ESOMEPRAZOLE CRISTERS 20 mg, gélule gastro-résistante - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ESOMEPRAZOLE CRISTERS 20 mg, gélule gastro-résistante

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 20 mg d’ésoméprazole (sous formed’ésoméprazole magnésium dihydraté).

Excipient : chaque gélule contient 8,05 mg de saccharose,1,85 mi­crogrammes de parahydroxybenzoate de méthyle (E218) et0,56 microgrammes de parahydroxybenzoate de propyle (E216).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule gastro-résistante.

Gélule avec une tête jaune opaque et un corps blanc opaque avec uneimpression en noir « 20 mg » sur la tête et le corps. La gélule contientdes microgranules sphériques blanc cassé à grisâtre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Les gélules d’ESOMEPRAZOLE CRISTERS sont indiqués dans :

Reflux gastro-œsophagien (RGO)

· Traitement de l'œsophagite érosive par reflux.

· Traitement d'entretien et prévention des récidives après cicatrisationd'une œsophagite par reflux gastro-œsophagien.

· Traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien (RGO).

En association à une antibiothérapie appropriée, éradication deHelicobacter pylori pour cicatrisation de l'ulcère duodénal en cas d'infectionpar Helicobacter pylori et prévention de la récidive de l'ulcèregastro-duodénal en cas d'infection par Helicobacter pylori.

Patients chez lesquels un traitement anti-inflammatoire non stéroïdien(AINS) doit être poursuivi :

· Cicatrisation des ulcères gastriques associés à la prise d'AINS.

· Prévention des ulcères gastro-duodénaux associés à la prise d'AINS,chez les patients à risque.

Traitement du syndrome de Zollinger-Ellison.

Reflux gastro-œsophagien (RGO)

· Traitement de l'œsophagite érosive par reflux.

· Traitement d'entretien et prévention des récidives après cicatrisationd'une œsophagite par reflux gastro-œsophagien.

· Traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien (RGO).

En association à des antibiotiques dans le traitement de l’ulcèreduodénal du à Helicobacter pylori.

4.2. Posologie et mode d'administration

Traitement de l'œsophagite érosive par reflux

40 mg une fois par jour pendant 4 semaines.

Un traitement supplémentaire de 4 semaines est recommandé chez lespatients dont l'œsophagite n'est pas cicatrisée ou dont les symptômespersis­tent.

Traitement d'entretien et prévention des récidives après cicatrisationd'une œsophagite par reflux gastro-œsophagien

20 mg une fois par jour.

Traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien

20 mg une fois par jour chez les patients sans œsophagite. Si lessymptômes persistent après 4 semaines, des investigations complémentaires­peuvent être nécessaires. Chez l'adulte, après résolution symptomatique,20 mg une fois par jour administré à la demande, en fonction des besoins,permet d'assurer le contrôle des récidives symptomatiques. Chez les patientstraités par un AINS, susceptibles de développer un ulcère gastro-duodénal,l'ad­ministration à la demande n'est pas recommandée pour le contrôleultérieur des symptômes.

En association à une antibiothérapie appropriée, éradication deHelicobacter pylori pour

· cicatrisation de l'ulcère duodénal en cas d'infection par Helicobacterpy­lori et

· prévention de la récidive de l'ulcère gastro-duodénal en casd'infection par Helicobacter pylori : 20 mg d’ESOMEPRAZOLE CRISTERS associéà amoxicilline 1 g et à clarithromycine 500 mg, le tout deux fois par jourpendant 7 jours.

Patients chez lesquels un traitement anti-inflammatoire non stéroïdien(AINS) doit être poursuivi

· cicatrisation des ulcères gastriques associés à la prise d'AINS : ladose habituelle est de 20 mg une fois par jour. La durée de traitement est de4 à 8 semaines.

· prévention des ulcères gastro-duodénaux associés à la prise d'AINSchez les patients à risque : 20 mg une fois par jour.

Traitement du syndrome de Zollinger-Ellison

La dose initiale recommandée est de 40 mg deux fois par jour. La posologiedoit être ajustée individuellement et le traitement poursuivi aussi longtempsque nécessaire cliniquement. Sur la base des données cliniques disponibles, lamajorité des patients est contrôlée avec des doses entre 80 et 160 mgd'ésomé­prazole par jour. Pour des posologies supérieures à 80 mg par jour,la dose journalière devra être divisée et donnée en 2 prises.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance­rénale.

En raison de l’expérience limitée chez les patients atteintsd’insuf­fisance rénale sévère, l’utilisation d’ESOMEPRAZOLE CRISTERSdevra être prudente chez ces patients (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il convient de nepas dépasser la dose maximale de 20 mg d’ESOMEPRAZOLE CRISTERS chez lespatients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2).

Sujets âgés

Aucune adaptation posologique chez le sujet âgé.

Population pédiatrique

Adolescents à partir de l’âge de 12 ans

Reflux gastro-œsophagien (RGO) :

Traitement de l’œsophagite érosive par reflux

· 40 mg une fois par jour pendant 4 semaines.

Un traitement supplémentaire de 4 semaines est recommandé chez lespatients dont l’œsophagite n'est pas cicatrisée ou dont les symptômespersis­tent.

