ESOMEPRAZOLE ALMUS 20 mg, gélule gastro-résistante - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ESOMEPRAZOLE ALMUS 20 mg, gélule gastro-résistante

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 20 mg d'ésoméprazole (sous forme de sel desodium).

Excipient à effets notoire:

Chaque gélule contient approximativement 20,0 – 22,9 mg desaccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule gastro-résistante.

Gélule en hypromellose avec une coiffe et un corps rose clair opaque detaille 4 (environ 14 mm) imprimée « ES » sur la coiffe et « 20 » sur lecorps et contenant des granulés sphériques.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Les gélules de ESOMEPRAZOLE ALMUS sont indiquées chez les adultesdans :

Reflux gastro-oesophagien (RGO)

· Traitement de l'oesophagite érosive par reflux.

· Traitement d'entretien et prévention des récidives après cicatrisationd'une oesophagite par reflux gastro-oesophagien.

· Traitement symptomatique du reflux gastro-oesophagien (RGO).

En association à une antibiothérapie appropriée, éradicationd’He­licobacter pylori pour :

· Cicatrisation de l'ulcère duodénal en cas d'infection par Helicobacterpy­lori et

· Prévention de la récidive de l'ulcère gastro-duodénal en casd'infection par Helicobacter pylori

Patients chez lesquels un traitement anti-inflammatoire non stéroïdien(AINS) doit être poursuivi :

· Cicatrisation des ulcères gastriques associés à la prise d'AINS.

· Prévention des ulcères gastro-duodénaux associés à la prise d'AINS,chez les patients à risque.

Traitement du syndrome de Zollinger-EIIison.

Les gélules de ESOMEPRAZOLE ALMUS sont indiquées chez les adolescents àpartir de l'âge de 12 ans pour :

· Reflux gastro-œsophagien (RGO)

· Traitement de l'œsophagite érosive par reflux.

· Traitement d'entretien et prévention des récidives après cicatrisationd'une œsophagite par reflux gastro-œsophagien.

· Traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien (RGO).

En association à des antibiotiques dans le traitement de l'ulcère duodénaldû à Helicobacter pylori.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

Reflux gastro-oesophagien (RGO) :

40 mg une fois par jour pendant 4 semaines.

Un traitement supplémentaire de 4 semaines est recommandé chez lespatients dont l'œsophagite n'est pas cicatrisée ou dont les symptômespersis­tent.

20 mg une fois par jour.

20 mg une fois par jour chez les patients sans œsophagite. Si lessymptômes persistent après 4 semaines, des investigations complémentaires­peuvent être nécessaires. Chez l'adulte, après résolution symptomatique,E­SOMEPRAZOLE ALMUS 20 mg une fois par jour administré à la demande, enfonction des besoins, permet d'assurer le contrôle des récidivessympto­matiques. Chez les patients traités par un AINS, susceptibles dedévelopper un ulcère gastro-duodénal, l'administration à la demande n'estpas recommandée pour le contrôle ultérieur des symptômes.

En association à une antibiothérapie appropriée, éradication deHelicobacter pylori pour :

· cicatrisation de l'ulcère duodénal en cas d'infection par Helicobacterpy­lori et

· prévention de la récidive de l'ulcère gastro-duodénal en casd'infection par Helicobacter pylori :

20 mg de ESOMEPRAZOLE ALMUS associé à amoxicilline 1 g et àclarithromycine 500 mg, le tout deux fois par jour pendant 7 jours.

Patients chez lesquels un traitement anti-inflammatoire non stéroïdien(AINS) doit être poursuivi :

Cicatrisation des ulcères gastriques associés à la prise d'AINS

La dose habituelle est de 20 mg une fois par jour. La durée de traitementest de 4 à 8 semaines.

Prévention des ulcères gastro-duodénaux associés à la prise d'AINS chezles patients à risque

20 mg une fois par jour.

Traitement du syndrome de Zollinger-EIIison :

La dose initiale recommandée est de 40 mg deux fois par jour. La posologiedoit être ajustée individuellement et le traitement poursuivi aussi longtempsque nécessaire cliniquement. Sur la base des données cliniques disponibles, lamajorité des patients est contrôlée avec des doses entre 80 et 160 mgd'ésomé­prazole par jour. Pour des posologies supérieures à 80 mg par jour,la dose journalière devra être divisée et donnée en 2 prises.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale.En raison de l'expérience limitée chez les patients atteints d'insuffisance­rénale sévère, l’utilisation de ESOMEPRAZOLE ALMUS devra être prudentechez ces patients (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentantune insuffisance hépatique légère à modérée. Il convient de ne pasdépasser la dose maximale de 20 mg de ESOMEPRAZOLE ALMUS chez les patientsayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2).

Sujets âgés

Aucune adaptation posologique chez le sujet âgé.

Adolescents à partir de l'âge de 12 ans

Reflux gastro-œsophagien (RGO)

· Traitement de l'œsophagite érosive par reflux

40 mg une fois par jour pendant 4 semaines.

Un traitement supplémentaire de 4 semaines est recommandé chez lespatients dont l'œsophagite n'est pas cicatrisée ou dont les symptômespersis­tent.

· Traitement d'entretien et prévention des récidives après cicatrisationd'une œsophagite par reflux gastroœsophagien

20 mg une fois par jour.

· Traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien (RGO)

20 mg une fois par jour chez les patients sans œsophagite. Si lessymptômes persistent après 4 semaines, des investigations complémentaires­peuvent être nécessaires. Après résolution symptomatique, ESOMEPRAZOLE ALMUS20 mg administrés une fois par jour permet d'assurer le contrôle desrécidives symptomatiques.

