ESTRING 2 mg, système de diffusion vaginal - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ESTRING 2 mg, système de diffusion vaginal

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Estradiol…………………………­………………………………………………………………­………1,94 mg

Quantité correspondant à estradiolhémi­hydraté…………………………­……………………..….2,0 mg

Pour un anneau vaginal.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Système de diffusion vaginal.

Anneau légèrement opaque constitué d’un élastomère de silicone, avecun flexible blanchâtre, contenant un réservoir d’estradiol hémihydraté.Les dimensions du produit sont les suivantes : diamètre externe : 55 mm ;diamètre transversal : 9 mm ; diamètre du flexible : 2 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de la vaginite atrophique (due à un déficit en estrogène) chezla femme ménopausée.

4.2. Posologie et mode d'administration

ESTRING 2 mg, système de diffusion vaginal est un produit à usage vaginalqui contient de l’estrogène seul.

Adultes, y compris les personnes âgées (≥ 65 ans)

Un anneau à insérer dans le tiers supérieur du vagin. Une fois inséré,il est laissé en place sans interruption pendant 90 jours, puis remplacé parun nouvel anneau selon les besoins. Pour le démarrage et la poursuite dutraitement des symptômes de la ménopause, il convient d’utiliser la doseefficace la plus faible pendant la durée de traitement la plus courte possible(voir aussi rubrique 4.4). La durée maximale recommandée de traitement continuest de deux ans.

Le traitement peut débuter à tout moment chez les femmes présentant uneaménorrhée établie ou des intervalles prolongés entre les menstruationsspon­tanées. Les patientes qui recevaient précédemment un traitementséqu­entiel continu ou cyclique doivent terminer le cycle, après unehémorragie de privation, puis passer à ESTRING 2 mg, système de diffusionvaginal. Les patientes qui recevaient précédemment un traitement combiné encontinu peuvent démarrer le traitement à tout moment.

Pour les produits à base d’estrogènes pour application vaginale pourlesquels l’exposition systémique à l’estrogène reste dans la plageménopausique normale (ESTRING 2 mg, système de diffusion vaginal), il n’estpas recommandé d’ajouter un progestatif (voir également rubrique 4.4).

Mode d’administration

Mise en place d’ESTRING 2 mg, système de diffusion vaginal dans levagin :

· Choisir une position confortable.

· D’une main, écarter les plis de la peau autour du vagin.

· De l’autre main, comprimer l’anneau pour qu’il prenne uneforme ovale.

· Pousser l’anneau dans le vagin aussi loin que possible, vers le haut etvers l’arrière en direction du bas du dos.

Retrait d’ESTRING 2 mg, système de diffusion vaginal :

· Choisir une position confortable.

· Introduire un doigt dans le vagin et le passer dans l’anneau.

· Tirer l’anneau doucement vers le bas et vers l’avant pour leretirer.

Toutes les instructions de retrait et de réinsertion de l’anneau sontprésentées dans la notice fournie dans la boîte avec l’anneau.

Population pédiatrique :

L’utilisation d’ESTRING 2 mg, système de diffusion vaginal n’est pasrecommandée chez les enfants.

4.3. Contre-indications

· Cancer du sein connu ou suspecté, ou antécédents de cancerdu sein.

· Tumeur maligne estrogéno-dépendante (par exemple, cancer del’endomètre) connue ou suspectée.

· Hémorragie génitale non diagnostiquée.

· Hyperplasie de l’endomètre non traitée.

· Accident thromboembolique veineux en évolution ou antécédentd’ac­cident thromboembolique veineux (thrombose veineuse profonde, emboliepulmonaire).

· Troubles thrombo-emboliques connus (par exemple, déficit en protéine C,en protéine S ou en antithrombine, voir rubrique 4.4).

· Accident thrombo-embolique artériel récent ou en cours (par exemple,angor, infarctus du myocarde).

· Affection hépatique aiguë ou antécédents d’affection hépatique,jusqu’à la normalisation des tests hépatiques.

