécholamine­doivent être sous stricte surveillance afin de détecter d'éventuels signesd'hypotension ou de bradycardie marquée (vertiges, syncope ou hypotensionor­thostatique).

L’utilisation de bêta-bloquants avec la moxonidine ou des agonistes alpha2 (tels que la clonidine) augmente le risque de rebond hypertensif lors del’arrêt. Si la clonidine ou la moxonidine sont utilisées en association avecun bêta-bloquant et que les deux traitements doivent être interrompus, il fautd’abord interrompre l’administration du bêta-bloquant, puis celle de laclonidine ou de la moxonidine après quelques jours.

L’utilisation de bêta-bloquants avec des dérivés de l’ergot peutentraîner une vasoconstriction périphérique sévère et del’hypertension.

Les données d'une étude d'interaction entre ESMOCARD 2500 mg et lawarfarine ont montré que l'administration concomitante d'ESMOCARD 2500 mg etde warfarine ne modifie pas les concentrations plasmatiques de warfarine. Lesconcentrations d'ESMOCARD 2500 mg, étaient néanmoins plus élevées lorsqu'ilétait administré avec la warfarine.

L’administration de digoxine et d'ESMOCARD, par voie intraveineuse, chezdes volontaires sains, entraîne une augmentation de 10 à 20% desconcentrations plasmatiques de digoxine. La combinaison des digitaliques et del'ESMOCARD 2500 mg peut allonger le temps de conduction auriculo-ventriculaire.La digoxine n'a pas affecté la pharmacocinétique d'ESMOCARD 2500 mg.

Chez les sujets sains, l’association entre la morphine et l'ESMOCARD2500 mg n’a pas modifié les concentrations plasmatiques de morphine. Lesconcentrations plasmatiques à l’équilibre d'ESMOCARD ont été augmentéesde 46% en présence de morphine, mais aucun autre paramètre pharmacocinéti­quen'a été modifié.

L'effet d'ESMOCARD 2500 mg sur la curarisation induite par le chlorure desuxaméthonium ou le mivacurium a été étudié chez les patients devant subirune intervention chirurgicale. ESMOCARD 2500 mg n’a pas modifié le début dublocage neuromusculaire induit par le chlorure de suxaméthonium, mais la duréedu blocage neuromusculaire est passée de 5 à 8 minutes. ESMOCARD 2500 mg amodérément prolongé la durée clinique (18,6%) et l’indice derécupération (6,7%) du mivacurium.

Bien que les interactions constatées dans les études avec la warfarine, ladigoxine, la morphine, le chlorure de suxaméthonium ou le mivacurium n’aientpas un impact clinique majeur, l’adaptation de posologie d’ESMOCARD 2500 mgdoit être réalisée avec prudence chez les patients qui reçoivent égalementla warfarine, la digoxine, la morphine, le chlorure de suxaméthonium ou lemivacurium.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il existe peu de données sur l’utilisation du chlorhydrate d’esmololchez les femmes enceintes. Les études chez l’animal ont montré des effetstoxiques sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Le chlorhydrate d’esmolol n’est pas recommandé pendant la grossesse.

Il n'existe pas suffisamment de données sur l'utilisation du chlorhydrated'es­molol pendant la grossesse pour pouvoir déterminer les effets nocifspossibles.

A ce jour, aucune donnée n'est disponible sur une majoration des anomaliescongé­nitales chez l'homme.

Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu. En cas de prise en fin degrossesse et compte tenu des propriétés pharmacologiques de l'esmolol, deseffets secondaires, plus particulièrement une hypoglycémie, une hypotension etune bradycardie peuvent survenir chez le fœtus et les nouveau-nés.

Si le traitement par le chlorhydrate esmolol est jugé nécessaire, ilconvient de surveiller le flux sanguin utéro-placentaire et la croissance dufœtus. Le nouveau-né devra faire l'objet d'une surveillance accrue.

Le chlorhydrate d’esmolol ne doit pas être utilisé pendantl’alla­itement.

On ne sait pas si le chlorhydrate / les métabolites d’esmolol sontexcrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés ne peut pasêtre exclu.

Il n’existe pas de données sur les effets du chlorhydrate d’esmolol surla fertilité chez l’être humain.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

En cas d’effets indésirables, la posologie d'ESMOCARD 2500 mg peut êtreréduite ou son administration interrompue.

La plupart des effets indésirables observés ont été légers ettransitoires. Le plus important a été l’hypotension.

Les effets indésirables suivants sont classés en fonction des classes desystèmes d’organes de la base de données MedDRA et de leur fréquence.

