ESOMEPRAZOLE SANDOZ 40 mg, gélule gastro-résistante - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ESOMEPRAZOLE SANDOZ 40 mg, gélule gastro-résistante

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule gastro-résistante contient 40 mg d'ésoméprazole (sousforme de magnésium dihydraté).

Excipient à effet notoire : chaque gélule gastro-résistante contientjusqu’à 65,11 mg de saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule gastro-résistante.

Gélule de taille n°1 de couleur rose (corps et tête) remplie de granulesblancs à blanchâtres..

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ESOMEPRAZOLE SANDOZ 40 mg, gélule gastro-résistante est indiqué chezl’adulte dans :

Reflux gastro-œsophagien (RGO)

· traitement de l'œsophagite érosive par reflux.

Poursuite du traitement après prévention par voie intraveineuse de larécidive hémorragique d'un ulcère gastro-duodénal

Traitement du syndrome de Zollinger-Ellison

Population pédiatrique

ESOMEPRAZOLE SANDOZ 40mg, gélule gastro-résistante est indiqué chezl’adolescent à partir de l'âge de 12 ans dans :

Reflux gastro-œsophagien (RGO)

· traitement de l'œsophagite érosive par reflux.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

Reflux gastro-œsophagien (RGO)

· Traitement de l'œsophagite érosive par reflux : 40 mg une fois par jourpendant 4 semaines.

Un traitement supplémentaire de 4 semaines est recommandé chez lespatients dont l'œsophagite n'est pas cicatrisée ou dont les symptômespersis­tent.

Traitement du syndrome de Zollinger-Ellison

La dose initiale recommandée est de 40 mg d'ESOMEPRAZOLE SANDOZ deux foispar jour. La posologie doit être ajustée individuellement et le traitementpoursuivi aussi longtemps que nécessaire cliniquement. Sur la base des donnéescliniques disponibles, la majorité des patients est contrôlée avec des dosesentre 80 et 160 mg d'ésoméprazole par jour. Pour des posologies supérieuresà 80 mg par jour, la dose journalière devra être divisée et donnée en deuxprises.

Poursuite du traitement après prévention par voie intraveineuse de larécidive hémorragique d'un ulcère gastro-duodénal.

40 mg une fois par jour pendant 4 semaines après prévention par voieintraveineuse de la récidive hémorragique d’un ulcère gastro-duodénal.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale.En raison de l'expérience limitée chez les patients atteints d'insuffisance­rénale sévère, l'utilisation d'ESOMEPRAZOLE SANDOZ chez ces patients requiertune attention particulière (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentantune insuffisance hépatique légère à modérée. Il convient de ne pasdépasser la dose maximale de 20 mg d'ESOMEPRAZOLE SANDOZ chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2).

Sujets âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé.

Population pédiatrique

Adolescents à partir de l'âge de 12 ans

Reflux gastro-œsophagien (RGO)

· traitement de l'œsophagite érosive par reflux : 40 mg une fois par jourpendant 4 semaines. Un traitement supplémentaire de 4 semaines estrecommandé chez les patients dont l'œsophagite n'est pas cicatrisée ou dontles symptômes persistent.

Enfants de moins de 12 ans

ESOMEPRAZOLE SANDOZ ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de12 ans en l'absence de données disponibles.

Les gélules doivent être avalées entières avec de l'eau. Les gélules nedoivent pas être mâchées ni croquées.

Chez les patients ayant des difficultés pour avaler, les gélules doiventêtre ouvertes et les granules doivent être dispersés dans un demi-verre d'eaunon gazeuse. Aucun autre liquide ne doit être utilisé car l'enrobageentérique peut être dissout. Boire la solution aqueuse contenant les granulesimmédi­atement ou dans les 30 minutes. Rincer le verre en le remplissant àmoitié et le boire. Les granules ne doivent pas être mâchés ni croqués.

Pour les patients ne pouvant pas avaler, les gélules peuvent être ouverteset les granules dispersés dans de l'eau non gazeuse et administrés par sondegastrique. Il est important de s'assurer préalablement et minutieusement que laseringue et la sonde choisies sont appropriées (voir rubrique 6.6).

Ne pas avaler la capsule dessiccante présente dans le conditionnement.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, aux dérivés benzimidazolés ou àl’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

L'ésoméprazole ne doit pas être utilisé de façon concomitante avec lenelfinavir (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En présence de l'un des symptômes d'alarme suivants (tels que perte depoids importante et involontaire, vomissements répétés, dysphagie,héma­témèse ou méléna) ou en cas de suspicion ou de présence d'un ulcèregastrique, l'éventualité d'une lésion maligne doit être exclue carESOMEPRAZOLE SANDOZ peut atténuer les symptômes et retarder le diagnostic.

Traitement d’entretien

Les patients recevant un traitement d'entretien (et ceux, plusparticulière­ment, traités pendant plus d'un an) doivent être suivisrégulière­ment.

Traitement à la demande

Les patients ayant un traitement à la demande doivent être avertis de lanécessité de contacter leur médecin en cas de modification de leursymptomato­logie.

