ESOMEPRAZOLE MYLAN 40 mg, gélule gastro-résistante - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ESOMEPRAZOLE MYLAN 40 mg, gélule gastro-résistante

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 40 mg d’ésoméprazole (sous forme de magnésiumdihy­draté).

Excipients à effet notoire: chaque gélule contient 16,08 mg de saccharose,3,65 mi­crogrammes de méthyl-p-hydroxybenzoate (E218), 1,1 microgrammes depropyl-p-hydroxybenzoate (E216) et 3,7 microgrammes de benzoate de sodium.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule gastro-résistante.

Gélule avec une tête jaune opaque et un corps jaune opaque avec uneimpression en noir « 40 mg » sur tête et corps. La gélule contient desmicrogranules sphériques de couleur jaunâtre à grisâtre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Les gélules de ESOMEPRAZOLE MYLAN sont indiquées dans :

Adultes :

· Reflux gastro-œsophagien (RGO)

o Traitement de l'œsophagite érosive par reflux

o Traitement d'entretien et prévention des récidives après cicatrisationd'une œsophagite par reflux gastro-œsophagien

o Traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien (RGO)

· En association à une antibiothérapie appropriée, éradication deHelicobacter py­lori

o pour cicatrisation de l'ulcère duodénal en cas d'infection parHelicobacter pylori et

o prévention de la récidive de l'ulcère gastro-duodénal en casd'infection par Helicobacter pylori.

· Patients chez lesquels un traitement anti-inflammatoire non stéroïdien(AINS) doit être poursuivi:

o Cicatrisation des ulcères gastriques associés à la prise d'AINS.

o Prévention des ulcères gastro-duodénaux associés à la prise d'AINS,chez les patients à risque.

· Poursuite du traitement après prévention par voie intraveineuse de larécidive hémorragique d'un ulcère gastro-duodénal.

· Traitement du syndrome de Zollinger-Ellison.

Adolescents à partir de l'âge de 12 ans

· Reflux gastro-œsophagien érosif (RGO)

o Traitement de l'œsophagite érosive par reflux.

o Traitement d'entretien et prévention des récidives après cicatrisationd'une œsophagite par reflux gastro-œsophagien.

o Traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien (RGO).

· En association à des antibiotiques dans le traitement de l'ulcèreduodénal dû à Helicobacter pylori.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

· Reflux gastro-œsophagien (RGO) :

o Traitement de l'œsophagite érosive par reflux

40 mg une fois par jour pendant 4 semaines.

Un traitement supplémentaire de 4 semaines est recommandé chez lespatients dont l'œsophagite n'est pas cicatrisée ou dont les symptômespersis­tent.

o Traitement d'entretien et prévention des récidives après cicatrisationd'une œsophagite par reflux gastro-œsophagien

20 mg une fois par jour.

o Traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien (RGO)

20 mg une fois par jour chez les patients sans œsophagite. Si lessymptômes persistent après 4 semaines, des investigations complémentaires­peuvent être nécessaires. Après résolution symptomatique, 20 mg une foispar jour administré à la demande, en fonction des besoins, permet d'assurer lecontrôle des récidives symptomatiques. Chez les patients traités par un AINS,susceptibles de développer un ulcère gastro-duodénal, l'administration à lademande n'est pas recommandée pour le contrôle ultérieur des symptômes.

· En association à une antibiothérapie appropriée, éradication deHelicobacter pylori pour

o cicatrisation de l'ulcère duodénal en cas d'infection par Helicobacterpy­lori et

o prévention de la récidive de l'ulcère gastro-duodénal en casd'infection par Helicobacter pylori,

20 mg de ESOMEPRAZOLE MYLAN associé à amoxicilline 1 g et àclarithromycine 500 mg, le tout deux fois par jour pendant 7 jours.

· Patients chez lesquels un traitement anti-inflammatoire non stéroïdien(AINS) doit être poursuivi

Cicatrisation des ulcères gastriques associés à la prise d'AINS : la dosehabituelle est de 20 mg une fois par jour. La durée de traitement est de 4 à8 semaines.

Prévention des ulcères gastro-duodénaux associés à la prise d'AINS chezles patients à risque : 20 mg une fois par jour.

· Poursuite du traitement après prévention par voie intraveineuse de larécidive hémorragique d'un ulcère gastro-duodénal

40 mg une fois par jour pendant 4 semaines après prévention par voieintraveineuse de la récidive hémorragique d'un ulcère gastro-duodénal.

· Traitement du syndrome de Zollinger-Ellison

La dose initiale recommandée est de 40 mg deux fois par jour. La posologiedoit être ajustée individuellement et le traitement poursuivi aussi longtempsque nécessaire cliniquement. Sur la base des données cliniques disponibles, lamajorité des patients est contrôlée avec des doses entre 80 et 160 mgd'ésomé­prazole par jour. Pour des posologies supérieures à 80 mg par jour,la dose journalière devra être divisée et donnée en 2 prises.

Populations spécifiques

Patients atteints d’une Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale.En raison de l'expérience limitée chez les patients atteints d'insuffisance­rénale sévère, l'utilisation devra être prudente chez ces patients (voirrubrique 5.2).

Patients atteints d’une Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentantune insuffisance hépatique légère à modérée. Il convient de ne pasdépasser la dose maximale de 20 mg d’ésoméprazole chez les patients ayantune insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2).

Sujets âgées

Aucune adaptation posologique chez le sujet âgé.

