ETHINYLESTRADIOL/DROSPIRENONE BGRCONTINU 0,02 mg/3 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ETHINYLESTRADI­OL/DROSPIRENO­NE BGRCONTINU 0,02 mg/3 mg, comprimépelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Comprimés roses (comprimés actifs) :

Ethinylestradi­ol...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.0,02 mg

Drospirénone.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....3 mg

Pour un comprimé pelliculé rose.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 44 mg de lactosemonohydraté,

Comprimés blancs (comprimés placebo) :

Le comprimé blanc ne contient pas de substances actives.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 89,5 mg de lactoseanhydre.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés actifs : comprimés pelliculés roses et ronds.

Comprimés placebo : comprimés pelliculés blancs et ronds.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Contraception orale.

La décision de prescrire ETHINYLESTRADI­OL/DROSPIRENO­NE BGRCONTINU doitêtre prise en tenant compte des facteurs de risque de la patiente, notammentses facteurs de risque de thrombo-embolie veineuse (TEV), ainsi que du risque deTEV associé à ETHINYLESTRADI­OL/DROSPIRENO­NE BGRCONTINU en comparaison auxautres contraceptifs hormonaux combinés (CHC) (voir rubriques4.3 et 4­.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Comment prendre ETHINYLESTRADI­OL/DROSPIRENO­NE BGRCONTINU

Les comprimés doivent être pris par voie orale dans l’ordre indiqué surla plaquette à peu près à la même heure chaque jour, avec un peu de liquidesi nécessaire. La prise des comprimés est continue. Les comprimés doiventêtre pris chaque jour pendant 28 jours consécutifs. Chaque plaquette suivantedoit être commencée le jour suivant la prise du dernier comprimé de laplaquette précédente. Une hémorragie de privation débute généralement2 ou 3 jours après avoir commencé la rangée des comprimés placebo(dernière rangée) et il est possible qu'elle ne soit pas terminée au momentd'entamer la plaquette suivante.

Comment commencer ETHINYLESTRADI­OL/DROSPIRENO­NE BGRCONTINU

· Absence de contraception hormonale antérieure (le mois précédent)

La prise des comprimés doit commencer le 1er jour du cycle, c'est-à-dire lepremier jour des règles.

· Relais d'une méthode contraceptive hormonale combinée (contraceptionorale combinée/COC, anneau vaginal ou patch transdermique)

La patiente doit commencer le traitement parETHINYLESTRA­DIOL/DROSPIRE­NONE BGRCONTINU de préférence le jour qui suit laprise du dernier comprimé actif (dernier comprimé contenant les substancesactives) de la précédente COC, ou au plus tard le jour qui suit la périodehabituelle d’arrêt des comprimés, ou le jour suivant la prise du derniercomprimé placebo de la précédente COC. En cas de relais d’un anneau vaginalou d’un patch transdermique, la patiente doit commencer le traitement parETHINYLESTRA­DIOL/DROSPIRE­NONE BGRCONTINU de préférence le jour du retrait,ou au plus tard le jour prévu pour la nouvelle pose.

· Relais d'une contraception progestative (pilule progestative seule, formeinjectable, implant), ou d’un système intra-utérin (SIU) contenant unprogestatif

Chez une femme, le relais peut se faire à tout moment du cycle s'il s'agitd'une pilule progestative seule (le jour du retrait s'il s'agit d'un implant oud'un SIU, ou le jour prévu pour l'injection suivante s'il s'agit d'une formeinjectable). Dans tous les cas, il sera recommandé aux femmes d'utiliser uneméthode de contraception mécanique complémentaire pendant les 7 premiersjours de prise des comprimés.

· Après une interruption de grossesse au cours du premier trimestre

Il est possible de commencer une contraception immédiatement chez cesfemmes. Il n'est pas nécessaire d'utiliser une méthode de contraception­complémentaire.

· Après un accouchement ou une interruption de grossesse au cours dudeuxième trimestre

Il sera conseillé aux femmes de ne commencer une contraception qu'après21 à 28 jours après un accouchement ou une interruption de grossesse aucours du deuxième trimestre. Si cette contraception est démarrée plustardivement, il leur sera recommandé d'utiliser une méthode de contraception­mécanique complémentaire pendant les 7 premiers jours de traitement.Ce­pendant, si des rapports sexuels ont déjà eu lieu, il convient de s'assurerde l'absence de grossesse avant le début de la prise de la COC ou d'attendreles premières règles.

En cas d'allaitement, voir rubrique 4.6.

Conduite à tenir en cas d'oubli d'un ou plusieurs comprimés

La dernière rangée de la plaquette comporte des comprimés placebo.L’oubli d’un de ces comprimés n’a pas d’effet sur l’efficacité deETHINYLESTRA­DIOL/DROSPIRE­NONE BGRCONTINU. Cependant, les comprimés oubliésdoivent être jetés pour éviter toute prolongation non intentionnelle de lapériode sous placebo.

