ESPIZENE CONTINU 3 mg/0,02 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ESPIZENE CONTINU 3 mg/0,02 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

24 comprimés pelliculés roses (comprimés actifs) :

Ethinylestradi­ol...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........0,02 mg

Drospirénone.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..3 mg

Pour un comprimé pelliculé

Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 44 mg delactose monohydraté.

4 comprimés pelliculés placebo (inactifs) blancs) :

Les comprimés ne contiennent pas de substance active.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 89,5 mg delactose anhydre.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Le comprimé actif est un comprimé rose, rond, pelliculé, de 5,7 mm dediamètre.

Le comprimé placebo est un comprimé blanc, rond, pelliculé, de 5,7 mm dediamètre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Contraception orale.

La décision de prescrire ESPIZENE CONTINU doit être prise en tenant comptedes facteurs de risque de la patiente, notamment ses facteurs de risque dethrombo-embolie veineuse (TEV), ainsi que du risque de TEV associé à ESPIZENECONTINU en comparaison aux autres Contraceptifs Hormonaux Combinés (CHC) (voirrubriques 4.3 et 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Comment prendre ESPIZENE CONTINU 3 mg/0,02 mg, comprimé pelliculé Lescomprimés doivent être pris chaque jour, à peu près à la même heure,éventue­llement avec un peu de liquide, en respectant l'ordre indiqué sur laplaquette.

La prise des comprimés doit se faire de façon continue. Prendre uncomprimé chaque jour pendant 28 jours consécutifs.

Commencer la plaquette suivante le jour suivant la prise du dernier compriméde la plaquette précédente. Une hémorragie de privation débutegénéralement 2 ou 3 jours après avoir commencé à prendre les comprimésplacebo (situés sur la dernière rangée) et il est possible qu'elle ne soitpas terminée au moment d'entamer la plaquette suivante.

· Comment instaurer ESPIZENE CONTINU 3 mg/0,02 mg, comprimé pelliculéAbsence de contraception hormonale antérieure (le mois précédent) :

La prise des comprimés doit commencer le 1er jour du cycle naturel de lafemme, c'est-à-dire le premier jour des règles.

· Relais d’un contraceptif hormonal combiné (contraceptif oral combiné /COC, anneau vaginal ou dispositif transdermique) :

La femme doit commencer la prise de ESPIZENE CONTINU 3 mg/0,02 mg,­comprimé pelliculé de préférence le jour qui suit la prise du derniercomprimé actif (dernier comprimé contenant les substances actives) de laprécédente COC, ou au plus tard le jour qui suit la période habituelled'arrêt des comprimés, ou le jour suivant la prise du dernier compriméplacebo de la précédente COC. En cas de relais d'un anneau vaginal ou d'undispositif transdermique, prendre le 1er comprimé de ESPIZENE CONTINU3 mg/0,02 mg, comprimé pelliculé de préférence le jour du retrait ou auplus tard le jour prévu pour la nouvelle pose.

· Relais d'une contraception progestative seule (pilule progestative seule,forme injectable, implant) ou par un système intra-utérin (SIU) contenant unprogestatif :

Chez une femme, le relais peut se faire : à tout moment s'il s'agit d'unepilule progestative seule ; le jour du retrait s'il s'agit d'un implant ou d'unSIU ; ou le jour prévu pour l'injection suivante s'il s'agit d'une formeinjectable. Dans tous les cas, il sera recommandé aux femmes d'utiliser uneméthode de contraception mécanique complémentaire pendant les 7 premiersjours de prise de comprimés.

· Après une interruption de grossesse au cours du premier trimestre :

Il est possible de commencer une contraception immédiatement chez cesfemmes. Il n'est pas nécessaire d'utiliser une méthode de contraception­complémentaire.

· Après un accouchement ou une interruption de grossesse au cours dudeuxième trimestre :

Il sera conseillé aux femmes de ne commencer une contraception qu'après21 à 28 jours suivant l’accouchement ou l’interruption de grossesse aucours du deuxième trimestre.

Si cette contraception est démarrée plus tardivement, il leur serarecommandé d'utiliser une méthode de contraception mécanique complémentaire­pendant les 7 premiers jours. Cependant, si des rapports sexuels ont déjà eulieu, il convient de s'assurer de l'absence de grossesse avant le début de laprise du contraceptif oral estroprogestatif ou d'attendre le retour desrègles.

En cas d'allaitement, voir rubrique 4.6.

Conduite à tenir en cas d'oubli d'un ou plusieurs comprimés

Les comprimés placebo de la dernière (4e) rangée de la plaquette peuventêtre ignorés. Cependant, les comprimés oubliés doivent être jetés pouréviter toute prolongation non intentionnelle de la période sous placebo.

Les conseils suivants s'appliquent uniquement en cas d'oubli de comprimésactifs.

Un retard de moins de 24 heures dans la prise d'un comprimé ne modifie pasl'efficacité contraceptive. Il sera conseillé aux femmes de prendre lecomprimé oublié dès que cet oubli est constaté ; la prise des compriméssuivants s'effectuant à l'heure habituelle.

Si le retard est supérieur à 24 heures, la sécurité contraceptive peutêtre diminuée. En cas d'oubli de comprimés, les deux règles suivantesdoivent être connues car nécessaires pour choisir la conduite à tenir :

1. La durée recommandée de prise des comprimés sans hormone est de4 jours, la prise de comprimés ne doit jamais être interrompue plus de7 jours ;

2. 7 jours de prise ininterrompue de comprimés sont nécessaires afind'obtenir une inhibition correcte de l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien.

En conséquence, les conseils suivants pourront être donnés dans le cadrede la pratique quotidienne.

· Jour 1 à 7 :

Il devra être demandé aux femmes de prendre le dernier comprimé oubliédès que l'oubli est constaté, même si cela implique la prise de deuxcomprimés en même temps. Les comprimés suivants devront être pris à l'heurehabituelle. Une contraception mécanique complémentaire (préservatifs parexemple) est cependant nécessaire pendant les 7 jours suivants. Si desrapports sexuels ont eu lieu au cours des 7 jours précédant l'oubli, ilexiste un risque de grossesse. Le risque de grossesse est d'autant plus élevéque le nombre de comprimés oubliés est important ou que la date de l'oubli estproche du début de la rangée des comprimés placebo.

· Jour 8 à 14 :

Il devra être recommandé aux femmes de prendre le dernier comprimé oubliédès que l'oubli est constaté, même si cela implique la prise de deuxcomprimés en même temps. Les comprimés suivants devront être pris à l'heurehabituelle.

Si les comprimés ont été pris correctement au cours des 7 joursprécédant le premier comprimé oublié, aucune mesure contraceptive­complémentaire n'est nécessaire. Cependant, en cas d'oubli de plusieurscomprimés, il devra être recommandé aux femmes de prendre des précautionscom­plémentaires pendant 7 jours.