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients listésà la rubrique 6.1.

· Porphyrie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Pour le traitement des symptômes de la ménopause, le traitement hormonal desubstitution (THS) ne doit être initié que si les symptômes ont un impactdéfavorable sur la qualité de vie. Dans tous les cas, le rapportbénéfi­ces/risques doit être réévalué au minimum annuellement et le THS nedoit être poursuivi que dans la mesure où les bénéfices sont supérieurs auxrisques.

Les preuves de l’existence de risques associés au THS dans le traitementde la ménopause prématurée sont limitées. Cependant, en raison du faibleniveau de risque absolu chez les femmes plus jeunes, le rapport entrebénéfices et risques pourrait être plus favorable dans cette population quechez les femmes plus âgées.

Examen médical/Consul­tation

Avant de débuter un traitement hormonal de substitution (et à intervallesré­guliers par la suite), il convient de procéder à une évaluation de lapatiente, portant notamment sur ses antécédents médicaux personnels etfamiliaux. L’examen clinique sera guidé par les antécédents, ainsi que parles contre-indications (voir rubrique 4.3) et les mises en garde (voir rubrique4.4) de ce produit. Au cours de l’évaluation de chaque patiente, un examenclinique des seins et un examen pelvien doivent être pratiqués en casd’indication clinique plutôt qu’en routine. Les femmes doivent êtreencouragées à participer au programme national de dépistage du cancer du colde l’utérus (cytologie cervicale) et au programme national de dépistage ducancer du sein (mammographie), en fonction de leur âge. Les femmes doiventêtre encouragées à surveiller leurs seins et signaler toute modification aumédecin prescripteur ou à leur médecin traitant.

Le traitement par ESTRING 2 mg, système de diffusion vaginal n’est pasadapté à certaines femmes, en particulier celles dont le vagin est étroit àla suite d’une intervention chirurgicale, ou en raison des effets d’uneatrophie vaginale ou d’un prolapsus utéro-vaginal suffisamment grave pourentraîner des difficultés à maintenir l’anneau en place.

En outre, toute femme ayant des symptômes/signes de pertes vaginalesanormales, éprouvant une gêne vaginale ou présentant des saignementsva­ginaux, doit faire l’objet d’un examen complet, afin d’exclure uneulcération, une infection ou une vaginite atrophique ne répondant pas autraitement. Les signes mineurs d’irritation sont souvent transitoires.

En cas de gêne persistante ou sévère due à la présence de l’anneau oud’un mouvement excessif de l’anneau, le traitement doit être arrêté. Dessignes d’ulcération ou d’inflammation sévère due à une vaginiteatrophique ne répondant pas au traitement imposent également l’arrêt dutraitement.

De rares cas d’adhérence de l’anneau à la paroi vaginale ont étésignalés, rendant le retrait de l’anneau difficile. Certains cas ontnécessité une ablation chirurgicale des anneaux vaginaux.

Les patientes présentant une infection vaginale doivent être traitées demanière appropriée. En cas de traitement systémique, le traitement parESTRING 2 mg, système de diffusion vaginal peut être poursuivi sansinterruption.

Toutefois, le retrait d’ESTRING 2 mg, système de diffusion vaginal doitêtre envisagé durant l’utilisation d’autres préparations vaginales.

Dans certaines situations, il se peut que l’anneau soit expulsé ou qu’ilbouge, en particulier lors des efforts de défécation. Par conséquent, en casde constipation, l’anneau doit être retiré avant d’aller à la selle. Ilpeut également être retiré dans d’autres situations si la patiente lesouhaite, par exemple avant un rapport sexuel.

Chez les patientes sous traitement au long cours par corticoïdes ou en casd’affection ayant une incidence sur l’intégrité cutanée, comme la maladiede Cushing, le traitement peut être inadapté en raison de la présencepossible d’une atrophie vaginale ne répondant pas au traitementoes­trogénique.