Les conseils suivants s’appliquent uniquement en cas d’oubli decomprimés actifs (les trois premières rangées de la plaquette) :

Un retard inférieur à 12 heures dans la prise d'un comprimé ne modifiepas l’efficacité contraceptive. Il sera conseillé aux femmes de prendre lecomprimé oublié immédiatement dès que cet oubli est constaté, la prise descomprimés suivants s'effectuant à l'heure habituelle.

Si le retard est supérieur à 12 heures, la sécurité contraceptive peutêtre diminuée. En cas d'oubli de comprimés, les deux règles suivantesdoivent être connues car nécessaires pour choisir la conduite à tenir :

1. l’intervalle entre 2 plaquettes ne doit jamais dépasser7 jours ;

2. sept jours de prise ininterrompue du traitement sont nécessaires afind’obtenir une inhibition correcte de l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien.

En conséquence, les conseils suivants pourront être donnés dans le cadrede la pratique quotidienne :

· Semaine 1

Il devra être demandé aux femmes de prendre le dernier comprimé oubliédès que l'oubli est constaté, même si cela implique la prise de deuxcomprimés en même temps. Les comprimés suivants devront être pris à l'heurehabituelle. Une contraception mécanique complémentaire (préservatifs parexemple) est cependant nécessaire pendant les 7 jours suivants. Si desrapports sexuels ont eu lieu au cours des 7 jours précédant l’oubli, lapossibilité d’une grossesse doit être envisagée. Le risque de grossesse estd'autant plus élevé que le nombre de comprimés oubliés est important ou quela date de l'oubli est proche du début de la prise des comprimés placebo.

· Semaine 2

Il devra être recommandé aux femmes de prendre le dernier comprimé oubliédès que l’oubli est constaté, même si cela implique la prise de deuxcomprimés en même temps. Les comprimés suivants devront être pris à l'heurehabituelle. Si les comprimés ont été pris correctement au cours des 7 joursprécédant le premier comprimé oublié, aucune mesure contraceptive­complémentaire n'est nécessaire. Cependant, en cas d'oubli de plusieurscomprimés, il devra être recommandé aux femmes de prendre des précautionscom­plémentaires pendant 7 jours.

· Semaine 3

Le risque de diminution de l'activité contraceptive est maximal en raison dela proximité de l’arrêt de 7 jours. Il est cependant possible d'empêcherla diminution de l'effet contraceptif en ajustant comme suit les modalités deprise des comprimés. Si la femme a pris correctement tous les compriméspendant les 7 jours précédant l'oubli d'un comprimé, aucune mesurecontraceptive complémentaire n'est nécessaire. Il est possible de suivre l'undes 2 schémas de prise décrits ci-dessous. Dans le cas contraire, il devraêtre recommandé aux femmes de suivre le premier schéma de prise et d'utiliserune méthode contraceptive complémentaire pendant les 7 jours suivants.

1. La femme prendra le dernier comprimé oublié dès qu’elle y pense,même si cela veut dire qu’elle doit prendre deux comprimés en même temps.Elle continuera ensuite à prendre les comprimés suivants à l’heurehabituelle, jusqu’à avoir terminé les comprimés actifs de la plaquette. Les7 comprimés de la dernière rangée (comprimés placebo) ne doivent pas êtrepris. La plaquette suivante doit être commencée immédiatement après avoirpris le dernier comprimé actif. L’apparition d’une hémorragie de privationavant la fin des comprimés actifs de la deuxième plaquette est peu probablemais des spottings (gouttes ou taches de sang) ou des métrorragies sontpossibles pendant la durée de prise des comprimés.

2. Il pourra aussi être conseillé à la femme d’arrêter de prendre lescomprimés actifs de la plaquette en cours. Dans ce cas, elle devra prendre lescomprimés de la dernière rangée (comprimés placebo) pendant 7 joursmaximum, incluant le nombre de jours où elle a oublié de prendre lescomprimés actifs, et elle commencera ensuite la plaquette suivante.

Si la femme a oublié plusieurs comprimés et ne présente pas d'hémorragiede privation pendant la phase des comprimés placebo, il convient d'envisagerl'é­ventualité d'une grossesse.

Conduite à tenir en cas de troubles gastro-intestinaux

En cas de troubles gastro-intestinaux sévères (par exemple, desvomissements ou une diarrhée), l'absorption d’un comprimé peut ne pas êtrecomplète ; des mesures contraceptives complémentaires doivent donc êtreprises. Si des vomissements se produisent dans les 3–4 heures suivant la prisedu comprimé, un nouveau comprimé doit être pris en remplacement dès quepossible. Le nouveau comprimé doit être pris si possible dans les 12 heuresqui suivent l’heure habituelle de prise. Si plus de 12 heures se sontécoulées, les mêmes consignes que celles données pour les oublis decomprimés doivent s’appliquer (voir rubrique 4.2 « Conduite à tenir en casd’oubli d’un ou plusieurs comprimés »). Si la femme ne veut pas modifierle calendrier normal de prise des comprimés, elle doit prendre le(s)comprimé(s) supplémentaire(s) à partir d’une autre plaquette.

Comment retarder les règles ?

