ESOMEPRAZOLE EG 20 mg, gélule gastro-résistante - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ESOMEPRAZOLE EG 20 mg, gélule gastro-résistante

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Esoméprazole (sous forme d'ésoméprazole magnésiumdihy­draté).......­.............­.............­.......... 20 mg

Pour une gélule gastro-résistante.

Excipients à effet notoire :

Chaque gélule contient 8,05 mg de saccharose, 1,85 microgrammes dep-hydroxybenzoate de méthyle (E218) et 0,56 microgrammes de p-hydroxybenzoatede propyle (E216).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule gastro-résistante.

Gélule à tête jaune opaque et à corps blanc opaque comportant la mention« 20 » imprimée en noir sur la tête et le corps. La gélule contient desmicrogranules sphériques blanc cassé à grisâtres.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ESOMEPRAZOLE EG 20 mg, gélule gastro-résistante est indiqué chezl’adulte dans :

· traitement de l'œsophagite érosive par reflux

· traitement d'entretien et prévention des récidives après cicatrisationd'une œsophagite

· traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien (RGO)

· cicatrisation de l'ulcère duodénal en cas d'infection par Helicobacterpy­lori et

· prévention de la récidive de l'ulcère gastro-duodénal en casd'infection par Helicobacter pylori

Cicatrisation des ulcères gastriques associés à la prise d'AINS.

Prévention des ulcères gastro-duodénaux associés à la prise d'AINS, chezles patients à risque.

Les gélules gastro-résistantes d’ESOMEPRAZOLE EG sont indiquées chezl’adolescent à partir de 12 ans pour :

· traitement de l’œsophagite érosive par reflux

· gestion à long terme de patients avec une œsophagite cicatrisée enprévention de récidives

· traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien (RGO).

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

Reflux gastro-œsophagien (RGO)

· traitement de l'œsophagite érosive par reflux

o 40 mg une fois par jour pendant 4 semaines.

o Un traitement supplémentaire de 4 semaines est recommandé chez lespatients dont l'œsophagite n'est pas cicatrisée ou dont les symptômespersis­tent.

· traitement d'entretien et prévention des récidives après cicatrisationd'une œsophagite

o 20 mg une fois par jour.

· traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien (RGO)

o 20 mg une fois par jour chez les patients sans œsophagite. Si lessymptômes persistent après 4 semaines, des examens complémentaires doiventêtre pratiqués. Après résolution symptomatique, 20 mg une fois par jourpermet d'assurer le contrôle des récidives symptomatiques. Chez l'adulte,20 mg peut être administré une fois par jour à la demande, en fonction desbesoins. Chez les patients traités par un AINS, susceptibles de développer unulcère gastro-duodénal, l'administration à la demande n'est pas recommandéepour le contrôle ultérieur des symptômes.

En association à une antibiothérapie appropriée, éradication deHelicobacter pylori pour

· cicatrisation de l'ulcère duodénal en cas d'infection par Helicobacterpy­lori et

· prévention de la récidive de l'ulcère gastro-duodénal en casd'infection par Helicobacter pylori.

20 mg d’ESOMEPRAZOLE EG associés à 1 g d'amoxicilline et à 500 mg declarithromycine, le tout deux fois par jour pendant 7 jours.

Patients chez lesquels un traitement anti-inflammatoire non stéroïdien(AINS) doit être poursuivi

Cicatrisation des ulcères gastriques associés à la prise d'AINS : laposologie usuelle est de 20 mg une fois par jour. La durée de traitement estde 4 à 8 semaines.

Prévention des ulcères gastro-duodénaux associés à la prise d'AINS, chezles patients à risque : 20 mg une fois par jour.

Poursuite du traitement après prévention par voie intraveineuse de larécidive hémorragique d’un ulcère gastro-duodénal.

40 mg une fois par jour pendant 4 semaines après prévention par voieintraveineuse de la récidive hémorragique d’un ulcère gastro-duodénal.

Traitement du syndrome de Zollinger-Ellison

La dose initiale recommandée est de 40 mg d’ESOMEPRAZOLE EG deux fois parjour. La posologie doit être ajustée individuellement et le traitementpoursuivi aussi longtemps que nécessaire cliniquement. Sur la base des donnéescliniques disponibles, la majorité des patients est contrôlée avec des dosesentre 80 et 160 mg d'ésoméprazole par jour. Pour des posologies supérieuresà 80 mg par jour, la dose journalière devra être divisée et administrée endeux prises.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale.En raison de l'expérience limitée chez les patients atteints d'insuffisance­rénale sévère, l'utilisation d'ESOMEPRAZOLE EG devra être prudente chez cespatients (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentantune insuffisance hépatique légère à modérée. Il convient de ne pasdépasser la dose maximale de 20 mg d’ESOMEPRAZOLE EG chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2).

Sujets âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé.

Population pédiatrique

Maladie du reflux gastro-œsophagien (RGO)

· Traitement de l’œsophagite érosive par reflux

o 40 mg une fois par jour pendant 4 semaines.

o On recommandera un traitement additionnel de 4 semaines chez les patientsdont l’œsophagite n’est pas cicatrisée ou qui présentent des symptômespersis­tants.

· Traitement à long terme des patients avec une œsophagite cicatriséedans le but d’éviter les récidives

o 20 mg une fois par jour.