Traitement d'entretien et prévention des récidives après cicatrisationd'une œsophagite par reflux gastro-œsophagien

· 20 mg une fois par jour.

Traitement symptomatique du reflux gastro-oesophagien (RGO)

· 20 mg une fois par jour chez les patients sans œsophagite. Si lessymptômes persistent après 4 semaines, des investigations complémentaires­peuvent être nécessaires. Après résolution symptomatique, 20 mgd’ESOMEPRAZOLE CRISTERS administré une fois par jour permet d'assurer lecontrôle des récidives symptomatiques.

Traitement de l'ulcère duodénal du à une infection parHelicobacter py­lori

Lors du choix des antibiotiques à utiliser, il conviendra de tenir comptedes recommandations officielles nationales, régionales et locales, concernantla résistance bactérienne, la durée du traitement (le plus souvent 7 jours,mais cette durée peut atteindre parfois 14 jours), et l'utilisation adéquatede ces antibiotiques.

Le traitement devra être surveillé par un spécialiste.

La posologie recommandée est la suivante :

ESOMEPRAZOLE CRISTERS ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de12 ans en l'absence de données disponibles.

Les gélules doivent être avalées entières avec une boisson. Elles nedoivent pas être ni mâchées ni croquées.

Chez les patients ayant des difficultés pour avaler, les gélules peuventaussi être dispersées dans un demi-verre d’eau non gazeuse. Aucun autreliquide ne doit être utilisé car l’enrobage gastro-entérique peut êtredissous. Remuer jusqu’à délitement des gélules et boire la solution avecles granules immédiatement ou dans les 30 minutes. Rincer le verre avec undemi-verre d’eau et le boire. Les granules ne doivent pas être ni mâchés nicroqués.

Pour les patients ne pouvant pas avaler, les gélules peuvent êtredispersées dans de l’eau non gazeuse et administrées par sonde gastrique. Ilest important de s’assurer préalablement et minutieusement que la sonde et laseringue choisies sont appropriées.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité connue à l'ésoméprazole, aux dérivésbenzimi­dazolés ou à l'un des composants.

· L'ésoméprazole ne doit pas être utilisée de façon concomitante avecle nelfinavir (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En présence de l’un des symptômes d’alarme suivants (tel que perte depoids importante et involontaire, vomissements répétés, dysphagie,héma­témèse ou méléna) ou en cas de suspicion ou de présence d'un ulcèregastrique, l'éventualité d'une lésion maligne doit être exclue car la prised’ésoméprazole peut atténuer les symptômes et retarder le diagnostic.

Les patients recevant un traitement d'entretien (et ceux, plusparticulière­ment, traités pendant plus d'un an) doivent être suivisrégulière­ment.

Les patients ayant un traitement à la demande doivent être avertis de lanécessité de contacter leur médecin en cas de modification de leursymptomato­logie.

En cas de prescription de l'ésoméprazole pour une éradication deHelicobacter pylori, les interactions médicamenteuses possibles de tous lescomposants du traitement d'éradication doivent être prises enconsidération.

La clarithromycine est un puissant inhibiteur du CYP3A4 et donc, lescontre-indications et les interactions de la clarithromycine doivent êtreprises en compte lorsqu'un traitement d'éradication est pris concomitammentavec des médicaments métabolisés par le CYP3A4, tel que le cisapride.

Le traitement par inhibiteurs de la pompe à protons pourrait légèrementaugmenter le risque d’infections gastro-intestinales dues à des germes telsque Salmonella et Campylobacter (voir rubrique 5.1).

Comme tous les médicaments visant à diminuer la sécrétion d’acidesgastriques, l’ésoméprazole peut diminuer l’absorption de la vitamine B12(cyanocoba­lamine) en raison de l’hypo- ou de l’achlorhydrie. Cela devraêtre pris en compte lors d’un traitement au long cours chez des patientsayant une réserve en vitamine B12 diminuée ou des facteurs de risqueentrainant la diminution de l’absorption de la vitamine B12.

Des cas d’hypomagnésémies sévères ont été rapportés chez despatients traités par des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) tels quel'ésoméprazole pendant au moins trois mois, et dans la plupart des cas pendantun an. L’hypomagnésémie peut se manifester par des signes cliniques gravestels que fatigue, tétanie, bouffées délirantes, convulsions, sensationsver­tigineuses, arythmie ventriculaire mais elle peut débuter de façoninsidieuse et passer inaperçue. Chez la plupart des patients,l’hy­pomagnésémie s’est améliorée après supplémentation en magnésiumet arrêt de l'IPP.

Chez les patients nécessitant un traitement prolongé ou en casd’association des IPP avec de la digoxine ou avec des médicaments pouvantinduire une hypomagnésémie (par exemple des diurétiques), un dosage du tauxde magnésium sanguin doit être envisagé par les professionnels de santéavant de commencer le traitement par l’IPP puis régulièrement pendant letraitement.