La survenue des règles peut être retardée en commençant une nouvelleplaquette de ETHINYLESTRADI­OL/DROSPIRENO­NE BGRCONTINU sans respecter laprise des comprimés placebo de la plaquette en cours. Les règles peuvent êtreretardées aussi longtemps qu'on le souhaite, mais jamais au-delà de la fin dela prise des comprimés actifs de la seconde plaquette. Au cours de cettepériode, la femme peut présenter des métrorragies ou des spottings.ETHI­NYLESTRADIOL/DROS­PIRENONE BGRCONTINU peut ensuite être repris de façonrégulière après la période de comprimés placebo.

Si la femme veut modifier le premier jour de ses règles pour un autre jourde la semaine, on peut conseiller à la femme de raccourcir la prochainepériode de comprimés placebo du nombre de jours souhaités. Plus on raccourcitla phase de placebo, plus le risque d'absence d'hémorragie de privationaugmente et plus la femme risque de présenter une métrorragie ou un spottingpendant l'utilisation de la plaquette suivante (exactement comme lorsque l'oncherche à retarder les règles).

Population pédiatrique

ETHINYLESTRADI­OL/DROSPIRENO­NE BGRCONTINU est indiqué uniquement aprèsl’apparition des premières règles. D’après les donnéesépidémi­ologiques recueillies chez plus de 2 000 adolescentes âgées demoins de 18 ans, il n'existe pas de données indiquant que la sécurité etl'efficacité dans ce jeune groupe d'âge sont différentes de celles connueschez les femmes âgées de plus de 18 ans.

Personnes âgées

ETHINYLESTRADI­OL/DROSPIRENO­NE BGRCONTINU n’est pas indiqué après laménopause.

Patientes présentant une insuffisance hépatique

ETHINYLESTRADI­OL/DROSPIRENO­NE BGRCONTINU est contre‑indiqué chez lesfemmes présentant une affection hépatique sévère. Voir également lesrubriques 4.3 et 5.2.

Patientes présentant une insuffisance rénale

ETHINYLESTRADI­OL/DROSPIRENO­NE BGRCONTINU est contre‑indiqué chez lesfemmes présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénaleaiguë. Voir également les rubriques 4.3 et 5.2.

Mode d’administration

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Les contraceptifs hormonaux combinés (CHC) ne doivent pas être utilisésdans les situations suivantes. En cas de survenue pour la première fois del'une de ces pathologies lors de la prise d'un CHC, interrompre immédiatementle traitement.

· Présence ou risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

o Thrombo-embolie veineuse — présence de TEV (patiente traitée par desanticoagulants) ou antécédents de TEV (par ex., thrombose veineuse profonde[TVP] ou embolie pulmonaire [EP])

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolieveineuse, telle qu’une résistance à la protéine C activée (PCa) (y comprisune mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, undéficit en protéine C, un déficit en protéine S

o Intervention chirurgicale majeure avec immobilisation prolongée (voirrubrique 4.4)

o Risque élevé de thrombo-embolie veineuse dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4)

· Présence ou risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

o Thrombo-embolie artérielle — présence ou antécédents dethrombo-embolie artérielle (par ex. infarctus du myocarde [IM]) ou de prodromes(par ex. angine de poitrine)

o Affection cérébrovasculaire — présence ou antécédents d’accidentvas­culaire cérébral (AVC) ou de prodromes (par ex., accident ischémiquetran­sitoire [AIT]),

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolieartérielle, telle qu’une hyperhomocysté­inémie ou la présenced’anticorps antiphospholipides (anticorps anticardiolipine, anticoagulantlu­pique)

o Antécédents de migraine avec signes neurologiques fo­caux

o Risque élevé de thrombo-embolie artérielle dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4) ou d’un facteur de risquesévère tel que :

§ diabète avec symptômes vasculaires

§ hypertension artérielle sévère

§ dyslipoprotéinémie sévère

· Affection hépatique sévère ou antécédent d'affection hépatiquesévère, en l'absence de normalisation des tests fonctionnels hépatiques

· Insuffisance rénale sévère ou aiguë

· Tumeur hépatique (bénigne ou maligne) évolutive ou ancienne

· Tumeur maligne hormono-dépendante connue ou suspectée (par ex., organesgénitaux ou seins)

· Saignements vaginaux d'origine inconnue

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

L’utilisation concomitante de ETHINYLESTRADI­OL/DROSPIRENO­NE BGRCONTINUavec les médicaments contenant de l’ombitasvir/du paritaprévir/du ritonaviret du dasabuvir ou les médicaments contenant du glecaprévir/du pibrentasvirest contre-indiquée (voir rubrique 4.4 et rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

· Si la patiente présente l’un des troubles ou l’un des facteurs derisque mentionnés ci‑dessous, la pertinence du traitement parETHINYLESTRA­DIOL/DROSPIRE­NONE BGRCONTINU doit être discutée avecelle ;

· En cas d’aggravation ou de survenue de l’un de ces troubles oufacteurs de risque, la nécessité d’interrompre l’utilisation deETHINYLESTRA­DIOL/DROSPIRE­NONE BGRCONTINU doit être discutée entre lemédecin et la patiente ;

· En cas de survenue ou de suspicion de TEV ou de TEA, la contraceptionorale doit être interrompue. En raison du potentiel tératogène d'untraitement anti-coagulant par dérivés coumariniques, une autre méthodecontra­ceptive appropriée doit être instaurée.

