ESTREVA 0,1 %, gel - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ESTREVA 0,1 %, gel

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Estradiolhémi­hydraté......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......1,0325 mg

Quantité correspondante en estradiolanhy­dre..........­.............­.............­.............­.............­.....1,0000 mg

Pour 1 g de gel.

Chaque dose délivre 0,5 g de gel, soit 0,5 mg d'estradiol (sous forme de0,516 mg d'estradiol hémihydraté).

Excipient à effet notoire : propylène glycol (6,0 mg).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gel.

Gel translucide et sans odeur.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement Hormonal Substitutif (THS) des symptômes de déficit enestrogènes chez les femmes ménopausées.

L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans estlimitée.

4.2. Posologie et mode d'administration

ESTREVA 0,1 %, gel, est présenté en flacon-tube avec pompe doseuse.

Il peut être nécessaire d'amorcer la pompe lors de la première utilisationd'un nouveau flacon. La première dose pouvant ne pas être exacte, il estconseillé de l'éliminer.

Chaque pression délivre 0,5 g de gel, soit 0,5 mg d'estradiol.

La posologie moyenne est de 1,5 g de gel par jour, soit 3 dosesconsécu­tives, pendant 24 à 28 jours.

La posologie de départ est de 0,5 g de gel par jour, pendant 24 à28 jours.

Cette posologie de départ peut être adaptée aux besoins de chaquepatiente.

La posologie individuelle peut être comprise entre 0,5 et 3 g de gelpar jour.

Pour débuter ou poursuivre un traitement des symptômes post-ménopausiques,il convient d'utiliser la dose minimale efficace pendant la plus courte duréepossible (voir rubrique 4.4).

Chez les femmes ayant un utérus intact, la prise concomitante d’unprogestatif pendant au moins 12 à 14 jours par cycle est essentielle pourprévenir le développement d'une hyperplasie endométriale induite parl'estrogène. Pour plus d’informations, veuillez-vous référer à la rubrique« Mises en garde spéciales et précautions d’emploi » – Hyperplasie del’endomètre.

Chez les femmes hystérectomisées, sauf en cas de précédent diagnosticd’en­dométriose, l’adjonction d’un progestatif n’est pasrecommandée.

Deux schémas thérapeutiques peuvent être utilisés :

1) Cyclique : traitement pendant 24 à 28 jours, suivi d'une périoded'arrêt du traitement de 2 à 7 jours. Le progestatif doit être administréau minimum pendant les 12 derniers jours du traitement par estradiol chez lesfemmes non hystérectomisées. Des hémorragies de privation peuvent apparaîtrependant cette période.

2) Continu : sans période d'arrêt du traitement. Chez les femmes nonhystérecto­misées, le progestatif doit être administré pendant au moins12 jours par mois. Des hémorragies de privation peuvent apparaître àl'arrêt du progestatif.

Un traitement continu, non cyclique, peut être recommandé en cas deréapparition de symptômes marqués de déficit en estrogènes au cours de lapériode sans traitement.

La surface d'application doit être l'équivalent de deux fois la tailled'une main. Le gel sera appliqué par la patiente sur une peau propre, sèche etintacte, de préférence après la toilette, le matin ou le soir, sur le ventre,les cuisses, les bras ou les épaules. Le gel ne doit pas être appliqué surles seins ni sur les muqueuses. Le contact avec les yeux doit être évité. Lemassage est inutile, mais il est recommandé d'attendre 2 minutes avantd'enfiler un vêtement.

Le gel ne tache pas. Se laver les mains après l'application.

L'oubli d'une dose peut favoriser la survenue de métrorragies et despottings.

4.3. Contre-indications

· Cancer du sein connu, passé ou suspecté.

· Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (cancerendomé­trial, etc.).

· Hémorragie génitale non diagnostiquée.

· Hyperplasie endométriale non traitée.

· Antécédent d'accident thrombo-embolique veineux ou accidentthrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, emboliepulmonaire).

· Troubles thrombophiliques connus (par exemple, déficit en protéine C, enprotéine S ou en antithrombine, voir rubrique 4.4 « Mises en garde spécialeset précautions d’emploi »).

· Maladie thromboembolique artérielle en évolution ou récente (angor,infarctus du myocarde, etc.).