Eradication d’Helicobacter pylori

En cas de prescription de l'ésoméprazole pour une éradication deHelicobacter pylori, les interactions médicamenteuses possibles de tous lescomposants de la trithérapie d’éradication doivent être prises enconsidération. La clarithromycine est un puissant inhibiteur du CYP3A4 et doncles contre-indications et les interactions de la clarithromycine doivent êtreprises en compte lorsqu'un traitement d'éradication est pris concomitammentavec des médicaments métabolisés par le CYP3A4, tel que le cisapride.

Infections gastro-intestinales

Le traitement par IPP pourrait légèrement augmenter le risque d'infectionsgastro-intestinales dues à des germes tels que Salmonella et Campylobacter(voir rubrique 5.1).

Absorption de la vitamine B12

Comme tous les médicaments visant à diminuer la sécrétion d’acidesgastriques, l’ésoméprazole peut diminuer l'absorption de la vitamine B12(cyanocoba­lamine) en raison de l'hypo-ou de l’achlorhydrie. Cela devra êtrepris en compte lors d’un traitement au long cours chez des patients ayant uneréserve en vitamine B12 diminuée ou des facteurs de risque entrainant ladiminution de l’absorption de la vitamine B12.

Hypomagnésémie

Des cas d’hypomagnésémie sévères ont été rapportés chez des patientstraités par des IPPs tels que l’ésoméprazole pendant au moins trois mois,et dans la plupart des cas pendant un an. Des manifestations gravesd’hypomag­nésémie telles que fatigue, tétanie, bouffées délirantes,con­vulsions, vertiges et arythmies ventriculaires peuvent survenir. Cesmanifestations graves peuvent débuter de manière insidieuse et passerinaperçues. Chez la plupart des patients affectés, l’hypomagnésé­mierégresse après un apport en magnésium et l’arrêt de l’IPP.

Chez les patients nécessitant un traitement prolongé ou en casd’association des IPPs avec de la digoxine ou avec des médicaments pouvantinduire une hypomagnésémie (tels que les diurétiques), les professionnels desanté doivent envisager un dosage du taux de magnésium sanguin avant dedébuter le traitement par IPP puis régulièrement au cours du traitement.

Risque de fracture

Les inhibiteurs de la pompe à protons, en particulier lorsqu’ils sontutilisés à des doses élevées et sur de longues périodes (> 1 an),peuvent augmenter modérément le risque de fracture de la hanche, du poignet etde la colonne vertébrale, principalement chez les personnes âgées ou enprésence d’autres facteurs de risque identifiés. Des étudesobserva­tionnelles suggèrent que les inhibiteurs de la pompe à protons peuventaugmenter le risque global de fracture de 10 à 40 %. Cette augmentation peutêtre en partie due à d’autres facteurs de risque.

Les patients présentant un risque d’ostéoporose doivent être pris encharge conformément aux recommandations cliniques en vigueur et recevoir unapport approprié en vitamine D et en calcium.

Lupus érythémateux cutané subaigu (LECS)

Les inhibiteurs de la pompe à protons sont associés dans de très rares casà des LECS. Si des lésions apparaissent, notamment au niveau de zonescutanées exposées au soleil, et si elles s'accompagnent d'arthralgie, lepatient doit consulter un médecin rapidement et le professionnel de santé doitenvisager d'arrêter ESOMEPRAZOLE SANDOZ. La survenue d’un LECS aprèstraitement par un inhibiteur de la pompe à protons peut augmenter le risque deLECS avec d'autres inhibiteurs de la pompe à protons.

Association avec d’autres médicaments

L'association de l'ésoméprazole avec l'atazanavir n'est pas recommandée(voir rubrique 4.5). Si l'association de l'atazanavir avec un inhibiteur de lapompe à protons est jugée inévitable, une surveillance clinique étroite estrecommandée associée à une augmentation de la dose d'atazanavir à 400 mgavec 100 mg de ritonavir ; une dose maximale de 20 mg d'ésoméprazole ne doitpas être dépassée.

L’ésoméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Au début ou à la find’un traitement avec l’ésoméprazole, le risque d’interactions avec lesmédicaments métabolisés par le CYP2C19 doit être envisagé. Une interactionentre le clopidogrel et l’oméprazole a été observée (voir rubrique 4.5).La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par précaution,l’u­tilisation concomitante d’ésoméprazole et de clopidogrel doit êtredéconseillée.

En cas de prescription d'un traitement d'ésoméprazole à la demande,l'impact sur les interactions avec d'autres médicaments doit être pris enconsidération en raison des fluctuations des concentrations plasmatiques del'ésoméprazole (voir rubrique 4.5).

Interférence avec les tests de laboratoire

Une augmentation du niveau de la Chromogranine A (CgA) peut interférer lorsdes tests réalisés pour des tumeurs neuroendocrines. Pour éviter cetteinterférence, le traitement avec ESOMEPRAZOLE SANDOZ doit être arrêtépendant au moins cinq jours avant les mesures de la CgA (voirrubrique 5.1).