· Traitement symptomatique de la maladie du refluxgastro-œsophagien (RGO)

o 20 mg une fois par jour en l’absence d’œsophagite. Si les symptômesne sont pas sous contrôle au bout de 4 semaines, il faudra pousser plus loinles investigations. Une fois les symptômes disparus, on pourra obtenir uncontrôle ultérieur des symptômes en prescrivant 20 mg une foispar jour.

Traitement de l’ulcère duodénal dû à l’Helicobacter py­lori

Lors du choix de l’association thérapeutique appropriée, il convient detenir compte des recommandations officielles nationales, régionales et locales,concernant la résistance bactérienne, la durée du traitement (le plus souvent7 jours, mais cette durée peut atteindre parfois 14 jours), etl’utilisation adéquate d’antibiotiques. Le traitement doit être surveillépar un spécialiste.

La posologie recommandée est la suivante :

ESOMEPRAZOLE EG ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de12 ans. Des formes pharmaceutiques plus adaptées d’ésoméprazole peuventêtre disponibles.

Les gélules doivent être avalées entières avec de l'eau. Les gélules nedoivent être ni mâchées ni croquées.

Chez les patients ayant des difficultés pour avaler, les gélules peuventêtre ouvertes et leur contenu dispersé dans un demi-verre d'eau non gazeuse.Aucun autre liquide ne doit être utilisé car l'enrobage entérique peut êtredissout. Boire la solution aqueuse contenant les granules immédiatement ou dansles 30 minutes. Rincer le verre en le remplissant à moitié d’eau et leboire. Les granules ne doivent être ni mâchés ni croqués.

Pour les patients ne pouvant pas avaler, le contenu des gélules peut êtredispersé dans de l'eau non gazeuse et administré par sonde gastrique. Il estimportant de s'assurer préalablement et minutieusement que la seringue et lasonde choisies sont appropriées. Pour les instructions concernant lapréparation et l’administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, aux dérivés benzimidazolés ou àl'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

L'ésoméprazole ne doit pas être utilisé de façon concomitante avec lenelfinavir (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En présence de l'un des symptômes d'alarme suivants (tels que perte depoids importante et involontaire, vomissements répétés, dysphagie,héma­témèse ou méléna) ou en cas de suspicion ou de présence d'un ulcèregastrique, l'éventualité d'une lésion maligne doit être exclue carl’ésoméprazole peut atténuer les symptômes et retarder le diagnostic.

Utilisation à long terme

Les patients recevant un traitement d'entretien (et ceux, plusparticulière­ment, traités pendant plus d'un an) doivent être suivisrégulière­ment.

Traitement à la demande

Les patients ayant un traitement à la demande doivent être avertis de lanécessité de contacter leur médecin en cas de modification de leursymptomato­logie.

Eradication de Helicobacter pylori

En cas de prescription de l'ésoméprazole pour une éradication deHelicobacter pylori, les interactions médicamenteuses possibles de tous lescomposants du traitement d'éradication doivent être prises en considération.La clarithromycine est un puissant inhibiteur du CYP3A4 et donc lescontre-indications et les interactions de la clarithromycine doivent êtreprises en compte lorsqu'un traitement d'éradication est pris concomitammentavec des médicaments métabolisés par le CYP3A4, tels que le cisapride.

Infections gastro-intestinales

Le traitement par inhibiteurs de la pompe à protons pourrait légèrementaugmenter le risque d'infections gastro-intestinales dues à des germes tels queSalmonella et Campylobacter (voir rubrique 5.1).

Absorption de vitamine B12

Comme tous les médicaments anti-acides, l’ésoméprazole peut entraînerune malabsorption de la vitamine B12 (cyanocobalamine) en raison d’une l'hypo-ou achlorhydrie. Ce risque doit être pris en compte au cours du traitement àlong terme chez les patients à réserves réduites en vitamine B12 ou àfacteurs de risque particuliers de malabsorption de la vitamine B12.

Hypomagnésémie

Une hypomagnésémie sévère a été rapportée chez des patients traitéspar des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) comme l’ésoméprazole­pendant au moins trois mois, et dans la plupart des cas pour une année. Desmanifestations graves d'hypomagnésémie telles que fatigue, tétanie, délire,convulsions, sensations vertigineuses et arythmie ventriculaire peuvent seproduire, mais elles peuvent commencer de façon insidieuse et êtrenégligées. Chez les patients les plus touchés, l’hypomagnésémie estaméliorée après le remplacement de magnésium et l'arrêt de l'IPP.

Pour les patients susceptibles de prendre un traitement prolongé ou quiprennent des IPP avec la digoxine ou des médicaments pouvant provoquer unehypomagnésémie (par exemple, des diurétiques), les professionnels de santédevront mesurer les taux de magnésium avant de commencer le traitement par lesIPP et périodiquement pendant le traitement.

Lupus érythémateux cutané subaigu (LECS)

Les inhibiteurs de la pompe à protons sont associés à des cas trèsoccasionnels de LECS. Si des lésions se développent, notamment sur les zonescutanées exposées au soleil, et si elles s'accompagnent d'arthralgie, lepatient doit consulter un médecin rapidement et le professionnel de santé doitenvisager d'arrêter l’ésoméprazole. La survenue d'un LECS après traitementpar un inhibiteur de la pompe à protons peut augmenter le risque de LECS avecd'autres inhibiteurs de la pompe à protons.