· Troubles circulatoires

Le risque de TEV est augmenté chez les femmes qui utilisent un contraceptifhor­monal combiné (CHC) en comparaison aux femmes qui n’en utilisent pas. LesCHC contenant du lévonorgestrel, du norgestimate ou de la noréthistérone sontassociés au risque de TEV le plus faible. Le risque de TEV associé aux autresCHC, tels que ETHINYLESTRADI­OL/DROSPIRENO­NE BGRCONTINU peut être jusqu’àdeux fois plus élevé. La décision d’utiliser tout autre CHC que ceuxassociés au risque de TEV le plus faible doit être prise uniquement aprèsconcertation avec la patiente afin de s’assurer qu’elle comprend le risquede TEV associé à ETHINYLESTRADI­OL/DROSPIRENO­NE BGRCONTINU, l’influencede ses facteurs de risque actuels sur ce risque et le fait que le risque de TEVest maximal pendant la première année d’utilisation. Certaines donnéesindiquent également une augmentation du risque lors de la reprise d’un CHCaprès une interruption de 4 semaines ou plus.

Parmi les femmes qui n’utilisent pas de CHC et qui ne sont pas enceintes,environ 2 sur 10 000 dévelop­peront une TEV sur une période d’un an.Cependant, chez une femme donnée, le risque peut être considérablement plusélevé, selon les facteurs de risque qu’elle présente (voirci‑dessous).

On estime[1] que sur 10 000 femmes qui utilisent un CHC contenant de ladrospirénone, 9 à 12 développeront une TEV sur une période d’un an ; cenombre est à comparer à celui d’environ 6[2] chez les femmes qui utilisentun CHC contenant du lévonorgestrel.

Dans les deux cas, le nombre de TEV par année est inférieur à celuiattendu pendant la grossesse ou en période post-partum.

La TEV peut être fatale dans 1 à 2 % des cas.

Nombre de cas de TEV pour 10 000 femmes sur une période d’un an

De façon extrêmement rare, des cas de thrombose ont été signalés chezdes utilisatrices de CHC dans d’autres vaisseaux sanguins, p. ex. les veineset artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes.

Le risque de complications thrombo‑emboliques veineuses chez lesutilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d’autres facteursde risque sont présents, en particulier si ceux‑ci sont multiples (voir letableau ci-dessous).

ETHINYLESTRADI­OL/DROSPIRENO­NE BGRCONTINU est contre‑indiqué chez lesfemmes présentant de multiples facteurs de risque, ceux‑ci les exposant à unrisque élevé de thrombose veineuse (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femmeprésente plus d’un facteur de risque, il est possible que l’augmentation durisque soit supérieure à la somme des risques associés à chaque facteur prisindividue­llement – dans ce cas, le risque global de TEV doit être pris encompte. Si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable, le CHC ne doitpas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEV

Il n’existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les variceset les thrombophlébites superficielles dans l’apparition ou la progressiond’une thrombose veineuse.

L’augmentation du risque de thrombo‑embolie pendant la grossesse, et enparticulier pendant les 6 semaines de la période puerpérale, doit être priseen compte (pour des informations concernant « Grossesse et allaitement », voirrubrique 4.6).

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes de la thrombose veineuse profonde (TVP) peuvent inclure :

· gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied ou le long d’uneveine de la jambe ;

· douleur ou sensibilité dans une jambe, pouvant n’être ressentiequ’en position debout ou lors de la marche ;

· sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée dela jambe affectée.

Les symptômes de l’embolie pulmonaire (EP) peuvent inclure :

· apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’uneaccélération de la respiration ;

· toux soudaine, pouvant être associée à une hémoptysie ;

· douleur thoracique aiguë ;

· étourdissements ou sensations vertigineuses sévères ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Certains de ces symptômes (par exemple « essoufflement », « toux ») nesont pas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signesd’événements plus fréquents ou moins sévères (infections respiratoires,par exemple).

Les autres signes d’une occlusion vasculaire peuvent inclure : douleursoudaine, gonflement et coloration légèrement bleutée d’uneextrémité.

Si l’occlusion se produit dans l’œil, les symptômes peuvent débutersous la forme d’une vision trouble indolore pouvant évoluer vers une perte dela vision. Dans certains cas, la perte de la vision peut survenir presqueimmédi­atement.

Des études épidémiologiques ont montré une association entrel’utilisation de CHC et l’augmentation du risque de thrombo‑emboli­eartérielle (infarctus du myocarde) ou d’accident cérébrovasculaire (parexemple accident ischémique transitoire, AVC). Les événementsthrom­bo‑emboliques artériels peuvent être fatals.