Traitement de l'ulcère duodénal dû à une infection par Helicobacterpy­lori :

Lors du choix des antibiotiques à utiliser, il conviendra de tenir comptedes recommandations officielles nationales, régionales et locales, concernantla résistance bactérienne, la durée du traitement (le plus souvent 7 jours,mais cette durée peut atteindre parfois 14 jours), et l'utilisation adéquatede ces antibiotiques.

Le traitement devra être surveillé par un spécialiste.

La posologie recommandée est la suivante :

Enfants de moins de 12 ans

ESOMEPRAZOLE ALMUS ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de12 ans en l'absence de données disponibles.

Les gélules doivent être avalées entières avec une boisson. Elles nedoivent être ni mâchées ni croquées. Chez les patients ayant desdifficultés pour avaler, les gélules peuvent aussi être ouvertes et leurcontenu dispersé dans un demi-verre d'eau non gazeuse. Aucun autre liquide nedoit être utilisé car l'enrobage gastro-entérique peut être dissous. Remueret boire la solution avec les granules immédiatement ou dans les 30 minutes.Rincer le verre avec un demi-verre d'eau et le boire. Les granules ne doiventêtre ni mâchés ni croqués.

Pour les patients ne pouvant pas avaler, le contenu des gélules peut êtredispersé dans de l'eau non gazeuse et administré par sonde gastrique. Il estimportant de s'assurer préalablement et minutieusement que la sonde et laseringue choisies sont appropriées. Pour la préparation et l'administrationpar sonde gastrique, se reporter à la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, aux dérivés benzimidazolés ou àl'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

L'ésoméprazole ne doit pas être utilisé de façon concomitante avec lenelfinavir (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En présence de l’un des symptômes d’alarme suivants (tels que perte depoids importante et involontaire, vomissements répétés, dysphagie,héma­témèse ou méléna) ou en cas de suspicion ou de présence d'un ulcèregastrique, l'éventualité d'une lésion maligne doit être exclue carESOMEPRAZOLE ALMUS peut atténuer les symptômes et retarder le diagnostic.

Utilisation au long cours

Les patients recevant un traitement d'entretien (et ceux, plusparticulière­ment, traités pendant plus d'un an) doivent être suivisrégulière­ment.

Traitement à la demande

Les patients ayant un traitement à la demande doivent être avertis de lanécessité de contacter leur médecin en cas de modification de leursymptomato­logie.

Eradication de l’Helicobacter pylori

En cas de prescription de l'ésoméprazole pour une éradication del’Helicobacter pylori, les interactions médicamenteuses possibles de tous lescomposants du traitement d'éradication doivent être prises en considération.La clarithromycine est un puissant inhibiteur du CYP3A4 et par conséquent, lescontre-indications et les interactions de la clarithromycine doivent êtreprises en compte lorsqu'un traitement d'éradication est pris concomitammentavec des médicaments métabolisés par le CYP3A4, tel que le cisapride.

Infections gastro-intestinales

Le traitement par IPP pourrait légèrement augmenter le risque d'infectionsgastro-intestinales dues à des germes tels que la Salmonella et leCampylobacter (voir rubrique 5.1).

Absorption de la vitamine B12

Comme tous les médicaments visant à diminuer la sécrétion d'acidesgastriques, l’ésoméprazole peut diminuer l'absorption de la vitamine B12(cyanocoba­lamine) en raison de l'hypo- ou de l'achlorhydrie. Cela devra êtrepris en compte lors d'un traitement au long cours chez des patients ayant uneréserve en vitamine B12 diminuée ou des facteurs de risque entrainant ladiminution de l'absorption de la vitamine B12.

Hypomagnésémie

Des cas d'hypomagnésémies sévères ont été rapportés chez des patientstraités par des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) tels quel'ésoméprazole pendant au moins trois mois, et dans la plupart des cas pendantun an. L'hypomagnésémie peut se manifester par des signes cliniques gravestels que fatigue, tétanie, bouffées délirantes, convulsions, sensationsver­tigineuses, arythmie ventriculaire mais elle peut débuter de façoninsidieuse et passer inaperçue. Chez la plupart des patients,l'hy­pomagnésémie s'est améliorée après supplémentation en magnésium etarrêt de I'IPP.

Chez les patients nécessitant un traitement prolongé ou en casd'association des IPP avec de la digoxine ou avec des médicaments pouvantinduire une hypomagnésémie (par exemple des diurétiques), un dosage du tauxde magnésium sanguin doit être envisagé par les professionnels de santéavant de commencer le traitement par I'IPP puis régulièrement pendant letraitement.

Risque de fractures

Les inhibiteurs de la pompe à protons, en particulier s' ils sont utilisésà fortes doses et sur une durée prolongée (> 1 an), peuvent augmentermodérément le risque de fracture de la hanche, du poignet et des vertèbres,prin­cipalement chez les patients âgés ou en présence d'autres facteurs derisque identifiés. Des études observationnelles suggèrent que les inhibiteursde la pompe à protons peuvent augmenter le risque global de fracture de 10 à40%. Cette augmentation peut être en partie due à d'autres facteurs de risque.Les patients présentant un risque d'ostéoporose doivent être pris en chargeconformément aux recommandations en vigueur et recevoir un apport approprié envitamine D et en calcium.

Lupus érythémateux cutané subaigu (LECS)

Les inhibiteurs de la pompe à protons sont associés à des cas trèsoccasionnels de LECS. Si des lésions se développent, notamment sur les zonescutanées exposées au soleil, et si elles s'accompagnent d'arthralgie, lepatient doit consulter un médecin rapidement et le professionnel de santé doitenvisager d'arrêter ESOMEPRAZOLE ALMUS.