Remarque : la fréquence de la survenue des événements indésirables estclassée comme suit :

Très fréquent (≥1/10)

Fréquent (≥1/100 à <1/10)>

Peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100)

Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

Très rare (< 1/10 000)

Indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles)

1 Les vertiges et la diaphorèse sont associés à une hypotensionsym­ptomatique.

2 En association avec des réactions au niveau du site d'injection et deperfusion.

3 Les β-bloquants par effet classe peuvent parfois déclencher ou aggraverle psoriasis.

4 Y compris les douleurs scapulaires et la costochondrite

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des cas de surdosages accidentels importants d'ESMOCARD 2500 mg ont étérapportés. Certains de ces surdosages ont été mortels, d'autres ontentraîné une invalidité permanente. Des injections en doses de charge de625 mg jusqu'à 2,5 g (12,5 – 50 mg/kg) se sont avérées mortelles.

En cas de surdosage, les symptômes suivants peuvent survenir : hypotensionsévère, bradycardie sinusale, bloc auriculo-ventriculaire, insuffisancecar­diaque, choc cardiogénique, arrêt cardiaque, bronchospasme, insuffisanceres­piratoire, perte de conscience pouvant aller jusqu'au coma, convulsions,nau­sées, vomissements, hypoglycémie et hyperkaliémie.

En raison de la courte demi-vie d'élimination d’ESMOCARD 2500 mg (environ9 minutes), en cas d'apparition d'effets indésirables, la première mesure àprendre est l'arrêt de la perfusion. Le temps de disparition des symptômessuite à un surdosage dépendra de la dose d'ESMOCARD 2500 mg administrée.Cela peut durer plus longtemps que les 30 minutes observées à l’arrêt desdoses thérapeutiques. La respiration artificielle peut être nécessaire.D'après les conséquences cliniques observées, les mesures généralessuivantes doivent également être prises en considération :

En cas de bradycardie : Administration intraveineuse d'atropine ou d'autresagents anticholinergiques. Si le traitement est insuffisant pour traiter labradycardie, l'implantation d'un stimulateur cardiaque peut s'avérernécessaire.

En cas de bronchospasme : Dans les cas de bronchospasme, administrer dessympathomi­métiques bêta 2 en aérosol. En cas de réponse insuffisante, dessympathomi­métiques bêta 2 peuvent être administrés par voieintraveineuse.

En cas d’hypotension : un remplissage vasculaire approprié et/oul’adminis­tration de drogues vasopressives doivent être effectués.

En cas de dépression cardio-vasculaire ou de choc cardiogénique : desdiurétiques ou des sympathomimétiques peuvent s'avérer nécessaires. La dosede sympathomimétiques dépend de l'effet thérapeutique (administrer enfonction des symptômes dobutamine, dopamine, noradrénaline,i­soprénaline, et­c).

Dans le cas où un autre traitement serait nécessaire, les produits suivantspeuvent être donnés par voie intraveineuse, en fonction de la situationclinique et du jugement du professionnel de la santé traitant :

· Atropine : 0,5 à 2 mg

· Substance à effet inotrope positif

· Ions calcium.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : agents β-bloquants, sélectifs, Code ATC :C07AB09.

Le chlorhydrate d’esmolol est un agent bêta sélectif (cardiosélectif)blo­quant les récepteurs adrénergiques.

Aux doses thérapeutiques, le chlorhydrate d’esmolol n’a pasd’activité sympathomimétique intrinsèque (ASI) significative nid’activité stabilisante de la membrane.

Le chlorhydrate d’esmolol, l’ingrédient actif d’ESMOCARD 2500 mg, estchimiquement lié à la classe phénoxy-propanolamine des bêta-bloquants.

Ses propriétés pharmacologiques lui confèrent rapidité d'action, et unetrès courte durée d’action, ce qui permet d’ajuster rapidementla dose.

Lorsqu’une dose de charge appropriée est administrée, on obtient desconcentrations sanguines stables en 5 minutes. L'effet thérapeutique estcependant obtenu plus rapidement que l'état d'équilibre. La vitesse deperfusion peut alors être ajustée afin d'obtenir l'effet thérapeutique­désiré.

Efficacité et sécurité clinique

Le chlorhydrate d'esmolol possède les effets hémodynamiques etélectro-physiologiques connus des bêta-bloquants.