Le profil pharmacocinétique d’ESTRING 2 mg, système de diffusion vaginalmontre une faible absorption systémique de l’estradiol (voir rubrique 5.2).Toutefois, dans la mesure où il s’agit d’un produit de substitutionhor­monale, les aspects suivants doivent être pris en compte, en particulier encas d’utilisation à long terme ou répétée.

Affections nécessitant une surveillance

Si l’une des affections suivantes survient, est survenue précédemment,et/ou s’est aggravée au cours d’une grossesse ou d’un précédenttraitement hormonal, la patiente doit être étroitement surveillée. Ilconvient de tenir compte de la possibilité d’une réapparition ou d’uneaggravation de ces affections durant le traitement par ESTRING 2 mg, systèmede diffusion vaginal, en particulier :

· Léiomyome (fibromes utérins) ou endométriose.

· Facteurs de risque thromboemboliques (voir ci-dessous).

· Facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemplehérédité au 1er degré de cancer du sein.

· Hypertension artérielle.

· Troubles hépatiques (par exemple, adénome hépatique).

· Diabète avec ou sans atteinte vasculaire.

· Lithiase biliaire.

· Migraine ou céphalée (sévère).

· Lupus érythémateux disséminé.

· Antécédents d’hyperplasie de l’endomètre (voir ci-dessous).

· Épilepsie.

· Asthme.

· Otospongiose.

Le profil pharmacocinétique d’ESTRING 2 mg, système de diffusion vaginalmontre une très faible absorption systémique de l’estradiol durant letraitement (voir rubrique 5.2). Pour cette raison, la probabilité de récidiveou d’aggravation des affections mentionnées ci-dessus est plus faiblequ’avec un traitement oestrogénique systémique.

Le traitement doit être arrêté en cas de découverte d’unecontre-indication et dans les situations suivantes :

· Ictère ou altération de la fonction hépatique.

· Augmentation significative de la pression artérielle.

· Survenue inhabituelle d’une céphalée à type de migraine.

· Grossesse.

Les femmes ayant un utérus intact présentant des saignements anormauxd’étiologie inconnue ou les femmes ayant un utérus intact et précédemmenttra­itées par estrogènes seuls doivent être examinées avec un soinparticulier, afin d’exclure une hyperstimulation/un cancer de l’endomètreavant le début du traitement par ESTRING 2 mg, système de diffusionvaginal.

Chez les femmes ayant un utérus intact, le risque d’hyperplasie et decancer de l’endomètre est augmenté lorsque les estrogènes sont administrésseuls pendant des périodes prolongées.

Pour les produits à base d’estrogènes pour application vaginale pourlesquels l’exposition systémique à l’estrogène reste dans la plageménopausique normale (ESTRING 2 mg, système de diffusion vaginal), il n’estpas recommandé d’ajouter un progestatif.

En règle générale, le traitement oestrogénique de substitution ne doitpas être prescrit pendant une durée supérieure à un an sans autre examenclinique, incluant un examen gynécologique.

La tolérance endométriale du traitement à long terme (plus d’un an) ourépété par estrogènes locaux administrés par voie vaginale est incertaine.Par conséquent, s’il est répété, le traitement doit être revu au moinsannuellement, en tenant compte en particulier des éventuels symptômesd’hy­perplasie ou de cancer de l’endomètre.

Il doit être conseillé à la femme de contacter son médecin en cas desaignement ou de petits saignements survenant au cours du traitement par ESTRING2 mg, système de diffusion vaginal. En cas d’apparition de saignements ou depetits saignements à n’importe quel moment au cours du traitement, la causedoit être recherchée, ce qui pourra nécessiter la réalisation d’unebiopsie de l’endomètre pour exclure un cancer de l’endomètre.

La stimulation oestrogénique seule peut conduire à une transformation­prémaligne ou maligne des foyers résiduels d’endométriose. Par conséquent,la prudence est recommandée lors de l’utilisation de ce produit chez desfemmes ayant subi une hystérectomie, en raison de l’endométriose, enparticulier si elles présentent une endométriose résiduelle connue.