Les inhibiteurs de la pompe à protons, en particulier s’ils sont utilisésà fortes doses et sur une durée prolongée (> 1 an), peuvent augmentermodérément le risque de fracture de la hanche, du poignet et des vertèbres,prin­cipalement chez les patients âgés ou en présence d'autres facteurs derisque identifiés. Des études observationnelles suggèrent que les inhibiteursde la pompe à protons peuvent augmenter le risque global de fracture de 10 à40%. Cette augmentation peut être en partie due à d’autres facteurs derisque. Les patients présentant un risque d'ostéoporose doivent être pris encharge conformément aux recommandations en vigueur et recevoir un apportapproprié en vitamine D et en calcium.

Lupus érythémateux cutané subaigu (LECS)

Les inhibiteurs de la pompe à protons sont associés à des cas trèsoccasionnels de LECS. Si des lésions se développent, notamment sur les zonescutanées exposées au soleil, et si elles s’accompagnent d’arthralgie, lepatient doit consulter un médecin rapidement et le professionnel de santé doitenvisager d’arrêter ESOMEPRAZOLE CRISTERS. La survenue d’un LECS aprèstraitement par un inhibiteur de la pompe à protons peut augmenter le risque deLECS avec d’autres inhibiteurs de la pompe à protons.

Association avec d’autres médicaments

L’association de l’ésoméprazole avec l’atazanavir n’est pasrecommandée (voir rubrique 4.5). Si l’association de l’atazanavir avec uninhibiteur de la pompe à proton est jugée indispensable, une surveillancecli­nique étroite est recommandée associée à une augmentation de la dosed’atazanavir à 400 mg avec 100 mg de ritonavir ; une dose maximale de20 mg d’ésoméprazole ne doit pas être dépassée.

L’ésoméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Au début ou à la find’un traitement avec l’ésoméprazole, le risque d’interactions avec lesmédicaments métabolisés par le CYP2C19 doit être envisagé. Une interactionentre le clopidogrel et l’ésoméprazole a été observée (voir rubrique4.5). La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Parprécaution, l’utilisation concomitante d’ésoméprazole et de clopidogreldoit être déconseillée.

En cas de prescription d’un traitement d’ésoméprazole à la demande,l’impact sur les interactions avec d’autres médicaments doit être pris enconsidération en raison des fluctuations des concentrations plasmatiques del’ésoméprazole (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient du saccharose. Ce médicament est contre-indiquéchez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome demalabsorption du glucose ou du galactose ou un déficit ensucrase-isomaltase.

Interférence avec les tests de laboratoire

Une augmentation de la concentration en Chromogranine A (CgA) peutinterférer lors d’investigations réalisées pour des tumeursneuroen­docrines. Pour éviter cette interférence, le traitement avecl’ésoméprazole doit être arrêté pendant au moins 5 jours avant le dosagede la CgA (voir rubrique 5.1). . Si les taux de CgA et gastrine ne sont pasnormalisés après la mesure initiale, les mesures doivent être répétées14 jours après l'arrêt du traitement par inhibiteur de pompe à protons.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Inhibiteurs de protéase

Des interactions entre l'oméprazole et certains inhibiteurs de protéasesont été rapportées. L'importance clinique et le mécanisme de cesinteractions ne sont pas toujours connus. L'augmentation du pH gastriqueobservée lors d’un traitement par oméprazole peut modifier l'absorption desinhibiteurs de protéases. Il existe d'autres mécanismes d'interactions qui sefont via l’inhibition du CYP 2C19. Pour l'atazanavir et le nelfinavir, unediminution des concentrations plasmatiques a été rapportée lorsqu’ils sontassociés à l'oméprazole ; l'administration concomitante d'oméprazole et deces médicaments n'est donc pas recommandée. L’oméprazole (40 mg en uneprise par jour) administré en association avec l’atazanavir 300 mg associéau ritonavir 100 mg, chez des volontaires sains, a entraîné une diminutionsub­stantielle des concentrations plasmatiques d’atazanavir (approximative­mentune diminution de 75 % de l’ASC, Cmax et Cmin). L’augmentation de laposologie de l’atazanavir à 400 mg n’a pas compensé l’effet del’oméprazole sur les concentrations plasmatiques de l’atazanavir.

L’association d’oméprazole (20 mg une fois par jour) avecl’atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg chez des volontaires sains a diminuéapproxi­mativement de 30% l’exposition à l’atazanavir en comparaison àl’exposition observée avec l’atazanavir 300 mg/ ritonavir 100 mg une foispar jour administré seul. L’association d’oméprazole (40 mg une fois parjour), a diminué de 36–39% les moyennes des ASC, Cmax et Cmin du nelfinaviret de 75–92% les moyennes des ASC, Cmax et Cmin de son métabolitephar­macologiquement actif M8.

Du fait de la similarité des effets pharmacodynamiques et des propriétésphar­macocinétiques de l’oméprazole et de l’ésoméprazole, uneadministration concomitante d’ésoméprazole et d’atazanavir n’est pasrecommandée (voir rubrique 4.4), et une administration concomitanted’é­soméprazole et de nelfinavir est contre-indiquée (voirrubrique 4.3).

Pour le saquinavir (en association avec le ritonavir), une augmentation de laconcentration plasmatique (80–100%) a été rapportée en association avecl’oméprazole (40 mg une fois par jour). Un traitement avec l’oméprazole20 mg une fois par jour n’a pas modifié l’exposition au darunavir(associé au ritonavir), ni celle à l’amprenavir (associé au ritonavir).