Si les niveaux de gastrine et de CgA et ne sont pas revenus dansl’intervalle de référence après la mesure initiale, la mesure devra êtrerépétée 14 jours après l'arrêt du traitement par inhibiteur de la pompe àprotons.

ESOMEPRAZOLE SANDOZ contient du sodium et du saccharose.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélulegastro-résistante, c’est à dire qu’il est essentiellement « sanssodium ».

Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomal­tase(maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Effets de l'ésoméprazole sur la pharmacocinétique des autresmédicaments

Inhibiteurs de protéases

Des interactions entre l'oméprazole et certains inhibiteurs de protéasesont été rapportées. L'importance clinique et le mécanisme de cesinteractions ne sont pas toujours connus. L'augmentation du pH gastriqueobservée lors d'un traitement par oméprazole peut modifier l'absorption desinhibiteurs de protéases. Il existe d'autres mécanismes d'interactions qui sefont via l'inhibition du CYP2C19.

Pour l'atazanavir et le nelfinavir, une diminution des concentration­splasmatiques a été rapportée lorsqu'ils sont associés à l'oméprazole ;l'administration concomitante d'oméprazole et de ces médicaments n'est doncpas recommandée. L'oméprazole (40 mg en une prise par jour) administré enassociation avec l'atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg, chez desvolontaires sains, a entraîné une diminution substantielle de l'exposition àl'atazanavir (approximativement une diminution de 75 % de l'ASC, Cmax et Cmin).L'augmen­tation de la posologie de l'atazanavir à 400 mg n'a pas compensél'effet de l'oméprazole sur l'exposition à l'atazanavir. L'association­d'oméprazole (20 mg une fois par jour) avec l'atazanavir 400 mg/ritonavir100 mg chez des volontaires sains a diminué approximativement de 30 %l'exposition à l'atazanavir en comparaison à l'exposition observée avecl'atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg une fois par jour administré seul.L'association d'oméprazole (40 mg une fois par jour) a diminué de 36–39 %les moyennes des ASC, Cmax et Cmin du nelfinavir et de 75–92 % les moyennesdes ASC, Cmax et Cmin de son métabolite pharmacologiquement actif M8. Du faitde la similarité des effets pharmacodynamiques et des propriétésphar­macocinétiques de l'oméprazole et de l'ésoméprazole, une administration­concomitante d'ésoméprazole et d'atazanavir n'est pas recommandée (voirrubrique 4.4), et une administration concomitante d'ésoméprazole et denelfinavir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Pour le saquinavir (en association avec le ritonavir), une augmentation de laconcentration plasmatique (80–100 %) a été rapportée en association avecl'oméprazole (40 mg une fois par jour). Un traitement avec l'oméprazole20 mg une fois par jour n'a pas modifié l'exposition au darunavir (associé auritonavir), ni celle à l'amprénavir (associé au ritonavir). Un traitementavec l'ésoméprazole 20 mg une fois par jour n'a pas modifié l'exposition àl'amprénavir (associé ou non au ritonavir).

Un traitement par l'oméprazole 40 mg une fois par jour n'a pas modifiél'exposition au lopinavir (associé au ritonavir).

Méthotrexate

Une augmentation des concentrations de méthotrexate a été observée chezcertains patients en cas d’administration concomitante de méthotrexate avecles inhibiteurs de la pompe à protons (IPP). Lors de l’administration defortes doses de méthotrexate, un arrêt provisoire du traitement parésoméprazole peut être nécessaire.

Tacrolimus

Une augmentation des concentrations sériques de tacrolimus a été observéeen cas d’administration concomitante avec l’ésoméprazole. Une surveillanceren­forcée des concentrations de tacrolimus ainsi que de la fonction rénale(clairance de la créatinine) doit être effectuée, et la dose de tacrolimusajustée si nécessaire.

Médicaments dont l'absorption est dépendante du pH

L’inhibition de l’acide gastrique au cours du traitement avecl’ésoméprazole et d’autres IPP pourrait diminuer ou augmenterl’ab­sorption de médicaments si celle-ci est dépendante du pH gastrique.

Comme avec les autres médicaments qui diminuent l’acidité intragastriqu­e,l’absorption de certains médicaments, tels que le kétoconazole,l’i­traconazole et l’erlotinib peut être diminuée alors que l’absorptionde médicaments tels que la digoxine peut augmenter pendant le traitement parésoméprazole. Un traitement concomitant avec de l’oméprazole (20 mg parjour) et de la digoxine chez des sujets sains a augmenté la biodisponibilitéde la digoxine de 10 % (jusqu’à 30 % chez deux des dix sujets). Latoxicité de la digoxine a été rarement rapportée. Cependant une attentionparti­culière doit être portée lorsque l’ésoméprazole est donné à fortesdoses chez des patients âgés. La surveillance thérapeutique de la digoxinedoit donc être renforcée.