Risque de fractures

Les inhibiteurs de la pompe à protons, en particulier si utilisés à desdoses élevées et sur des durées longues (> 1 an), peuvent augmentermodes­tement le risque de fracture de la hanche, du poignet et de la colonnevertébrale, principalement chez les personnes âgées ou en présence d'autresfacteurs de risque reconnus. Les études observationnelles suggèrent que lesinhibiteurs de la pompe à protons peuvent augmenter le risque global defracture de 10–40 %. Une partie de cette augmentation peut être due àd’autres facteurs de risque. Les patients à risque d'ostéoporose devrontrecevoir des soins selon les lignes directrices cliniques actuelles et avoir unapport adéquat en vitamine D et calcium.

Association avec d’autres médicaments

L'association de l'ésoméprazole avec l'atazanavir n'est pas recommandée(voir rubrique 4.5). Si l'association de l'atazanavir avec un inhibiteur de lapompe à protons est jugée inévitable, une surveillance clinique étroite estrecommandée associée à une augmentation de la dose d'atazanavir à 400 mgavec 100 mg de ritonavir ; une dose maximale de 20 mg d'ésoméprazole ne doitpas être dépassée.

L’ésoméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Au début ou à la find’un traitement avec l’ésoméprazole, le risque d’interactions avec lesmédicaments métabolisés par le CYP2C19 doit être envisagé. Une interactiona été observée entre le clopidogrel et l’oméprazole (voir rubrique 4.5).La pertinence clinique de cette interaction n’est pas clairement établie. Parprécaution, l'utilisation de l'ésoméprazole en association au clopidogreldoit être déconseillée.

Lorsque l’ésoméprazole est prescrit selon un traitement à la demande,les implications pour les interactions avec d’autres médicaments doiventêtre considérées en raison des concentrations plasmatiques fluctuantesd’é­soméprazole (voir rubrique 4.5).

Interférence avec des tests de laboratoires

Une augmentation du taux de chromogranine A (CgA) peut interférer avec undépistage des tumeurs neuroendocrines. Pour éviter cette interférence, letraitement par l’ésoméprazole doit être arrêté temporairement pendant aumoins 5 jours avant la mesure de CgA (voir rubrique 5.1). Si les concentrationsde CgA et de gastrine ne se sont pas normalisées après la mesure initiale, desmesures doivent être répétées 14 jours après l'arrêt du traitement parinhibiteurs de la pompe à protons.

Saccharose

Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseilléechez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose ou un déficit ensucrase/iso­maltase.

Parahydroxyben­zoates

Ce médicament contient du « parahydroxybenzoate » et peut provoquer desréactions allergiques (éventuellement retardées).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Inhibiteurs de la protéase

Des interactions entre l'oméprazole et certains inhibiteurs de protéasesont été rapportées. L'importance clinique et le mécanisme de cesinteractions ne sont pas toujours connus. L'augmentation du pH gastriqueobservée lors d'un traitement par oméprazole peut modifier l'absorption desinhibiteurs de protéases. Il existe d'autres mécanismes d'interactions qui sefont via l'inhibition du CYP 2C19.

Pour l'atazanavir et le nelfinavir, une diminution des concentration­splasmatiques a été rapportée lorsqu'ils sont associés à l'oméprazole ;l'administration concomitante d'oméprazole et de ces médicaments n'est doncpas recommandée. L'oméprazole (40 mg en une prise par jour) administré enassociation avec l'atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg, chez desvolontaires sains, a entraîné une diminution substantielle des concentration­splasmatiques d'atazanavir (approximativement une diminution de 75 % de l'ASC,Cmax et Cmin). L'augmentation de la posologie de l'atazanavir à 400 mg n'a pascompensé l'effet de l'oméprazole sur l’exposition à l'atazanavir.L'as­sociation d'oméprazole (20 mg une fois par jour) avec l'atazanavir400 mg/ritonavir 100 mg chez des volontaires sains a diminuéapproxi­mativement de 30 % l'exposition à l'atazanavir en comparaison àl'exposition observée avec l'atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg administréseul une fois par jour. L'association d'oméprazole (40 mg une fois par jour) adiminué de 36–39 % les moyennes des ASC, Cmax et Cmin du nelfinavir et de75–92 % les moyennes des ASC, Cmax et Cmin de son métabolitephar­macologiquement actif M8. Du fait de la similarité des effetspharmaco­dynamiques et des propriétés pharmacocinétiques de l'oméprazole etde l'ésoméprazole, une administration concomitante d'ésoméprazole etd'atazanavir n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4), et une administration­concomitante d'ésoméprazole et de nelfinavir est contre-indiquée (voirrubrique 4.3).

Pour le saquinavir (en association avec le ritonavir), une augmentation de laconcentration plasmatique (80–100 %) a été rapportée en association avecl'oméprazole (40 mg une fois par jour).

Un traitement avec l'oméprazole 20 mg une fois par jour n'a pas modifiél'exposition au darunavir (associé au ritonavir), ni celle à l'amprénavir(as­socié au ritonavir). Un traitement avec l'ésoméprazole 20 mg une fois parjour n'a pas modifié l'exposition à l'amprénavir (associé ou non auritonavir). Un traitement par l'oméprazole 40 mg une fois par jour n'a pasmodifié l'exposition au lopinavir (associé au ritonavir).