Population pédiatrique

Adolescents à partir de l'âge de 12 ans

· Reflux Gastro -Œsophagien (RGO)

o Traitement de l’œsophagite érosive par reflux

40 mg une fois par jour pendant 4 semaines.

Un traitement additionnel de 4 semaines est recommandé chez les patientsdont l’œsophagite n’est pas cicatrisée ou dont les symptômespersis­tent.

o Traitement d'entretien et prévention des récidives après cicatrisationd'une œsophagite par reflux gastro-œsophagien,

20 mg une fois par jour.

o Traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien (RGO)

20 mg une fois par jour chez les patients sans œsophagite. Si lessymptômes persistent après 4 semaines, des investigations complémentaires­peuvent être nécessaires. Après résolution symptomatique, 20 mg une foispar jour administré à la demande, en fonction des besoins, permet d'assurer lecontrôle des récidives symptomatiques.

Traitement de l'ulcère duodénal dû à une infection par Helicobacterpylori:

Lors du choix des antibiotiques à utiliser, il conviendra de tenir comptedes recommandations officielles nationales, régionales et locales, concernantla résistance bactérienne, la durée du traitement (le plus souvent 7 jours,mais cette durée peut atteindre parfois 14 jours), et l'utilisation adéquatede ces antibiotiques. Le traitement devra être surveillé par unspécialiste.

La posologie recommandée est la suivante:

Enfants de moins de 12 ans

ESOMEPRAZOLE MYLAN ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de12 ans en l'absence de données disponibles.

Les gélules doivent être avalées entières avec une boisson. Elles nedoivent pas être mâchées ni croquées.

Chez les patients ayant des difficultés pour avaler, les gélules peuventaussi être ouvertes et leur contenu dispersé dans un demi-verre d'eau nongazeuse. Aucun autre liquide ne doit être utilisé car l'enrobage entériquepeut être dissous. Remuer et boire le liquide avec les granules immédiatementou dans les 30 minutes qui suivent. Rincer le verre avec un demi-verre d'eau etle boire. Les granules ne doivent pas être mâchés ni croqués.

Pour les patients ne pouvant pas avaler, le contenu des gélules peut êtredispersé dans de l'eau non gazeuse et administré par sonde gastrique. Il estimportant de s'assurer préalablement et minutieusement que la sonde et laseringue choisies sont appropriées. Pour la préparation et l'administrationpar sonde gastrique, se reporter à la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, aux dérivés benzimidazolés ou àl'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

L'ésoméprazole ne doit pas être administré de façon concomitante avec lenelfinavir (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En présence de tout symptôme alarmant suivant (tel que perte de poidsimportante et involontaire, vomissements répétés, dysphagie, hématémèse ouméléna) et en cas de suspicion ou de présence d'un ulcère gastrique,l'é­ventualité d'une lésion maligne doit être écartée car la prised’ésoméprazole peut atténuer les symptômes et retarder le diagnostic.

Traitement à long terme

Les patients recevant un traitement d'entretien (et ceux, plusparticulière­ment, traités pendant plus d'un an) doivent être suivisrégulière­ment.

Traitement à la demande

Les patients ayant un traitement à la demande doivent être avertis de lanécessité de contacter leur médecin en cas de modification de leursymptomato­logie.

Eradication de Helicobacter pylori

En cas de prescription de l'ésoméprazole pour une éradication deHelicobacter pylori, les interactions médicamenteuses possibles de tous lescomposants du traitement d'éradication doivent être prises en considération.La clarithromycine est un puissant inhibiteur du CYP3A4 et donc, lescontre-indications et les interactions de la clarithromycine doivent êtreprises en compte lorsqu'un traitement d'éradication est pris concomitammentavec des médicaments métabolisés par le CYP3A4, tel que le cisapride.

Infections gastro-intestinales

Un traitement par des inhibiteurs de la pompe à protons peut conduire à unelégère augmentation du risque d’infections gastro-intestinales, telles queSalmonella et Campylobacter (voir rubrique 5.1).

Absorption de la vitamine B12

L’ésoméprazole, comme tous médicaments anti-acides, peut diminuerl’absor­ption de la vitamine B12 (cyanocobalamine) en raison d’une hypo- ouachlorhydrie. Ceci doit être pris en compte chez les patients ayant de faiblesréserves ou un facteur de risque d’absorption réduite en vitamine B12 lorsde thérapies à long terme.

Hypomagnésémie

Des cas d’hypomagnésémie sévères ont été rapportés chez les patientstraités par des Inhibiteurs de la Pompe à Protons (IPPs) commel’ésomépra­zole. Des symptômes graves d’hypomagnésémie, tels quefatigue, tétanie, délires, convulsions, vertiges et trouble ventriculaire durythme cardiaque peuvent survenir mais leur survenue peut aussi êtreprogressive et ils peuvent passer inaperçus. Chez la plupart des patientsconcernés l’hypomagnésémie peut être améliorée par une supplémentationen magnésium et l’arrêt de l’IPP.

Pour les patients nécessitant un traitement prolongé avec un IPP ou prenantun IPP et de la digoxine ou un d’autre médicament pouvant provoquer unehypomagnésémie (par exemple un diurétique), le professionnel de santé doitprévoir de doser de le magnésium avant d’initier le traitement par IPP etensuite de façon régulière pendant toute la durée du traitement.