· Jour 15 à 24 :

Le risque de diminution de l'activité contraceptive est maximal en raison dela proximité de la phase de comprimés placebo. Il est cependant possible deréduire la diminution de l'effet contraceptif en ajustant comme suit lesmodalités de prise des comprimés :

Si la femme a pris correctement tous les comprimés pendant les 7 joursprécédant l'oubli d'un comprimé, aucune mesure contraceptive complémentairen'est nécessaire. Il est alors possible de suivre l'un des 2 schémas de prisedécrits ci-dessous.

Dans le cas contraire, il devra être recommandé aux femmes de suivre lepremier schéma de prise et d'utiliser une méthode contraceptive­complémentaire pendant les 7 jours suivants.

Schéma 1 :

Il sera recommandé aux femmes de prendre le dernier comprimé oublié dèsque cet oubli est constaté, même si deux comprimés doivent être pris enmême temps.

Les comprimés suivants sont ensuite pris à l'heure habituelle, jusqu'àavoir terminé les comprimés actifs de la plaquette. Les 4 comprimés placebode la dernière rangée doivent être jetés. La plaquette suivante doit êtrecommencée immédiatement. Une hémorragie de privation est peu probable avantla fin des comprimés actifs de la seconde plaquette, mais des « spottings »ou des métrorragies peuvent être observés pendant la durée de prise descomprimés.

Schéma 2 :

On peut alternativement conseiller à la femme d'interrompre la prise descomprimés actifs de la plaquette en cours. Elle devra alors prendre descomprimés de la dernière rangée (comprimés placebos) pendant 4 joursmaximum, incluant le nombre de jours où des comprimés ont été oubliés, etelle commencera ensuite la plaquette suivante.

Chez une femme ayant oublié de prendre un (des) comprimé(s), l'absenced'hé­morragie de privation durant la prise des comprimés placebo devra fairerechercher une éventuelle grossesse.

Conduite à tenir en cas de troubles gastro-intestinaux

En cas de troubles gastro-intestinaux sévères (par exemple, desvomissements ou une diarrhée), l'absorption peut ne pas être complète et desmesures contraceptives complémentaires doivent donc être prises.

Si des vomissements se produisent dans les 3–4 heures qui suivent la prised'un comprimé actif, un nouveau comprimé doit être pris en remplacement dèsque possible. Le nouveau comprimé doit être pris si possible dans les24 heures qui suivent l'heure habituelle de prise.

Si plus de 24 heures se sont écoulées, les mêmes consignes que cellesdonnées pour les oublis de comprimés doivent s'appliquer (voir rubrique 4.2 «Conduite à tenir en cas d'oubli d'un ou plusieurs comprimés »).

Si la femme ne veut pas modifier le calendrier normal de prise descomprimés, elle devra prendre le ou les comprimé(s) supplémentaire(s) sur uneautre plaquette.

Comment retarder les règles ?

La survenue des règles peut être retardée en commençant une nouvelleplaquette de ESPIZENE CONTINU 3 mg/0,02 mg, comprimé pelliculé sans prendreles comprimés placebo de la plaquette en cours.

Les règles peuvent être retardées aussi longtemps que désiré jusqu'à lafin des comprimés actifs de la seconde plaquette, si nécessaire.

Pendant cette période, des métrorragies ou des « spottings » peuvent seproduire.

ESPIZENE CONTINU 3 mg/0,02 mg, comprimé pelliculé peut ensuite êtrerepris normalement après la prise des comprimés placebo.

Il est possible de décaler la survenue des règles à un autre jour de lasemaine en raccourcissant la durée de la prise des comprimés placebo du nombrede jours nécessaires.

Comme pour un retard de règles, plus l'intervalle est court, plus le risqued'absence d'hémorragie de privation et de survenue de métrorragies ou de «spottings » lors de la prise des comprimés de la plaquette suivante estimportant.

Informations supplémentaires concernant les populationspar­ticulières :

Population pédiatrique

ESPIZENE CONTINU 3 mg/0,02 mg, comprimé pelliculé est indiqué uniquementaprès l’apparition des premières règles.

Patientes âgées

ESPIZENE CONTINU 3 mg/0,02 mg, comprimé pelliculé n’est pas indiquéaprès la ménopause.

Patientes atteintes d’insuffisance hépatique

ESPIZENE CONTINU 3 mg/0,02 mg, comprimé pelliculé est contre‑indiquéchez les femmes ayant une affection hépatique sévère (voir également lesrubriques 4.3 et 5.2).

Patientes atteintes d’insuffisance rénale

ESPIZENE CONTINU 3 mg/0,02 mg, comprimé pelliculé est contre‑indiquéchez les femmes ayant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisancerénale aiguë (voir également les rubriques 4.3 et 5.2).

Voie orale

4.3. Contre-indications

Les contraceptifs hormonaux combinés (CHC) ne doivent pas être utilisésdans les situations suivantes.

En cas de survenue pour la première fois de l'une de ces pathologies lors dela prise d’un CHC, interrompre immédiatement le traitement :

· hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1. ;

· présence ou risque de thrombo-embolie veineuse (TEV) :

o thrombo-embolie veineuse – présence de TEV (patiente traitée par desanticoagulants) ou antécédents de TEV (p. ex., thrombose veineuse profonde[TVP] ou embolie pulmonaire [EP]),

o prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolieveineuse, telle qu’une résistance à la protéine C activée (PCa) (y comprisune mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, undéficit en protéine C, un déficit en protéine S,

o intervention chirurgicale majeure avec immobilisation prolongée (voirrubrique 4.4) ;

o risque élevé de thrombo-embolie veineuse dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4) ;

· présence ou risque de thrombo-embolie artérielle (TEA) :

o thrombo-embolie artérielle – présence ou antécédents dethrombo-embolie artérielle (p. ex., infarctus du myocarde [IM]) ou de prodromes(p. ex., angine de poitrine),

o affection cérébrovasculaire – présence ou antécédents d’accidentvas­culaire cérébral (AVC) ou de prodromes (p. ex., accident ischémiquetran­sitoire [AIT]),

o prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolieartérielle, telle qu’une hyperhomocysté­inémie ou la présenced’anticorps antiphospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anticoagulantlu­pique),

o antécédents de migraine avec signes neurologiques focaux,

o risque élevé de thrombo-embolie artérielle dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4) ou d’un facteur de risquesévère tel que :

§ diabète avec symptômes vasculaires,

§ hypertension artérielle sévère,

§ dyslipoprotéinémie sévère ;

· affection hépatique sévère ou antécédent d'affection hépatiquesévère, en l'absence de normalisation des tests fonctionnelshé­patiques ;

· insuffisance rénale sévère ou aiguë ;

· présence ou antécédents de tumeurs hépatiques (bénigne oumalignes) ;

· tumeurs malignes hormono-dépendantes connues ou suspectées (par exemple,organes génitaux ou seins) ;

· saignements vaginaux d'origine inconnue ;

ESPIZENE CONTINU est contre-indiqué en association avec les médicamentscon­tenant de l’ombitasvir / du paritaprévir / du ritonavir et du dasabuvir,ou des médicaments contenant l’association glécaprevir / pibrentasvir (voirrubriques 4.4 et 4.5)

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Si la patiente présente l’un des troubles ou l’un des facteurs de risquementionnés ci-dessous, la pertinence du traitement par ESPIZENE CONTINU doitêtre discutée avec elle.