La survenue d'un LECS après traitement par un inhibiteur de la pompe àprotons peut augmenter le risque de LECS avec d'autres inhibiteurs de la pompeà protons.

Associations avec d'autres médicaments

L’association de l'ésoméprazole avec l'atazanavir n'est pas recommandée(voir rubrique 4.5). Si l'association de l'atazanavir avec un inhibiteur de lapompe à protons est jugée indispensable, une surveillance clinique étroiteest recommandée associée à une augmentation de la dose d'atazanavir à400 mg avec 100 mg de ritonavir; une dose maximale de 20 mg d'ésoméprazolene doit pas être dépassée.

L’ésoméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Au début ou à la fin d'untraitement avec l'ésoméprazole, le risque d'interactions avec les médicamentsmé­tabolisés par le CYP2C19 doit être envisagé. Une interaction entre leclopidogrel et l'ésoméprazole a été observée (voir rubrique 4.5). Lapertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par précaution,l'u­tilisation concomitante d'ésoméprazole et de clopidogrel doit êtredéconseillée.

En cas de prescription d'un traitement d'ésoméprazole à la demande,l'impact sur les interactions avec d'autres médicaments doit être pris enconsidération en raison des fluctuations des concentrations plasmatiques del'ésoméprazole. Voir rubrique 4.5.

Excipients

Ce médicament contient du saccharose. Les patients présentant uneintolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose ou dugalactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires graves)ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Interférence avec les tests de laboratoire

Une augmentation de la concentration en Chromogranine A (CgA) peutinterférer lors des tests réalisés pour des tumeurs neuroendocrines. Pouréviter cette interférence, le traitement avec l'ésoméprazole doit êtrearrêté pendant au moins 5 jours avant le dosage de la CgA (voir rubrique5.1). Si les taux de CgA et de gastrine ne se sont pas normalisés après lamesure initiale, les mesures doivent être répétées 14 jours aprèsl’arrêt du traitement par inhibiteur de la pompe à protons.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Effets de l'ésoméprazole sur la pharmacocinétique des autresmédicaments

Inhibiteurs de protéase

Des interactions entre l'oméprazole et certains inhibiteurs de protéasesont été rapportées. L'importance clinique et le mécanisme de cesinteractions ne sont pas toujours connus. L'augmentation du pH gastriqueobservée lors d'un traitement par oméprazole peut modifier l'absorption desinhibiteurs de protéases. Il existe d'autres mécanismes d'interactions qui sefont via l'inhibition du CYP 2C19.

Pour l'atazanavir et le nelfinavir, une diminution des concentration­splasmatiques a été rapportée lorsqu'ils sont associés à l'oméprazole ;l'administration concomitante d'oméprazole et de ces médicaments n'est doncpas recommandée. L’oméprazole (40 mg en une prise par jour) administré enassociation avec l'atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg, chez desvolontaires sains, a entraîné une diminution substantielle des concentration­splasmatiques d'atazanavir (approximativement une diminution de 75 % de l'ASC.Cmax et Cmin). L’augmentation de la posologie de l'atazanavir à 400 mg n'apas compensé l'effet de l'oméprazole sur les concentrations plasmatiques del'atazanavir. L’association de l'oméprazole (20 mg une fois par jour) avecl'atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg chez des volontaires sains a diminuéapproxi­mativement de 30% l’exposition à l'atazanavir en comparaison àl'exposition observée avec l'atazanavir 300 mg/ ritonavir 100 mg une fois parjour administré seul.

L’association d'oméprazole (40 mg une fois par jour), a diminué de36–39% les moyennes des ASC, Cmax et Cmin du nelfinavir et de 75–92% lesmoyennes des ASC, Cmax et Cmin de son métabolite pharmacologiquement actif M8.Du fait de la similarité des effets pharmacodynamiques et des propriétésphar­macocinétiques de l'oméprazole et de l'ésoméprazole, une administration­concomitante d'ésoméprazole et d'atazanavir n'est pas recommandée (voirrubrique 4.4), et une administration concomitante d'ésoméprazole et denelfinavir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Pour le saquinavir (en association avec le ritonavir), une augmentation de laconcentration plasmatique (80–100%) a été rapportée en association avecl'oméprazole (40 mg une fois par jour). Un traitement avec l'oméprazole20 mg une fois par jour n'a pas modifié l'exposition au darunavir (associé auritonavir), ni celle à l'amprenavir (associé au ritonavir).

Un traitement avec l'ésoméprazole 20 mg une fois par jour n'a pas modifiél'exposition à l'amprenavir (associé ou non au ritonavir). Un traitement avecl'oméprazole 40 mg une fois par jour n'a pas modifié l'exposition aulopinavir (associé au ritonavir).

Méthotréxate

Une augmentation des concentrations de méthotrexate a été observée chezcertains patients en cas d'administration concomitante de méthotrexate avec lesinhibiteurs de la pompe à protons (IPP). Lors de l'administration de fortesdoses de méthotrexate, un arrêt provisoire du traitement par ésoméprazolepeut être nécessaire.

Tacrolimus

Une augmentation des concentrations sériques de tacrolimus a été observéelors d'une administration concomitante avec l'ésoméprazole. Une surveillanceren­forcée des concentrations de tacrolimus ainsi que de la fonction rénale(clairance de la créatinine) doit être effectuée, et la posologie dutacrolimus doit être ajustée si nécessaire.