Risque de fracture

Les inhibiteurs de la pompe à protons, en particulier lorsqu'il sontadministrés à des doses élevées et sur une longue période (> 1 an),peuvent augmenter légèrement le risque de fracture de la hanche, du poignet etdu rachis, principalement chez les personnes âgées ou chez les personnesprésentant des facteurs de risque connus. Des études observationne­llessuggèrent une augmentation du risque global de fracture de 10 à 40 % en lienavec les IPP. D'autres facteurs de risque pourraient toutefois intervenir danscette augmentation. Les patients présentant un risque d’ostéoporose doiventêtre traités selon les recommandations officielles en vigueur et doiventrecevoir un apport adéquat en vitamine D et en calcium.

Lupus érythémateux cutané subaigu (LECS)

Les inhibiteurs de la pompe à protons sont associés à des cas trèsoccasionnels de LECS. Si des lésions se développent, notamment sur les zonescutanées exposées au soleil, et si elles s'accompagnent d'arthralgie, lepatient doit consulter un médecin rapidement et le professionnel de santé doitenvisager d'arrêter ésoméprazole. La survenue d’un LECS après traitementpar un inhibiteur de la pompe à protons peut augmenter le risque de LECS avecd'autres inhibiteurs de la pompe à protons.

Associations avec d’autres médicaments

L’administration concomitante d’ésoméprazole avec l’atazanavirn’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). Si l’association del’atazanavir avec un inhibiteur de la pompe à protons est jugéeindispensable, une surveillance clinique étroite est recommandée enassociation avec une augmentation de la dose d’atazanavir à 400 mg avec100 mg de ritonavir ; la dose de 20 mg d’ésoméprazole ne doit pas êtredépassée.

L’ésoméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Au début et à la find’un traitement avec l’ésoméprazole, le risque d’interactions avec lesproduits métabolisés par le CYP2C19 doit être envisagé. Une interactionentre le clopidogrel et l’ésoméprazole a été observée (voir rubrique4.5). La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Parprécaution, l’utilisation concomitante d’ésoméprazole et de clopidogreldoit être déconseillée.

Lors de la prescription d’ésoméprazole pour un traitement de la demande,les interactions avec les autres médicaments doivent être envisagées, enraison des fluctuations des concentrations plasmatiques de l'ésoméprazole.Voir section 4.5.

Interférence avec les tests de laboratoire

L’augmentation du taux Chromogranine A (CgA) peut interférer avec lestests réalisés pour l’exploration des tumeurs neuroendocrines. Afind’éviter cette interférence, le traitement par ésoméprazole doit êtreinterrompu au moins 5 jours avant de mesurer le taux de CgA (voir rubrique5.1). Si les taux de CgA et de gastrine ne sont pas normalisés après la mesureinitiale, les mesures doivent être répétées 14 jours après l’arrêt dutraitement par inhibiteur de la pompe à protons.

Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseilléechez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose ou un déficit ensucrase/iso­maltase.

Ce médicament contient des parahydroxyben­zoates et peut provoquer desréactions allergiques (éventuellement retardées).

Ce médicament contient 0,0037 mg de benzoate de sodium dans chaque gélulede 40 mg.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium par gélule ( 23 mg),c’est-à-dire qu’il est « essentiellement sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Effets de l'ésoméprazole sur la pharmacocinétique des autresmédicaments

Inhibiteurs de la protéase

Des interactions entre l’oméprazole et certains inhibiteurs de laprotéase ont été rapportées. L’importance clinique et les mécanismes deces interactions ne sont pas toujours connus. L’augmentation du pH gastriquedurant le traitement avec l’oméprazole pourrait modifier l’absorption desinhibiteurs de la protéase. D’autres mécanismes d’interactions potentielspou­rraient impliquer une inhibition du CYP2C19. Pour l’atazanavir et lenelfinavir, des diminutions des taux plasmatiques ont été rapportées lors del’administration concomitante avec l’oméprazole et la co-administrationn’est donc pas recommandée. L'administration concomitante d’oméprazole(40 mg une fois par jour) et d'atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg, chez desvolontaires sains, a entraîné une diminution substantielle des concentration­splasmatiques d'atazanavir (approximativement une diminution de 75 % de l'ASCCmax et Cmin). L'augmentation de la dose d’atazanavir à 400 mg n'a pascompensé l'effet de l'oméprazole sur les concentrations plasmatiquesd'a­tazanavir. L'administration concomitante d’oméprazole (20 mg une prisepar jour) et d'atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg, chez des volontaires sains,a entraîné une diminution de 30% de l’exposition d’atazanavir encomparaison de l’exposition observée après administration de l'atazanavir300 mg/ritonavir 100 mg (une prise par jour) sans oméprazole 20 mg. Laco-administration d’oméprazole (40 mg une prise par jour) a entraîné unediminution de 36–39% des ASC, Cmax et Cmin moyens du nelfinavir et de 75–92%des ASC, Cmax et Cmin moyens de son métabolite actif M8. Du fait de lasimilarité des effets pharmacodynamiques et des propriétésphar­macocinétiques de l'oméprazole et de l'ésoméprazole, une administration­concomitante d'ésoméprazole et d'atazanavir n'est pas recommandée (voirsection 4.4), et une administration concomitante d'ésoméprazole et denelfinavir est contre-indiquée (voir section 4.3).

Pour le saquinavir (associé au ritonavir), une augmentation des tauxplasmatiques (80–100%) a été rapportée lors de l’administrati­onconcomitante avec l’oméprazole (40 mg une prise par jour). Un traitement paroméprazole (20 mg une prise par jour) n’a pas eu d’effet surl’exposition de darunavir (associé au ritonavir), ni sur l’expositiond’am­prénavir (associé au ritonavir). Un traitement par ésoméprazole 20 mgune prise par jour n’a pas eu d’effet sur l’exposition d’amprénavir(as­socié ou non au ritonavir). Un traitement par oméprazole 40 mg en uneprise par jour n’a pas eu d’effet sur l’exposition de lopinavir (associéau ritonavir).