En cas d’aggravation ou de survenue de l’un de ces troubles ou facteursde risque, la nécessité d’interrompre l’utilisation de ESPIZENE CONTINUdoit être discutée entre le médecin et la patiente.

En cas de survenue ou de suspicion de thrombo-embolie veineuse ouartérielle, la contraception hormonale combinée doit être interrompue. Dansle cas où un traitement anticoagulant est initié, une autre méthodecontra­ceptive appropriée doit être instaurée, en raison du potentieltératogène d’un traitement anticoagulant par dérivés coumariniques.

Troubles circulatoires

· Risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

Le risque de TEV est augmenté chez les femmes qui utilisent un contraceptifhor­monal combiné (CHC) en comparaison aux femmes qui n’en utilisent pas. LesCHC contenant du lévonorgestrel, du norgestimate ou de la noréthistérone sontassociés au risque de TEV le plus faible. Le risque de TEV associé aux autresCHC, tels que ESPIZENE CONTINU, peut être jusqu’à deux fois plus élevé. Ladécision d’utiliser tout autre CHC que ceux associés au risque de TEV leplus faible doit être prise uniquement après concertation avec la patienteafin de s’assurer qu’elle comprend le risque de TEV associé à ESPIZENECONTINU, l’influence de ses facteurs de risque actuels sur ce risque et lefait que le risque de TEV est maximal pendant la première annéed’utilisation. Certaines données indiquent également une augmentation durisque lors de la reprise d’un CHC après une interruption de 4 semainesou plus.

Parmi les femmes qui n’utilisent pas de CHC et qui ne sont pas enceintes,environ 2 sur 10 000 dévelop­peront une TEV sur une période d’un an.Cependant, chez une femme donnée, le risque peut être considérablement plusélevé, selon les facteurs de risque qu’elle présente (voir ci-dessous).

On estime1 que sur 10 000 femmes qui utilisent un CHC contenant de ladrospirénone, 9 à 12 développeront une TEV sur une période d’un an ; cenombre est à comparer à celui d’environ 62 chez les femmes qui utilisent unCHC contenant du lévonorgestrel.

Dans les deux cas, le nombre de TEV par année est inférieur à celuiattendu pendant la grossesse ou en période post-partum.

La TEV peut être fatale dans 1 à 2 % des cas.

1 Ces incidences ont été estimées à partir de l’ensemble des donnéesdes études épidémiologiques, en s’appuyant sur les risques relatifs liésaux différents CHC en comparaison aux CHC contenant du lévonorgestrel.

2 Point central de l’intervalle de 5–7 pour 10 000 années-femmes surla base d’un risque relatif, pour les CHC contenant du lévonorgestrel parrapport à la non-utilisation d’un CHC, d’environ 2,3 à 3,6.

Nombre de cas de TEV pour 10 000 femmes sur une période d’un an

De façon extrêmement rare, des cas de thrombose ont été signalés chezdes utilisatrices de CHC dans d’autres vaisseaux sanguins, p. ex. les veineset artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes.

Facteurs de risque de TEV

Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses chez lesutilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d’autres facteursde risque sont présents, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir letableau ci-dessous).

ESPIZENE CONTINU est contre-indiqué chez les femmes présentant de multiplesfacteurs de risque, ceux-ci les exposant à un risque élevé de thromboseveineuse (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteurde risque, il est possible que l’augmentation du risque soit supérieure à lasomme des risques associés à chaque facteur pris individuellement – dans cecas, le risque global de TEV doit être pris en compte. Si le rapportbénéfi­ce/risque est jugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit(voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEV

Il n’existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les variceset les thrombophlébites superficielles dans l’apparition ou la progressiond’une thrombose veineuse.

L’augmentation du risque de thrombo-embolie pendant la grossesse, et enparticulier pendant les 6 semaines de la période puerpérale, doit être priseen compte (pour des informations concernant « Grossesse et allaitement », voirrubrique 4.6.)

Symptômes de TEV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC. Les symptômes de la thrombose veineuse profonde(TVP) peuvent inclure :

· gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied ou le long d’uneveine de la jambe ;

· douleur ou sensibilité dans une jambe, pouvant n’être ressentiequ’en position debout ou lors de la marche ;

· sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée dela jambe affectée.

Les symptômes de l’embolie pulmonaire (EP) peuvent inclure :

· apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’uneaccélération de la respiration ;

· toux soudaine, pouvant être associée à une hémoptysie ;

· douleur thoracique aiguë ;

· étourdissements ou sensations vertigineuses sévères ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Certains de ces symptômes (p. ex., « essoufflement », « toux ») ne sontpas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signesd’événements plus fréquents ou moins sévères (infections respiratoires,p­. ex.).

Les autres signes d’une occlusion vasculaire peuvent inclure : douleursoudaine, gonflement et coloration légèrement bleutée d’uneextrémité.

Si l’occlusion se produit dans l’œil, les symptômes peuvent débutersous la forme d’une vision trouble indolore pouvant évoluer vers une perte dela vision. Dans certains cas, la perte de la vision peut survenir presqueimmédi­atement.

Risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

Des études épidémiologiques ont montré une association entrel’utilisation de CHC et l’augmentation du risque de thrombo-embolieartérielle (infarctus du myocarde) ou d’accident cérébrovasculaire (p. ex.,accident ischémique transitoire, AVC). Les événements thrombo-emboliquesartériels peuvent être fatals.

Facteurs de risque de TEA

Le risque de complications thrombo-emboliques artérielles ou d’accidentcéré­brovasculaire chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence defacteurs de risque (voir le tableau). ESPIZENE CONTINU est contre-indiqué chezles femmes présentant un facteur de risque sévère ou de multiples facteurs derisque de TEA qui les exposent à un risque élevé de thrombose artérielle(voir rubrique 4.3).

Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, il est possibleque l’augmentation du risque soit supérieure à la somme des risquesassociés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, le risqueglobal doit être pris en compte.