Médicaments dont l'absorption est dépendante du pH

L’inhibition de l'acidité gastrique au cours du traitement avecl'ésoméprazole et d'autres IPP pourrait diminuer ou augmenter l'absorption demédicaments si celle-ci est dépendante du pH gastrique. Comme avec les autresmédicaments qui diminuent l'acidité intragastrique, l'absorption de certainsmédica­ments, tels que le kétoconazole, l'itraconazole et l'erlotinib peutêtre diminuée alors que-l'absorption de médicaments tels que la digoxine peutaugmenter pendant le traitement par ésoméprazole. Un traitement concomitantavec de l'oméprazole (20 mg par jour) et de la digoxine chez des sujets sainsa augmenté la biodisponibilité de la digoxine de 10% jusqu'à 30% chez deuxdes dix sujets). La toxicité de la digoxine a été rarement rapportée.Cependant une attention particulière doit être portée lorsquel'ésomé­prazole est donné à fortes doses chez des patients âgés. Lasurveillance thérapeutique de la digoxine doit donc être renforcée.

Médicaments métabolisés par le CYP2C19

L’ésoméprazole inhibe le CYP2C19, principal enzyme de métabolisation del'ésoméprazole. De ce fait, lors d'une administration concomitante avec desmédicaments métabolisés par le CYP2C19, tels que le diazépam, le citalopram,l'i­mipramine, la clomipramine, la phénytoïne, etc , les concentration­splasmatiques de ces médicaments peuvent être augmentées et une réduction desdoses peut être nécessaire. Ceci doit être particulièrement pris en comptelorsque l'ésoméprazole est prescrit pour un traitement à la demande.

Diazepam

Une administration concomitante de 30 mg d'ésoméprazole entraîne unediminution de 45 % de la clairance du diazépam, métabolisé par leCYP2C19.

Phénytoïne

L'administration concomitante de 40 mg d'ésoméprazole conduit à uneaugmentation de 13% des concentrations plasmatiques de phénytoïne chez lespatients épileptiques. Il est recommandé de surveiller les concentration­splasmatiques de la phénytoïne lors de la mise en œuvre ou à l'arrêt dutraitement avec l'ésoméprazole.

Voriconazole

L'oméprazole (à la dose de 40 mg en une prise par jour) a entraîné uneaugmentation des concentrations plasmatiques de voriconazole (un substrat duCYP2C19), avec Cmax et ASCt augmentés respectivement de 15 et 41%.

Cilostazol

Comme l'oméprazole, l'ésoméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Dans uneétude en cross over, l'oméprazole, administré à la dose de 40 mg à dessujets sains a augmenté la Cmax et I'ASC du cilostazol de 18% et 26%respectivement, et de l'un de ses métabolites actifs de 29% et 69%respectivement.

Cisapride

Chez les volontaires sains, l'administration concomitante de 40 mgd'ésoméprazole et de cisapride conduit à une augmentation de 32 % de l'airesous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) et à une prolongation de31 % de la demi-vie d'élimination (t1/2) sans augmentation significative dupic plasmatique du cisapride.

La légère prolongation de l'espace QTc observée après administration ducisapride seul n'est pas majorée lors de l'administration concomitante ducisapride avec l'ésoméprazole (voir rubrique 4.4).

Warfarine

Un essai clinique a montré que lors de l'administration de 40 mgd'ésoméprazole chez les patients traités par warfarine, les temps decoagulation restent dans les valeurs normales. Cependant depuis la mise sur lemarché, quelques cas d'élévation de I'INR cliniquement significatifs ontété rapportés lors d'un traitement concomitant. Une surveillance estrecommandée à l'initiation et à la fin du traitement concomitant del'ésoméprazole avec la warfarine ou d'autres dérivés coumariniques.

Clopidogrel

Les résultats d'études chez des sujets sains ont montré une interactionphar­macocinétique (PK)/

pharmacodynamique (PD) entre le clopidogrel (dose de charge de 300 mg/ dosede maintenance 75 mg par jour) et l'ésoméprazole (40 mg/jour par voieorale), entraînant une diminution d'environ 40% de l'exposition au métaboliteactif du clopidogrel et une diminution d'environ 14% de l'inhibition maximale del'agrégation plaquettaire (induite par I'ADP).

Dans une étude chez des sujets sains, une diminution de l'expositiond'en­viron 40% du métabolite actif du clopidogrel a été observée lors de laprise d'une association fixe d'ésoméprazole 20 mg et d'acideacétyl­salicylique (AAS) 81 mg avec du clopidogrel en comparaison avec leclopidogrel seul. Cependant, les niveaux maximum d'inhibition de l'agrégationpla­quettaire (induite par l'ADP) chez ces patients étaient identiques dans legroupe clopidogrel et le groupe clopidogrel + association fixe (ésoméprazole +acide acétylsalicylique).

Des données contradictoires sur les conséquences cliniques d'uneinteraction PK/PD de l'ésoméprazole en termes d'événements cardiovascula­iresmajeurs ont été observées à partir d'études à la fois observationnelles etcliniques. Par mesure de précaution, une utilisation concomitante declopidogrel doit être déconseillée.

Médicaments étudiés sans interaction cliniquement significative

Amoxicilline et quinidine

L'ésoméprazole n'a pas d'effet cliniquement significatif sur lapharmacocinétique de l'amoxicilline ou de la quinidine.

Naproxène ou rofécoxib

Des études à court terme évaluant l'administration concomitanted'é­soméprazole avec du naproxène ou du rofécoxib n'ont pas montréd'interaction pharmacocinétique cliniquement significative.

Effets des autres médicaments sur la pharmacocinétique del'ésoméprazole.