Le risque de complications thrombo‑emboliques artérielles ou d’accidentcéré­brovasculaire chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence defacteurs de risque (voir le tableau). ETHINYLESTRADI­OL/DROSPIRENO­NEBGRCONTINU est contre‑indiqué chez les femmes présentant un facteur derisque sévère ou de multiples facteurs de risque de TEA qui les exposent à unrisque élevé de thrombose artérielle (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femmeprésente plus d’un facteur de risque, il est possible que l’augmentation durisque soit supérieure à la somme des risques associés à chaque facteur prisindividue­llement – dans ce cas, le risque global doit être pris en compte.Si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable, le CHC ne doit pas êtreprescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEA

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes d’un accident cérébrovasculaire peuvent inclure :

· apparition soudaine d’un engourdissement ou d’une faiblesse du visage,d’un bras ou d’une jambe, en particulier d’un côté du corps ;

· apparition soudaine de difficultés à marcher, de sensationsver­tigineuses, d’une perte d’équilibre ou de coordination ;

· apparition soudaine d’une confusion, de difficultés à parler ou àcomprendre ;

· apparition soudaine de difficultés à voir d’un œil ou des deuxyeux ;

· céphalée soudaine, sévère ou prolongée, sans cause connue ;

· perte de conscience ou évanouissement avec ou sans crise convulsive.

Des symptômes temporaires suggèrent qu’il s’agit d’un accidentischémique transitoire (AIT).

Les symptômes de l’infarctus du myocarde (IM) peuvent inclure :

· douleur, gêne, pression, lourdeur, sensation d’oppression oud’encombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum ;

· sensation de gêne irradiant vers le dos, la mâchoire, la gorge, le bras,l’estomac ;

· sensation d’encombrement, d’indigestion ou de suffocation ;

· transpiration, nausées, vomissements ou sensations vertigineuses ;

· faiblesse, anxiété ou essoufflement extrêmes ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Une autre méthode contraceptive appropriée doit être instaurée, en raisondu potentiel tératogène du traitement anticoagulant (dérivéscouma­riniques).

Un risque accru de cancer du col utérin chez les utilisatrices de COC àlong terme (> 5 ans) a été signalé dans certaines étudesépidémi­ologiques, mais on continue à se demander dans quelle mesure cetteobservation ne serait pas imputable à un biais lié au comportement sexuel età d'autres facteurs tels que le papillomavirus humain (HPV).

Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a démontré une légèreaugmentation du risque relatif (RR = 1,24) de cancer du sein chez les femmesutilisant des COC. Cette augmentation du risque disparaît progressivement dansles dix années qui suivent l'arrêt de l'utilisation du COC. Le cancer du seinétant rare chez les femmes de moins de 40 ans, le nombre supérieur de cancersdiagnos­tiqués chez les utilisatrices actuelles ou récentes de COC est faiblepar rapport au risque global de cancer du sein. Ces études n'apportent aucunélément en faveur d'une relation de causalité. Cette augmentation du risquepourrait être due à un diagnostic plus précoce du cancer du sein chez lesutilisatrices de COC, aux effets biologiques de ces contraceptifs ou à uneassociation des deux. Les cancers du sein diagnostiqués chez les utilisatricesde COC ont également tendance à être cliniquement moins avancés que ceuxenregistrés chez des patientes n'ayant jamais utilisé de COC.

Quelques rares cas de tumeurs hépatiques bénignes et, encore plus rarement,de tumeurs hépatiques malignes chez les utilisatrices de COC ont étérapportés. Dans quelques cas isolés, ces tumeurs se sont manifestées par deshémorragies intra-abdominales menaçant le pronostic vital. Le diagnosticdif­férentiel doit envisager une tumeur hépatique en cas de douleurs sévèresde la partie supérieure de l'abdomen, d'augmentation de volume du foie ou designes d'hémorragie intra-abdominale chez des patientes sous COC.

L’utilisation de contraceptifs oraux plus fortement dosés (50 µgd’éthiny­lestradiol) diminue le risque de cancer de l’endomètre et del’ovaire. Ceci demande à être confirmé avec les contraceptifs oraux plusfaiblemen­t dosés.

Au cours d’essais cliniques avec des patients traités pour des infectionsliées au virus de l'hépatite C (VHC) avec des médicaments contenant del’ombitasvir/du paritaprévir/du ritonavir et du dasabuvir avec ou sansribavirine, des élévations des transaminases (ALAT) supérieures à 5 fois lanormale (LSN) ont été constatées plus fréquemment chez les femmes prenantdes médicaments contenant de l'éthinylestradiol, comme les contraceptifshor­monaux combinés (CHC). De plus, cela a également été le cas chez lespatients traités par glécaprévir/pi­brentasvir. Des élévations des tauxd'ALAT ont été observées chez les femmes utilisant des médicaments contenantde l'éthinylestradiol, tels que les CHC (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Autres pathologies :

ETHINYLESTRADI­OL/DROSPIRENO­NE BGRCONTINU contient un progestatif qui estun antagoniste de l'aldostérone ayant des propriétés d'épargne potassique.Dans la plupart des cas, aucune augmentation de la kaliémie n'est attendue.Cependant, dans une étude clinique, une augmentation modérée nonsignificative de la kaliémie a été observée chez des patientes présentantune insuffisance rénale légère à modérée lors de la prise concomitante dedrospirénone et de médicaments épargneurs de potassium. De ce fait, il estrecommandé de vérifier la kaliémie lors du premier cycle du traitement chezles patientes présentant une insuffisance rénale pour lesquelles la kaliémieest située dans la limite supérieure à la normale avant traitement, enparticulier en cas de prise associée de médicaments épargneurs de potassium(voir également rubrique 4.5).