Si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable, le CHC ne doit pasêtre prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEA

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes d’un accident cérébrovasculaire peuvent inclure :

· apparition soudaine d’un engourdissement ou d’une faiblesse du visage,d’un bras ou d’une jambe, en particulier d’un côté du corps ;

· apparition soudaine de difficultés à marcher, de sensationsver­tigineuses, d’une perte d’équilibre ou de coordination ;

· apparition soudaine d’une confusion, de difficultés à parler ou àcomprendre ;

· apparition soudaine de difficultés à voir d’un œil ou des deuxyeux ;

· céphalée soudaine, sévère ou prolongée, sans cause connue ;

· perte de conscience ou évanouissement avec ou sans crise convulsive.

Des symptômes temporaires suggèrent qu’il s’agit d’un accidentischémique transitoire (AIT).

Les symptômes de l’infarctus du myocarde (IM) peuvent inclure :

· douleur, gêne, pression, lourdeur, sensation d’oppression oud’encombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum ;

· sensation de gêne irradiant vers le dos, la mâchoire, la gorge, le bras,l’estomac ;

· sensation d’encombrement, d’indigestion ou de suffocation ;

· transpiration, nausées, vomissements ou sensations vertigineuses ;

· faiblesse, anxiété ou essoufflement extrêmes ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Tumeurs :

Certaines études épidémiologiques suggèrent que les contraceptifs orauxpourraient être associés à une augmentation du risque de cancer du col del'utérus chez les utilisatrices de COC à long terme (>5 ans). Il n'estcependant pas établi dans quelle mesure cette augmentation du risque est liéeà des facteurs confondants tels que le comportement sexuel et d'autres facteurscomme le papillomavirus humain (HPV).

Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a conclu qu'il existe unelégère augmentation du risque relatif (RR = 1,24) de cancer du sein chez lesfemmes sous contraception orale combinée. Cette majoration du risque disparaîtprogres­sivement au cours des 10 ans qui suivent l’arrêt d'une contraceptionorale combinée.

Le cancer du sein étant rare chez les femmes de moins de 40 ans, le nombreplus élevé de cancers diagnostiqués chez les utilisatrices habituelles ounouvelles utilisatrices d'une contraception orale reste faible par rapport aurisque global de cancer du sein.

Ces études ne permettent pas d'établir une relation de causalité. Il estpossible que, chez les utilisatrices de contraception orale combinée, cetteaugmentation du risque soit due à un diagnostic plus précoce du cancer dusein, aux effets biologiques de cette contraception ou à l'association desdeux. Les cancers du sein diagnostiqués chez les utilisatrices ont tendance àêtre moins évolués cliniquement par rapport à ceux diagnostiqués chez desfemmes n'en ayant jamais utilisé.

Dans de rares cas, des tumeurs bénignes du foie, et dans de plus rares casencore, des tumeurs malignes du foie ont été rapportées chez desutilisatrices de contraceptifs oraux combinés.

Dans des cas isolés, ces tumeurs ont conduit à des hémorragiesintra-abdominales mettant en jeu le pronostic vital. Chez les femmes souscontraceptifs oraux, la survenue de douleurs de la partie supérieure del'abdomen, d'augmentation du volume du foie ou de signes d'hémorragieintra-abdominale doit faire évoquer une tumeur hépatique.

L’utilisation de contraceptifs oraux plus fortement dosés (50 µgéthinyles­tradiol) diminue le risque de cancer de l’endomètre et del’ovaire. Ceci demande à être confirmé avec les contraceptifs oraux plusfaiblemen­t dosés.

Autres pathologies :

ESPIZENE CONTINU contient un progestatif qui est un antagoniste del'aldostérone ayant des propriétés d'épargne potassique. Dans la plupart descas, aucune augmentation de la kaliémie n'est attendue. Cependant, dans uneétude clinique, une augmentation modérée non significative de la kaliémie aété observée chez des patientes présentant une insuffisance rénale légèreà modérée lors de la prise concomitante de drospirénone et de médicamentsépar­gneurs de potassium. De ce fait, il est recommandé de vérifier lakaliémie lors du premier cycle du traitement chez les patientes présentant uneinsuffisance rénale pour lesquelles la kaliémie est située dans la limitesupérieure à la normale avant traitement, en particulier en cas de priseassociée de médicaments épargneurs de potassium (voir égalementrubrique 4.5).

Chez les femmes atteintes d'hypertrigly­céridémie ou ayant desantécédents familiaux d'hypertrigly­céridémie, un risque accru depancréatite peut survenir en cas d’utilisation d'une contraception oralecombinée.

Une augmentation modérée de la pression artérielle a été observée chezde nombreuses femmes sous contraception orale combinée mais rarementclini­quement significative. Une interruption immédiate de la contraceptionorale n’est justifiée que dans ces rares cas.

La persistance de chiffres tensionnels élevés ou le non-contrôle deschiffres tensionnels par un traitement antihypertenseur chez une femmehypertendue prenant une contraception orale doit faire interrompre celle-ci.Cette contraception pourra éventuellement être reprise après normalisationdes chiffres tensionnels par un traitement antihypertenseur.

La survenue ou l'aggravation des pathologies suivantes a été observée aucours de la grossesse ou chez des femmes prenant des contraceptifs orauxcombinés, bien que la responsabilité des estroprogestatifs n'ait pu êtreétablie : ictère et/ou prurit dû à une cholestase, lithiase biliaire,porphyrie, lupus érythémateux disséminé, syndrome hémolytique et urémique,chorée de Sydenham, herpès gravidique, hypoacousie par otosclérose.

Les œstrogènes exogènes peuvent déclencher ou aggraver les symptômesd’un angio-œdème héréditaire et acquis.

La survenue d'anomalies hépatiques aiguës ou chroniques peut nécessiterl'arrêt des contraceptifs oraux combinés jusqu'à la normalisation desparamètres hépatiques.

La récidive d'un ictère cholestatique et/ou d'un prurit liés à unecholestase survenue au cours d'une grossesse précédente ou de la priseantérieure d'hormones stéroïdiennes doit faire arrêter lescontraceptif­s oraux.

Les contraceptifs oraux combinés peuvent avoir un effet sur la résistancepérip­hérique à l'insuline et la tolérance au glucose ; il n'est cependantpas obligatoire de modifier le traitement chez des diabétiques utilisant unecontraception orale combinée faiblement dosée (contenant moins de 0,05 mgd'éthi­nylestradiol).

Les femmes diabétiques doivent cependant être étroitement surveillées, enparticulier lors de l'instauration d'une contraception orale combinée.

Des cas d'aggravations d'épilepsie, de maladie de Crohn et de rectocolitehé­morragique ont été observés sous contraceptifs oraux combinés.