Un traitement avec l’ésoméprazole 20 mg une fois par jour n’a pasmodifié l’exposition à l’amprenavir (associé ou non au ritonavir). Untraitement avec l’oméprazole 40 mg une fois par jour n’a pas modifiél’exposition au lopinavir (associé au ritonavir).

Methotrexate

Une augmentation des concentrations de méthotrexate a été observée chezcertains patients en cas d’administration concomitante de méthotrexate avecles inhibiteurs de la pompe à protons (IPP). Lors de l'administration de fortesdoses de méthotrexate, un arrêt provisoire du traitement par ésoméprazolepeut être nécessaire.

Tacrolimus

Une augmentation des concentrations sériques de tacrolimus a été observéelors d’une administration concomitante avec l’ésoméprazole. Unesurveillance renforcée des concentrations de tacrolimus ainsi que de lafonction rénale (clairance de la créatinine) doit être effectuée, et laposologie du tacrolimus doit être ajustée si nécessaire.

Médicaments dont l’absorption est dépendante du pH

L’inhibition de l’acidité gastrique au cours du traitement avecl’ésoméprazole et d’autres IPP pourrait diminuer ou augmenterl’ab­sorption de médicaments si celle-ci est dépendante du pH gastrique.

Comme avec les autres médicaments qui diminuent l’acidité intragastriqu­e,l’absorption de certains médicaments, tels que le kétoconazole,l’i­traconazole et l’erlotinib peut être diminuée alors que l’absorptionde médicaments tels que la digoxine peut augmenter pendant le traitement parésoméprazole. Un traitement concomitant avec de l’oméprazole (20 mg parjour) et de la digoxine chez des sujets sains a augmenté la biodisponibilitéde la digoxine de 10 % (jusqu’à 30 % chez deux des dix sujets). Latoxicité de la digoxine a été rarement rapportée. Cependant une attentionparti­culière doit être portée lorsque l’ésoméprazole est donné à fortesdoses chez des patients âgés. La surveillance thérapeutique de la digoxinedoit donc être renforcée.

Médicaments métabolisés par le CYP2C19

L’ésoméprazole inhibe le CYP2C19, principal enzyme de métabolisation del’ésoméprazole. De ce fait, lors d’une administration concomitante avecdes médicaments métabolisés par le CYP2C19, tels que le diazépam, lecitalopram, l’imipramine, la clomipramine, la phénytoïne, etc…, lesconcentrations plasmatiques de ces médicaments peuvent être augmentées et uneréduction des doses peut être nécessaire. Ceci doit être particulièremen­tpris en compte lorsque l’ésoméprazole est prescrit pour un traitement à lademande.

Diazepam

Une administration concomitante de 30 mg d’ésoméprazole entraîne unediminution de 45 % de la clairance du diazépam, métabolisé par leCYP2C19.

Phénytoïne

L’administration concomitante de 40 mg d’ésoméprazole conduit à uneaugmentation de 13 % des concentrations plasmatiques de phénytoïne chez lespatients épileptiques. Il est recommandé de surveiller les concentration­splasmatiques de la phénytoïne lors de la mise en oeuvre ou à l’arrêt dutraitement avec l’ésoméprazole.

Voriconazole

L’oméprazole (à la dose de 40 mg en une prise par jour) a entraîné uneaugmentation des concentrations plasmatiques de voriconazole (un substrat duCYP2C19), avec Cmax et ASCt augmentés respectivement de 15 et 41 %.

Cilostazol

Comme l'oméprazole, l'ésoméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Dans uneétude en cross over, l'oméprazole, administré à la dose de 40 mg à dessujets sains a augmenté la Cmax et l'ASC du cilostazol de 18% et 26%respectivement, et de l'un de ses métabolites actifs de 29% et 69%respectivement.

Cisapride

Chez les volontaires sains, l’administration concomitante de 40 mgd’ésoméprazole et de cisapride conduit à une augmentation de 32 % del’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) et à uneprolongation de 31 % de la demi-vie d’élimination (t1/2) sans augmentationsig­nificative du pic plasmatique du cisapride. La légère prolongation del’espace QTc observée après administration du cisapride seul n’est pasmajorée lors de l’administration concomitante du cisapride avecl’ésoméprazole (voir rubrique 4.4).

Warfarine

Un essai clinique a montré que lors de l’administration de 40 mgd’ésoméprazole chez les patients traités par warfarine, les temps decoagulation restent dans les valeurs normales. Cependant depuis la mise sur lemarché, quelques cas d’élévation de l’INR cliniquement significatifs ontété rapportés lors d’un traitement concomitant. Une surveillance estrecommandée à l’initiation et à la fin du traitement concomitant del’ésoméprazole avec la warfarine ou d’autres dérivés coumariniques.

Clopidogrel

Les résultats d’études chez des sujets sains ont montré une interactionphar­macocinétique (PK)/ pharmacodynamique (PD) entre le clopidogrel (dose decharge de 300 mg/dose de maintenance 75 mg par jour) et l’ésoméprazole(40 mg/jour par voie orale), entraînant une diminution d’environ 40% del'exposition au métabolite actif du clopidogrel et une diminution d’environ14% de l'inhibition maximale de l’agrégation plaquettaire (induite parl'ADP).