· Diminution de la fréquence cardiaque au repos et lors d'un effort ;

· Ralentissement de l'augmentation de la fréquence cardiaque induite parl'isoprénaline ;

· Augmentation de la période réfractaire du nœud sinusal ;

· Ralentissement de la conduction auriculo-ventriculaire ;

· Prolongement de l'intervalle auriculo-ventriculaire en rythme sinusalnormal et pendant la stimulation auriculaire sans retard dans les fibres dePurkinje ;

· Prolongement de l'intervalle PQ, induction d'un blocauriculo-ventriculaire du deuxième degré ;

· Prolongement de la période réfractaire fonctionnelle des oreillettes etdes ventricules ;

· Effet inotrope négatif avec diminution de la fraction d'éjection ;

· Diminution de la pression artérielle.

Enfants

Une étude d'efficacité / pharmacocinétique non contrôlée a étéréalisée sur 26 patients pédiatriques âgés de 2 à 16 ans, souffrant detachycardie supraventriculaire (TSV). Une dose de charge de1000 microgrammes/kg de chlorhydrate d'esmolol a été administrée, suivied'une perfusion continue de 300 microgram­mes/kg/min. La TSV s'est arrêtée,pour 65 % des patients, dans les 5 minutes suivant le début del'administration de chlorhydrate d'esmolol.

Dans une étude de comparaison des dosages randomisée mais non contrôlée,l'ef­ficacité a été évaluée chez 116 patients pédiatriques âgés de1 semaine à 7 ans, souffrant d'hypertension suite à la réparation d'unecoarctation de l'aorte. Les patients ont reçu une perfusion initiale de125 microgrammes/kg, 250 microgrammes/kg ou 500 microgram­mes/kg, suivied'une perfusion continue de 125 microgram­mes/kg/min,250 mi­crogrammes/kg/min ou 500 microgram­mes/kg/min respectivement. Aucunedifférence significative n'a été observée entre les 3 groupes de dosage enmatière d'effet hypotensif.

Pour 54 % de l'ensemble des patients, un autre médicament que lechlorhydrate d'esmolol s'est avéré nécessaire pour obtenir une régulationsatis­faisante de la pression artérielle. Aucune différence apparente n'a étérévélée à cet égard entre les groupes de dosage.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Absorption

La cinétique du chlorhydrate d’esmolol est linéaire chez les adultessains et la concentration plasmatique est proportionnelle à la dose. Si unedose de charge n’est pas utilisée, les concentrations plasmatiques àl’équilibre sont atteintes dans un délai de 30 minutes pour des dosescomprises entre 50 et 300 microgram­mes/kg/min.

Distribution

La demi-vie de distribution du chlorhydrate d’esmolol est très courte,environ 2 minutes.

Le volume de distribution est de l'ordre de 3,4 l/kg.

Biotransformation

Le chlorhydrate d'esmolol est métabolisé par les estérases en unmétabolite acide (ASL-8123) et en méthanol. Cela se produit par hydrolyse dela liaison ester dans les érythrocytes.

Le métabolisme du chlorhydrate d’esmolol ne dépend pas de la dose dansl’intervalle posologique 50 à 300 microgrammes /kg/min.

Le chlorhydrate d’esmolol est lié à 55% aux protéines plasmatiquescontre seulement 10% pour le métabolite acide.

Elimination

La demi-vie d'élimination se situe aux environs de 9 minutes aprèsadministration intraveineuse.

La clairance totale est de 285 ml/kg/min ; celle-ci ne dépend ni de lacirculation hépatique ni d'aucun autre organe. L'esmolol est éliminé par lesreins, partiellement inchangé (moins de 2% de la substance administrée),par­tiellement sous forme de métabolite acide qui n'a pas une actionbêta-bloquante importante (moins de 0.1% d’esmolol). Le métabolite acide estexcrété dans l'urine et a une demi-vie d'environ 3,7 heures.

Enfants

Une étude pharmacocinétique a été réalisée sur 22 patientspé­diatriques âgés de 3 à 16 ans. Une dose de charge de1 000 micro­grammes/kg de chlorhydrate d'esmolol a été administrée, suivied'une perfusion continue de 300 microgram­mes/kg/min. La clairance corporelletotale moyenne observée a été de 119 ml/kg/min, le volume moyen dedistribution de 283 ml/kg et la demi-vie d'élimination terminale moyenne de6,9 min, ce qui indique que la cinétique du chlorhydrate d'esmolol chez lesenfants est similaire à celle des adultes. Néanmoins, une importantevari­abilité a été observée entre les individus.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène.Chez le lapin, un effet embryotoxique a été observé (augmentation des pertesimplanta­toires) possiblement lié au traitement par le chlorhydrate d’esmolol.Cet effet a été mis en évidence à des doses au moins 10 fois plus élevéesque la dose thérapeutique. Aucune étude de l'effet du chlorhydrate d'esmololsur la fertilité et les conséquences péri et postnatales n'a étéeffectuée. Aucun effet mutagène n'a été mis en évidence lors de plusieurstests de fécondation in vitro et in vivo. Aucune étude de la sécuritéd'emploi à long terme du chlorhydrate d'esmolol n'a été effectuée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Sans objet.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

60 mois.