Un chloasma peut survenir, en particulier chez les femmes ayant desantécédents de chloasma gravidique. Les femmes ayant une prédisposition auchloasma sous contraceptifs oraux combinés doivent éviter de s'exposer ausoleil ou aux rayons ultra-violets.

L’état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bienconnus liés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8).La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu decomportement suicidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes decontacter leur médecin en cas de changements d’humeur et de symptômesdépres­sifs, y compris peu de temps après le début du traitement.

Consultation/examen médical

Avant l’instauration ou la reprise d’un traitement par ESPIZENE CONTINU,une recherche complète des antécédents médicaux (y compris les antécédentsfa­miliaux) doit être effectuée et la présence d’une grossesse doit êtreexclue. La pression artérielle doit être mesurée et un examen physique doitêtre réalisé, en ayant à l’esprit les contre-indications (voir rubrique4.3) et les mises en garde (voir rubrique 4.4). Il est important d’attirerl’at­tention des patientes sur les informations relatives à la thromboseveineuse et artérielle, y compris le risque associé à ESPIZENE CONTINUcomparé à celui associé aux autres CHC, les symptômes de la TEV et de laTEA, les facteurs de risque connus et la conduite à tenir en cas de suspicionde thrombose.

Il doit également être indiqué aux patientes de lire attentivement lanotice et de suivre les conseils fournis. La fréquence et la nature des examensdoivent être définies sur la base des recommandations en vigueur et adaptéesà chaque patiente.

Les patientes doivent être averties que les contraceptifs hormonaux neprotègent pas contre l’infection par le VIH (SIDA) et les autres maladiessexue­llement transmissibles.

Diminution de l'efficacité :

L'efficacité d’une COC peut être diminuée en cas d'oubli de comprimés(voir rubrique 4.2), de troubles gastro-intestinaux durant la prise decomprimés actifs (voir rubrique 4.2) ou de prise concomitante de certainstraitements (voir rubrique 4.5).

Troubles du cycle :

Des saignements irréguliers (« spottings » ou métrorragies) peuventsurvenir sous contraceptifs oraux combinés, en particulier au cours despremiers mois. Ces saignements irréguliers seront considérés commesignificatifs s'ils persistent après environ 3 cycles.

Si les saignements irréguliers persistent ou surviennent après des cyclesréguliers, des causes non hormonales doivent être envisagées ; des examensdiagnos­tiques appropriés doivent être pratiqués afin d'exclure une tumeurmaligne ou une grossesse. Ces examens peuvent comporter un curetage.

Chez certaines femmes, les hémorragies de privation peuvent ne pas survenirdurant la prise des comprimés placebo. Si la contraception orale a été suivietelle que décrite dans la rubrique 4.2, il est peu probable que la femme soitenceinte. Cependant, si la contraception orale combinée n'a pas été suiviecorrectement avant l’absence de la première hémorragie de privation ou sideux hémorragies de privation successives ne se produisent pas, il convient des'assurer de l'absence de grossesse avant de poursuivre cette contraceptionorale combinée.

Chaque comprimé rose de ce médicament contient 44 mg de lactose et chaquecomprimé blanc contient 89,5 mg de lactose anhydre.

Élévations des transaminases ALAT

Au cours des essais cliniques avec des patients traités pour des infectionsà virus de l'hépatite C (VHC) avec des médicaments contenant del’ombitasvir / du paritaprévir / du ritonavir et du dasabuvir avec ou sansribavirine, des élévations de transaminases (ALAT) supérieures à 5 fois lalimite supérieure de la normale (LSN) ont été constatées plus fréquemmentchez les femmes utilisant des médicaments contenant de l'éthinylestra­diol,comme les contraceptifs hormonaux combinés (CHC) (voir les rubriques 4.3 et4.5).ESPIZENE CONTINU contient du lactose et du sodium.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament. De plus, égalementchez des patients traités par glécaprévir/pi­brentasvir, des élévationsdes ALAT ont été observées chez les femmes utilisant des médicamentscon­tenant de l'éthinylestradiol, tels que les CHC (voir rubriques4.3 et 4­.5)..

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé,c'est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Remarque : l'information relative à la prescription des médicamentsassociés doit être consultée pour identifier toute interactionéven­tuelle.

· Effets d'autres médicaments sur ESPIZENE CONTINU :

Des interactions peuvent se produire avec des médicaments inducteurs desenzymes microsomales, ce qui peut induire une augmentation de la clairance deshormones sexuelles et pouvant entraîner des métrorragies et/ou conduire àl'échec de la contraception.

Conduite à tenir

L'induction enzymatique peut s’observer au bout de quelques jours detraitement. L’induction enzymatique maximale est généralement observée enquelques semaines. Après l’arrêt du traitement, l’induction enzymatiquepeut persister environ 4 semaines.

Courte durée de traitement

Les femmes prenant un traitement avec des médicaments inducteursenzy­matiques doivent utiliser temporairement une méthode contraceptive­mécanique ou une autre méthode de contraception, en plus de leur contraceptionorale. La méthode contraceptive mécanique doit être utilisée pendant toutela durée du traitement concomitant et pendant les 28 jours qui suiventl’arrêt du traitement. Si l'administration du traitement concomitant vaau-delà de la fin des comprimés actifs de la plaquette du contraceptif oral encours, les comprimés placebo doivent être jetés et la plaquette suivantecommencée immédiatement.

Traitement à long terme

Chez les femmes prenant un traitement à long terme par des substancesactives ayant une action inductrice sur les enzymes hépatiques, une autreméthode de contraception fiable, non hormonale est recommandée.

Les interactions suivantes ont été retrouvées dans la littérature :

· Médicaments augmentant la clairance des contraceptifs oraux combinés(efficacité diminuée des contraceptifs oraux combinés par inductionenzy­matique) :

barbituriques, bosentan, carbamazépine, phénytoïne, primidone, rifampicineet les médicaments contre le VIH (par exemple, ritonavir, névirapine,éfa­virenz) et aussi de façon possible avec felbamate, griséofulvine,ox­carbazépine, topiramate et les préparations contenant du millepertuis(Hy­pericum perforatum).

· Médicaments ayant un effet variable sur la clairance des contraceptifsoraux combinés :

En cas de co-administration avec les contraceptifs oraux combinés, desassociations d’inhibiteur de protéase VIH et d’inhibiteurs nonnucléosidiques de la transcriptase réverse, incluant les associations desinhibiteurs VHC, peuvent augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiquesdes œstrogènes et des progestatifs. L’effet de ces modifications peut êtrecliniquement décelable dans certains cas.

Par conséquent, l’information de prescription de médicaments VIH/VHC doitêtre consultée pour identifier des interactions potentielles et lesrecommandations correspondantes. En cas de doute, une méthode de contraception­mécanique doit être utilisée par les femmes sous traitement avec uninhibiteur non nucléosidique de la transcriptase réverse ou un inhibiteur dela protéase.