Méthotrexate

Lorsque le méthotrexate est administré en association avec des IPP, on arapporté une augmentation des taux de méthotrexate chez certains patients.Lors de l'administration de méthotrexate à forte dose, il peut êtrenécessaire d’envisager un arrêt temporaire de l'ésoméprazole.

Tacrolimus

Il a été rapporté que l’administration concomitante d’ésoméprazole­augmentait les niveaux de tacrolimus sérique. Une surveillance renforcée desconcentrations du tacrolimus et de la fonction rénale (clairance de lacréatinine) doit être réalisée ainsi qu’un ajustement du dosage dutacrolimus si nécessaire.

Médicaments dont l'absorption est dépendante du pH

La diminution de l'acidité intragastrique au cours du traitement avecl'ésoméprazole peut augmenter ou diminuer l'absorption de médicaments si lemécanisme d'absorption est influencé par l'acidité gastrique. Comme avecd’autres médicaments qui diminuent l’acidité intragastrique, l'absorptionde médicaments tels que le kétoconazole, l'itraconazole et l’erlotinib peutêtre diminuée et l’absorption de digoxine peut être augmentée au cours dutraitement par l'ésoméprazole. Un traitement concomitant avec de l'oméprazole(20 mg par jour) et de la digoxine chez des sujets sains a augmenté labiodisponibilité de la digoxine de 10 % (jusqu'à 30 % chez deux des dixsujets). La toxicité de la digoxine a été rarement rapportée. Cependant, laprudence est de rigueur lorsque l'ésoméprazole est donné à fortes doses chezdes patients âgés. La surveillance thérapeutique de la digoxine doit doncêtre renforcée.

Médicaments métabolisés par le CYP2C19

L'ésoméprazole inhibe le CYP2C19, principale enzyme de métabolisation del'ésoméprazole. De ce fait, lors d'une administration concomitante avec desmédicaments métabolisés par le CYP2C19, tels que le diazépam, le citalopram,l'i­mipramine, la clomipramine, la phénytoïne, etc., les concentration­splasmatiques de ces médicaments peuvent être augmentées et une réduction desdoses peut être nécessaire. Ceci doit être particulièrement pris en comptelorsque l'ésoméprazole est prescrit pour un traitement à la demande.

Diazépam

Une administration concomitante de 30 mg d'ésoméprazole entraîne unediminution de 45 % de la clairance du diazépam, métabolisé par leCYP2C19.

Phénytoïne

L'administration concomitante de 40 mg d'ésoméprazole conduit à uneaugmentation de 13 % des concentrations plasmatiques de phénytoïne chez lespatients épileptiques. Il est recommandé de surveiller les concentration­splasmatiques de la phénytoïne lors de la mise en œuvre ou à l'arrêt dutraitement avec l'ésoméprazole.

Voriconazole

L'oméprazole (à la dose de 40 mg en une prise par jour) a entraîné uneaugmentation des concentrations plasmatiques de voriconazole (un substrat duCYP2C19), avec Cmax et ASCτ augmentées respectivement de 15 et 41 %.

Cilostazol

L’oméprazole ainsi que l’ésoméprazole agissent comme inhibiteurs duCYP2C19. L’oméprazole, administré à des doses de 40 mg à des sujets sainsdans une étude en cross-over, a augmenté la Cmax et l’ASC du cilostazol derespectivement 18 % et 26 % et d’un de ses métabolites actifs derespectivement 29 % et 69 %.

Cisapride

Chez les volontaires sains, l'administration concomitante de 40 mgd'ésoméprazole conduit à une augmentation de 32 % de l'aire sous la courbedes concentrations plasmatiques (ASC) et à une prolongation de 31 % de lademi-vie d'élimination (t½) sans augmentation significative du pic plasmatiquedu cisapride. La légère prolongation de l'espace QTc observée aprèsadministration du cisapride seul n'est pas majorée lors de l'administrati­onconcomitante du cisapride avec l'ésoméprazole (voir rubrique 4.4).

Warfarine

Un essai clinique a montré que, lors de l'administration de 40 mgd'ésoméprazole chez les patients traités par warfarine, les temps decoagulation restent dans les valeurs normales. Cependant, depuis la mise sur lemarché, quelques cas d'élévation de l'INR cliniquement significatifs ontété rapportés lors d'un traitement concomitant. Une surveillance estrecommandée à l’instauration et à la fin du traitement concomitant del'ésoméprazole avec la warfarine ou d'autres dérivés coumariniques.

Clopidogrel

Les résultats des études menées chez des sujets sains ont montré uneinteraction pharmacocinétique (PK)/pharmaco­dynamique (PD) entre leclopidogrel (dose de charge de 300 mg/75 mg par jour en dose d’entretien) etl’ésoméprazole (40 mg par jour par voie orale) conduisant à une diminutionde 40 % en moyenne de l’exposition du métabolite actif du clopidogrel etentraînant une diminution de l’inhibition maximale de l’agrégationpla­quettaire (induite par l’ADP) de 14 % en moyenne.