Chez les femmes atteintes d'hypertrigly­céridémie ou ayant desantécédents familiaux d'hypertrigly­céridémie, un risque accru depancréatite peut survenir en cas d'utilisation de COC.

Une augmentation modérée de la pression artérielle a été observée chezde nombreuses femmes sous COC : rarement cliniquement significative. Uneinterruption immédiate de la COC n’est justifiée que dans ces rares cas. Lapersistance de chiffres tensionnels élevés ou le non-contrôle des chiffrestensionnels par un traitement antihypertenseur chez une femme hypertendueprenant une COC doit faire interrompre celle-ci. Cette contraception pourraéventue­llement être reprise après normalisation des chiffres tensionnels parun traitement antihypertenseur.

La survenue ou l'aggravation des pathologies suivantes a été observée aucours de la grossesse ou chez des femmes prenant des COC, bien que laresponsabilité des estroprogestatifs n'ait pu être établie : ictère et/ouprurit dus à une cholestase, lithiase biliaire, porphyrie, lupus érythémateuxdis­séminé, syndrome hémolytique et urémique, chorée de Sydenham, herpèsgravidique, hypoacousie par otosclérose.

Chez les femmes présentant un angiœdème héréditaire, les estrogènesexogènes peuvent induire ou aggraver des symptômes d’angiœdème.

La survenue d'anomalies hépatiques aiguës ou chroniques peut nécessiterl'arrêt des COC jusqu'à la normalisation des paramètres hépatiques. Larécidive d'un ictère cholestatique et/ou d'un prurit liés à une cholestasesurvenue au cours d'une grossesse précédente ou de la prise antérieured'hor­mones stéroïdiennes doit faire arrêter les COC.

Les COC peuvent avoir un effet sur la résistance périphérique àl'insuline et la tolérance au glucose ; il n'est cependant pas obligatoire demodifier le traitement chez des diabétiques utilisant une COC faiblement dosée(contenant moins de 0,05 mg d'éthinylestra­diol). Les femmes diabétiquesdoivent cependant être étroitement surveillées, en particulier lors del'instauration d'une COC.

Des cas d'aggravations de dépression endogène, d'épilepsie, de maladie deCrohn et de rectocolite hémorragique ont été observés sous COC.

Un chloasma peut survenir, en particulier chez les femmes ayant desantécédents de chloasma gravidique. Les femmes ayant une prédisposition auchloasma sous COC doivent éviter de s'exposer au soleil ou aux rayonsultra-violets.

L’état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bienconnus liés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8).La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu decomportement suicidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes decontacter leur médecin en cas de changements d’humeur et de symptômesdépres­sifs, y compris peu de temps après le début du traitement.

Consultation/examen médical

Avant l’instauration ou la reprise d’un traitement parETHINYLESTRA­DIOL/DROSPIRE­NONE BGRCONTINU, une recherche complète desantécédents médicaux (y compris les antécédents familiaux) doit êtreeffectuée et la présence d’une grossesse doit être exclue. La pressionartérielle doit être mesurée et un examen physique doit être réalisé, enayant à l’esprit les contre-indications (voir rubrique 4.3) et les mises engarde (voir rubrique 4.4). Il est important d’attirer l’attention despatientes sur les informations relatives à la thrombose veineuse etartérielle, y compris le risque associé à ETHINYLESTRADI­OL/DROSPIRENO­NEBGRCONTINU comparé à celui associé aux autres CHC, les symptômes de la TEVet de la TEA, les facteurs de risque connus et la conduite à tenir en cas desuspicion de thrombose.

Il doit également être indiqué aux patientes de lire attentivement lanotice et de suivre les conseils fournis. La fréquence et la nature des examensdoivent être définies sur la base des recommandations en vigueur et adaptéesà chaque patiente.

Les patientes doivent être averties que les contraceptifs hormonaux neprotègent pas contre l’infection par le VIH (SIDA) et les autres maladiessexue­llement transmissibles.

Diminution de l'efficacité

L'efficacité d'une COC peut être diminuée en cas d'oubli de comprimésactifs (voir rubrique 4.2), de troubles gastro-intestinaux (voir rubrique 4.2)pendant la prise des comprimés actifs ou de prise concomitante de certainstraitements (voir rubrique 4.5).

Troubles du cycle

Des saignements irréguliers (« spottings » ou métrorragies) peuventsurvenir sous COC, en particulier au cours des premiers mois. Ces saignementsirré­guliers seront considérés comme significatifs s'ils persistent aprèsenviron trois cycles.

Si les saignements irréguliers persistent ou surviennent après des cyclesréguliers, une recherche étiologique non hormonale doit alors être effectuée; des examens diagnostiques appropriés doivent être pratiqués afin d'exclureune tumeur maligne ou une grossesse. Ces examens peuvent comporter uncuretage.