· Médicaments diminuant la clairance des contraceptifs oraux combinés(inhi­biteurs enzymatiques)

La pertinence clinique des interactions potentielles avec les inhibiteursen­zymatiques reste inconnue.

L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 peutaugmenter les concentrations plasmatiques de l’œstrogène ou du progestatifou des deux.

Dans une étude à doses multiples avec une association drospirénone(3 mg/jou­r) / éthinylestradiol (0,02 mg/jour), la co-administration dekétoconazole, puissant inhibiteur du CYP3A4, pendant 10 jours a augmentél’ASC (0–24h) de la drospirénone et de l’éthinylestradiol de 2,7 foiset de 1,4 fois respectivement.

Il a été démontré que des doses d’étoricoxib de 60 à 120 mg/jourau­gmentent les concentrations plasmatiques de l’éthinylestradiol de 1,4 à1,6 fois respectivement, lorsqu’elles sont prises en association avec uncontraceptif hormonal combiné contenant 0,035 mg d’éthinylestradiol.

· Effets de ESPIZENE CONTINU 3 mg/0,02 mg, comprimé pelliculé surd'autres médicaments

Les contraceptifs oraux peuvent modifier le métabolisme de certaines autressubstances actives. Les concentrations plasmatiques et tissulaires peuvent doncêtre soit augmentées (p. ex., ciclosporine) ou diminuées (p. ex.,lamotrigine).

Chez des femmes volontaires, des études d'interaction in vivo réaliséesavec l'oméprazole, la simvastatine ou le midazolam comme substrat marqueur ontmontré qu'une interaction cliniquement pertinente de la drospirénone à desdoses de 3 mg avec le métabolisme du cytochrome P450 d'autres médicamentsétait peu probable.

Les données cliniques suggèrent que l’éthinylestradiol inhibe laclairance des substrats du CYP1A2 conduisant à une augmentation faible (parexemple, la théophylline) ou modérée (par exemple, la tizanidine) de leurconcentration plasmatique.

· Autres formes d’interactions :

Chez les patientes ayant une fonction rénale normale, l'association de ladrospirénone avec un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) ou unanti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) n'a pas montré d'effet significatifsur la kaliémie. Néanmoins, l'utilisation de ESPIZENE CONTINU en associationavec les antagonistes de l'aldostérone ou des diurétiques épargneurs depotassium n'a pas été étudiée. Dans ce cas, un dosage de la kaliémiependant le premier cycle de traitement est recommandé (voir également larubrique 4.4).

· Examens biologiques

L'utilisation de contraceptifs stéroïdiens peut modifier les résultats decertains examens biologiques tels que : les tests fonctionnels hépatiques,thy­roïdiens, surrénaliens et rénaux, le taux plasmatique des protéines(por­teuses) comme la corticosteroid-binding globulin (CBG) et des fractionslipi­diques/lipopro­téiniques, les paramètres du métabolisme glucidique, lesparamètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Les modifications restent engénéral dans les limites de la normale. En raison de sa légère activitéanti-minéralocorticoïde, la drospirénone accroît l'activité rénineplasmatique et l'aldostéronémie.

· Interactions pharmacodynamiques

L'utilisation concomitante avec les médicaments contenant de l’ombitasvir/ du paritaprévir / du ritonavir et du dasabuvir, avec ou sans ribavirine oul’association glécaprevir / pibrentasvir peut augmenter le risqued'élévation de l'ALAT (voir rubriques 4.3 et 4.4). Par conséquent, lesutilisateurs de ESPIZENE CONTINU doivent passer à une autre méthode decontraception (par exemple, la contraception de progestatif uniquement ou desméthodes non hormonales) avant de commencer la thérapie avec ce schémathérapeutique combiné. ESPIZENE CONTINU peut être relancé 2 semaines aprèsl'achèvement du traitement avec ce schéma thérapeutique combiné.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

ESPIZENE CONTINU n'est pas indiqué pendant la grossesse.

En cas de découverte d'une grossesse sous ESPIZENE CONTINU, son utilisationdevra être immédiatement interrompue.

De nombreuses études épidémiologiques n'ont pas révélé de risqueaugmenté d'anomalies congénitales chez les enfants nés de femmes ayantutilisé un contraceptif oral combiné avant la grossesse. Aucun effettératogène n'a été observé si un contraceptif oral combiné a été prispar erreur au cours de la grossesse.

Des études chez l'animal ont montré la présence d'effets indésirables aucours de la grossesse et de l'allaitement (voir rubrique 5.3). D'après cesdonnées, un effet indésirable dû à l'activité hormonale des principesactifs ne peut être exclu. Cependant, sur la base de l'expérience del'utilisation des contraceptifs oraux combinés pendant la grossesse, un teleffet indésirable n'a pas été observé chez l’Homme.

Les données disponibles concernant l'utilisation de l’association­drospirénone et éthinylestradiol au cours de la grossesse sont trop peunombreuses pour permettre de conclure à d'éventuels effets néfastes deESPIZENE CONTINU sur la grossesse ou sur la santé du fœtus ou du nouveau-né.Aucune donnée épidémiologique ne permet à ce jour de conclure.

L’augmentation du risque de TEV en période post-partum doit être prise encompte lors de la reprise de ESPIZENE CONTINU (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Les contraceptifs oraux combinés pouvant influer sur la compositionqu­antitative et qualitative du lait maternel, ceux-ci sont généralementdé­conseillés jusqu'à la fin du sevrage. L'utilisation de contraceptifs orauxcombinés peut s'accompagner d'une excrétion de faibles quantités de cescontraceptifs stéroïdiens et/ou de leurs métabolites dans le lait pouvantavoir un effet chez l'enfant.

ESPIZENE CONTINU est indiqué dans la prévention de la grossesse. Pour plusd’informations concernant le retour à la fertilité, voir larubrique 5.1.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines n'a été réalisée.

Il n'a pas été observé d'effet sur l'aptitude à conduire ou à utiliserdes machines chez les utilisatrices de contraceptifs oraux combinés.

4.8. Effets indésirables

Consulter également la rubrique 4.4 concernant les effets indésirablesgraves chez les utilisatrices de COC.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours del'utilisation de l’association drospirénone et éthinylestradiol :

Sur la base des essais cliniques, le tableau ci-dessous décrit parfréquence les effets indésirables selon la classification système-organeMedDRA. Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé afin de décrire uncertain type de réaction ainsi que ses synonymes et pathologies liées.

Effets indésirables associés à l’utilisation de l’association­drospirénone et éthinylestradiol en tant que contraceptif oral ou dans letraitement de l’acné vulgaire modérée selon la terminologie et laclassification système-organe MedDRA.