· Maladie hépatique aiguë, ou antécédents de maladie hépatique, tantque les fonctions hépatiques ne se sont pas revenues à la normale.

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Porphyrie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Dans le traitement des symptômes postménopausiques, le THS (traitementhormonal substitutif) ne doit être initié qu'en présence de symptômesaffectant défavorablement la qualité de vie. Dans tous les cas, uneévaluation soigneuse des risques et des bénéfices doit être effectuée aumoins une fois par an, et le THS ne doit être poursuivi que si le bénéficeattendu dépasse le risque.

Les données concernant les risques associés au THS dans le traitement de laménopause précoce sont limitées. Cependant, en raison du faible risque absoluchez les femmes jeunes, le rapport bénéfice/risque dans cette population peutêtre plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Avant d'initier ou de réintroduire un THS, les antécédents médicauxpersonnels et familiaux complets doivent être examinés. L'examen physique(pelvien et mammaire) doit être guidé par ces informations, ainsi que par lescontre-indications et les précautions d'emploi du produit. Pendant letraitement, il est recommandé de réaliser des contrôles périodiques, defréquence et de nature déterminées au cas par cas.

Les femmes doivent être informées des types de modifications mammairesdevant être signalés à leur médecin ou infirmier/ère (voir « Cancer dusein » ci-dessous). Des examens, incluant les outils d'imagerie appropriéstels que la mammographie, doivent être conduits conformément aux pratiques envigueur pour le dépistage, adaptées aux besoins cliniques de chaquepatiente.

Si l'une des affections suivantes est présente, est survenue précédemment,et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitementhormonal, la patiente doit être étroitement surveillée. Il convient de tenircompte du fait que ces affections peuvent réapparaître ou s'aggraver au coursdu traitement par ESTREVA 0,1 %, gel, en particulier :

· le léiomyome (fibromes utérins) ou l'endométriose ;

· les facteurs de risque de troubles thromboemboliques (voirci-après) ;

· les facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, notamment encas de cancer du sein chez des apparentées du 1er degré ;

· l’hypertension ;

· les atteintes hépatiques (p. ex., adénome hépatique) ;

· le diabète sucré avec ou sans atteinte vasculaire ;

· la cholélithiase ;

· la migraine ou céphalée (sévère) ;

· le lupus érythémateux disséminé ;

· un antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-après) ;

· l'épilepsie ;

· l'asthme ;

· l'otospongiose.

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de découverte d'unecontre-indication ou dans les situations suivantes :

· Jaunisse ou dégradation de la fonction hépatique.

· Augmentation significative de la pression artérielle.

· Nouvelle survenue de céphalée migraineuse.

· Grossesse.

· Chez les femmes ayant un utérus intact, le risque d'hyperplasie et decarcinome de l'endomètre est majoré lors de l'administration d'œstrogènesseuls pendant de longues périodes. La majoration rapportée du risque de cancerendométrial chez les utilisatrices d'œstrogènes seuls est 2 à 12 foissupérieure à celui des non-utilisatrices, en fonction de la durée dutraitement et de la dose d'œstrogènes (voir rubrique « Effets indésirables»). Après l'arrêt du traitement, ce risque peut rester élevé pendant aumoins 10 ans.

· L'ajout cyclique d'un progestatif pendant au moins 12 jours parmois/cycle de 28 jours ou le traitement estroprogestatif combiné en continuchez les femmes non hystérectomisées prévient le risque excédentaireassocié au THS à base d'œstrogènes seuls.

· Pour des doses orales d’estradiol > 2 mg, d’œstrogènescon­jugués équins > 0,625 mg et patches > 50 µg/jour, la sécuritéconférée à l’endomètre par l’adjonction d’un progestatif n’a pasété démontrée.

· Des métrorragies et de légers saignements vaginaux (spottings) peuventsurvenir pendant les premiers mois du traitement. Si ces événements débutentun certain temps après l'initiation du traitement ou persistent après l'arrêtdu traitement, leurs causes doivent être recherchées, avec notamment unebiopsie endométriale pour éliminer une lésion maligne endométriale.