Dans une étude menée chez des sujets sains comparant l’administration declopidogrel avec une association à dose fixe d’ésoméprazole 20 mg et ASA81 mg et l’administration de clopidogrel seul, une diminution del’exposition de presque 40 % du métabolite actif du clopidogrel a étéobservée. Cependant, les niveaux maximums d’inhibition de l’agrégationpla­quettaire (induite par l’ADP) chez ces sujets ont été similaires dans legroupe clopidogrel et le groupe clopidogrel + association (ésoméprazole+ A­SA).

Des données contradictoires sur les conséquences cliniques de cetteinteraction pharmacocinétique (PK)/pharmaco­dynamique (PD) en termes desurvenue d'évènements cardiovasculaires majeurs ont été rapportées dans desétudes observationnelles et cliniques. Par mesure de précaution, l'utilisation­concomitante de clopidogrel doit être déconseillée.

Amoxicilline et quinidine

L'ésoméprazole n'a pas d'effet cliniquement significatif sur lapharmacocinétique de l'amoxicilline ou de la quinidine.

Naproxène ou rofécoxib

Des études à court terme évaluant l'administration concomitanted'é­soméprazole avec du naproxène ou du rofécoxib n'ont pas montréd'interaction pharmacocinétique cliniquement significative.

Médicaments qui inhibent le CYP2C19 et/ou le CYP3A4

L'ésoméprazole est métabolisé par le CYP2C19 et le CYP3A4.L'admi­nistration concomitante d'ésoméprazole avec un inhibiteur du CYP3A4, laclarithromycine (500 mg deux fois par jour), conduit à un doublement de l'airesous la courbe (ASC) de l'ésoméprazole. L'administration concomitanted'é­soméprazole et d'un inhibiteur combiné du CYP2C19 et du CYP3A4 peutentraîner une augmentation de plus du double de la Cmax et de l’ASC àl'ésoméprazole. Le voriconazole, inhibiteur des CYP2C19 et CYP3A4, aentraîné une augmentation de l'ASCτ de l'oméprazole de 280 %. Un ajustementsys­tématique de la dose de l'ésoméprazole n'est pas nécessaire dans l'une oul'autre de ces situations. Cependant, un ajustement de la dose doit êtreenvisagé chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, et si untraitement au long cours est indiqué.

Médicaments qui induisent le CYP2C19 et/ou le CYP3A4

Les médicaments connus pour induire le CYP2C19 ou le CYP3A4 ou les deux(tels que la rifampicine et le millepertuis) peuvent entrainer une diminutiondes taux sériques d’ésoméprazole en augmentant le métabolisme del’ésoméprazole.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données cliniques lors de grossesses exposées à l'ESOMEPRAZOLE EG sontinsuffisantes. Les données issues d'études épidémiologiques sur un nombreélevé de grossesses exposées à l'oméprazole, mélange racémique, n'ontrévélé aucun effet malformatif ni fœtotoxique. Les études chez l'animalavec l'ésoméprazole n'ont révélé aucun effet direct ou indirect malformatifou fœtotoxique. Les études chez l'animal avec le mélange racémique n'ont pasmontré d'effets délétères directs ou indirects quant à la grossesse,l'ac­couchement ou le développement postnatal. L'ésoméprazole doit êtreprescrit avec précaution au cours de la grossesse.

Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et1 000 g­rossesses) n’a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxiquepour le fœtus ou le nouveau-né dû à l’ésoméprazole.

Les études conduites chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effetsdélétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

L'excrétion dans le lait maternel de l'ésoméprazole n'est pas connue. Iln’existe pas de données suffisantes sur les effets de l’ésoméprazole chezle nouveau-né/nourrisson. L’ésoméprazole ne doit pas être utilisé aucours de l'allaitement.

Des études conduites chez l’animal avec un mélange racémiqued’omé­prazole, administré par voie orale, n’indiquent pas d’effets sur lafertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’ésoméprazole a une influence mineure sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. Des effets indésirables tels que dessensations vertigineuses (peu fréquent) et une vision trouble (rare) ont étérapportés (voir rubrique 4.8). Les patients affectés ne doivent pas conduireou utiliser de machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Céphalées, douleurs abdominales, diarrhées et nausées sont, entre autres,les effets indésirables qui ont été le plus fréquemment rapportées dans lesétudes cliniques (et également lors de son utilisation après lacommerciali­sation). De plus, le profil de sécurité est similaire pour lesdifférentes formulations, les indications de traitement, les groupes d’âgeset les populations de patients. Aucun effet indésirable liée à la dose n’aété identifié.

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables suivants ont été rapportés ou suspectés au coursdes essais cliniques de l'ésoméprazole et depuis sa mise sur le marché. Aucundes effets n'a été dose-dépendant. Les effets indésirables sont classés parfréquence (très fréquent ³ 1/10 ; fréquent ³ 1/100 à < 1/10 ; peufréquent ³ 1/1 000 à < 1/100 ; rare ³ 1/10 000 à < 1/1 000 ;très rare < 1/10 000 ; fréquence indéterminée (ne peut être estiméesur la base des données disponibles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

A ce jour, l'expérience relative à un surdosage volontaire est trèslimitée. Les symptômes décrits lors d'une prise de 280 mg sont dessymptômes gastro-intestinaux et des signes de fatigue. Des doses uniques de80 mg d'ésoméprazole ont été bien tolérées. Il n'existe pas d'antidotespé­cifique connu. L'ésoméprazole est fortement lié aux protéinesplas­matiques et donc n'est pas aisément dialysable. En cas de surdosage, letraitement sera symptomatique et visera à préserver les fonctions vitales.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Médicaments des troubles de l’acidité,Inhi­biteurs de la pompe à protons, code ATC : A02BC05.