Médicaments métabolisés par le CYP2C19

L'ésoméprazole inhibe le CYP2C19, principale enzyme de métabolisation del'ésoméprazole. De ce fait, lors d'une administration concomitante avec desmédicaments métabolisés par le CYP2C19, tels que le diazépam, le citalopram,l'i­mipramine, la clomipramine, la phénytoïne, etc., les concentration­splasmatiques de ces médicaments peuvent être augmentées et une réduction desdoses peut être nécessaire. Ceci doit être particulièrement pris en comptelorsque l'ésoméprazole est prescrit pour un traitement à la demande.

Diazépam

Une administration concomitante de 30 mg d'ésoméprazole entraîne unediminution de 45 % de la clairance du diazépam, métabolisé par leCYP2C19.

Phénytoïne

L'administration concomitante de 40 mg d'ésoméprazole conduit à uneaugmentation de 13 % des concentrations plasmatiques de phénytoïne chez lespatients épileptiques. Il est recommandé de surveiller les concentration­splasmatiques de la phénytoïne lors de la mise en œuvre ou à l'arrêt dutraitement avec l'ésoméprazole.

Voriconazole

L'oméprazole (à la dose de 40 mg en une prise par jour) a entraîné uneaugmentation des concentrations plasmatiques de voriconazole (un substrat duCYP2C19), avec Cmax et ASCτ augmentés respectivement de 15 et 41 %.

Cilostazol

Comme l’oméprazole, l’ésoméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Dansune étude en cross over, l'oméprazole, administré à la dose de 40 mg à dessujets sains a augmenté la Cmax et l'ASC du cilostazol de 18 % et 26 %respectivement, et de l'un de ses métabolites actifs de 29 % et 69 %respectivement.

Cisapride

Chez les volontaires sains, l'administration concomitante de 40 mgd'ésoméprazole conduit à une augmentation de 32 % de l'aire sous la courbedes concentrations plasmatiques (ASC) et à une prolongation de 31 % de lademi-vie d'élimination (t1/2) sans augmentation significative du picplasmatique du cisapride.

La légère prolongation de l'espace QTc observée après administration ducisapride seul n'est pas majorée lors de l'administration concomitante ducisapride avec l'ésoméprazole (voir rubrique 4.4).

Warfarine

Un essai clinique a montré que lors de l'administration de 40 mgd'ésoméprazole chez les patients traités par warfarine, les temps decoagulation restent dans les valeurs normales. Cependant, depuis la mise sur lemarché, quelques cas d'élévation de l'INR cliniquement significatifs ontété rapportés lors d'un traitement concomitant. Une surveillance estrecommandée à l'initiation et à la fin du traitement concomitant del'ésoméprazole avec la warfarine ou d'autres dérivés coumariniques.

Clopidogrel

Les résultats des études chez les sujets sains ont montré une interactionphar­macocinétique (PK) / pharmacodynamique (PD) entre le clopidogrel (dose decharge de 300 mg suivie de 75 mg par jour en dose d’entretien) etl’ésoméprazole (40 mg par jour par voie orale) entraînant une diminutionde l’exposition au métabolite actif du clopidogrel de 40 % en moyenne et unediminution de l’inhibition maximale de l’agrégation plaquettaire (induitepar l’ADP) de 14 % en moyenne.

Dans une étude chez des sujets sains, une diminution de l’expositiond’en­viron 40 % du métabolite actif du clopidogrel a été observée lors dela prise d’une association fixe d’ésoméprazole 20 mg et d’acideacétyl­salicylique (AAS) 81 mg avec du clopidogrel en comparaison avec leclopidogrel seul. Cependant, les niveaux maximum d’inhibition del’agrégation plaquettaire (induite par l’ADP) chez ces patients étaientidentiques dans les deux groupes.

Des données contradictoires sur les conséquences cliniques d’uneinteraction pharmacocinétique (PK) / pharmacodynamique (PD) del’ésoméprazole en termes de survenue d’événements cardiovascula­iresmajeurs ont été rapportées à la fois dans des études observationnelles etcliniques. Par précaution, l’utilisation concomitante de l’ésoméprazoleet de clopidogrel doit être déconseillée.

Médicaments étudiés sans interaction cliniquement pertinente

Amoxicilline et quinidine

Il a été montré que l’ésoméprazole n’a pas d’effet cliniquementper­tinent sur la pharmacocinétique de l’amoxicilline ou de la quinidine.

Naproxène ou rofécoxib

Les études évaluant l’administration concomitante de l’ésoméprazoleavec soit le naproxène soit le rofécoxib n’ont pas identifiéd’in­teractions pharmacocinétiques cliniquement pertinentes pendant lesétudes à court terme.

Effets des autres médicaments sur la pharmacocinétique del'ésoméprazole

Médicaments inhibiteurs du CYP2C19 et/ou du CYP3A4

L'ésoméprazole est métabolisé par le CYP2C19 et le CYP3A4.L'admi­nistration concomitante d'ésoméprazole avec un inhibiteur du CYP3A4, laclarithromycine (500 mg deux fois par jour), conduit à un doublement de l'airesous la courbe (ASC) de l'ésoméprazole. L'administration concomitanted'é­soméprazole et d'un inhibiteur combiné du CYP2C19 et du CYP3A4 peutentraîner une augmentation de plus du double de l'exposition àl'ésoméprazole. Le voriconazole, inhibiteur des CYP2C19 et CYP3A4, aentraîné une augmentation de l'ASCτ de l'oméprazole de 280 %.