Médicaments qui inhibent le CYP2C19 et/ou le CYP3A4

L'ésoméprazole est métabolisé par le CYP2C19 et le CYP3A4.L'admi­nistration concomitante d'ésoméprazole avec un inhibiteur du CYP3A4, laclarithromycine (500 mg deux fois par jour) conduit à un doublement de l'airesous la courbe (ASC) de l'ésoméprazole. L'administration concomitanted'é­soméprazole et d'un inhibiteur combiné du CYP2C19 et du CYP3A4, peutentraîner une augmentation de plus du double du Cmax et de I'ASC del'ésoméprazole.

Le voriconazole, inhibiteur des CYP2C19 et CYP3A4 a entraîné uneaugmentation de ASCt de l'oméprazole de 280 %. Un ajustement systématique dela dose de l'ésoméprazole n'est pas nécessaire dans l'une ou l'autre de cessituations. Cependant, un ajustement de la dose doit être envisagé chez lespatients ayant une insuffisance hépatique sévère, et si un traitement au longcours est indiqué.

Médicaments qui induisent le CYP2C19 et/ou le CYP3A4

Des médicaments connus pour induire le CYP2C19 ou le CYP3A4 ou les deux(comme la rifampicine et le millepertuis) peuvent conduire à une diminution destaux sériques d'ésoméprazole par augmentation du métabolisme del'ésoméprazole.

Population pédiatrique

Les études d'interactions ont uniquement été réalisées chez lesadultes.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données cliniques lors de grossesses exposées à ESOMEPRAZOLE ALMUSsont insuffisantes. Les données issues d'études épidémiologiques sur unnombre élevé de grossesses exposées à l'oméprazole, mélange racémique,n'ont révélé aucun effet malformatif ni embryonnaire/fœtal. Les études chezl'animal avec l'ésoméprazole n'ont révélé aucun effet direct ou indirectmalformatif ou foetotoxique. Les études chez l'animal avec le mélangeracémique n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects quant àla grossesse, l'accouchement ou le développement postnatal. ESOMEPRAZOLE ALMUSdoit être prescrit avec précaution au cours de la grossesse.

Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et1000 grossesses) n'a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pourle fœtus ou le nouveau-né dû à l'ésoméprazole.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effetsdélétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3)

L'excrétion dans le lait maternel de l'ésoméprazole n'est pas connue. Iln'existe pas de données suffisantes sur les effets de l'ésoméprazole chez lenouveau-né/nourrisson. L'ésoméprazole ne doit pas être utilisé au cours del'allaitement.

Des études conduites chez l'animal avec un mélange racémiqued'omé­prazole, administré par voie orale, n'indiquent pas d'effets sur lafertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'ésoméprazole a une influence mineure sur l'aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. Des effets indésirables tels que desétourdissements (peu fréquent) et une vision trouble (rare) ont étérapportés (voir rubrique 4.8). Les patients affectés ne devraient pas conduireou utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Maux de tête, douleur abdominale, diarrhées et nausées sont, entre autres,les réactions qui ont été le plus fréquemment rapportées dans les étudescliniques (et également lors de son utilisation en post-commercialisation). Deplus, le profil de sécurité est similaire pour les différentes formulations,les indications de traitement, les groupes d'âges et les populations depatients. Aucune réaction indésirable liée à la dose n'a étéidentifiée.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés ou suspectés au coursdes essais cliniques de

l'ésoméprazole et depuis sa mise sur le marché. Aucun des effets n'a étédose-dépendant. Les effets indésirables sont classés par fréquence : trèsfréquent ≥1/10 ; fréquent ≥1/100 à < 1/10 ; peu fréquent ≥ 1/1000à < 1/100 ; rare ≥ 1/10000 à < 1/1000 ; très rare< 1/10000 ;indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des donnéesdisponi­bles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de Santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

A ce jour, l'expérience relative à un surdosage volontaire est trèslimitée. Les symptômes décrits lors d'une prise de 280 mg sont dessymptômes gastro-intestinaux et des signes de fatigue. Des doses uniques de80 mg par jour ont été bien tolérées. Il n'existe pas d'antidotespé­cifique connu. L'ésoméprazole est fortement lié aux protéinesplas­matiques et donc n'est pas aisément dialysable. En cas de surdosage letraitement sera symptomatique et visera à préserver les fonctions vitales.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Médicaments pour les troubles liés àl’acidité, inhibiteur de la pompe à protons, code ATC : A02BC05

L'ésoméprazole est l'isomère S de l'oméprazole et diminue la sécrétiongastrique acide par un mécanisme d'action spécifiquement ciblé. C'est uninhibiteur spécifique de la pompe à protons au niveau de la cellulepariétale. Les deux isomères R et S de l'oméprazole ont une activitépharma­codynamique similaire.

L'ésoméprazole est une base faible. Il est concentré et converti en formeactive dans l'environnement acide des canalicules sécrétoires des cellulespariétales, où il inhibe l'enzyme H+K±ATPase (la pompe à protons), lasécrétion acide basale et la sécrétion acide stimulée.

Après une prise orale de 20 et 40 mg d'ésoméprazole, l'apparition del'effet anti-sécrétoire survient dans un délai d'une heure. Aprèsadministra­tions répétées de 20 mg d'ésoméprazole en une prise par jourpendant 5 jours, le débit acide maximal obtenu après stimulation par lapentagastrine est réduit en moyenne de 90% au 5ème jour, 6 à 7 heuresaprès la prise.

Après 5 jours de prises orales de 20 mg et 40 mg d'ésoméprazole, un pHintragastrique supérieur à 4 était maintenu respectivement pendant enmoyenne 13 et 17 heures sur 24 heures chez les patients ayant un refluxgastro-œsophagien symptomatique. Les pourcentages de patients dont le pHest> 4, pendant au moins 8, 12 et 16 heures sont respectivement de 76%, 54%et 24% avec 20 mg d'ésoméprazole et de 97%, 92 % et 56 % avec 40 mgd'ésomépra­zole.