* les saignements irréguliers disparaissent généralement avec la poursuitedu traitement

Description de certains effets indésirables particuliers

Une augmentation du risque d'événement thrombotique et thrombo-emboliqueartériel et veineux, incluant l’infarctus du myocarde, l’AVC, les accidentsisché­miques transitoires, la thrombose veineuse et l’embolie pulmonaire, aété observée chez les femmes utilisant des CHC ; ceci est abordé plus endétail à la rubrique 4.4.

Les effets indésirables graves suivants observés chez des femmesutilisatrices de contraceptifs oraux combinés sont également décrits à larubrique 4.4. :

· accidents thromboemboliques veineux ;

· accidents thromboemboliques artériels ;

· hypertension ;

· tumeurs hépatiques ;

· survenue ou aggravation d'affections dont l'association avec lescontraceptifs oraux combinés n'est pas certaine : maladie de Crohn, colitehémorragique, épilepsie, fibrome utérin, porphyrie, lupus érythémateuxdis­séminé, herpès gravidique, chorée de Sydenham, syndrome hémolytique eturémique, ictère cholestatique ;

· chloasma ;

· perturbations aiguës ou chroniques de la fonction hépatique pouvantnécessiter l'arrêt de la contraception orale combinée jusqu'à normalisationdes marqueurs de la fonction hépatique.

La fréquence de diagnostic de cancer du sein est très légèrementaugmentée chez les utilisatrices de COC. Comme le cancer du sein est rare chezles femmes de moins de 40 ans cette augmentation est faible par rapport aurisque général de cancer du sein. La relation de causalité avec l'utilisationd'un contraceptif oral combiné reste inconnue. Pour plus d'informations, sereporter aux rubriques 4.3 et 4.4.

Des métrorragies et/ou un échec de la contraception peuvent résulterd'inte­ractions d'autres médicaments (inducteurs enzymatiques) avec lescontraceptifs oraux (voir rubrique 4.5).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté avec ESPIZENE CONTINU.

L'expérience générale acquise avec les contraceptifs oraux combinésmontre que les symptômes susceptibles d'apparaître dans le cas d'un surdosagede comprimés actifs sont les suivants : nausées, vomissements et hémorragiesde privation. L’hémorragie de privation peut également se produire chez lesfilles avant les premières menstruations, si elles prennent accidentellement lemédicament. Il n'existe pas d'antidote et le traitement doit être purementsympto­matique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Progestatifs et Estrogènes. AssociationsFixes, code ATC : G03AA12

Indice de Pearl pour échec de la méthode : 0,41 (limite supérieure del'intervalle de confiance 95 % bilatéral : 0,85).

Indice de Pearl global (échec de la méthode + échec de la patiente) : 0,80(limite supérieure de l'intervalle de confiance 95 % bilatéral : 1,30).

L'effet contraceptif de ESPIZENE CONTINU repose sur l'interaction dedifférents facteurs, les plus importants étant l'inhibition de l'ovulation etles modifications de l'endomètre.

Dans une étude d’inhibition de l’ovulation réalisée sur 3 cyclescomparant la prise de l’association drospirénone 3 mg/éthinyles­tradiol0,020 mg sur 24 jours et sur 21 jours, le schéma sur 24 jours étaitassocié à une meilleure inhibition du développement folliculaire. Après deserreurs de prise volontairement introduites au cours du troisième cycle detraitement, il a été observé une reprise de l’activité ovarienne dont desovulations, survenant chez une plus grande proportion de femmes ayant suivi leschéma sur 21 jours comparé au schéma de prise sur 24 jours. Durant lecycle suivant l’arrêt du traitement, l’activité ovarienne est revenue àun niveau comparable à celui observé avant le traitement chez 91,8 % desfemmes qui ont suivi le schéma de prise sur 24 jours.

ESPIZENE CONTINU est un contraceptif oral associant l'éthinylestradiol et unprogestatif, la drospirénone. Aux doses thérapeutiques, cette dernièrepossède également des propriétés anti-androgéniques et une légèreactivité anti-minéralocorticoïde. Elle n'a aucune activité œstrogénique,glu­cocorticoïde ou anti-glucocorticoïde. La drospirénone est donc dotée d'unprofil pharmacologique proche de celui de l'hormone naturelle, laprogestérone.

Les études cliniques indiquent que la légère activitéanti-minéralocorticoïde de ESPIZENE CONTINU entraîne un effetanti‑miné­ralocorticoïde modéré.

Deux études multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôléescontre placebo ont été menées pour évaluer l'efficacité et la sécurité deESPIZENE CONTINU chez des femmes ayant une acné vulgaire modérée.

Après six mois de traitement, comparé au placebo, l’association­drospirénone/ét­hinylestradiol a montré une réduction plus marquée,statis­tiquement significative, de 15,6 % (49,3 % contre 33,7 %) du nombre delésions inflammatoires, 18,5 % (40,6 % contre 22,1 %) de lésions noninflammatoires et 16,5 % (44,6 % contre 28,1 %) du nombre total de lésions.De plus, le pourcentage de femmes ayant présenté un score « exempt » ou «pratiquement exempt » selon l'échelle globale d'évaluation parl'investigateur ISGA (Investigator's Sta­tic Global Assessment) était plusélevé, 11,8% (18,6% contre 6,8 %).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

· Drospirénone

Administrée par voie orale, l'absorption de la drospirénone est rapide etpresque complète.

Après administration unique, le pic de concentration sérique de lasubstance active, d'environ 38 ng/ml, est atteint en une à deux heuresenviron. La biodisponibilité est comprise entre 76 et 85 %. La priseconcomitante d'aliments n'a pas d'influence sur la biodisponibilité de ladrospirénone.

Après administration orale, les concentrations sériques de la drospirénonedi­minuent avec une demi-vie terminale de 31 heures. La drospirénone se lie àl'albumine sérique, mais pas à la SHBG (sex hormone binding globulin) ni à laCBG (corticoid binding globulin). Seulement 3 à 5 % des concentration­ssériques totales de la substance active se retrouvent sous forme de stéroïdelibre. L'augmentation de la SHBG induite par l'éthinylestradiol n'influence pasla liaison de la drospirénone aux protéines sériques. Le volume dedistribution apparent moyen de la drospirénone est de 3,7 ±1,2 l/kg.

Après administration orale, la drospirénone est largement métabolisée.Les principaux métabolites plasmatiques sont la drospirénone acide, forméepar ouverture du noyau lactone, et le 3-sulfate de 4,5-dihydrodrospi­rénoneformé par réduction et sulfatation ultérieure. La drospirénone estégalement soumise à un métabolisme oxydant catalysé par le CYP3A4.

In vitro, la drospirénone est capable d’inhiber faiblement à modérémentles enzymes du cytochrome P450, CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4.