Un ajustement systématique de la dose de l'ésoméprazole n'est pasnécessaire dans l'une ou l'autre de ces situations. Cependant, un ajustement dela dose doit être envisagé chez les patients ayant une insuffisance hépatiquesévère, et si un traitement au long cours est indiqué.

Médicaments inducteurs du CYP2C19 et/ou du CYP3A4

Des médicaments connus pour induire le CYP2C19 ou le CYP3A4 ou les deux(comme la rifampicine et le millepertuis) peuvent conduire à une diminution destaux sériques d’ésoméprazole par augmentation du métabolisme del’ésoméprazole.

Des études d’interaction ont été réalisées chez l’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données cliniques lors de grossesses exposées à ESOMEPRAZOLE SANDOZsont insuffisantes. Les données issues d'études épidémiologiques sur unnombre élevé de grossesses exposées à l'oméprazole, mélange racémique,n'ont révélé aucun effet malformatif ni fœtotoxique. Les études chezl'animal avec l'ésoméprazole n'ont révélé aucun effet direct ou indirectmalformatif ou fœtotoxique. Les études chez l'animal avec le mélangeracémique n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects quant àla grossesse, l'accouchement ou le développement post-natal. L’ésoméprazoledoit être prescrit avec précaution au cours de la grossesse.

Un nombre modéré de données chez les femmes enceintes (entre 300 et1000 grossesses) n’a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxiquechez le fœtus ou le nouveau-né dû à l’ésoméprazole.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidenced’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voirrubrique 5.3).

L'excrétion dans le lait maternel de l'ésoméprazole n'est pas connue. Iln’existe pas de données suffisantes sur les effets de l’ésoméprazole chezles nouveau-nés et les nourrissons. ESOMEPRAZOLE SANDOZ ne doit pas êtreutilisé au cours de l'allaitement.

Les études chez l’animal avec un mélange racémique d’oméprazolead­ministré par voie orale n’ont pas mis en évidence d’effets sur lafertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'ésoméprazole a une influence mineure sur l'aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

Des effets indésirables tels que des étourdissements (peu fréquents) etune vision trouble (rare) ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Les patientsprésentant de tels effets indésirables doivent s’abstenir de conduire oud’utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les céphalées, les douleurs abdominales, les diarrhées et les nauséessont parmi les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans lesessais cliniques (et également lors de l’utilisation post-commercialisa­tion).De plus, le profil de sécurité est similaire pour les différentesfor­mulations, indications de traitement, tranches d’âge et populations depatients. Aucun effet indésirable lié à la dose n’a été identifié.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés ou suspectés au coursdes essais cliniques de l'ésoméprazole et depuis sa mise sur le marché. Aucundes effets n'a été dose-dépendant. Les effets indésirables sont classés parfréquence :

· Très fréquent (≥ 1/10),

· Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10),

· Peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100),

· Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000),

· Très rare (< 1/10 000),

· Fréquence indéterminée (ne peut pas être déterminée d'après lesdonnées disponibles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr..

4.9. Surdosage

A ce jour, l'expérience relative à un surdosage volontaire est trèslimitée. Les symptômes décrits lors d'une prise de 280 mg sont dessymptômes gastro-intestinaux et des signes de fatigue. Des doses uniques de80 mg d'ésoméprazole ont été bien tolérées. Il n'existe pas d'antidotespé­cifique connu. L'ésoméprazole est fortement lié aux protéinesplas­matiques et donc n'est pas aisément dialysable. En cas de surdosage, letraitement sera symptomatique et visera à préserver les fonctions vitales.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : médicaments pour les troubles liés àl’acidité, inhibiteurs de la pompe à protons, code ATC : A02BC05.

L'ésoméprazole est l'isomère S de l'oméprazole et diminue la sécrétiongastrique acide par un mécanisme d'action spécifiquement ciblé. C'est uninhibiteur spécifique de la pompe à protons au niveau de la cellulepariétale. Les deux isomères R et S de l'oméprazole ont une activitépharma­codynamique similaire.

L'ésoméprazole est une base faible. Il est concentré et converti en formeactive dans l'environnement acide des canalicules sécrétoires des cellulespariétales, où il inhibe l'enzyme H+K±ATPase (la pompe à protons), lasécrétion acide basale et la sécrétion acide stimulée.

Après une prise orale de 20 et 40 mg d'ésoméprazole, l'apparition del'effet anti-sécrétoire survient dans un délai d'une heure. Aprèsadministra­tions répétées de 20 mg d'ésoméprazole en une prise par jourpendant 5 jours, le débit acide maximal obtenu après stimulation par lapentagastrine est réduit en moyenne de 90 % au 5ème jour, 6 à 7 heuresaprès la prise.