Méthotrexate

Une augmentation des concentrations de méthotrexate a été observée chezcertains patients en cas d’administration concomitante de méthotrexate avecles inhibiteurs de la pompe à protons (IPP). Lors de l'administration de fortesdoses de méthotrexate, un arrêt provisoire du traitement par ésoméprazolepeut être nécessaire.

Tacrolimus

Une augmentation des concentrations sériques de tacrolimus a été observéelors d’une administration concomitante avec l’ésoméprazole. Unesurveillance renforcée des concentrations de tacrolimus ainsi que de lafonction rénale (clairance de la créatinine) doit être effectuée, et laposologie du tacrolimus doit être ajustée si nécessaire.

Médicaments dont l’absorption est dépendante du pH

L’inhibition de l’acidité gastrique au cours du traitement avecl’ésoméprazole et d’autres IPP pourrait diminuer ou augmenterl’ab­sorption de médicaments si celle-ci est dépendante du pH gastrique.

Comme avec les autres médicaments qui diminuent l’acidité intragastriqu­e,l’absorption de certains médicaments, tels que le kétoconazole,l’i­traconazole et l’erlotinib peut être diminuée alors que l’absorptionde médicaments tels que la digoxine peut augmenter pendant le traitement parésoméprazole. Un traitement concomitant avec de l’oméprazole (20 mg parjour) et de la digoxine chez des sujets sains a augmenté la biodisponibilitéde la digoxine de 10 % (jusqu’à 30 % chez deux des dix sujets). Latoxicité de la digoxine a été rarement rapportée. Cependant une attentionparti­culière doit être portée lorsque l’ésoméprazole est donné à fortesdoses chez des patients âgés. La surveillance thérapeutique de la digoxinedoit donc être renforcée.

Médicaments métabolisés par le CYP2C19

L'ésoméprazole inhibe le CYP2C19, principal enzyme de métabolisation del'ésoméprazole. De ce fait, lors d'une administration concomitante avec desmédicaments métabolisés par le CYP2C19, tels que le diazépam, le citalopram,l'i­mipramine, la clomipramine, la phénytoïne, etc, les concentration­splasmatiques de ces médicaments peuvent être augmentées et une réduction desdoses peut être nécessaire. Ceci doit être particulièrement pris en comptelorsque l'ésoméprazole est prescrit pour un traitement à la demande.

Diazépam

Une administration concomitante de 30 mg d'ésoméprazole entraîne unediminution de 45 % de la clairance du diazépam, métabolisé par leCYP2C19.

Phénytoïne

L'administration concomitante de 40 mg d'ésoméprazole conduit à uneaugmentation de 13 % des concentrations plasmatiques de phénytoïne chez lespatients épileptiques. Il est recommandé de surveiller les concentration­splasmatiques de la phénytoïne lors de la mise en œuvre ou à l'arrêt dutraitement avec l'ésoméprazole.

Voriconazole

L'oméprazole (à la dose de 40 mg en une prise par jour) a entraîné uneaugmentation des concentrations plasmatiques de voriconazole (un substrat duCYP2C19), avec Cmax et ASCt augmentées respectivement de 15 et 41 %.

Cilostazol

Comme l'oméprazole, l'ésoméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Dans uneétude croisée, l'oméprazole, administré à la dose de 40 mg à des sujetssains a augmenté la Cmax et l'ASC du cilostazol de 18% et 26% respectivement,et de l'un de ses métabolites actifs de 29% et 69% respectivement.

Cisapride

Chez les volontaires sains, l’administration concomitante de 40 mgd’ésoméprazole et de cisapride conduit à une augmentation de 32 % del’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) et à uneprolongation de 31 % de la demi-vie d’élimination (t1/2) sans augmentationsig­nificative du pic plasmatique du cisapride. Le léger allongement del’espace QTc observé après administration du cisapride seul n’est pasmajorée lors de l’administration concomitante du cisapride avecl’ésoméprazole (voir rubrique 4.4).

Warfarine

Un essai clinique a montré que lors de l'administration de 40 mgd'ésoméprazole chez les patients traités par warfarine, les temps decoagulation restent dans les valeurs normales. Cependant depuis la mise sur lemarché, quelques cas d'élévation de l'INR cliniquement significatifs ontété rapportés lors d'un traitement concomitant. Une surveillance estrecommandée à l'initiation et à la fin du traitement concomitant del'ésoméprazole avec la warfarine ou d'autres dérivés coumariniques.

Clopidogrel

Les résultats d’études chez des sujets sains ont montré une interactionphar­macocinétique (PK)/ pharmacodynamique (PD) entre le clopidogrel (dose decharge de 300 mg/ dose de maintenance 75 mg par jour) et l’ésoméprazole(40 mg/jour par voie orale), entraînant une diminution d’environ 40% del'exposition au métabolite actif du clopidogrel et une diminution d’environ14% de l'inhibition maximale de l’agrégation plaquettaire (induite parl'ADP).