· Sans opposition, la stimulation estrogénique peut conduire à unetransformation prémaligne ou maligne dans les foyers résiduelsd'en­dométriose. Pour cette raison, l'association d'un progestatif au traitementestro­génique substitutif doit être envisagée chez les femmes ayant subi unehystérectomie en raison d'une endométriose, en cas d'endométriose­résiduelle.

D'une manière générale, les données tendent à indiquer une augmentationdu risque de cancer du sein chez les femmes recevant un traitementestro­progestatif combiné, et peut-être aussi à base d'estrogènes seuls,dépendant de la durée de du traitement.

Traitement estroprogestatif combiné

Un essai randomisé contrôlé versus placebo, la « Women's HealthI­nitiative study » (WHI), ainsi que les études épidémiologiques, montrentune augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes recevant un THSestroproges­tatif, apparaissant après environ 3 ans de traitement (voirrubrique « Effets indésirables »).

Traitement estrogénique seul

L'essai WHI n'a pas révélé d'augmentation du risque de cancer du sein chezles femmes hystérectomisées recevant un THS à base d'estrogènes seuls. Lesétudes observationnelles ont pour la plupart montré une légère augmentationdu risque de diagnostic de cancer du sein, nettement inférieure à celleconstatée chez les utilisatrices d'associations estroprogestatives (voirrubrique « Effets indésirables »).

Le risque excédentaire apparaît en quelques années d'utilisation, maisrevient à la normale quelques années (au plus cinq ans) après l'arrêt dutraitement.

Le THS, en particulier l'association estroprogestative, augmente la densitédes images mammographiques, ce qui peut altérer la détection radiologique ducancer du sein.

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein.

Les données épidémiologiques provenant d'une importante méta-analysesuggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THSpar oestrogènes seuls ou par une association d'œstrogènes et de progestatifs,qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de l'utilisation du produit etdiminue progressivement après l'arrêt du traitement.

D'autres études, y compris l'essai WHI (Women's Health Initiative),sug­gèrent qu'un risque similaire ou légèrement inférieur peut être associéà une utilisation de THS combinés (voir rubrique 4.8 « Effetsindésira­bles »).

· Le THS est associé à un risque multiplié par 1,3 à 3 dedéveloppement d'une thromboembolie veineuse (TEV), c'est-à-dire de thromboseveineuse profonde ou d'embolie pulmonaire. La survenue de cet événement estplus probable au cours de la première année de traitement (voir rubrique 4.8« Effets indésirables »).

· Les facteurs de risque de TEV globalement reconnus incluent l'utilisation­d'œstrogènes, l'âge avancé, la chirurgie majeure, l'immobilisati­onprolongée, l'obésité (IMC > 30 kg/m²), la période degrossesse/pos­tpartum, le lupus érythémateux disséminé (LED), et le cancer.Il n'existe pas de consensus concernant le rôle potentiel des varices dansla TEV.

· Comme chez toutes les patientes postopératoires, des mesuresprophy­lactiques doivent être envisagées pour prévenir une TEV après lachirurgie. Si une immobilisation prolongée doit suivre une chirurgie élective,l'arrêt provisoire du THS 4 à 6 semaines auparavant est recommandé. Letraitement ne doit pas être réintroduit avant que la patiente ait retrouvétoute sa mobilité.

· Les femmes déjà sous traitement anticoagulant chronique doivent êtresoumises à une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque lié àl’utilisation du THS.

· Si une TEV se développe après l’initiation du traitement, ce dernierdevra être arrêté. Il doit être demandé à la patiente de contacter sonmédecin immédiatement en cas d’apparition d’un symptôme thromboemboli­quepotentiel (par exemple, gonflement douloureux d’une jambe, douleur thoraciquesoudaine, dyspnée).

· Les patientes ayant un antécédent de TEV ou d’états thrombophiliqu­esconnus ont un risque accru de TEV, et le THS peut accroître ce risque.L’utili­sation de THS est donc contre-indiquée chez ces patientes.

· Chez les femmes sans antécédent personnel de TEV, mais ayant un parentdu premier degré avec un antécédent de thrombose à un âge jeune, undépistage peut être proposé après une revue approfondie de ses limites(seules certaines anomalies thrombophiliques sont identifiées par dépistage).En cas d'identification d'anomalies thrombophiliques associées à une thrombosechez des membres de la famille ou considérées comme « sévères » (parexemple, déficit en antithrombine, en protéine S ou en protéine C ou uneassociation d'anomalies), l’utilisation de THS est contre-indiquée.