Après 5 jours de prises orales de 20 mg et 40 mg d'ésoméprazole, un pHintra-gastrique supérieur à 4 était maintenu respectivement pendant enmoyenne 13 et 17 heures sur 24 heures chez les patients ayant un refluxgastro-œsophagien (RGO) symptomatique. Les pourcentages de patients dont le pHest > 4, pendant au moins 8, 12 et 16 heures sont respectivement de 76 %,54 % et 24 % avec 20 mg d'ésoméprazole et de 97 %, 92 % et 56 % avec40 mg d'ésoméprazole.

En utilisant l'aire sous la courbe (ASC) comme paramètre reflétant laconcentration plasmatique, une relation entre l'inhibition de la sécrétiongastrique acide et l'exposition a été démontrée.

La cicatrisation de l'œsophagite par reflux avec l'ésoméprazole 40 mg estobtenue chez environ 78 % des patients après 4 semaines de traitement et chez93 % des patients après 8 semaines de traitement.

Une semaine de traitement avec ésoméprazole 20 mg deux fois par jourassocié à des antibiotiques appropriés aboutit à une éradication d'H.pylori chez environ 90 % des patients.

Après un traitement d'éradication d'une semaine, il n'est pas nécessairede poursuivre une monothérapie par anti-sécrétoire pour obtenir lacicatrisation et la disparition des symptômes en cas d'ulcère duodénal noncompliqué.

Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée versusplacebo, des patients avec une hémorragie ulcéreuse gastroduodéna­leconfirmée par endoscopie (Forrest Ia, Ib, IIa ou IIb, pour respectivement 9 %,43 %, 38 % et 0 % des patients) ont été randomisés pour recevoir unesolution d’ésoméprazole pour perfusion (n=375) ou un placebo (n=389). Aprèshémostase endoscopique, les patients recevaient soit 80 mg d’ésoméprazoleen perfusion intraveineuse de 30 minutes suivi par une perfusion continue de8 mg/h pendant 72 heures, soit un placebo. Après la période initiale de72 heures, tous les patients recevaient de 40 mg d’ésoméprazole per os enouvert pendant 27 jours pour réduire la sécrétion acide. La survenue d’unerécidive hémorragique dans les 3 jours était de 5,9 % dans le groupetraité par ésoméprazole, comparé à 10,3 % dans le groupe placebo. Après30 jours de traitement, la survenue d’une récidive hémorragique dans legroupe traité par ésoméprazole était de 7,7 % versus 13,6 % dans le groupeplacebo.

Au cours du traitement par les anti-sécrétoires, la concentration degastrine dans le sérum augmente en réponse à la réduction de la sécrétiongastrique acide. La CgA augmente également à cause de la diminution del’acidité gastrique. Une augmentation du niveau de CgA peut interférer lorsdes tests pour les tumeurs endocrines. Les données publiées disponiblessug­gèrent que les inhibiteurs de la pompe à protons doivent être interrompusentre 5 jours et 2 semaines avant les mesures de CgA. Ceci afin de permettreaux niveaux de CgA de revenir dans l’intervalle de référence car ilspourraient être faussement élevés après le traitement par PPI. Uneaugmentation du nombre de cellules ECL en relation possible avec l'augmentationdes concentrations sériques de la gastrine a été observée à la fois chezles enfants et les adultes traités au long cours avec l'ésoméprazole. Cesrésultats ont été considérés comme non cliniquement significatifs.

Lors d'un traitement au long cours par les anti-sécrétoires, des kystesglandulaires gastriques ont été rapportés avec une fréquence légèrementaugmen­tée. Ces modifications sont une conséquence physiologique d'uneinhibition prononcée de la sécrétion acide : elles sont bénignes etapparaissent réversibles.

La diminution de la sécrétion acide gastrique, quelle qu'en soit la cause,notamment celle induite par les IPP, augmente la quantité de bactériesgastriques normalement présentes dans le tube digestif. Le traitement par IPPpourrait légèrement augmenter le risque d'infections gastro-intestinales duesà des germes tels que Salmonella, Campylobacter et possiblement dues auClostridium difficile chez les patients hospitalisés.

Efficacité clinique

Dans deux études versus ranitidine, utilisée comme comparateur actif, unemeilleure efficacité avec l'ésoméprazole a été démontrée dans lacicatrisation des ulcères gastriques chez les patients traités par AINS, ycompris les inhibiteurs sélectifs de COX-2.

Dans deux études versus placebo, utilisé comme comparateur, une meilleureefficacité avec l'ésoméprazole a été démontrée dans la prévention desulcères gastroduodénaux chez les patients traités par AINS (âge > 60 anset/ou antécédents d'ulcère), y compris les inhibiteurs sélectifsde COX-2.

Dans une étude réalisée dans une population pédiatrique (enfants âgésde moins de 1 an à 17 ans) atteints de RGO et recevant un traitement par IPPau long cours, 61 % des enfants ont présenté des niveaux faiblesd’hyper­plasie des cellules ECL sans signification clinique connue et sansdéveloppement d'une gastrite atrophique ou de tumeurs carcinoïdes.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'ésoméprazole est instable en milieu acide. Il s'administre par voie oralesous forme de granules gastro-résistants. In vivo, la conversion en isomère Rest négligeable.