Dans une étude chez des sujets sains, une diminution de l’expositiond’en­viron 40% du métabolite actif du clopidogrel a été observée lors de laprise d’une association fixe d’ésoméprazole 20 mg et d’acideacétyl­salicylique (AAS) 81 mg avec du clopidogrel en comparaison avec leclopidogrel seul. Cependant, les niveaux maximum d’inhibition del’agrégation plaquettaire (induite par l’ADP) chez ces patients étaientidentiques dans le groupe clopidogrel et le groupe clopidogrel + associationfixe (ésoméprazole + acide acétylsalicylique).

Des données contradictoires sur les conséquences cliniques d'uneinteraction PK/PD de l'ésoméprazole en termes d'événements cardiovascula­iresmajeurs ont été observées à partir d’études à la fois observationnelleset cliniques. Par mesure de précaution, une utilisation concomitante declopidogrel doit être déconseillée.

Médicaments étudiés sans interaction cliniquement significative

Amoxicilline et quinidine

L'ésoméprazole n'a pas d'effet cliniquement significatif sur lapharmacocinétique de l'amoxicilline ou de la quinidine.

Naproxène ou rofécoxib

Des études à court terme évaluant l'administration concomitanted'é­soméprazole avec du naproxène ou du rofécoxib n'ont pas montréd'interaction pharmacocinétique cliniquement significative.

Effets des autres médicaments sur la pharmacocinétique del'ésoméprazole

Médicaments qui inhibent le CYP2C19 et/ou le CYP3A4

L'ésoméprazole est métabolisé par le CYP2C19 et le CYP3A4.L'admi­nistration concomitante d'ésoméprazole avec un inhibiteur du CYP3A4, laclarithromycine (500 mg deux fois par jour) conduit à un doublement del'exposition (ASC) de l'ésoméprazole. L'administration concomitanted'é­soméprazole et d'un inhibiteur combiné du CYP2C19 et du CYP3A4, peutentraîner une augmentation de plus du double de l'exposition àl'ésoméprazole.

Le voriconazole, inhibiteur des CYP2C19 et CYP3A4 a entraîné uneaugmentation de l'AUCτ de l'oméprazole de 280 %. Un ajustement systématiqueré­gulier de la dose d'ésoméprazole n'est pas nécessaire dans l'une oul'autre de ces situations. Cependant, un ajustement de la dose doit êtreenvisagé chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, et si untraitement au long cours est indiqué.

Médicaments qui induisent le CYP2C19 et/ou le CYP3A4

Les médicaments connus pour induire le CYP2C19 ou CYP3A4 ou les deux (commela rifampicine ou le millepertuis) peuvent entraîner une diminution des tauxsériques d’ésoméprazole par augmentation du métabolisme del’ésoméprazole.

Les études d’interactions ont uniquement été réalisées chez lesadultes.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données cliniques lors de grossesses exposées à l’ésoméprazolesont insuffisantes. Les données issues d'études épidémiologiques sur unnombre élevé de grossesses exposées à l'oméprazole, mélange racémique,n'ont révélé aucun effet malformatif ni fœtotoxique. Les études chezl'animal avec l'ésoméprazole n'ont révélé aucun effet direct ou indirectmalformatif ou fœtotoxique.

Les études chez l'animal avec le mélange racémique n'ont pas montréd'effets délétères directs ou indirects quant à la grossesse, l'accouchementou le développement postnatal. ESOMEPRAZOLE MYLAN doit être prescrit avecprécaution au cours de la grossesse.

Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et1000 grossesses) n’a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxiquepour le fœtus ou le nouveau-né dû à l’ésoméprazole.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidenced’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voirrubrique 5.3)

L'excrétion dans le lait maternel de l'ésoméprazole n'est pas connue. Iln'y pas d'étude chez la femme allaitante. En conséquence, ESOMEPRAZOLE MYLANne doit pas être utilisé au cours de l'allaitement.

Des études conduites chez l’animal avec un mélange racémiqued’omé­prazole, administré par voie orale, n’indiquent pas d’effets sur lafertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’ésoméprazole a une influence mineure sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. Des effets indésirables tels que desétourdissements (peu fréquent) et une vision trouble (rare) ont étérapportés (voir rubrique 4.8). Les patients affectés ne devraient pas conduireou utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Maux de tête, douleur abdominale, diarrhées et nausées sont, entre autres,les réactions qui ont été le plus fréquemment rapportées dans les étudescliniques (et également lors de son utilisation en post-commercialisation). Deplus, le profil de sécurité est similaire pour les différentes formulations,les indications de traitement, les groupes d’âges et les populations depatients. Aucune réaction indésirable liée à la dose n’a étéidentifiée.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés ou suspectés au coursdes essais cliniques de l'ésoméprazole et depuis sa mise sur le marché. Aucundes effets n'a été dose-dépendant. Les effets indésirables sont classés parfréquence (très fréquent >1/10, fréquent ≥ 1/100, < 1/10), peufréquent (≥ 1/1 000, <1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000, trèsrare < 1/10 000, fréquence non déterminée (ne peut pas être estiméed’après les données disponibles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

A ce jour, l'expérience relative à un surdosage volontaire est trèslimitée. Les symptômes décrits lors d'une prise de 280 mg sont dessymptômes gastro-intestinaux et des signes de fatigue.

Des doses uniques d’ésoméprazole de 80 mg par jour ont été bientolérées. Il n'existe pas d'antidote spécifique connu. L'ésoméprazole estfortement lié aux protéines plasmatiques et donc n'est pas aisémentdialysable. En cas de surdosage, le traitement sera symptomatique et visera àpréserver les fonctions vitales.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : médicaments pour les troubles liés àl’acidité, inhibiteurs de la pompe à protons, code ATC : A02BC05.