Dans une étude chez des sujets sains, une diminution de l’expositiond’en­viron 40% du métabolite actif du clopidogrel a été observée lors de laprise d’une association fixe d’ésoméprazole 20 mg et d’acideacétyl­salicylique (AAS) 81 mg avec du clopidogrel en comparaison avec leclopidogrel seul. Cependant, les niveaux maximum d’inhibition del’agrégation plaquettaire (induite par l’ADP) chez ces patients étaientidentiques dans le groupe clopidogrel et le groupe clopidogrel + associationfixe (ésoméprazole + acide acétylsalicylique).

Des données contradictoires sur les conséquences cliniques d'uneinteraction PK/PD de l'ésoméprazole en termes d'événements cardiovascula­iresmajeurs ont été observées à partir d’études à la fois observationnelleset cliniques. Par mesure de précaution, une utilisation concomitante declopidogrel doit être déconseillée.

Amoxicilline et quinidine

L’ésoméprazole n’a pas d’effet cliniquement significatif sur lapharmacocinétique de l’amoxicilline ou de la quinidine.

Naproxène ou rofécoxib

Des études à court terme évaluant l’administration concomitanted’é­soméprazole avec du naproxène ou du rofécoxib n’ont pas montréd’interaction pharmacocinétique cliniquement significative.

Médicaments qui inhibent le CYP2C19 et/ou le CYP3A4

L’ésoméprazole est métabolisé par le CYP2C19 et le CYP3A4.

L’administration concomitante d’ésoméprazole avec un inhibiteur duCYP3A4, la clarithromycine (500 mg deux fois par jour) conduit à un doublementde l’aire sous la courbe (ASC) de l’ésoméprazole.

L’administration concomitante d’ésoméprazole et d’un inhibiteurcombiné du CYP2C19 et du CYP3A4, peut entraîner une augmentation de plus dudouble du Cmax et de l’ASC de l’ésoméprazole.

Le voriconazole, inhibiteur des CYP2C19 et CYP3A4 a entraîné uneaugmentation de ASCt de l’oméprazole de 280 %.

Un ajustement systématique de la dose de l’ésoméprazole n’est pasnécessaire dans l’une ou l’autre de ces situations.

Cependant, un ajustement de la dose doit être envisagé chez les patientsayant une insuffisance hépatique sévère, et si un traitement au long coursest indiqué.

Médicaments qui induisent le CYP2C19 et/ou le CYP3A4

Des médicaments connus pour induire le CYP2C19 ou le CYP3A4 ou les deux(comme la rifampicine et le millepertuis) peuvent conduire à une diminution destaux sériques d’ésoméprazole par augmentation du métabolisme del’ésoméprazole.

Les études d’interactions ont uniquement été réalisées chez lesadultes.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données cliniques lors de grossesses exposées à l’ésoméprazolesont insuffisantes. Les données issues d'études épidémiologiques sur unnombre élevé de grossesses exposées à l'oméprazole, mélange racémique,n'ont révélé aucun effet malformatif ni fœtotoxique. Les études chezl'animal avec l'ésoméprazole n'ont révélé aucun effet direct ou indirectmalformatif ou fœtotoxique.

Les études chez l'animal avec le mélange racémique n'ont pas montréd'effets délétères directs ou indirects quant à la grossesse, l'accouchementou le développement postnatal. ESOMEPRAZOLE CRISTERS doit être prescrit avecprécaution au cours de la grossesse.

Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et1000 grossesses) n’a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxiquepour le fœtus ou le nouveau-né dû à l’ésoméprazole.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidenced’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voirrubrique 5.3)

L'excrétion dans le lait maternel de l'ésoméprazole n'est pas connue. Iln'y a pas d'étude chez la femme allaitante. En conséquence, ESOMEPRAZOLEC­RISTERS ne doit pas être utilisé au cours de l'allaitement.

Des études conduites chez l’animal avec un mélange racémiqued’omé­prazole, administré par voie orale, n’indiquent pas d’effets sur lafertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’ésoméprazole a une influence mineure sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. Des effets indésirables tels que desétourdissements (peu fréquent) et une vision trouble (rare) ont étérapportés (voir rubrique 4.8). Les patients affectés ne devraient pas conduireou utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Maux de tête, douleur abdominale, diarrhées et nausées sont, entre autres,les réactions qui ont été le plus fréquemment rapportées dans les étudescliniques (et également lors de son utilisation en post-commercialisation). Deplus, le profil de sécurité est similaire pour les différentes formulations,les indications de traitement, les groupes d’âges et les populations depatients. Aucune réaction indésirable liée à la dose n’a étéidentifiée.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés ou suspectés au coursdes essais cliniques de l'ésoméprazole et depuis sa mise sur le marché. Aucundes effets n'a été dose-dépendant. Les effets indésirables sont classés parfréquence : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥1/100 à < 1/10), peufréquent (≥ 1/1000 à <1/100), rare (≥ 1/10000 à < 1/1000), trèsrare (< 1/10000) ; indéterminée (ne peut pas être estimé à partir desdonnées disponibles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarertout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration :Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM)et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

A ce jour, l'expérience relative à un surdosage volontaire est trèslimitée. Les symptômes décrits lors d'une prise de 280 mg sont dessymptômes gastro-intestinaux et des signes de fatigue.