L'absorption de l'ésoméprazole est rapide, avec un pic plasmatiquesur­venant environ 1 à 2 heures après la prise. La biodisponibilité absolueest de 64 % après administration unique de 40 mg et augmente à 89 % aprèsadministra­tions répétées d'une prise par jour. Les valeurs correspondantespour 20 mg d'ésoméprazole sont 50 % et 68 % respectivement. La prised'aliments retarde et diminue l'absorption de l'ésoméprazole bien que celan'ait pas d'influence significative sur l'effet anti-sécrétoire del'ésoméprazole.

Le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre chez le sujet sainest d'environ 0,22 L/kg. La liaison de l'ésoméprazole aux protéinesplas­matiques est de 97 %.

L'ésoméprazole est totalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP). Lamajeure partie de son métabolisme est dépendante de l'enzyme polymorpheCYP2C19, responsable de la formation des métabolites hydroxy et déméthyl del'ésoméprazole. La partie restante est dépendante d'une autre isoenzymespéci­fique, le CYP3A4, responsable de la formation de sulfone ésoméprazole,prin­cipal métabolite plasmatique.

Les paramètres ci-dessous reflètent principalement la pharmacocinéti­quechez les individus ayant une enzyme CYP2C19 fonctionnelle ou métaboliseursra­pides.

La clairance plasmatique totale est d'environ 17 L/h après une dose uniqueet d'environ 9 L/h après administrations répétées. La demi-vie plasmatiqued'é­limination est d'environ 1,3 heure après administrations répétées d'uneprise par jour. L'ésoméprazole est éliminé totalement du plasma entre deuxadministrations sans tendance à l'accumulation lors d'une prise par jour.

Les principaux métabolites de l'ésoméprazole n'ont pas d'effet sur lasécrétion des acides gastriques. Environ 80 % de la dose d'ésoméprazole­administrée par voie orale sont éliminés sous forme de métabolites dans lesurines, le reste étant retrouvé dans les fèces. Moins de 1 % de la moléculemère est retrouvée dans les urines.

La pharmacocinétique de l'ésoméprazole a été étudiée pour des dosesallant jusqu'à 40 mg deux fois par jour. L'aire sous la courbe desconcentrations plasmatiques (ASC) augmente avec des administrations répétéesd'éso­méprazole. Cette augmentation est dose-dépendante et résulte en uneaugmentation supérieure à la dose-proportionnalité de l'aire sous la courbeaprès administrations répétées.

Cet effet temps-dépendant et dose-dépendant est dû à une diminution dumétabolisme de premier passage et de la clairance systémique probablementcausée par une inhibition de l'enzyme CYP2C19 par l'ésoméprazole et/ou sonmétabolite sulfone

Populations spécifiques

Métaboliseurs lents

Environ 2,9 ± 1,5 % de la population sont déficients en enzyme CYP2C19foncti­onnelle et sont appelés métaboliseurs lents. Chez ces individus, lemétabolisme de l'ésoméprazole est probablement catalysé principalement parle CYP3A4. Après administrations répétées d'une prise par jour de 40 mgd'ésomépra­zole, la moyenne de l'aire sous la courbe des concentration­splasmatiques (ASC) est environ 100 % plus élevée chez les métaboliseurslents que chez les sujets ayant une enzyme CYP2C19 fonctionnelle (métaboliseur­srapides). Le pic plasmatique moyen est augmenté d'environ 60 %. Cesobservations n'ont pas de conséquence sur la posologie de l'ésoméprazole.

Personnes âgées

Le métabolisme de l'ésoméprazole n'est pas significativement modifié chezle sujet âgé (71–80 ans).

Genre

Après administration d'une dose unique de 40 mg d'ésoméprazole, lamoyenne de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques est d'environ30 % supérieure chez la femme comparativement à l'homme. Aucune différenceentre les sexes n'a été observée après administrations répétéesquoti­diennes d'ésoméprazole. Ces observations n'ont pas de conséquence sur laposologie de l'ésoméprazole.

Insuffisants hépatiques

Le métabolisme de l'ésoméprazole des patients ayant une insuffisancehé­patique légère à modérée peut être altéré. Le taux de métabolisationest diminué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère,résultant en un doublement de l'aire sous la courbe des concentration­splasmatiques de l'ésoméprazole. Par conséquent, une dose maximale de 20 mgne doit pas être dépassée chez les patients ayant une insuffisance hépatiquesévère. L'ésoméprazole et ses principaux métabolites ne montrent pas detendance à l'accumulation avec une seule prise par jour.

Insuffisants rénaux

Aucune étude n'a été réalisée chez les patients ayant une fonctionrénale altérée. Comme le rein est responsable de l'élimination desmétabolites de l'ésoméprazole mais pas de l'élimination de la moléculemère, le métabolisme de l'ésoméprazole n'est pas modifié chez les patientsavec insuffisance rénale.