L'ésoméprazole est l'isomère S de l'oméprazole et diminue la sécrétiongastrique acide par un mécanisme d'action spécifiquement ciblé. C'est uninhibiteur spécifique de la pompe à protons au niveau de la cellulepariétale. Les deux isomères R et S de l'oméprazole ont une activitépharma­codynamique similaire.

L'ésoméprazole est une base faible. Il est concentré et converti en formeactive dans l'environnement acide des canalicules sécrétoires des cellulespariétales, où il inhibe l'enzyme H+K±ATPase (la pompe à protons), lasécrétion acide basale et la sécrétion acide stimulée.

Après une prise orale de 20 et 40 mg d'ésoméprazole, l'apparition del'effet anti-sécrétoire survient dans un délai d'une heure. Aprèsadministra­tions répétées de 20 mg d'ésoméprazole en une prise par jourpendant 5 jours, le débit acide maximal de sécrétion gastrique obtenu aprèsstimulation par la pentagastrine est réduit en moyenne de 90 % au 5ème jour,6 à 7 heures après la prise.

Après 5 jours de prises orales de 20 mg et 40 mg d'ésoméprazole, un pHintragastrique supérieur à 4 était maintenu respectivement pendant enmoyenne 13 et 17 heures sur 24 heures chez les patients ayant un refluxgastro-œsophagien (RGO) symptomatique. Les pourcentages de patients dont le pHest > 4, pendant au moins 8, 12 et 16 heures sont respectivement de 76 %,54 % et 24 % avec 20 mg d'ésoméprazole et de 97 %, 92 % et 56 % avec40 mg d'ésoméprazole.

En utilisant l'aire sous la courbe (ASC), comme paramètre reflétant laconcentration plasmatique, une relation entre l'inhibition de la sécrétiongastrique acide et l'aire sous la courbe (ASC) a été démontrée.

La cicatrisation de l'œsophagite par reflux avec l'ésoméprazole 40 mg estobtenue chez environ 78 % des patients après 4 semaines de traitement et chez93 % des patients après 8 semaines de traitement.

Une semaine de traitement avec ésoméprazole 20 mg deux fois par jourassocié à des antibiotiques appropriés, aboutit à une éradicationd’He­licobacter pylori chez environ 90 % des patients.

Après un traitement d'éradication d'une semaine, il n'est pas nécessairede poursuivre une monothérapie par anti-sécrétoire pour obtenir lacicatrisation et la disparition des symptômes en cas d'ulcère duodénal noncompliqué.

Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée versusplacebo, des patients avec une hémorragie d’un ulcère gastro-duodénalconfirmée par endoscopie (Forrest Ia, Ib, IIa ou IIb pour respectivement 9%,43%, 38% et 10% des patients) ont été randomisés pour recevoir une solutiond’éso­méprazole en perfusion (n=375) ou un placebo (n=389). Après hémostaseendos­copique, les patients recevaient soit 80 mg d'ésoméprazole en perfusionintra­veineuse de 30 minutes suivi par une perfusion continue de 8 mg/h pendant72 heures, soit un placebo. Après la période initiale de 72 heures, tous lespatients recevaient de l'ésoméprazole 40 mg per os en ouvert pendant27 jours pour supprimer la sécrétion acide. La survenue d'une récidivehémorra­gique dans les 3 jours était de 5,9% dans le groupe traité parl’ésoméprazole, comparé à 10,3% dans le groupe placebo. Après 30 joursde traitement, la survenue d'une récidive hémorragique dans le groupe traitépar l’ésoméprazole était de 7,7% versus 13,6% dans le groupe placebo.

Pendant le traitement par des médicaments anti-sécrétoires, laconcentration sérique de gastrine augmente en réaction à la diminution de lasécrétion gastrique acide. De même, le taux de CgA augmente à cause de ladiminution de l’acide gastrique. L’augmentation du taux de CgA peutinterférer avec les tests réalisés pour l’exploration des tumeursneuroen­docrines.

D’après des données publiées, la prise d’inhibiteurs de la pompe àprotons devrait être interrompue entre 5 jours et 2 semaines avant de mesurerle taux de CgA. Le but est de permettre un retour à la normale des taux de CgAqui auraient été artificiellement augmentés par la prise d’IPP.

Une augmentation du nombre de cellules ECL en relation possible avecl'augmentation des concentrations sériques de la gastrine a été observéechez les enfants et les adultes traités au long cours avecl'ésoméprazole.

Lors d'un traitement au long cours par les anti-sécrétoires, des kystesglandulaires gastriques ont été rapportés avec une fréquence légèrementaugmen­tée. Ces modifications sont une conséquence physiologique d'uneinhibition prononcée de la sécrétion acide: elles sont bénignes etapparaissent réversibles.

La diminution de la sécrétion acide gastrique, quelle qu'en soit la causenotamment celle induite par les inhibiteurs de la pompe à protons, augmente laquantité de bactéries gastriques normalement présentes dans le tube digestif.Le traitement par les inhibiteurs de la pompe à protons pourrait légèrementaugmenter le risque d'infections gastro-intestinales dues à des germes tels queSalmonella et Campylobacter, et chez les patients hospitalisés, une éventuelleinfection par le Clostridium difficile également.

Dans deux études versus ranitidine, utilisée comme comparateur actif, unemeilleure efficacité avec ésoméprazole a été démontrée dans lacicatrisation des ulcères gastriques chez les patients traités par AINS, ycompris les inhibiteurs sélectifs de COX-2.