Des doses uniques de 80 mg par jour ont été bien tolérées. Il n'existepas d'antidote spécifique connu. L'ésoméprazole est fortement lié auxprotéines plasmatiques et donc n'est pas aisément dialysable. En cas desurdosage, le traitement sera symptomatique et visera à préserver lesfonctions vitales.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Médicaments pour les troubles liés àl’acidité, INHIBITEURS DE LA POMPE A PROTONS, code ATC : A02BC05.

L'ésoméprazole est l'isomère S de l'oméprazole et diminue la sécrétiongastrique acide par un mécanisme d'action spécifiquement ciblé. C'est uninhibiteur spécifique de la pompe à protons au niveau de la cellulepariétale. Les deux isomères R et S de l'oméprazole ont une activitépharma­codynamique similaire.

L'ésoméprazole est une base faible. Il est concentré et converti en formeactive dans l'environnement acide des canalicules sécrétoires des cellulespariétales, où il inhibe l'enzyme H+K±ATPase (la pompe à protons), lasécrétion acide basale et la sécrétion acide stimulée.

Après une prise orale de 20 et 40 mg d'ésoméprazole, l'apparition del'effet anti-sécrétoire survient dans un délai d'une heure. Aprèsadministra­tions répétées de 20 mg d'ésoméprazole en une prise par jourpendant 5 jours, le débit acide maximal obtenu après stimulation par lapentagastrine est réduit en moyenne de 90 % au 5ème jour, 6 à 7 heuresaprès la prise.

Après 5 jours de prises orales de 20 mg et 40 mg d'ésoméprazole, un pHintragastrique supérieur à 4 était maintenu respectivement pendant enmoyenne 13 et 17 heures sur 24 heures chez les patients ayant un refluxgastro-œsophagien (RGO) symptomatique. Les pourcentages de patients dont le pHest > 4, pendant au moins 8, 12 et 16 heures sont respectivement de 76 %,54 % et 24 % avec 20 mg d'ésoméprazole et de 97 %, 92 % et 56 % avec40 mg d'ésoméprazole.

En utilisant l'aire sous la courbe (ASC), comme paramètre reflétant laconcentration plasmatique, une relation entre l'inhibition de la sécrétiongastrique acide et l'aire sous la courbe (ASC) a été démontrée.

La cicatrisation de l'œsophagite par reflux avec l'ésoméprazole 40 mg estobtenue chez environ 78 % des patients après 4 semaines de traitement et chez93 % des patients après 8 semaines de traitement.

Une semaine de traitement avec ésoméprazole 20 mg deux fois par jourassocié à des antibiotiques appropriés, aboutit à une éradication d’Helicobacter pylori chez environ 90 % des patients.

Après un traitement d'éradication d'une semaine, il n'est pas nécessairede poursuivre une monothérapie par anti-sécrétoire pour obtenir lacicatrisation et la disparition des symptômes en cas d'ulcère duodénal noncompliqué.

Au cours du traitement par les anti-sécrétoires, la concentration degastrine augmente en réponse à la réduction de la sécrétion gastriqueacide. La CgA augmente également à cause de la diminution de l’aciditégastrique. L'augmentation du taux de CgA peut interférer avec les résultatsdes examens pour les tumeurs neuroendocrines. D’après des données publiéesla prise d’inhibiteurs de la pompe à proton devrait être interrompue entre5 jours et 2 semaines avant de mesurer le taux de CgA. Le but est de permettreun retour à la normale des taux de CgA qui auraient été artificiellemen­taugmentés par la prise d’IPP. Une augmentation du nombre de cellules ECL enrelation possible avec l'augmentation des concentrations sériques de lagastrine a été observée à la fois chez les enfants et les adultes traitésau long cours avec l'ésoméprazole. Les résultats sont considérés commen’ayant pas de signification clinique.

Lors d'un traitement au long cours par les médicaments anti-sécrétoires,des kystes glandulaires gastriques ont été rapportés avec une fréquencelégèrement augmentée. Ces modifications sont une conséquence physiologiqued'une inhibition prononcée de la sécrétion acide : elles sont bénignes etapparaissent réversibles.

La diminution de la sécrétion d’acide gastrique, quelle qu'en soit lacause notamment celle induite par les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP),augmente dans l’estomac la quantité de bactéries normalement présentes dansle tube digestif. Le traitement par les inhibiteurs de la pompe à protonspourrait augmenter légèrement le risque d'infections gastro-intestinales duesà des germes tels que Salmonella et Campylobacter et possiblement dues auClostridium difficile chez les patients hospitalisés.

Efficacité et sécurité clinique

Dans deux études versus ranitidine, utilisée comme comparateur actif, unemeilleure efficacité avec ésoméprazole a été démontrée dans lacicatrisation des ulcères gastriques chez les patients traités par AINS, ycompris les inhibiteurs sélectifs de COX-2.