Population pédiatrique

Adolescents 12 – 18 ans :

Après administration de doses répétées de 20 mg et 40 mgd'ésomépra­zole, l'exposition totale (ASC) et le temps d'atteinte desconcentrations plasmatiques maximales (tmax) chez les enfants de 12 à 18 anssont similaires à ceux observés chez les adultes avec les deux dosesd'ésomépra­zole.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études précliniques n'ont pas révélé de risque particulier chezl'homme, à partir des études classiques de toxicité par administration­réitérée, de génotoxicité, de toxicité sur la reproduction et ledéveloppement. Les données précliniques ne révèlent pas de risqueparticulier pour les humains d’après les études classiques de pharmacologiede sécurité, de toxicité de doses répétées, de génotoxicité, depotentiel carcinogène, de toxicité sur la reproduction et le développement.Les effets indésirables non observés dans les études cliniques mais observéschez l’animal à des niveaux d’exposition similaires aux niveauxd’exposition clinique et avec une incidence possible sur l’utilisation enclinique étaient les suivants :

Les études de carcinogénèse chez le rat avec le mélange racémique ontmontré une hyperplasie des cellules ECL gastriques et des tumeurs carcinoïdes.Chez le rat, ces modifications gastriques sont le résultat d'unehypergas­trinémie prolongée et importante, secondaire à la réduction de lasécrétion gastrique acide et sont observées chez cet animal lors detraitement au long cours avec des inhibiteurs de la sécrétion acide.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Granules contenus dans la gélule :

· Sphères de sucre (contenant du saccharose et de l’amidonde maïs),

· Povidone K30,

· Laurylsulfate de sodium,

· Polyalcool vinylique,

· Carbonate de magnésium lourd,

· Copolymère d'acide méthacrylique-acrylate d'éthyle (1/1) (dispersion à30 %),

· Talc (E 553b),

· Macrogol 3000 (E 1521),

· Macrogol 6000 (E 1521),

· Dioxyde de titane (E 171),

· Polysorbate 80 (E 433).

Enveloppe de la gélule

· Gélatine),

· Dioxyde de titane (E 171),

· Oxyde de fer rouge (E 172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Flacons en PEHD

Durée de conservation après première ouverture : 3 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Plaquettes (OPA/Aluminium/PE+DES formé à froid/film d’aluminium)

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri del'humidité.

Plaquettes OPA/Aluminium/PVC/film d’aluminium

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri del’humidité.

Flacons en PEHD

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri del'humidité.

Conditions de conservation après première ouverture du flacon :

Conserver le flacon soigneusement fermé, à l'abri de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Les gélules gastro-résistantes sont conditionnées en plaquettesOPA/A­luminium/PE+DES formé à froid/film d’aluminium ouOPA/Alumini­um/PVC/film d’aluminium ou en flacon en PEHD avec bouchon en PPcontenant un dessiccant et insérés dans un étui en carton. Ne pas ingérer lacapsule de dessiccant contenue dans le flacon.

Présentations :

Plaquettes : 7, 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 et 100 gélulesgastro-résistantes.

Flacon : 98 gélules gastro-résistantes.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Administration par sonde gastrique

1. Ouvrir la gélule et verser les granules dans une seringue appropriée etremplir la seringue avec environ 25 mL d'eau et environ 5 mL d'air.

Pour certaines sondes, un volume de 50 mL d'eau est nécessaire pourdisperser les granules afin d'éviter l'obstruction de la sonde.

2. Remuer immédiatement la seringue pour disperser les granules dans lasuspension.

3. Maintenir la seringue embout en l'air et vérifier que l'embout n'est pasobstrué par la dispersion.

4. Raccorder la sonde sur la seringue en maintenant la position décriteci-dessus.

5. Agiter la seringue, puis la positionner embout vers le bas. Injecterimmédi­atement 5–10 mL dans la sonde. Puis repositionner la seringue emboutvers le haut et l'agiter (la seringue doit être maintenue position embout versle haut afin d'empêcher l'obstruction de l'embout)

6. Retourner la seringue embout vers le bas et injecter immédiatement ànouveau 5–10 mL dans la sonde. Répéter cette opération jusqu'à ce que laseringue soit vide.

7. Remplir de nouveau la seringue avec 25 mL d'eau et 5 mL d'air etrépéter l'étape 5, si nécessaire, afin de ne laisser aucun résidu dans laseringue. Pour certaines sondes, un volume de 50 mL d'eau est nécessaire.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 499 459 8 6 : plaquette(s) polyamide aluminium polyéthylène de14 gélule(s).

· 34009 499 460 6 8 : plaquette(s) polyamide aluminium polyéthylène de28 gélule(s).

· 34009 579 125 9 8 : plaquette(s) polyamide aluminium polyéthylène de50 gélule(s).

· 34009 274 180 6 8 : plaquette(s) polyamide aluminium polychlorure devinyle aluminium de 14 gélule(s).

· 34009 274 181 2 9 : plaquette(s) polyamide aluminium polychlorure devinyle aluminium de 28 gélule(s).

· 34009 585 059 4 2 : plaquette(s) polyamide aluminium polychlorure devinyle aluminium de 50 gélule(s).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

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