Chez certaines femmes, les hémorragies de privation peuvent ne pas survenirau cours de la phase des comprimés placebo. Si la COC a été suivie telle quedécrite dans la rubrique 4.2, il est peu probable que la femme soit enceinte.Cependant, si la COC n'a pas été suivie correctement avant l'absence de lapremière hémorragie de privation ou si deux hémorragies de privationsucces­sives ne se produisent pas, il convient de s'assurer de l'absence degrossesse avant de poursuivre cette COC.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est à dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

NB : l'information relative à la prescription des médicaments associésdoit être consultée pour identifier toute interaction éventuelle.

· Effets d'autres médicaments sur ETHINYLESTRADI­OL/DROSPIRENO­NEBGRCONTINU

Des interactions peuvent se produire avec des médicaments inducteurs desenzymes hépatiques, ce qui peut induire une augmentation de la clairance deshormones sexuelles et peut entraîner des métrorragies et/ou l'échec de lacontraception.

Conduite à tenir

L’induction enzymatique peut s’observer au bout de quelques jours detraitement. L’induction enzymatique maximale est généralement observée enquelques semaines. Après l’arrêt du traitement, l’induction enzymatiquepeut persister environ 4 semaines.

Traitement à court terme

Les femmes prenant un traitement avec des médicaments inducteursenzy­matiques doivent utiliser temporairement une méthode contraceptive­mécanique ou une autre méthode de contraception, en plus de leur COC. Laméthode contraceptive mécanique doit être utilisée pendant toute la duréedu traitement concomitant et pendant les 28 jours qui suivent l’arrêt dutraitement.

Si l'administration du traitement concomitant va au-delà de la fin de laplaquette de COC, les comprimés de placebo doivent être éliminés et laplaquette suivante de COC doit être commencée immédiatement.

Traitement à long terme

Chez les femmes prenant un traitement à long terme par des substancesactives ayant une action inductrice sur les enzymes hépatiques, une autreméthode de contraception fiable, non hormonale est recommandée.

Les interactions suivantes ont été rapportées dans la littérature.

Substances augmentant la clairance du COC (efficacité diminuée du COC parinduction enzymatique), par exemple :

Les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, la phénytoïne, laprimidone, la rifampicine et les médicaments contre le VIH tels que leritonavir, la névirapine et l'éfavirenz et peut-être aussi le felbamate, lagriséofulvine, l'oxcarbazépine, le topiramate et des produits à base de laplante millepertuis (Hypericum perforatum).

Substances ayant des effets variables sur la clairance du COC :

En cas de co-administration avec les COC, de nombreuses combinaisonsd'in­hibiteurs de la protéase du VIH et des inhibiteurs non nucléosidiques dela transcriptase inverse, y compris des combinaisons avec des inhibiteurs deVHC, peuvent augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiquesd'œstrogènes ou progestatifs. L'effet net de ces changements peut êtrecliniquement pertinent dans certains cas.

Par conséquent, les informations de prescription de médicamentscon­comitants VIH/VHC doivent être consultées pour identifier les interactionspo­tentielles et les recommandations connexes. En cas de doute, une méthodecontra­ceptive de barrière supplémentaire doit être utilisée par les femmessous inhibiteurs de protéase ou inhibiteurs non nucléosidiques de latranscriptase inverse.

Substances diminuant la clairance des COC (inhibiteurs enzymatiques) :

La pertinence clinique d’interactions potentielles avec les inhibiteursen­zymatiques reste inconnue.

L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 peutaugmenter les concentrations plasmatiques de l'estrogène, du progestatif oudes deux.

Dans une étude à doses multiples avec une association drospirénone(3 mg/jou­r) / éthinylestradiol (0,02 mg/jour), la co-administration dekétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, pendant 10 jours a multipliél'ASC (0–24h) de la drospirénone par 2,7 et de l’éthinylestra­diolpar 1,4.

Il a été montré que des doses quotidiennes de 60 à 120 mgd’étoricoxib prises de manière concomitante avec un contraceptif hormonalcombiné contenant 0,035 mg d’éthinylestradiol augmentaient respectivementde 1,4 à 1,6 fois les concentrations plasmatiques d’éthinylestradiol.

· Effets de ETHINYLESTRADI­OL/DROSPIRENO­NE BGRCONTINU sur d'autresmédicaments

Les COC peuvent modifier le métabolisme de certaines autres substancesactives. Les concentrations plasmatiques et tissulaires peuvent donc être soitaugmentées (par ex., ciclosporine) soit diminuées (par ex., lamotrigine).

D'après les résultats d'études d'inhibition in vitro et d'étudesd'inte­raction in vivo chez des femmes volontaires recevant une dose de 3 mg dedrospirénone associée à l'oméprazole, la simvastatine ou le midazolam commemarqueur, une interaction entre la drospirénone et d'autres médicamentsmé­tabolisés est peu probable.

Les données cliniques suggèrent que l'éthinylestradiol inhibe la clairancedes substrats du CYP1A2, entrainant ainsi une augmentation faible (ex.théophylline) ou modérée (ex. tizanidine) de leur concentration­plasmatique.