Dans deux études versus placebo, utilisé comme comparateur, une meilleureefficacité avec ésoméprazole a été démontrée dans la prévention desulcères gastroduodénaux chez les patients traités par AINS (âge > 60 anset/ou antécédents d'ulcère), y compris les inhibiteurs sélectifsde COX-2.

Dans une étude réalisée dans une population pédiatrique (enfants âgésde moins de 1 an à 17 ans) atteints de RGO et recevant un traitement par IPPau long cours, 61 % des enfants ont présenté des niveaux faiblesd’hyper­plasie des cellules ECL sans signification clinique connue et sansdéveloppement d'une gastrite atrophique ou de tumeurs carcinoïdes.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'ésoméprazole est instable en milieu acide. Il s'administre par voie oralesous forme de granules gastro-résistants. In vivo, la conversion en isomère Rest négligeable.

L'absorption de l'ésoméprazole est rapide, avec un pic plasmatiquesur­venant environ 1 à 2 heures après la prise. La biodisponibilité absolueest de 64 % après administration unique de 40 mg et augmente à 89 % aprèsadministra­tions répétées d'une prise par jour. Les valeurs correspondantespour 20 mg d'ésoméprazole sont 50 % et 68 % respectivement.

La prise d'aliments retarde et diminue l'absorption de l'ésoméprazole bienque cela n'ait pas d'influence significative sur l'effet anti-sécrétoire del'ésoméprazole.

Le volume de distribution apparent à l’état d’équilibre chez le sujetsain est d’environ 0,22 l/kg. La liaison de l’ésoméprazole aux protéinesplas­matiques est de 97 %.

L'ésoméprazole est totalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP). Lamajeure partie de son métabolisme est dépendante de l'enzyme polymorpheCYP2C19, responsable de la formation des métabolites hydroxy et déméthyl del'ésoméprazole. La partie restante est dépendante d'un autre iso-enzymespécifique, le CYP3A4, responsable de la formation de sulfone ésoméprazole,prin­cipal métabolite plasmatique.

Les paramètres ci-dessous reflètent principalement la pharmacocinéti­quechez les individus ayant un enzyme CYP2C19 fonctionnel ou métaboliseursra­pides.

La clairance plasmatique totale est d’environ 17 l/h après une doseunique et d’environ 9 l/h après administrations répétées. La demi-vieplasmatique d’élimination est d'environ 1,3 heure après administration­srépétées d’une prise par jour.

L’ésoméprazole est éliminé totalement du plasma entre deuxadministrations sans tendance à l’accumulation lors d’une prisepar jour.

Les principaux métabolites de l’ésoméprazole n’ont pas d’effet surla sécrétion gastrique acide. Environ 80 % d’une dose d’ésoméprazole­administré par voie orale sont éliminés sous forme de métabolites dans lesurines, le reste étant retrouvé dans les fèces. Moins de 1 % de la moléculemère est retrouvé dans les urines.

La pharmacocinétique de l’ésoméprazole a été étudiée pour des dosesallant jusqu’à 40 mg deux fois par jour. L’aire sous la courbe desconcentrations plasmatiques (ASC) augmente avec des administrations répétéesd'éso­méprazole. Cette augmentation est dose-dépendante et résulte en uneaugmentation supérieure à la dose-proportionnalité de l’aire sous la courbeaprès administrations répétées. Cet effet temps-dépendant etdose-dépendant est dû à une diminution du métabolisme de premier passage etde la clairance systémique probablement causée par une inhibition del’enzyme CYP2C19 par l’ésoméprazole et /ou son métabolite sulfone.

Métaboliseurs lents

Environ 2,9 + 1,5 % de la population sont déficients en enzyme CYP2C19fonctionnel et sont appelés „métaboliseurs lents“. Chez ces individus, lemétabolisme de l'ésoméprazole est probablement catalysé principalement parle CYP3A4. Après administrations répétées d’une prise par jour de 40 mgd'ésomépra­zole, la moyenne de l'aire sous la courbe des concentration­splasmatiques (ASC) est environ 100 % plus élevée chez les métaboliseurslents que chez les sujets ayant un enzyme CYP2C19 fonctionnel (métaboliseur­srapides). Le pic plasmatique moyen est augmenté d'environ 60 %. Cesobservations n’ont pas de conséquence sur la posologie del’ésoméprazole.

Après administration d’une dose unique de 40 mg d’ésoméprazole, lamoyenne de l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques estd’environ 30 % supérieure chez la femme comparativement à l’homme. Aucunedifférence entre les sexes n’a été observée après administration­srépétées quotidiennes d’ésoméprazole. Ces observations n’ont pas deconséquence sur la posologie de l’ésoméprazole.

Le métabolisme de l’ésoméprazole des patients ayant une insuffisancehé­patique légère à modérée peut être altéré. Le taux de métabolisationest diminué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère,résultant en un doublement de l’aire sous la courbe des concentration­splasmatiques de l’ésoméprazole. Par conséquent, une dose maximale de 20 mgne doit pas être dépassée chez les patients ayant une insuffisance hépatiquesévère.

L’ésoméprazole et ses principaux métabolites ne montrent pas de tendanceà l’accumulation avec une seule prise par jour.

Aucune étude n'a été réalisée chez les patients ayant une fonctionrénale altérée.