En utilisant l'aire sous la courbe (ASC), comme paramètre reflétant laconcentration plasmatique, une relation entre l'inhibition de la sécrétiongastrique acide et l'aire sous la courbe (ASC) a été démontrée.

La cicatrisation de l'œsophagite par reflux avec l'ésoméprazole 40 mg estobtenue chez environ 78% des patients après 4 semaines de traitement et chez93% des patients après 8 semaines de traitement.

Une semaine de traitement avec ésoméprazole 20 mg deux fois par jourassocié à des antibiotiques appropriés, aboutit à une éradicationd'He­licobacter pylori chez environ 90% des patients.

Après un traitement d'éradication d'une semaine, il n'est pas nécessairede poursuivre une monothérapie par anti-sécrétoire pour obtenir lacicatrisation et la disparition des symptômes en cas d'ulcère duodénal noncompliqué.

Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée versusplacebo, des patients avec une hémorragie ulcéreuse gastroduodéna­leconfirmée par endoscopie (Forrest Ia, Ib, IIa ou IIb, pour respectivement 9%,43%, 38% et 10% des patients) ont été randomisés pour recevoir del’ésoméprazole en solution pour perfusion (n=375) ou un placebo (n=389).Après hémostase endoscopique, les patients recevaient soit 80 mgd’ésoméprazole en perfusion intraveineuse de 30 minutes suivi par uneperfusion continue de 8 mg/h, soit un placebo, pendant 72 heures. Après lapériode initiale de 72 heures, tous les patients recevaient del’ésoméprazole 40 mg per os en ouvert pendant 27 jours pour réduire lasécrétion acide. La survenue d’une récidive hémorragique dans les 3 joursétait de 5,9% dans le groupe traité par l’ésoméprazole, comparé à 10,3%dans le groupe placebo.

Après 30 jours de traitement, la survenue d’une récidive hémorragiquedans le groupe traité par l’ésoméprazole était de 7,7% versus 13, 6% dansle groupe placebo.

Au cours du traitement par les anti-sécrétoires, la concentration degastrine augmente en réponse à la réduction de la sécrétion gastriqueacide. La CgA augmente également à cause de la diminution de l'aciditégastrique. L'augmentation du taux de CgA peut interférer avec les résultatsdes examens pour les tumeurs neuroendocrines.

D’après des données publiées la prise d’inhibiteurs de la pompe àproton devrait être interrompue entre 5 jours et 2 semaines avant de mesurerle taux de CgA. Le but est de permettre un retour à la normale des taux de CgAqui auraient été artificiellement augmentés par la prise d’IPP.

Une augmentation du nombre de cellules ECL en relation possible avecl'augmentation des concentrations sériques de la gastrine a été observée àla fois chez les enfants et les adultes traités au long cours avecl'ésoméprazole. Les résultats sont considérés comme n'ayant pas designification clinique.

Lors d'un traitement au long cours par les médicaments anti-sécrétoires,des kystes glandulaires gastriques ont été rapportés avec une fréquencelégèrement augmentée. Ces modifications sont une conséquence physiologiqued'une inhibition prononcée de la sécrétion acide : elles sont bénignes etapparaissent réversibles.

La diminution de la sécrétion d'acide gastrique, quelle qu'en soit lacause, notamment celle induite par les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP),augmente dans l'estomac la quantité de bactéries normalement présentes dansle tube digestif. Le traitement par les IPP pourrait augmenter légèrement lerisque d'infections gastro-intestinales dues à des germes tels que Salmonellaet Campylobacte et possiblement dues au Clostridium difficile chez les patientshospi­talisés.

Dans deux études versus ranitidine, utilisée comme comparateur actif, unemeilleure efficacité avec l'ésoméprazole a été démontrée dans lacicatrisation des ulcères gastriques chez les patients traités par AINS, ycompris les inhibiteurs sélectifs de COX-2.

Dans deux études versus placebo, utilisé comme comparateur, une meilleureefficacité avec l'ésoméprazole a été démontrée dans la prévention desulcères gastroduodénaux chez les patients traités par AINS (âge> 60 anset/ou antécédents d'ulcère), y compris les inhibiteurs sélectifsde COX-2.

Dans une étude réalisée dans une population pédiatrique (enfants âgésde moins de 1 an à 17 ans) atteints de RGO et recevant un traitement par IPPau long cours, 61 %des enfants ont présenté des niveaux faibles d'hyperplasiedes cellules ECL sans signification clinique connue et sans développement d'unegastrite atrophique ou de tumeurs carcinoïdes.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'ésoméprazole est instable en milieu acide. Il s'administre par voie oralesous forme de granules gastro-résistants. ln vivo, la conversion en isomère Rest négligeable. L'absorption de l'ésoméprazole est rapide, avec un picplasmatique survenant environ 1 à 2 heures après la prise. Labiodisponibilité absolue est de 64 % après administration unique de 40 mg etaugmente à 89 % après administrations répétées d'une prise par jour. Lesvaleurs correspondantes pour 20 mg d'ésoméprazole sont 50 % et 68 %respectivement.

La prise d'aliments retarde et diminue l'absorption de l'ésoméprazole bienque cela n'ait pas d'influence significative sur l'effet anti-sécrétoire del'ésoméprazole.

Le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre chez le sujet sainest d'environ 0,22 l/kg. La liaison de l'ésoméprazole aux protéinesplas­matiques est de 97 %.