L'ésoméprazole est l'isomère S de l'oméprazole et diminue la sécrétiongastrique acide par un mécanisme d'action spécifiquement ciblé. C'est uninhibiteur spécifique de la pompe à protons au niveau de la cellulepariétale. Les deux isomères R et S de l'oméprazole ont une activitépharma­codynamique similaire.

L'ésoméprazole est une base faible. Il est concentré et converti en formeactive dans l'environnement acide des canalicules sécrétoires des cellulespariétales, où il inhibe l'enzyme H+K±ATPase (la pompe à protons), lasécrétion acide basale et la sécrétion acide stimulée.

Après une prise orale de 20 et 40 mg d'ésoméprazole, l'apparition del'effet anti-sécrétoire survient dans un délai d'une heure. Aprèsadministra­tions répétées de 20 mg d'ésoméprazole en une prise par jourpendant cinq jours, le débit acide maximal obtenu après stimulation par lapentagastrine est réduit en moyenne de 90 % au 5ème jour, 6 à 7 heuresaprès la prise.

Après cinq jours de prises orales de 20 mg et 40 mg d'ésoméprazole, unpH intragastrique supérieur à 4 était maintenu respectivement pendant enmoyenne 13 et 17 heures sur 24 heures chez les patients ayant un refluxgastro-œsophagien symptomatique. Les pourcentages de patients dont le pH est> 4, pendant au moins 8, 12 et 16 heures sont respectivement de 76 %,54 % et 24 % avec 20 mg d'ésoméprazole et de 97 %, 92 % et 56 % avec40 mg d'ésoméprazole.

En utilisant l'aire sous la courbe (ASC) comme paramètre reflétant laconcentration plasmatique, une relation entre l'inhibition de la sécrétiongastrique acide et l'aire sous la courbe (ASC) a été démontrée.

La cicatrisation de l'œsophagite par reflux avec l'ésoméprazole 40 mg estobtenue chez environ 78 % des patients après quatre semaines de traitement etchez 93 % des patients après huit semaines de traitement.

Une semaine de traitement avec ésoméprazole 20 mg deux fois par jourassocié à des antibiotiques appropriés aboutit à une éradication d'H.pylori chez environ 90 % des patients.

Après un traitement d'éradication d'une semaine, il n'est pas nécessairede poursuivre une monothérapie par anti-sécrétoire pour obtenir lacicatrisation et la disparition des symptômes en cas d'ulcère duodénal noncompliqué.

Dans d'une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée versusplacebo, des patients présentant une hémorragie ulcéreuse gastro-duodénaleconfirmée par endoscopie (caractérisée Forrest Ia, Ib, IIa ou IIb, pourrespectivement 9 %, 43 %, 38 % et 10 % des patients) ont été randomiséspour recevoir une solution d'ésoméprazole pour perfusion (n = 375) ou unplacebo (n = 389). Après hémostase endoscopique, les patients recevaient soit80 mg d'ésoméprazole en perfusion intraveineuse de 30 minutes suivie par uneperfusion continue de 8 mg/h d'ésoméprazole pendant 72 heures, soit unplacebo, Après la période initiale de 72 heures, tous les patients recevaient40 mg d'ésoméprazole per os en ouvert pendant 27 jours pour réduire lasécrétion acide. La survenue d’une récidive hémorragique dans les 3 joursétait de 5,9 % dans le groupe traité par ésoméprazole, comparé à 10,3 %dans le groupe placebo. Après 30 jours de traitement, la survenue d’unerécidive hémorragique dans le groupe traité par ésoméprazole était de7,7 % versus 13,6 % dans le groupe placebo.

Au cours du traitement par les anti-sécrétoires, la concentration degastrine dans le sérum augmente en réponse à la réduction de la sécrétiongastrique acide. La CgA augmente également à cause de la diminution del’acidité gastrique. L'augmentation du taux de CgA peut interférer avec lesrésultats des examens pour les tumeurs neuroendocrines. Les données publiéesdisponibles indiquent que les inhibiteurs de la pompe à protons doivent êtrearrêtés entre 5 jours et 2 semaines avant la mesure de la CgA. Cela permetd’obtenir une normalisation des concentrations de CgA qui pourraient êtrefaussement élevées après un traitement par IPP.

Une augmentation du nombre de cellules ECL (cellules enterochromaffin-like)en relation possible avec l'augmentation des concentrations sériques de lagastrine a été observée chez certains patients traités au long cours avecl'ésoméprazole. Les résultats sont considérés comme n’ayant pas designification clinique.

Lors d'un traitement au long cours par les anti-sécrétoires, des kystesglandulaires gastriques ont été rapportés avec une fréquence légèrementaugmen­tée. Ces modifications sont une conséquence physiologique d'uneinhibition prononcée de la sécrétion acide : elles sont bénignes etapparaissent réversibles.

La diminution de la sécrétion acide gastrique, quelle qu'en soit la cause,notamment celle induite par les IPP, augmente la quantité de bactériesgastriques normalement présentes dans le tube digestif. Le traitement par IPPpourrait légèrement augmenter le risque d'infections gastro-intestinales duesà des germes tels que Salmonella et Campylobacter ou possiblement àClostridium difficile chez les patients hospitalisés.