Comme le rein est responsable de l’élimination des métabolites del’ésoméprazole mais pas de l’élimination de la molécule mère, lemétabolisme de l’ésoméprazole n’est pas modifié chez les patients avecinsuffisance rénale.

Le métabolisme de l’ésoméprazole n’est pas significativement modifiéchez le sujet âgé (71–80 ans).

Adolescents 12–18 ans

Après administration de doses répétées de 20 mg et 40 mgd’ésomépra­zole, l’exposition totale (ASC) et le temps d’atteinte desconcentrations plasmatiques maximales (t max) chez les enfants de 12 à 18 anssont similaires à ceux observés chez les adultes avec les deux dosesd’ésomépra­zole.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études non cliniques n’ont pas révélé de risque particulier chezl’homme, à partir des études conventionnelles de pharmacologie desécurité, de toxicité par administration réitérée, de génotoxicité,po­tentiel carcinogène, de toxicité sur la reproduction et sur ledéveloppement. Les effets indésirables suivants n’ont pas été observésdans les études cliniques, mais ont été constatés chez des animaux soumis àdes niveaux d’exposition semblables à ceux utilisés pour l’homme etpourraient avoir une signification clinique détaillée ci-après :

Les études de carcinogénèse chez le rat avec le mélange racémique ontmontré une hyperplasie des cellules ECL gastriques et des tumeurs carcinoïdes.Chez le rat, ces modifications gastriques sont le résultat d’unehypergas­trinémie prolongée et importante, secondaire à la réduction de lasécrétion gastrique acide et sont observées chez cet animal lors detraitement au long cours avec des inhibiteurs de la sécrétion acide.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Sphères de sucre (saccharose, amidon de maïs)

Hypromellose

Diméticone émulsion 35% (diméticone, parahydroxybenzoate de propyle(E216), parahydroxybenzoate de méthyle (E218), acide sorbique, benzoate desodium, monolaurate de sorbitan de polyéthylène glycol,octylphénoxy-polyéthoxy-éthanol et propylène glycol)

Polysorbate 80

Mannitol

Monoglycérides diacétylés

Talc

Dispersion à 30% de copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylated'éthyle (1:1) (copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle,lauryl­sulfate de sodium et polysorbate 80)

Citrate de triéthyle

Macrogolglycérides stéariques

Oxyde de fer noir (E172)

Gomme laque

Oxyde de fer jaune (E172)

Dioxyde de titane (E171)

Gélatine

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

Pour le flacon :

Après première ouverture du flacon, à conserver maximum 3 mois

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Flacon : Conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri del’humidité.

Plaquettes: A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri del'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon (PEHD) muni d’un dessiccant (gel de silice) et d’un bouchon(Polypro­pylène) blanc. Le flacon est scellé par une feuille en aluminium:

Boîtes de 28 gélules.

Plaquette (Polyamide-Aluminium-PVC/Aluminium) :

Boîtes de 7, 14, 28 ou 50 gélules

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Administration par sonde gastrique :

1. Placer le contenu d’une gélule dans environ 25 ml ou 50 ml d’eau.(Pour certaines sondes, un volume de 50 ml d'eau est nécessaire pour disperserles granules afin d'éviter l'obstruction de la sonde).

2. Prélever la suspension dans une seringue et ajouter environ5 ml d'air.

3. Remuer immédiatement la seringue pendant environ 2 minutes pourdisperser les granules.

4. Maintenir la seringue embout en l'air et vérifier que l'embout n'est pasobstrué par la dispersion.

5. Raccorder la sonde sur la seringue en maintenant la position décriteci-dessus.

6. Agiter la seringue, puis la positionner embout vers le bas. Injecterimmédi­atement 5–10 ml dans la sonde. Puis repositionner la seringue emboutvers le haut et l'agiter (la seringue doit être maintenue position embout versle haut afin d'empêcher l'obstruction de l'embout).

7. Retourner la seringue embout vers le bas et injecter immédiatement ànouveau 5–10 ml dans la sonde. Répéter cette opération jusqu'à ce que laseringue soit vide.

8. Remplir de nouveau la seringue avec 25 ml d'eau et 5 ml d'air etrépéter l'étape 6, si nécessaire, afin de ne laisser aucun résidu dans laseringue. Pour certaines sondes, un volume de 50 ml d'eau est nécessaire.

Précautions particulières d’élimination : pas d’exigencepar­ticulière.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CRISTERS

22 QUAI GALLIENI

92150 SURESNES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 220 358 1 9 : 7 gélules gastro-résistantes sous plaquettes(Po­lyamide-Aluminium-PVC/Aluminium).

· 34009 220 359 8 7 : 14 gélules gastro-résistantes sous plaquettes(Po­lyamide-Aluminium-PVC/Aluminium).

· 34009 220 360 6 9 : 28 gélules gastro-résistantes sous plaquettes(Po­lyamide-Aluminium-PVC/Aluminium).

· 34009 220 361 2 0 : 28 gélules gastro-résistantes en flacon (PE) avecbouchon (Polypropylène).

· 34009 581 799 3 8 : 50 gélules gastro-résistantes sous plaquettes(Po­lyamide-Aluminium-PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

15/02/2012

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

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