Dans deux études versus placebo, utilisé comme comparateur, une meilleureefficacité avec ésoméprazole a été démontrée dans la prévention desulcères gastroduodénaux chez les patients traités par AINS (âge > 60 anset/ou antécédents d'ulcère), y compris les inhibiteurs sélectifsde COX-2.

Dans une étude réalisée dans une population pédiatrique (enfants âgésde moins de 1 an à 17 ans) atteints de RGO et recevant un traitement par IPPau long cours, 61% des enfants ont présenté des niveaux faiblesd’hyper­plasie des cellules ECL sans signification clinique connue et sansdéveloppement d'une gastrite atrophique ou de tumeurs carcinoïdes.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'ésoméprazole est instable en milieu acide. Il s'administre par voie oralesous forme de granules gastro-résistants. In vivo, la conversion en isomère Rest négligeable. L'absorption de l'ésoméprazole est rapide, avec un picplasmatique survenant environ 1 à 2 heures après la prise. Labiodisponibilité absolue est de 64 % après administration unique de 40 mg etaugmente à 89 % après administrations répétées d'une prise par jour. Lesvaleurs correspondantes pour 20 mg d'ésoméprazole sont 50 % et 68 %respectivement. La prise d’aliments retarde et diminue l’absorption del’ésoméprazole bien que cela n’ait pas d’influence significative surl’effet anti-sécrétoire de l’ésoméprazole.

Le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre chez le sujet sainest d'environ 0,22 l/kg de poids corporel. La liaison de l'ésoméprazole auxprotéines plasmatiques est de 97 %.

L'ésoméprazole est totalement métabolisé par le complexe du cytochromeP450 (CYP). La majeure partie de son métabolisme est dépendante de l'enzymepolymorphe CYP2C19, responsable de la formation des métabolites hydroxy etdéméthyl de l'ésoméprazole. La partie restante est dépendante d’une autreisoenzyme spécifique, le CYP3A4, responsable de la formation de sulfoned’ésomé­prazole, principal métabolite plasmatique.

Les paramètres ci-dessous reflètent principalement la pharmacocinéti­quechez les individus ayant un enzyme CYP2C19 fonctionnel ou des « métaboliseursra­pides ».

La clairance plasmatique totale est d'environ 17 l/h après une dose uniqueet d'environ 9 l/h après administrations répétées. La demi-vie plasmatiqued'é­limination est d'environ 1,3 heure après administrations répétées d'uneprise par jour.

L’ésoméprazole est éliminé totalement du plasma entre deuxadministrations sans tendance à l’accumulation lors d’une prisepar jour.

Les principaux métabolites de l’ésoméprazole n’ont pas d’effet surla sécrétion gastrique acide. Environ 80 % d’une dose d’ésoméprazole­administré par voie orale sont éliminés sous forme de métabolites dans lesurines, le reste étant retrouvé dans les fèces. Moins de 1 % de la moléculemère est retrouvé dans les urines.

La pharmacocinétique de l'ésoméprazole a été étudiée pour des dosesallant jusqu'à 40 mg deux fois par jour. L'aire sous la courbe desconcentrations plasmatiques augmente avec des administrations répétéesd'éso­méprazole. Cette augmentation est dose-dépendante et résulte en uneaugmentation supérieure à la dose-proportionnalité de l'aire sous la courbeaprès administrations répétées. Cet effet temps-dépendant etdose-dépendant est dû à une diminution du métabolisme de premier passage etde la clairance systémique probablement causée par une inhibition de l'enzymeCYP2C19 par l'ésoméprazole et /ou son métabolite sulfone.

Populations spécifiques

Métaboliseurs lents

Environ 2,9 ± 1,5 % de la population sont déficients en enzyme CYP2C19fonctionnel et sont appelés „métaboliseurs lents“. Chez ces individus, lemétabolisme de l'ésoméprazole est probablement catalysé principalement parle CYP3A4. Après administrations répétées d'une prise par jour de 40 mgd'ésomépra­zole, la moyenne de l'aire sous la courbe des concentration­splasmatiques (ASC) est environ 100 % plus élevée chez les métaboliseurslents que chez les sujets ayant un enzyme CYP2C19 fonctionnel (métaboliseur­srapides). Le pic plasmatique moyen est augmenté d'environ 60 %.

Ces observations n'ont pas de conséquence sur la posologie del'ésoméprazole.

Genre

Après administration d'une dose unique de 40 mg d'ésoméprazole, lamoyenne de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques est d'environ30 % supérieure chez la femme comparativement à l'homme. Aucune différenceentre les sexes n'a été observée après administrations répétéesquoti­diennes d'ésoméprazole. Ces observations n'ont pas de conséquence sur laposologie de l'ésoméprazole.

Insuffisance hépatique

Le métabolisme de l'ésoméprazole des patients ayant une insuffisancehé­patique légère à modérée peut être altéré. Le taux de métabolisationest diminué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère,résultant en un doublement de l'aire sous la courbe des concentration­splasmatiques de l'ésoméprazole. Par conséquent, une dose maximale de 20 mgne doit pas être dépassée chez les patients ayant une insuffisance hépatiquesévère. L'ésoméprazole ou ses principaux métabolites ne montrent pas detendance à l'accumulation avec une seule prise par jour.

Insuffisance rénale

Aucune étude n'a été réalisée chez les patients ayant une fonctionrénale altérée. Comme le rein est responsable de l'élimination desmétabolites de l'ésoméprazole mais pas de l'élimination de la moléculemère, le métabolisme de l'ésoméprazole n'est pas modifié chez les patientsavec insuffisance rénale.