Les risques suivants ont été associés au THS systémique et s'appliquentdans une moindre mesure aux produits à base d’estrogènes pour applicationvaginale pour lesquels l’exposition systémique à l’estrogène reste dansla plage ménopausique normale. Toutefois, ils doivent être envisagés en casd’utilisation prolongée ou répétée de ce produit.

Cancer du sein

Les données épidémiologiques issues d’une importante méta-analysesuggèrent l’absence d’augmentation du risque de cancer du sein chez lesfemmes n’ayant aucun antécédent de cancer du sein et prenant des estrogènespar voie vaginale à faible dose. Il n’a pas été établi si les estrogènespar voie vaginale à faible dose favorisent la récidive du cancer du sein.

Cancer de l’ovaire

Le cancer de l’ovaire est nettement plus rare que le cancer du sein.

Les données épidémiologiques issues d’une vaste méta-analyse suggèrentun risque légèrement accru chez les femmes prenant un THS oestrogénique­systémique seul, qui survient sur une période de 5 ans d’utilisation etdiminue avec le temps après l’arrêt du traitement.

Accidents thromboemboliques veineux

Le THS systémique est associé à un risque 1,3 à 3 fois plus élevéd’accidents thromboemboliques veineux, c’est-à-dire de thrombose veineuseprofonde ou d’embolie pulmonaire. La survenue d’un tel événement est plusprobable au cours de la première année de THS que plus tard (voirrubrique 4.8).

Les patientes présentant une thrombophilie connue ont un risque accrud’accidents thromboemboliques veineux. Le THS pourrait majorer ce risque. Parconséquent, l’utilisation d’un THS est contre-indiquée chez ces patientes(voir rubrique 4.3).

Les facteurs de risque reconnus d’accidents thromboemboliques veineuxincluent l’utilisation d’estrogènes, l’âge, une chirurgie importante,une immobilisation prolongée, une obésité (IMC > 30 kg/m²), unegrossesse/ période post-partum, un lupus érythémateux disséminé (LED) et uncancer. Il n’existe pas de consensus sur le rôle possible des varices dansles accidents thromboemboliques veineux.

Comme chez tous les patients en période postopératoire, des mesuresprophy­lactiques doivent être envisagées afin de prévenir tout accidentthrom­boembolique veineux après chirurgie. En cas d’immobilisation prolongéeprévue après une intervention chirurgicale programmée, il est recommandéd’in­terrompre le THS 4 à 6 semaines avant l’intervention. Le traitementne sera repris que lorsque la patiente aura retrouvé une mobilitécomplète.

Dans le cas des femmes sans antécédents personnels d’accidentthrom­boembolique veineux, mais dont un parent au premier degré présente desantécédents de thrombose à un jeune âge, des examens peuvent être proposéstout en informant de leurs limites (l’examen ne permet de détecter quecertains troubles thrombophiliques).

Si un trouble thrombophilique est identifié indépendamment desantécédents familiaux de thrombose ou si le trouble est « sévère » (parexemple, déficit en antithrombine, protéine S ou protéine C ou associationde ces déficits), le THS est contre-indiqué.

Chez les femmes recevant déjà un traitement anticoagulant chronique, lerapport bénéfice/risque d’un THS doit être soigneusement évalué.

La survenue d’un accident thromboembolique veineux après le début dutraitement impose l’arrêt de celui-ci. Les patientes doivent être informéesde la nécessité de contacter leurs médecins immédiatement en cas de signesévoquant une thrombose (par exemple, gonflement douloureux d’une jambe,douleur soudaine dans la poitrine, dyspnée).

Maladie coronarienne

Traitement oestrogénique seul

Les données des essais randomisés contrôlés n’ont pas révéléd’augmen­tation du risque de coronaropathie chez les femmes hystérectomisé­esutilisant un traitement oestrogénique systémique seul.

Accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique

Une augmentation jusqu’à 1,5 fois du risque d’AVC ischémique a étémontrée chez les femmes traitées par un traitement oestrogénique systémiqueseul. Le risque relatif n’évolue pas avec l’âge ni avec le temps écoulédepuis la ménopause. Toutefois, le risque basal d’AVC étant fortementdépendant de l’âge, le risque global de survenue d’un AVC chez les femmesutilisant un THS augmentera avec l’âge (voir rubrique 4.8).

Autres précautions d’emploi

Les estrogènes peuvent engendrer une rétention hydrique, par conséquentles patientes présentant une insuffisance cardiaque ou rénale doivent êtreétroitement surveillées.

Les estrogènes exogènes peuvent induire ou aggraver des symptômesd'an­gioedème, en particulier chez les patientes ayant un œdèmeangioneu­rotique héréditaire.

Les femmes présentant une hypertriglycé­ridémie préexistante doiventfaire l’objet d’une étroite surveillance pendant le traitementoes­trogénique ou hormonal de substitution, car de rares cas d’augmentatio­nimportante du taux de triglycérides sanguins, conduisant à une pancréatite,ont été observés chez ces femmes lors d’un traitement oestrogénique.

Le lien entre l’hypertrigly­céridémie préexistante et le traitementoes­trogénique vaginal local à faible dose est inconnu.

Les estrogènes augmentent les taux de TBG (thyroid binding globulin), ce quiconduit à une élévation des taux des hormones thyroïdiennes totalescirculantes (telles qu’elles sont mesurées par PBI (protein-bound iodine),des taux de T4 (mesurés sur colonne ou par dosage radioimmunologique) ou destaux de T3 (par dosage radioimmunolo­gique). La fixation de T3 sur la résineest diminuée, ce qui reflète l’augmentation du taux de TBG. Lesconcentrations des fractions libres de T3 et de T4 restent inchangées.

Les taux d’autres protéines de fixation peuvent être élevés dans lesérum, comme la transcortine ou CBG (corticosteroid binding globulin), la SHBG(sex-hormone-binding globulin), ce qui entraine une augmentation,res­pectivement, des corticoïdes et des stéroïdes sexuels circulants. Lesconcentrations des hormones libres ou biologiquement actives restentinchangées. Le taux d’autres protéines plasmatiques peut être augmenté(angi­otensinogène/ substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine,cé­ruloplasmine).

La faible absorption systémique de l’estradiol lors de l’administrati­onvaginale (voir rubrique 5.2) peut conduire à des effets moins prononcés surles protéines de fixation plasmatiques qu’avec les hormones orales.

L’utilisation de THS n’améliore pas les fonctions cognitives. Il existedes données indiquant une augmentation du risque de démence probable chez lesfemmes débutant un THS estroprogestatif combiné ou oestrogénique seul encontinu après l’âge de 65 ans.

Dans de rares cas, des tumeurs hépatiques bénignes et plus rarement destumeurs malignes du foie conduisant à des cas isolés d’hémorragieintra-abdominale potentiellement mortelle ont été observées aprèsl’utilisation de substances hormonales telles que celles contenues dansESTRING 2 mg, système de diffusion vaginal.

En cas de symptômes sévères dans la région abdominale supérieure, degonflement du foie ou de signes d’hémorragie intra-abdominale, le diagnosticdif­férentiel doit tenir compte de la possibilité d’une tumeurhépatique.

Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer d’utiliser desméthodes de contraception non hormonales.

Le besoin en antidiabétiques oraux ou en insuline peut être modifié enraison de l’effet du produit sur la tolérance au glucose.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’estrogène étant administré à l’intérieur du vagin et en raison desfaibles taux libérés, la survenue d’interactions médicamenteuses­cliniquement significatives avec ESTRING 2 mg, système de diffusion vaginalest peu probable.