Dans deux études versus ranitidine, utilisée comme comparateur actif, unemeilleure efficacité avec l'ésoméprazole a été démontrée dans lacicatrisation des ulcères gastriques chez les patients traités par AINS, ycompris les inhibiteurs sélectifs de COX-2.

Dans deux études versus placebo, utilisé comme comparateur, une meilleureefficacité avec l'ésoméprazole a été démontrée dans la prévention desulcères gastro-duodénaux chez les patients traités par AINS (âge >60 ans et/ou antécédents d'ulcère), y compris les inhibiteurs sélectifsde COX-2.

Dans une étude réalisée dans une population pédiatrique (enfants âgésde moins de 1 an à 17 ans) atteints de RGO et recevant un traitement par IPPau long cours, 61 % des enfants ont présenté des niveaux faiblesd’hyper­plasie des cellules ECL sans signification clinique connue et sansdéveloppement d'une gastrite atrophique ou de tumeurs carcinoïdes.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'ésoméprazole est instable en milieu acide. Il s'administre par voie oralesous forme de granules gastro-résistants. In vivo, la conversion en isomère Rest négligeable. L'absorption de l'ésoméprazole est rapide, avec un picplasmatique survenant environ 1 à 2 heures après la prise. Labiodisponibilité absolue est de 64 % après administration unique de 40 mg etaugmente à 89 % après administrations répétées d'une prise par jour. Lesvaleurs correspondantes pour 20 mg d'ésoméprazole sont 50 % et 68 %respectivement. La prise d'aliments retarde et diminue l'absorption del'ésoméprazole bien que cela n'ait pas d'influence significative sur l'effetanti-sécrétoire de l'ésoméprazole.

Le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre chez le sujet sainest d'environ 0,22 l/kg de poids corporel. La liaison de l'ésoméprazole auxprotéines plasmatiques est de 97 %.

L'ésoméprazole est totalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP). Lamajeure partie de son métabolisme est dépendante de l'enzyme polymorpheCYP2C19, responsable de la formation des métabolites hydroxy et déméthyl del'ésoméprazole. La partie restante est dépendante d'une autre isoenzymespéci­fique, le CYP3A4, responsable de la formation de sulfone ésoméprazole,prin­cipal métabolite plasmatique.

Les paramètres ci-dessous reflètent principalement la pharmacocinéti­quechez les individus ayant une enzyme CYP2C19 fonctionnelle ou métaboliseursra­pides.

La clairance plasmatique totale est d'environ 17 l/h après une dose uniqueet d'environ 9 l/h après administrations répétées. La demi-vie plasmatiqued'é­limination est d'environ 1,3 heure après administrations répétées d'uneprise par jour. L’ésoméprazole est éliminé totalement du plasma entre deuxadministrations sans tendance à l’accumulation lors d’une prisepar jour.

Les principaux métabolites de l’ésoméprazole n’ont pas d’effet surla sécrétion gastrique acide. Environ 80 % d’une dose d’ésoméprazole­administré par voie orale sont éliminés sous forme de métabolites dans lesurines, le reste étant retrouvé dans les fèces. Moins de 1 % de la moléculemère est retrouvé dans les urines.

La pharmacocinétique de l'ésoméprazole a été étudiée pour des dosesallant jusqu'à 40 mg deux fois par jour. L'aire sous la courbe desconcentrations plasmatiques (ASC) augmente avec des administrations répétéesd'éso­méprazole. Cette augmentation est dose-dépendante et résulte en uneaugmentation supérieure à la dose-proportionnalité de l'aire sous la courbeaprès administrations répétées. Cet effet temps-dépendant etdose-dépendant est dû à une diminution du métabolisme de premier passage etde la clairance systémique probablement causée par une inhibition de l'enzymeCYP2C19 par l'ésoméprazole et/ou son métabolite sulfone.

Métaboliseurs lents

Environ 2,9 ± 1,5 % de la population sont déficients en enzyme CYP2C19foncti­onnelle et sont appelés métaboliseurs lents. Chez ces individus, lemétabolisme de l'ésoméprazole est probablement catalysé principalement parle CYP3A4. Après administrations répétées d'une prise par jour de 40 mgd'ésomépra­zole, la moyenne de l'aire sous la courbe des concentration­splasmatiques (ASC) est environ 100 % plus élevée chez les métaboliseurslents que chez les sujets ayant une enzyme CYP2C19 fonctionnelle (métaboliseur­srapides). Le pic plasmatique moyen est augmenté d'environ 60 %.

Ces observations n'ont pas de conséquence sur la posologie del'ésoméprazole.

Sexe

Après administration d'une dose unique de 40 mg d'ésoméprazole, lamoyenne de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques est d'environ30 % supérieure chez la femme comparativement à l'homme. Aucune différenceentre les sexes n'a été observée après administrations répétéesquoti­diennes d'ésoméprazole. Ces observations n'ont pas de conséquence sur laposologie de l'ésoméprazole.

Insuffisance hépatique

Le métabolisme de l'ésoméprazole des patients ayant une insuffisancehé­patique légère à modérée peut être altéré. Le taux de métabolisationest diminué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère,résultant en un doublement de l'aire sous la courbe des concentration­splasmatiques de l'ésoméprazole. Par conséquent, une dose maximale de 20 mgne doit pas être dépassée chez les patients ayant une insuffisance hépatiquesévère. L'ésoméprazole et ses principaux métabolites ne montrent pas detendance à l'accumulation avec une seule prise par jour.