Pour la solution reconstituée : à conserver à une température nedépassant pas 25°C.

Après ouverture, reconstitution et dilution, la stabilité physico-chimiquede la solution a été démontrée pendant 24 heures à 25°C. Toutefois, dupoint de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Encas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservationaprès reconstitution et dilution et avant utilisation relèvent de la seuleresponsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à unetempérature comprise entre 2 et 8°C, sauf en cas d'ouverture, dereconstitution et de dilution réalisées en conditions d'asepsie dûmentcontrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de conditions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation de la solution reconstituée voir larubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre transparent, incolore de 50 ml avec bouchon en caoutchouc debromobutyle et capsule de scellage à détacher contenant 2500 mg de poudrepour solution à diluer pour solution pour perfusion. Le flacon est emballédans un carton extérieur.

Taille du conditionnement : 1 flacon par carton.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

ESMOCARD 2500 mg, poudre pour solution à diluer pour solution perfusion NEDOIT PAS ETRE ADMINISTREE SANS RECONSTITUTION/DI­LUTION.

La poudre doit être reconstituée/diluée avant utilisation. La solutionrecon­stituée/diluée peut être administrée en deux concentration­sdifférentes en deux volumes différents (voir section 4.2) :

· La poudre peut être administrée sous forme d'une solution diluée pourperfusion (10 mg/ml) pour un volume de 250 ml par PERFUSION STANDARD

OU

· La poudre peut être administrée sous forme d'une solution concentréepour perfusion (50 mg/ml) pour un volume de 50 ml avec une POMPEA PERFUSION/POMPE A MOTEUR. Il existe une expérience clinique limitéeconcernant l'utilisation de cette concentration à un taux plus élevé. Cetteconcentration supérieure doit être perfusée uniquement via une grosse veineou un cathéter central utilisant une pompe à perfusion (voirsection 4.4).

I. INSTRUCTIONS POUR L'UTILISATION d'une solution diluée pour perfusion(10 mg/ml) administrée par PERFUSION STANDARD :

II. INSTRUCTIONS POUR L'UTILISATION d'une solution concentrée pour perfusion(50 mg/ml) administrée avec une POMPE A PERFUSION/POMPE A MOTEUR :

Solvants recommandés pour la reconstitution et la dilution :

· Solution de NaCl 9 mg/ml (0,9 %)

· Solution de glucose 50 mg/ml (5%)

· Glucose 50 mg/ml (5%) en solution de Ringer

· Solution de glucose de 50 mg/ml (5%) dans NaCl 9 mg/ml (0,9%)

· Solution de glucose 50 mg/ml (5%) en Ringer-Lactate

· Solution Ringer-Lactate

Les solvants recommandés pour obtenir la solution finale pour perfusion sontcouramment utilisés pour une administration par voie intraveineuse, dans desflacons de verre ou en PVC.

La poudre blanche à presque blanche lyophilisée se dissout complètementaprès reconstitution. Mélangez délicatement jusqu'à ce qu'une solutionlimpide soit obtenue.

Les solutions reconstituées doivent être visuellement examinées pour endéceler les particules et la décoloration. Utiliser uniquement une solutionlimpide et incolore.

Le produit ouvert, reconstitué et dilué est physico-chimiquement stablependant 24 heures à 25℃. D'un point de vue microbiologique, le produit doitêtre utilisé immédiatement. Si tel n'est pas le cas, l'utilisateur est leseul responsable de l'utilisation et de l'administration. Normalement, lapériode d'utilisation maximale est de 24 heures à une température compriseentre 2 et 8° C, si l'ouverture, la reconstitution ou la dilution ont eu lieudans conditions aseptiques contrôlées et validées.

Toute solution non utilisée ainsi que les contenants doivent êtreéliminés conformément aux exigences locales.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ORPHA-DEVEL HANDELS UND VERTRIEBS GMBH

WINTERGASSE 85/1B

3002 PURKERSDORF

AUTRICHE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 497 044 5 3 : 2500 mg de poudre en flacon (verre de type I) ;boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Réservé à l’usage hospitalier.

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