L'ésoméprazole est totalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP). Lamajeure partie de son métabolisme est dépendante de l'enzyme polymorpheCYP2C19, responsable de la formation des métabolites hydroxy et déméthyl del'ésoméprazole. La partie restante est dépendante d'un autre isoenzymespéci­fique, le CYP3A4, responsable de la formation de sulfone ésoméprazole,prin­cipal métabolite plasmatique.

Les paramètres ci-dessous reflètent principalement la pharmacocinéti­quechez les individus ayant un enzyme CYP2C19 fonctionnel ou métaboliseursra­pides.

La clairance plasmatique totale est d'environ 17 l/h après une dose uniqueet d'environ 9 l/h après administrations répétées. La demi-vie plasmatiqued'é­limination est d'environ 1,3 heure après administrations répétées d'uneprise par jour. L'ésoméprazole est éliminé totalement du plasma entre deuxadministrations sans tendance à l'accumulation lors d'une prise par jour.

Les principaux métabolites de l'ésoméprazole n'ont pas d'effet sur lasécrétion gastrique acide. Environ 80% d'une dose d'ésoméprazole administrépar voie orale sont éliminés sous forme de métabolites dans les urines, lereste étant retrouvé dans les fèces. Moins de 1 %de la molécule mère estretrouvé dans les urines.

La pharmacocinétique de l'ésoméprazole a été étudiée pour des dosesallant jusqu'à 40 mg deux fois par jour. L'aire sous la courbe desconcentrations plasmatiques (ASC) augmente avec des administrations répétéesd'éso­méprazole. Cette augmentation est dose-dépendante et résulte en uneaugmentation supérieure à la dose-proportionnalité de l'aire sous la courbeaprès administrations répétées. Cet effet temps-dépendant etdose-dépendant est dû à une diminution du métabolisme de premier passage etde la clairance systémique probablement causée par une inhibition de l'enzymeCYP2C19 par l'ésoméprazole et /ou son métabolite sulfone.

Métaboliseurs lents

Environ 2,9 + 1,5% de la population sont déficients en enzyme CYP2C19fonctionnel et sont appelés „métaboliseurs lents“. Chez ces individus, lemétabolisme de l'ésoméprazole est probablement catalysé principalement parle CYP3A4. Après administrations répétées d'une prise par jour de 40 mgd'ésomépra­zole, la moyenne de l'aire sous la courbe des concentration­splasmatiques (ASC) est environ 100% plus élevée chez les métaboliseurs lentsque chez les sujets ayant un enzyme CYP2C19 fonctionnel (métaboliseur­srapides). Le pic plasmatique moyen est augmenté d'environ 60 %. Cesobservations n'ont pas de conséquence sur la posologie de l'ésoméprazole.

Genre

Après administration d'une dose unique de 40 mg d'ésoméprazole, lamoyenne de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques est d'environ30 % supérieure chez la femme comparativement à l'homme. Aucune différenceentre les sexes n'a été observée après administrations répétéesquoti­diennes d'ésoméprazole. Ces observations n'ont pas de conséquence sur laposologie de l'ésoméprazole.

Insuffisance hépatique

Le métabolisme de l'ésoméprazole des patients ayant une insuffisancehé­patique légère à modérée peut être altéré. Le taux de métabolisationest diminué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère,résultant en un doublement de l'aire sous la courbe des concentration­splasmatiques de l'ésoméprazole. Par conséquent, une dose maximale de 20 mgne doit pas être dépassée chez les patients ayant une insuffisance hépatiquesévère. L'ésoméprazole et ses principaux métabolites ne montrent pas detendance à l'accumulation avec une seule prise par jour.

Insuffisance rénale

Aucune étude n'a été réalisée chez les patients ayant une fonctionrénale altérée. Comme le rein est responsable de l'élimination desmétabolites de l'ésoméprazole mais pas de l'élimination de la moléculemère, le métabolisme de l'ésoméprazole n'est pas modifié chez les patientsavec insuffisance rénale.

Sujets âgés

Le métabolisme de l'ésoméprazole n'est pas significativement modifié chezle sujet âgé (71–80 ans).

Population pédiatrique

Adolescents 12–18 ans :

Après administration de doses répétées de 20 mg et 40 mgd'ésomépra­zole, l'exposition totale (ASC) et le temps d'atteinte desconcentrations plasmatiques maximales (t max) chez les enfants de 12 à 18 anssont similaires à ceux observés chez les adultes avec les deux dosesd'ésomépra­zole.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études non cliniques n'ont pas révélé de risque particulier chezl'homme, à partir des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,de toxicité par administration réitérée, de génotoxicité, de potentielcarci­nogène, de toxicité sur la reproduction et sur le développement. Leseffets indésirables suivants n'ont pas été observés dans les étudescliniques, mais ont été constatés chez des animaux soumis à des niveauxd'exposition semblables à ceux utilisés pour l'homme et pourraient avoir unesignification clinique détaillée ci-après :

Les études de carcinogénèse chez le rat avec le mélange racémique ontmontré une hyperplasie des cellules ECL gastriques et des tumeurs carcinoïdes.Chez le rat, ces modifications gastriques sont le résultat d'unehypergas­trinémie prolongée et importante, secondaire à la réduction de lasécrétion gastrique acide et sont observées chez cet animal lors detraitement au long cours avec des inhibiteurs de la sécrétion acide.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la gélule :

Sphères de sucre (contenant du saccharose et de l’amidon de maïs)

Méthylcellulose

Talc

Dioxyde de titane (E 171)

Monostéarate de glycérol

Polysorbate 80

Laurylsulfate de sodium

Copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle

Citrate de triéthyle

Enveloppe de la gélule :

Carraghénanes

Chlorure de potassium

Oxyde de fer rouge (E 172)

Dioxyde de titane (E 171)

Hypromellose

Encre d’impression (contenant : gomme laque, hydroxyde de potassium etoxyde de fer noir (E 172)).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Plaquette : 36 mois.