Les essais contrôlés randomisés n'indiquent pas l'existence d'uneprotection contre l'infarctus du myocarde chez les femmes présentant ou non unemaladie coronarienne ayant reçu une association estroprogestative ou untraitement estrogénique seul.

Traitement estroprogestatif combiné

Le risque relatif de coronaropathie au cours de l'utilisation de THS parassociation estroprogestative est légèrement majoré. Le risque absolu initialde maladie coronarienne dépendant fortement de l'âge, le nombre de cassupplémentaires dus à l'utilisation combinée d'un estrogène et d'unprogestatif est très faible chez les femmes en bonne santé proches de laménopause, mais il augmente avec l'âge.

Traitement estrogénique seul

Les données des essais contrôlés randomisés n'ont pas mis en évidence derisque accru de maladie coronarienne chez les femmes hystérectomisé­esutilisant un traitement estrogénique seul.

Le traitement estroprogestatif combiné et le traitement estrogénique seulsont associés à une augmentation du risque d'accident vasculaire cérébralischémique pouvant atteindre un facteur de 1,5. Le risque relatif n'évoluepas avec l'âge ni avec le temps écoulé depuis la ménopause. Toutefois, lerisque de base d'AVC étant fortement âge-dépendant, le risque global d'AVCchez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge (voir rubrique 4.8 «Effets indésirables »).

· Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientesprésentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitementsur­veillées.

· Les femmes présentant une hypertriglycé­ridémie préexistante doiventfaire l'objet d'une étroite surveillance pendant le traitement substitutif parœstrogène ou hormonal, car de rares cas d'augmentation importante destriglycérides plasmatiques, conduisant à une pancréatite, ont été observéssous estrogénothérapie dans cette situation.

· Les estrogènes augmentent les taux de TBG (thyroid binding globulin),con­duisant à une élévation des taux circulants d'hormones thyroïdiennes­totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de T4 (mesurée sur colonne oupar dosage radioimmunologique) et de T3 (mesurée par dosageradioim­munologique). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée,reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres deT4 et de T3 restent inchangées. Un taux sérique élevé d'autres protéines defixation est possible, comme la transcortine (CGB) ou la SHBG (sex-hormone-binding globulin), conduisant à une augmentation des corticoïdes oudes stéroïdes sexuels circulants. Les concentrations des fractions libres oubiologiquement actives des hormones restent inchangées. D'autres protéinesplas­matiques peuvent être augmentées (angiotensinogène/sub­strat de larénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

· Le THS n'améliore pas les fonctions cognitives. Certaines donnéesindiquent une augmentation du risque de probable démence chez les femmesdébutant un traitement combiné continu ou estrogénique seul après65 ans.

Il existe un risque de transfert de l'estradiol de la personne traitée àune autre personne, par contact cutané étroit si aucune précautionn'es­t prise.

Il est recommandé de prendre les précautions suivantes :

· par la patiente :

o se laver les mains avec du savon après avoir appliqué le gel,

o couvrir la zone d'application avec un vêtement une fois que le gela séché,

o se doucher avant toute situation dans laquelle ce type de contactest prévu.

· par les personnes non traitées par ESTREVA 0,1 %, gel :

o en cas de contact avec une zone d'application n'ayant pas été lavée ouqui n'est pas couverte par un vêtement, laver à l'eau et au savon la surfacede peau sur laquelle l'estradiol est susceptible d'avoir été transféré.

Ce médicament contient du propylène glycol et peut provoquer desirritations cutanées.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le métabolisme des estrogènes peut être augmenté par l'utilisation­concomitante de substances connues pour induire les enzymes du métabolisme, enparticulier les enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivan­ts(phénobarbi­tal, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux(ri­fampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus pour être de puissantsinhi­biteurs, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sontutilisés avec des hormones stéroïdiennes.

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (HypericumPer­foratum) peuvent induire le métabolisme des estrogènes.