Toutefois, le prescripteur doit savoir que le métabolisme des estrogènespeut être augmenté par l’utilisation concomitante de substances connues pourinduire les enzymes métabolisant le médicament, spécifiquement les enzymes ducytochrome P450, comme les antiépileptiques (par exemple, phénobarbital,phé­nytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (par exemple, rifampicine,ri­fabutine, névirapine, éfavirenz). Lors de l’administration vaginale,l’effet de premier passage hépatique est évité et, par conséquent, lesestrogènes appliqués par voie vaginale pourraient être moins affectés queles hormones orales par les inducteurs enzymatiques.

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus pour être de puissantsinhi­biteurs, ont paradoxalement des propriétés inductrices lorsqu’ils sontutilisés en association avec des hormones stéroïdiennes.

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericumper­foratum) peuvent induire le métabolisme des estrogènes.

Cliniquement, une augmentation du métabolisme des estrogènes peut conduireà une diminution de l’effet thérapeutique et à des modifications du profildes saignements utérins.

Le retrait d’ESTRING 2 mg, système de diffusion vaginal, système dediffusion vaginal doit être envisagé lors de l’utilisation d’autresprépa­rations vaginales (voir rubrique 4.4).

Les études d’interaction n’ont été menées que chez des adultes.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

ESTRING 2 mg, système de diffusion vaginal n’est pas recommandé durantla grossesse, ni chez les femmes en âge de procréer. La découverte d’unegrossesse au cours du traitement par ESTRING 2 mg, système de diffusionvaginal, système de diffusion vaginal impose son retrait immédiat.

Les résultats de la plupart des études épidémiologiques conduites à cejour sur l’exposition fœtale accidentelle aux estrogènes ne mettent pas enévidence d’effets tératogènes ou fœtotoxiques.

ESTRING 2 mg, système de diffusion vaginal ne doit pas être utilisépendant l’allaitement

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

ESTRING 2 mg, système de diffusion vaginal n’a aucun effet ou qu’uneffet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliserdes machines.

4.8. Effets indésirables

Voir aussi la rubrique 4.4.

Les effets indésirables dus au traitement local par ESTRING 2 mg, systèmede diffusion vaginal ayant été signalés dans les essais cliniques sur ESTRING2 mg, système de diffusion vaginal à une fréquence de 1/1 000 ou plus, ourapportés en post-commercialisation sont indiqués ci-dessous :

# en post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été associés au traitementoes­trogénique oral et/ou transdermique :

Effets de classe associés au THS systémique

Les risques suivants ont été associés au THS systémique et s'appliquentdans une moindre mesure aux produits à base d’estrogènes pour applicationvaginale pour lesquels l’exposition systémique à l’estrogène reste dansla plage ménopausique normale.

Cancer de l’ovaire

Le recours au THS systémique a été associé à un risque légèrementaccru de cancer de l’ovaire diagnostiqué (voir rubrique 4.4).

Une méta-analyse de 52 études épidémiologiques a révélé un risqueaccru de cancer de l’ovaire chez les femmes utilisant actuellement un THSsystémique par rapport aux femmes n’ayant jamais utilisé de THS (RR 1,43, ICà 95 % : 1,31 – 1,56). Pour les femmes âgées de 50 à 54 ans sous THSdepuis 5 ans, cela représente environ 1 cas supplémentaire pour2 000 uti­lisatrices. Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans ne prenantpas de THS, environ 2 femmes sur 2 000 feront l’objet d’un diagnostic decancer de l’ovaire sur une période de 5 ans.

Risque d’accident thromboembolique veineux

Le THS systémique entraine une augmentation comprise entre 1, 3 et 3 durisque relatif de survenue d’un accident thromboembolique veineux,c’est-à-dire de thrombose veineuse profonde ou d’embolie pulmonaire. Lasurvenue d’un tel événement est plus probable au cours de la premièreannée d’utilisation du TH (voir rubrique 4.4). Les résultats des études WHIsont présentés :

Etudes WHI : risque supplémentaire de MTV après 5 ans d’utilisation

* Étude chez des femmes sans utérus

Risque de maladie coronarienne

Le risque de coronaropathie est légèrement augmenté chez les utilisatricesde THS combiné estroprogestatif âgées de plus de 60 ans (voirrubrique 4.4).