La clairance métabolique sérique de la drospirénone est de1,5 ±0,2 ml­/min/kg. La drospirénone n'est excrétée sous forme inchangéequ'à l'état de traces. Les métabolites de la drospirénone sont excrétéspar voies fécale et urinaire selon un rapport de 1,2 à 1,4. La demi-vie del'excrétion urinaire et fécale des métabolites est d'environ 40 h.

Conditions à l'état d'équilibre

Au cours d'un cycle de traitement, à l'état d'équilibre, lesconcentrations sériques maximales de la drospirénone (environ 70 ng/ml) sontatteintes au bout de 8 jours de traitement. Les taux sériques de drospirénones'ac­cumulent selon un facteur d'environ 3 en fonction du rapport de la demi-vieterminale et de l'intervalle entre deux prises.

Effet de l'insuffisance rénale

À l'état d'équilibre, chez les femmes présentant une insuffisance rénalelégère (clairance de la créatinine Clcr: 50–80 ml/min), les concentration­ssériques de drospirénone sont comparables à celles de femmes présentant unefonction rénale normale.

Chez les femmes présentant une insuffisance rénale modérée (Clcr: 30–50ml/min), les concentrations sériques de drospirénone sont en moyennesupérieures de 37 % à celles observées chez des femmes ayant une fonctionrénale normale.

Le traitement par la drospirénone est également bien toléré par lesfemmes présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Aucun effetcliniquement significatif d'un traitement par drospirénone sur la kaliémie n'aété observé.

Effet sur l'insuffisance hépatique

Dans une étude à dose unique, la clairance orale (Cl/F) était diminuéed'environ 50 % chez les volontaires ayant une insuffisance hépatique modéréepar rapport à celles présentant une fonction hépatique normale. Cettediminution ne s'est pas traduite par une différence apparente en termes dekaliémie. Aucune augmentation des concentrations sériques de potassiumau-dessus de la limite supérieure de la normale n'a été observée en cas dediabète et de traitement associé par la spironolactone (deux facteurs derisque d'hyperkaliémie). Il peut être conclu que la drospirénone est bientolérée chez les patientes présentant une insuffisance hépatique légère oumodérée (Child-Pugh B).

Groupes ethniques

Aucune différence cliniquement significative des paramètresphar­macocinétiques de la drospirénone et de l'éthinylestradiol n'a étéobservée entre les femmes japonaises et caucasiennes.

· Éthinylestradiol

Après administration orale, l'absorption de l'éthinylestradiol est rapideet complète. Après administration orale unique, le pic de concentration­sérique de 33 pg/ml est atteint en 1 à 2 heures. La biodisponibili­téabsolue résultant d'une conjugaison présystémique et métabolisme de premierpassage est d'environ 60 %.

La prise concomitante de nourriture diminue la biodisponibilité del'éthinyles­tradiol d'environ 25 % chez les sujets étudiés alors qu'aucunchangement n'est observé chez les autres.

Les taux sériques d'éthinylestradiol diminuent en 2 phases : la phaseterminale est caractérisée par une demi‑vie d'environ 24 heures.L'ét­hinylestradiol se lie fortement, mais non spécifiquement, à l'albuminesérique (environ 98,5 %) ; il induit une augmentation des concentration­ssériques de SHBG et de CBG (Corticoid Binding Globulin). Le volume apparent dedistribution est d'environ 5 l/kg.

L'éthinylestradiol est soumis à un métabolisme intestinal et de premierpassage hépatique significatif. L'éthinylestradiol est principalemen­tmétabolisé par hydroxylation aromatique et est transformé en de nombreuxmétabolites hydroxylés et méthylés. Ceux-ci sont présents sous forme demétabolites libres et de conjugués glucuronés et sulfonés. La clairanceméta­bolique plasmatique de l'éthinylestradiol est d'environ 5 ml/min/kg.In-vitro, l’éthinylestradiol est un inhibiteur réversible du CYP2C19, duCYP1A1 et du CYP1A2 ainsi qu’un inhibiteur basé sur un mécanisme duCYP3A4/5, du CYP2C8, et du CYP2J2.

L'éthinylestradiol n'est pas excrété de façon significative sous formeinchangée. Les métabolites de l'éthinylestradiol sont excrétés avec unratio d'excrétion rénale/biliaire de 4/6. La demi-vie d'excrétion desmétabolites est d'environ 1 jour.

Conditions à l'état d'équilibre

L'état d'équilibre est atteint au cours de la seconde partie d'un cycle detraitement et l'éthinylestradiol s'accumule dans le sérum selon un facteurd'environ 2,0 à 2,3.

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez l'animal, les effets de la drospirénone et de l'éthinylestradiol selimitent à ceux associés à l'action pharmacologique connue. En particulier,au cours des études de reproduction, les effets embryo- et fœtotoxiques ontété considérés comme spécifiques à l'espèce animale. Avec une expositionà des doses supérieures à celles utilisées dans ESPIZENE CONTINU un effetsur la différenciation sexuelle a été observé chez les fœtus du rat maispas du singe. Des études d'évaluation des risques environnementaux ont montréque l'éthinylestradiol et la drospirénone peuvent présenter un risque pourl'environnement aquatique (voir rubrique 6.6).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Comprimés actifs pelliculés (rose)

Noyau : Lactose monohydraté, amidon de maïs prégélatinisé, povidoneK-30(E1201), croscarmellose sodique, polysorbate 80, stéarate de magnésium(E572).

Pelliculage : Alcool polyvinylique partiellement hydrolysé, dioxyde detitane (E171), macrogol 3350, talc, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de ferrouge (E172), oxyde de fer noir (E172).

Comprimés placebo pelliculés (blancs)

Noyau : Lactose anhydre, povidone K-30 (E1201), stéarate de magnésium(E572).

Pelliculage : Alcool polyvinylique partiellement hydrolysé, dioxyde detitane (E171), macrogol 3350, talc.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 × 28 comprimés pelliculés, 3 × 28 comprimés pelliculés, 6 × 28comprimés pelliculés et 13 × 28 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PVDC transparent à légèrement opaque).

Chaque plaquette contient 24 comprimés actifs pelliculés roses et4 comprimés placebo pelliculés blancs.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Ce médicament peut présenter un risque pour l'environnement (voir rubrique5.3). Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminéconformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 269 226 1 0 : 1 plaquette (Aluminium/PVC/PVDC) de28 comprimés.

· 34009 269 227 8 8 : 3 plaquettes (Aluminium/PVC/PVDC) de28 comprimés.

· 34009 584 269 5 7 : 6 plaquettes (Aluminium/PVC/PVDC) de28 comprimés.

· 34009 584 270 3 9 : 13 plaquettes (Aluminium/PVC/PVDC) de28 comprimés.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Retour en haut de la page