L'administration transdermique évite l'effet de premier passage hépatique :par conséquent, les estrogènes administrés par cette voie peuvent être moinsaffectés par les inducteurs enzymatiques que les hormones administrées parvoie orale.

Cliniquement, l'augmentation du métabolisme des estrogènes et desprogestatifs peut conduire à une diminution de l'effet thérapeutique et à desmodifications du profil des saignements utérins.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

ESTREVA 0,1 %, gel n'est pas indiqué pendant la grossesse. La découverted'une grossesse au cours du traitement par ESTREVA 0,1 %, gel impose l'arrêtimmédiat du traitement.

A ce jour, les résultats de la plupart des études épidémiologiqu­esportant sur l'exposition fœtale accidentelle aux estrogènes n'indiquent pasd'effet tératogène ni fœtotoxique.

ESTREVA 0,1 %, gel n'est pas indiqué au cours de l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables graves associés à l’utilisation de traitementhormonal substitutif sont également mentionnés dans la rubrique « Mises engarde spéciales et précautions d’emploi ».

Le tableau ci-dessous liste les effets indésirables rapportés chez desutilisatrices de traitement hormonal substitutif (THS) par classe de systèmesd’organes (MedDRA SOCs).

Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé pour décrire une certaineréaction, ses synonymes et troubles associés.

· Une augmentation du risque de cancer du sein, pouvant aller jusqu'à unfacteur 2, est observée chez les femmes prenant une associationes­troprogestati­ve depuis plus de 5 ans.

· L'augmentation du risque est nettement plus faible chez les utilisatrices­d'estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d'association­sestroprogesta­tives.

· Le niveau de risque dépend de la durée d’utilisation (voir rubrique4.4 « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »).

· Les résultats du plus grand essai randomisé contrôlé versus placebo(étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sontprésentés.

Etude Million Women Study (MWS) : risque supplémentaire estimé de cancer dusein après 5 ans d'utilisation

Etudes WHI aux Etats-Unis : risque supplémentaire de cancer du sein après5 ans d'utilisation

Femmes ménopausées non hystérectomisées

Le risque de cancer de l'endomètre est d'environ 5 pour 1 000 femmes nonhystérectomisées n'utilisant pas de THS.

Chez les femmes non hystérectomisées, l'utilisation d'estrogènes seulsn'est pas recommandée car elle augmente le risque de cancer de l'endomètre(voir rubrique 4.4 « Mises en garde spéciales et précautionsd’em­ploi »).

Selon la durée d'utilisation d'estrogènes seuls et la dose d'estrogènes,l'au­gmentation du risque de cancer de l'endomètre dans les étudesépidémi­ologiques était comprise entre 5 et 55 cas supplémentaires­diagnostiqués pour 1 000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

L'ajout d'un progestatif au traitement par un estrogène seul pendant aumoins 12 jours par cycle peut prévenir cette augmentation du risque. Dansl'étude Million Women Study, l'utilisation de cinq ans de THS combiné(séquentiel ou continu) n'a pas augmenté le risque de cancer de l'endomètre(RR de 1,0 (0,8–1,2)).

L'utilisation d'un THS par œstrogènes seuls ou par une associationd'œstrogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentationdu risque de cancer ovarien diagnostiqué (voir rubrique 4.4).

Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a signalé unrisque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS parrapport aux femmes n'en ayant jamais pris (RR 1,43, IC à 95 % 1.31–1.56).Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ansentraîne l'apparition d'un cas supplémentaire pour 2 000 utilisa­trices.Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, undiagnostic de cancer ovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2 000 surune période de cinq ans.

Le THS est associé à un risque multiplié par 1,3 à 3 de développementd'une maladie thromboembolique veineuse, c'est-à-dire de thrombose veineuseprofonde ou d'embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un telévénement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation duTHS (voir rubrique 4.4 « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi»). Les résultats des études WHI sont présentés :

Etudes WHI : risque supplémentaire de maladie thromboembolique veineuse sur5 ans d'utilisation

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez lesutilisatrices de THS estroprogestatif combiné au-delà de 60 ans (voirrubrique 4.4 « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »).

L'utilisation d'un traitement ostrogénique seul et d'un traitementestro­progestatif est associée à une augmentation pouvant aller jusqu'à unfacteur 1,5 du risque relatif d'AVC ischémique. Le risque d'accidenthémo­rragique n'est pas augmenté lors de l'utilisation d'un THS.