Risque d’AVC ischémique

L’utilisation d’un THS systémique est associée à une augmentationd’un facteur allant jusqu’à 1,5 du risque relatif d’AVC ischémique. Lerisque d’AVC hémorragique n’est pas augmenté lors de l’utilisationd’un THS. Le risque relatif ne dépend pas de l’âge ni de la duréed’utilisation. Toutefois, le risque de base étant fortement dépendant del’âge, le risque global de survenue d’un AVC chez les femmes utilisant unTHS augmentera avec l’âge, voir rubrique 4.4.

Etudes WHI avec traitements combinés : risque supplémentaire d’AVCischémique* après 5 ans d’utilisation

* Il n’a pas été fait de distinction entre les AVC ischémiques ethémorragiques.

D’autres effets indésirables ont été signalés en association avec untraitement estroprogestatif systémique.

· Affections de la peau et du tissu sous-cutané : chloasme, érythèmepolymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire.

· Démence probable après 65 ans (voir rubrique 4.4).

· Maladie de la vésicule biliaire.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

ESTRING 2 mg, système de diffusion vaginal est destiné à un usageintravaginal et la dose d’estradiol est très faible.

Le surdosage est donc improbable, mais s’il survient, le traitement serasymptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : estrogènes naturels et semi synthétiques,non associés, code ATC : G03C A03

Traitement des symptômes de déficit en estrogènes vaginaux :l’application vaginale d’estrogènes soulage les symptômes d’atrophievaginale due à un déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées.

ESTRING 2 mg, système de diffusion vaginal est un anneau vaginal, quidélivre environ 7,5 microgrammes/24 heures de 17 β-estradiol pendant3 mois. ESTRING 2 mg, système de diffusion vaginal n’est adapté qu’autraitement des symptômes urogénitaux dus à un déficit en estrogènes. Sonprofil pharmacocinétique montre qu’il n’est pas adapté aux symptômes dela ménopause nécessitant une dose d’estrogènes active par voie systémique(par exemple, symptômes vasomoteurs), ni à la prévention del’ostéoporose.

La substance active, le 17 β-estradiol synthétique, est chimiquement etbiologiquement identique à l’estradiol humain endogène. L’estradiolpro­venant de l’anneau vaginal remplace la perte de production d’estrogèneschez les femmes ménopausées et soulage les symptômes de la ménopause. Ilagit localement pour restaurer le pH vaginal et éliminer ou atténuer lessymptômes et signes du déficit urogénital en estrogène après laménopause.

A priori ESTRING 2 mg, système de diffusion vaginal augmenterait lesconcentrations cibles locales d’estradiol, tout en maintenant desconcentrations plasmatiques systémiques très faibles et stables. Les donnéesd’essais cliniques au-delà de 2 ans sont limitées et par conséquent, ladurée maximale recommandée de traitement continu est de 2 ans.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les propriétés pharmacocinétiques de l’estradiol chez la femme sont bienconnues et dépendent, dans une large mesure, de la libération de l’estradioldans la circulation systémique. Les effets cliniques d’ESTRING 2 mg,système de diffusion vaginal sont donc régis par les caractéristiques delibération de l’anneau, système de diffusion vaginal.

Après un bref pic initial, la libération d’estradiol à partird’ESTRING 2 mg, système de diffusion vaginal est constante(7,5 mi­crogrammes/24 h) pendant au moins 90 jours, conformément à la loide diffusion de Fick. À la suite de la libération initiale, les tauxplasmatiques du pic d’estradiol atteignent environ 55 pg/ml (Cmax) en3 heures (Tmax) lorsque la patiente applique le premier anneau sur un vaginatrophique, non traité précédemment. Ce pic initial se dissipe rapidement etles concentrations plasmatiques d’estradiol reviennent aux niveauxpost-ménopausiques (définis comme < 20 pg/ml) en 4 heures, pour atteindreun niveau constant d’environ 10 pg/ml ou moins en 2 à 3 jours. Ce niveauest maintenu pendant la durée de la période de traitement de 90 jours et ilest inférieur aux taux sériques d’estradiol généralement observés lors del’utilisation d’un traitement estrogénique transdermique (environ 40 à70 pg/ml). Aucune donnée n’est disponible sur la biodisponibilité absoluede l’estradiol d’ESTRING 2 mg, système de diffusion vaginal.