Insuffisance rénale

Aucune étude n'a été réalisée chez les patients ayant une fonctionrénale altérée. Comme le rein est responsable de l'élimination desmétabolites de l'ésoméprazole mais pas de l'élimination de la moléculemère, le métabolisme de l'ésoméprazole n'est pas modifié chez les patientsavec insuffisance rénale.

Sujets âgés

Le métabolisme de l'ésoméprazole n'est pas significativement modifié chezle sujet âgé (71–80 ans).

Adolescents de 12 à 18 ans :

Après administration de doses répétées de 20 mg et 40 mgd'ésomépra­zole, l'exposition totale (ASC) et le temps d'atteinte desconcentrations plasmatiques maximales (tmax) chez les enfants de 12 à 18 anssont similaires à ceux observés chez les adultes avec les deux dosesd'ésomépra­zole.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et dedéveloppement n'ont pas révélé de risque particulier chez l'homme. Leseffets indésirables suivants n’ont pas été observés dans les étudescliniques, mais ont été constatés chez des animaux soumis à des niveauxd’exposition semblables à ceux utilisés pour l’homme et pourraient avoirune signification clinique :

Les études de cancérogénèse chez le rat avec le mélange racémique ontmontré une hyperplasie des cellules ECL gastriques et des tumeurs carcinoïdes.Chez le rat, ces modifications gastriques sont le résultat d'unehypergas­trinémie prolongée et importante, secondaire à la réduction de lasécrétion gastrique acide et sont observées chez cet animal lors detraitement au long cours avec des inhibiteurs de la sécrétion acide.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Sphères de sucre (saccharose et amidon de maïs)

Hypromellose

Emulsion de diméthicone à 35 % contenant du diméthicone, dup-hydroxybenzoate de propyle (E216), du p-hydroxybenzoate de méthyle (E218), del’acide sorbique, du benzoate de sodium, du monolaurate de polyéthylèneglycol sorbitan, de l’octylphénoxy-polyéthoxy-éthanol et dupropylène glycol

Polysorbate 80

Mannitol

Monoglycérides diacétylés

Talc

Copolymère d’acide méthacrylique et d’acrylate d’éthyle (1:1)dispersion à 30 % contenant un copolymère d’acide méthacrylique etd’acrylate d’éthyle, du laurylsulfate de sodium et du polysorbate 80.

Citrate de triéthyle

Macrogolglycérides stéariques

Oxyde de fer noir (E172)

Gomme laque

Oxyde de fer jaune (E172)

Dioxyde de titane (E171)

Gélatine

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Plaquettes :

2 ans

Flacons :

Avant ouverture du flacon : 2 ans

Après ouverture du flacon : 3 mois

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Conserver le flacon soigneusement fermé, à l’abri de l'humidité(flacon). A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri del’humidité (plaquette).

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en PEHD avec capsule de déshydratant (gel de silice) et bouchon en PPblanc. Le flacon est doté d’un opercule en aluminium scellé parinduction.

Conditionnement : 28, 30, 90 ou 98 gélules.

Plaquettes constituées d'un film en PA-Aluminium-PVC/Aluminium.

Conditionnement : 7, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 ou100 gélules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

1. Ajouter le contenu d’une gélule dans environ 25 ml ou 50 ml d’eau.(Pour certaines sondes, un volume de 50 ml d'eau est nécessaire pour disperserles granules afin d'éviter l'obstruction de la sonde). Mélanger.

2. Remplir une seringue avec la suspension et ajouter environ5 ml d’air.

3. Remuer immédiatement la seringue pendant environ 2 minutes pourdisperser les granules.

4. Maintenir la seringue embout en l'air et vérifier que l'embout n'est pasobstrué par la dispersion.

5. Raccorder la sonde sur la seringue en maintenant la position décriteci-dessus.

6. Agiter la seringue, puis la positionner embout vers le bas. Injecterimmédi­atement 5–10 ml dans la sonde. Puis repositionner la seringue emboutvers le haut et l'agiter (la seringue doit être maintenue position embout versle haut afin d'empêcher l'obstruction de l'embout).

7. Retourner la seringue embout vers le bas et injecter immédiatement ànouveau 5–10 ml dans la sonde. Répéter cette opération jusqu'à ce que laseringue soit vide.

8. Remplir de nouveau la seringue avec 25 ml d'eau et 5 ml d'air etrépéter l'étape 6, si nécessaire, afin de ne laisser aucun résidu dans laseringue. Pour certaines sondes, un volume de 50 ml d'eau est nécessaire.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIREES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 497 206 5 1: 7 gélules gastro-résistantes sous plaquettes(PA-Aluminium-PVC/Aluminium).

· 34009 497 207 1 2: 14 gélules gastro-résistantes sous plaquettes(PA-Aluminium-PVC/Aluminium).

· 34009 497 208 8 0: 28 gélules gastro-résistantes sous plaquettes(PA-Aluminium-PVC/Aluminium).

· 34009 579 055 0 7: 50 gélules gastro-résistantes sous plaquettes(PA-Aluminium-PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

Retour en haut de la page