Ce risque relatif ne dépendant pas de l'âge ni de la durée d'utilisation,mais le risque de base étant fortement âge-dépendant, le risque global d'AVCchez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge, voir rubrique 4.4. «Mises en garde spéciales et précautions d’emploi ».

Etudes WHI combinées : risque supplémentaire d'AVC ischémique* sur 5 ansd'utilisation

· Maladies de la vésicule biliaire.

· Affections cutanées et sous-cutanées : chloasma, érythème polymorphe,érythème noueux, purpura vasculaire.

· Probable démence au-delà de 65 ans (voir rubrique « Mises en gardespéciales et précautions d’emploi »).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Les études de toxicité aiguë n’indiquent pas un risque d’effetsindési­rables graves en cas de prise accidentelle d’un multiple de la dosethérapeutique journalière.

Un surdosage est peu probable avec une application transdermique. Desnausées, des vomissements et des saignements de retrait peuvent survenir chezcertaines femmes. Il n’y a aucun antidote spécifique et le traitement doitêtre symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Estrogènes (système génito-urinaire ethormones sexuelles), code ATC : G03CA03.

Estrogène naturel par voie transdermique

L'ingrédient actif, le 17β-estradiol de synthèse, est chimiquement etbiologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Il remplace l'arrêtde production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage lessymptômes de la ménopause.

Informations sur les essais cliniques

Le soulagement des symptômes de la ménopause est obtenu dès les premièressemaines de traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Dans une étude pharmacocinétique, l'application d'une dose unique de 1,5 gd'ESTREVA 0,1 %, gel (soit 1,5 mg) sur une surface de 400 cm² de peau auniveau de l'abdomen a été suivie d'une augmentation progressive desconcentrations sériques d'estradiol, atteignant un pic moyen de 40 pg/mlaprès une seule administration. Lors de l'application répétée de la mêmedose sur la même surface, l'état d'équilibre est atteint en 4 jours. Lestaux moyens 24 heures après la dernière application sont de l'ordre de40 pg/ml et le pic moyen au 22e jour est de 70 pg/ml.

L'application répétée de 3 g d'ESTREVA 0,1 %, gel entraîne undoublement de l'aire sous la courbe observée avec 1,5 g de gel.

La biodisponibilité de l'estradiol percutané varie selon la zoned'application et d'une patiente à une autre. Il est donc nécessaire d'adapterla posologie à chaque cas individuel en fonction de la symptomatologi­eclinique.

5.3. Données de sécurité préclinique

La toxicité aiguë des estrogènes est faible. En raison de différencesmarquées entre les espèces animales et entre les animaux et l'Homme, lesrésultats précliniques possèdent une valeur prédictive limitée concernantl'u­tilisation des estrogènes chez l'Homme.

Chez les animaux de laboratoire, l'estradiol a présenté un effet létal surles embryons à des doses relativement faibles : des malformations du tractusurogénital et une féminisation des fœtus mâles ont été observées.

Les données précliniques issues des études conventionnelles de toxicologieen administration répétée, génotoxicité et cancérogénèse ont révélédes effets estrogéniques en relation avec l'activité pharmacologique de lamolécule.

Le produit fini est légèrement irritant pour la peau, irritant pour lesyeux, présente une bonne tolérance en cas d'administration locale répétéeet n'est pas sensibilisant.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Ethanol à 96 pour cent, eau purifiée, propylène glycol, éthermonoéthylique de diéthylène glycol (Transcutol), carbomère (Carbopol 1382),trolamine, édétate disodique.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Une poche en aluminium placée dans un flacon en polypropylène opaque blanccontenant 50 g de gel et muni d’une pompe doseuse.

Boîte de un ou trois flacons de 50 g.

La pompe délivre des doses unitaires de 0,5 g de gel, correspondant à0,5 mg d'estradiol.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

THERAMEX IRELAND LIMITED

3RD FLOOR, KILMORE HOUSE

PARK LANE, SPENCER DOCK

DUBLIN 1, D01YE64,

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 339 130 8 3 : 50 g en flacon (polyéthylène) avec pompedoseuse.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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