Flacon : 18 mois. Après ouverture du flacon, les gélules doivent êtreutilisées dans les 200 jours.

6.4. Précautions particulières de conservation

Plaquette : A conserver à une température ne dépassant pas 325C.A conserver dans l’emballage d'origine, à l’abri de l’humidité.

Flacon : A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. Conserverle flacon soigneusement fermé, à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

ESOMEPRAZOLE ALMUS est disponible en:

Boîtes de 15, 28, 30, 56 ou 60 gélules gastro-résistantes sousplaquettes (Aluminium/Alu­minium) ou conditionnements multiples de 90 (2×45),98 (2×49) ou 100 (2×50) gélules gastro-résistantes sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

Flacons (PE) blanc opaque de 15, 20, 28, 30, 56, 60, 90, 98, 100 ou500 gélules gastro-résistantes, contenant des sachets déshydratants(si­licagel), et un bouchon de polyéthylène (PE) avec un anneau de sécuritéde fermeture.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières d’élimination.

Administration para sonde nasogastrique :

1 Ajouter le contenu d’une gélule dans environ 25 ml ou 50 ml d’eau.(Pour certaines sondes, une dispersion dans 50 ml est nécessaire pour éviterque les granulés n’obstruent la sonde). Remuez.

2 Prélever la suspension dans une seringue et ajouter approximativement5 ml d'air.

3 Remuer immédiatement la seringue pendant environ 2 minutes pourdisperser les granulés.

4 Maintenir la seringue avec l’embout en l'air et vérifier que l'emboutn'est pas obstrué par la dispersion.

5 Raccorder la seringue sur la sonde en maintenant la position décriteci-dessous.

6 Agiter la seringue, puis la positionner embout vers le bas. Injecterimmédi­atement 5–10 ml dans la sonde. Puis, repositionner la seringue emboutvers le haut et l'agiter (la seringue doit être maintenue position embout versle haut afin d'empêcher l'obstruction de l'embout).

7 Retourner la seringue avec l’embout vers le bas et injecterimmédi­atement à nouveau 5–10 ml dans la sonde. Répéter cette opérationjusqu'à ce que la seringue soit vide.

8 Remplir de nouveau la seringue avec 25 ml d'eau et 5 ml d'air etrépéter l'étape 6, si nécessaire, afin de ne laisser aucun résidu dans laseringue. Pour certaines sondes, un volume de 50 ml d'eau est nécessaire.

Éliminer le produit inutilisé et les déchets conformément aux exigenceslocales.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ALMUS FRANCE

211 AVENUE DES GRESILLONS

92230 GENNEVILLIERS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 255 5 7 : 15 gélules gastro-résistantes sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 301 255 6 4 : 28 gélules gastro-résistantes sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 301 255 7 1 : 30 gélules gastro-résistantes sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 301 255 9 5 : 15 gélules gastro-résistantes en flacon (PE)blanc opaque avec sachets de déshydratant, bouchon (PE) et anneau desécurité.

· 34009 301 256 0 1 : 20 gélules gastro-résistantes en flacon (PE)blanc opaque avec sachets de déshydratant, bouchon (PE) et anneau desécurité.

· 34009 301 256 1 8 : 28 gélules gastro-résistantes en flacon (PE)blanc opaque avec sachets de déshydratant, bouchon (PE) et anneau desécurité.

· 34009 301 256 2 5 : 30 gélules gastro-résistantes en flacon (PE)blanc opaque avec sachets de déshydratant, bouchon (PE) et anneau desécurité.

· 34009 550 460 7 3 : 56 gélules gastro-résistantes sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 550 460 8 0 : 60 gélules gastro-résistantes sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 550 460 9 7 : Conditionnement multiple de 90 gélulesgastro-résistantes (2 boîtes de 45 gélules gastro-résistantes) sousplaquettes (Aluminium/Alu­minium).

· 34009 550 461 1 0 : Conditionnement multiple de 98 gélulesgastro-résistantes (2 boîtes de 49 gélules gastro-résistantes) sousplaquettes (Aluminium/Alu­minium).

· 34009 550 461 2 7 : Conditionnement multiple de 100 gélulesgastro-résistantes (2 boîtes de 50 gélules gastro-résistantes) sousplaquettes (Aluminium/Alu­minium).

· 34009 550 461 3 4 : 56 gélules gastro-résistantes en flacon (PE)blanc opaque avec sachets de déshydratant, bouchon (PE) et anneau desécurité.

· 34009 550 461 4 1 : 60 gélules gastro-résistantes en flacon (PE)blanc opaque avec sachets de déshydratant, bouchon (PE) et anneau desécurité.

· 34009 550 461 5 8 : 90 gélules gastro-résistantes en flacon (PE)blanc opaque avec sachets de déshydratant, bouchon (PE) et anneau desécurité.

· 34009 550 461 6 5 : 98 gélules gastro-résistantes en flacon (PE)blanc opaque avec sachets de déshydratant, bouchon (PE) et anneau desécurité.

· 34009 550 461 7 2 : 100 gélules gastro-résistantes en flacon (PE)blanc opaque avec sachets de déshydratant, bouchon (PE) et anneau desécurité.

· 34009 550 461 8 9 : 500 gélules gastro-résistantes en flacon (PE)blanc opaque avec sachets de déshydratant, bouchon (PE) et anneau desécurité.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

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