La distribution des estrogènes exogènes est similaire à celle desestrogènes endogènes. Les estrogènes non liés circulants sont connus pourmoduler la réponse pharmacologique. Les estrogènes circulent dans le sang sousforme liée à la SHBG (sex-hormone binding globulin/hormone sexuelle liée àla globuline) et à l’albumine. Un équilibre dynamique existe entre lesformes conjuguées et non conjuguées d’estradiol et d’estrone, avec uneinterconversion rapide.

L’estradiol est principalement métabolisé dans le foie. Ses principauxméta­bolites sont l’estriol, l’estrone et leurs conjugués. La demi-vieplasmatique de l’estradiol est comprise entre 1 et 2 heures. La clairanceplas­matique métabolique varie entre 450 et 625 ml/min/m². Les métabolitessont essentiellement excrétés via les reins sous forme de glucuronides et desulfates. Les estrogènes subissent également une circulationen­térohépatique. La diffusion vaginale des estrogènes évite le métabolismede premier passage et l’absorption systémique est limitée.

L’excrétion urinaire de l’estradiol total dans les urines de 24 heures,4 et 12 semaines après l’application de l’anneau vaginal d’estradioldans une étude de Phase 1, était respectivement de 7,23 ± 4,82 nmoles et8,20 ± 5,45 nmoles.

L’estradiol suit une cinétique linéaire apparente pour les concentration­ssystémiques allant jusqu’à 550 pmoles/l après l’administration d’unanneau vaginal contenant des doses de 2 à 400 mg.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le profil de toxicité de l’estradiol est bien connu. Il n’existe pas dedonnées précliniques pertinentes pour le médecin prescripteur en plus decelles déjà incluses dans les autres rubriques du RCP.

Les études sur l’élastomère de silicone ont indiqué qu’il n’est pastoxique dans les études in vitro et qu’il est apyrogène, non irritant et nonsensibilisant dans les tests in vivo à court terme. L’implantation à longterme a induit une encapsulation égale ou inférieure au témoin négatif(polyét­hylène). Aucune réaction toxique ni formation de tumeur n’a étéobservée avec l’élastomère de silicone.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Elastomère de silicone Q7–4735 A, élastomère de silicone Q7–4735 B,silicone liquide, sulfate de baryum.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Chaque anneau est conditionné individuellement dans un sachet rectangulairet­hermosoudé constitué de, de l’extérieur vers l’intérieur :polyester/feuille d’aluminium/po­lyéthylène basse densité (PET/Alu/PEbd)­.Chaque sachet comporte une encoche de déchirure d’un côté et estconditionné dans une boîte en carton.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Après utilisation, l’anneau contient toujours une certaine quantité de lasubstance hormonale active, qui peut être dangereuse pour l’environnemen­t.Pour cette raison, l’anneau usagé doit être placé dans son sachetd’origine ou dans un sac en plastique, qui sera ensuite fermé et éliminédans des conditions de sécurité adéquates. Les anneaux usagés ne doivent pasêtre jetés dans les toilettes ni au tout-à-l’égout. Tout produit nonutilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation envigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PFIZER HOLDING FRANCE

23–25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 275 661 8 9 : système de diffusion vaginal en sachet(PET/Alu/PEb­d) ; boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation : 11 avril 2014

Date du renouvellement : 10 juillet 2018 (illimité)

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

4 décembre 2020.

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

Médicament soumis à prescription médicale.

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