Personnes âgées

Le métabolisme de l’ésoméprazole n’est pas significativement modifiéchez le sujet âgé (71–80 ans).

Population pédiatrique

Adolescents 12 – 18 ans

Après administration de doses répétées de 20 mg et 40 mgd'ésomépra­zole, l'exposition totale (ASC) et le temps d'atteinte desconcentrations plasmatiques maximales (t max) chez les enfants de 12 à 18 anssont similaires à ceux observés chez les adultes avec les deux dosesd'ésomépra­zole.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études non cliniques n’ont pas révélé de risque particulier chezl’homme, à partir des études conventionnelles de pharmacologie desécurité, de toxicité par administration réitérée, de génotoxicité,po­tentiel carcinogène, de toxicité sur la reproduction et sur ledéveloppement. Les effets indésirables suivants n’ont pas été observésdans les études cliniques, mais ont été constatés chez des animaux soumis àdes niveaux d’exposition semblables à ceux utilisés pour l’homme etpourraient avoir une signification clinique détaillée ci-après.

Les études de carcinogénèse chez le rat avec le mélange racémique ontmontré une hyperplasie des cellules ECL gastriques et des tumeurs carcinoïdes.Chez le rat, ces modifications gastriques sont le résultat d'unehypergas­trinémie prolongée et importante, secondaire à la réduction de lasécrétion gastrique acide et sont observées chez cet animal lors detraitement au long cours avec des inhibiteurs de la sécrétion acide.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la gélule :

Sphères de sucre (saccharose, amidon de maïs)

Hypromellose

Diméticone émulsion 35% (diméthicone, parahydroxybenzoate de propyle(E216), parahydroxybenzoate de méthyle (E218), acide sorbique, benzoate desodium, polysorbate 20, octylphénoxy-polyéthoxy-éthanol et propylèneglycol)

Polysorbate 80

Mannitol

Monoglycérides diacétylés

Talc

Dispersion à 30% de copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylated'éthyle (1:1) (copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle,lauryl sulfate de sodium et polysorbate 80)

Citrate de triéthyle

Macrogolglycérides stéariques

Enveloppe de la gélule:

Oxyde de fer noir (E172)

Gomme laque

Oxyde de fer jaune (E172)

Dioxyde de titane (E171)

Gélatine

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Plaquettes : 2 ans

Flacons :

Avant ouverture du flacon : 2 ans

Après ouverture du flacon : 3 mois

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Flacon : Conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri del’humidité.

Plaquettes : A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri del'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon (PEHD) muni d’un dessicant (gel de silice) et d’un bouchon (PP)blanc. Le flacon est scellé par une feuille en aluminium. Boîtes de 28, 30 ou90 gélules.

Flacon (HDPE) muni d’un bouchon à visser avec un dessicant intégré dansle bouchon. Boîtes de 28 ou 30 gélules

Plaquette (PA-Aluminium-PVC/Aluminium). Boîtes de 14, 15, 28, 30, 50, 60 ou90 gélules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Administration par sonde gastrique.

1. Placer le contenu d’une gélule dans environ 25 ml ou 50 ml d’eau.(Pour certaines sondes, un volume de 50 ml d'eau est nécessaire pour disperserles granules afin d'éviter l'obstruction de la sonde).

2. Prélever la suspension dans une seringue et ajouter environ5 ml d'air.

3. Remuer immédiatement la seringue pendant environ 2 minutes pourdisperser les granules.

4. Maintenir la seringue embout en l'air et vérifier que l'embout n'est pasobstrué par la dispersion.

5. Raccorder la sonde sur la seringue en maintenant la position décriteci-dessus.

6. Agiter la seringue, puis la positionner embout vers le bas. Injecterimmédi­atement 5–10 ml dans la sonde. Puis repositionner la seringue emboutvers le haut et l'agiter (la seringue doit être maintenue position embout versle haut afin d'empêcher l'obstruction de l'embout).

7. Retourner la seringue embout vers le bas et injecter immédiatement ànouveau 5–10 ml dans la sonde. Répéter cette opération jusqu'à ce que laseringue soit vide.

8. Remplir de nouveau la seringue avec 25 ml d'eau et 5 ml d'air etrépéter l'étape 6, si nécessaire, afin de ne laisser aucun résidu dans laseringue. Pour certaines sondes, un volume de 50 ml d'eau est nécessaire.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 497 194 7 1 : 14 gélules gastro-résistantes sous plaquettes(PA-Aluminium-PVC/Aluminium).

· 34009 497 195 3 2 : 28 gélules gastro-résistantes sous plaquettes(PA-Aluminium-PVC/Aluminium).

· 34009 273 666 2 8 : 30 gélules gastro-résistantes sous plaquettes(PA-Aluminium-PVC/Aluminium).

· 34009 579 056 7 5 : 50 gélules gastro-résistantes sous plaquettes(PA-Aluminium-PVC/Aluminium)

· 34009 273 667 9 6 : 28 gélules gastro-résistantes en flacon(PEHD).

· 34009 273 668 5 7 : 30 gélules gastro-résistantes en flacon(PEHD).

· 34009 301 424 8 6 : 28 gélules gastro-résistantes en flacon (PEHD)munis d’un bouchon à visser avec un dessicant intégré dans le bouchon.

· 34009 301 424 9 3 : 30 gélules gastro-résistantes en flacon (PEHD)munis d’un bouchon à visser avec un dessicant intégré dans le bouchon.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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