· Interactions pharmacodynamiques

L'utilisation concomitante de médicaments contenant de l'ombitasvir/du­paritaprévir/du ritonavir et du dasabuvir, avec ou sans ribavirine, ou duglecaprévir/pi­brentasvir peut augmenter le risque d'élévation destransaminases ALAT (voir rubriques 4.3 et 4.4). Par conséquent, lesutilisatrices d’ETHINYLESTRA­DIOL/DROSPIRE­NONE BGRCONTINU doivent changerde méthode de contraception (par exemple, une contraception à base deprogestatif ou des méthodes non hormonales) avant de commencer le traitementavec cette association de médicaments. ETHINYLESTRADI­OL/DROSPIRENO­NEBGRCONTINU peut être redémarré 2 semaines après la fin du traitement aveccette association de médicaments.

Chez les patientes ayant une fonction rénale normale, l'association dedrospirénone avec un IEC ou un AINS n'a pas montré d'effet significatif sur lakaliémie. Néanmoins, l'utilisation de ETHINYLESTRADI­OL/DROSPIRENO­NEBGRCONTINU en association avec les antagonistes de l'aldostérone ou desdiurétiques épargneurs de potassium n'a pas été étudiée. Dans ce cas, undosage de la kaliémie pendant le premier cycle de traitement est recommandé.Voir également la rubrique 4.4.

· Autres formes d'interactions

Examens biologiques

L'utilisation de stéroïdes anticonceptionnels peut modifier les résultatsde certains examens biologiques tels que : les tests fonctionnels hépatiques,thy­roïdiens, surrénaliens et rénaux, le taux plasmatique des protéines(por­teuses) comme la globuline de liaison aux corticostéroïdes(cor­ticosteroid-binding globulin [CBG]) et des fractionslipi­diques/lipopro­téiniques, les paramètres du métabolisme glucidique etles paramètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Les modificationsres­tent en général dans les limites de la normale. En raison de sa légèreactivité antiminéralocor­ticoïde, la drospirénone accroît l'activitérénine plasmatique et l'aldostéronémie.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

ETHINYLESTRADI­OL/DROSPIRENO­NE BGRCONTINU n'est pas indiqué pendant lagrossesse.

En cas de découverte d'une grossesse sous ETHINYLESTRADI­OL/DROSPIRENO­NEBGRCONTINU, son utilisation devra être immédiatement interrompue.

De nombreuses études épidémiologiques n'ont pas révélé de risqueaugmenté d'anomalies congénitales chez les enfants nés de femmes ayantutilisé un COC avant la grossesse. Aucun effet tératogène n'a été observési un COC a été pris par erreur au cours de la grossesse.

Des études chez l'animal ont montré la présence d'effets indésirables aucours de la grossesse et de l'allaitement (voir rubrique 5.3). D'après cesdonnées, un effet indésirable dû à l'activité hormonale des principesactifs ne peut être exclu. Cependant, sur la base de l'expérience del'utilisation des COC pendant la grossesse, un tel effet indésirable n'a pasété observé chez l'homme.

Les données disponibles concernant l'utilisation de l’associationét­hinylestradiol et drospirénone au cours de la grossesse sont trop peunombreuses pour permettre de conclure à d'éventuels effets néfastes deETHINYLESTRA­DIOL/DROSPIRE­NONE BGRCONTINU sur la grossesse ou sur la santédu fœtus ou du nouveau-né. Aucune donnée épidémiologique ne permet à cejour de conclure.

L’augmentation du risque de TEV en période post‑partum doit être priseen compte lors de la reprise de ETHINYLESTRADI­OL/DROSPIRENO­NE BGRCONTINU(voir rubriques 4.2 et 4.4).

Les COC pouvant influer sur la composition quantitative et qualitative dulait maternel, ceux-ci sont généralement déconseillés jusqu'à la fin dusevrage. L'utilisation de COC peut s'accompagner d'une excrétion de faiblesquantités de ces contraceptifs stéroïdiens et/ou de leurs métabolites dansle lait pouvant avoir un effet chez l'enfant.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines n'a été réalisée.

Il n'a pas été observé d'effet sur l'aptitude à conduire ou à utiliserdes machines chez les utilisatrices de COC.

4.8. Effets indésirables

Consulter également la rubrique 4.4 concernant les effets indésirablesgraves chez les utilisatrices de COC.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours del'utilisation de l’association éthinylestradiol et drospirénone :

Sur la base des essais cliniques, le tableau ci‑dessous décrit parfréquence les effets indésirables selon la classification système‑organe­MedDRA.

Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé afin de décrire un certaintype de réaction ainsi que ses synonymes et pathologies liées.

Une augmentation du risque d'événement thrombotique et thrombo‑emboli­queartériel et veineux, incluant l’infarctus du myocarde, l’AVC, les accidentsisché­miques transitoires, la thrombose veineuse et l’embolie pulmonaire, aété observée chez les femmes utilisant des CHC ; ceci est abordé plus endétails en rubrique 4.4.

Les effets indésirables graves suivants ont été rapportés chez des femmesutilisatrices de COC, décrits à la rubrique 4.4 Mises en garde spéciales etprécautions d’emploi :

· Accidents thromboemboliques veineux.

· Accidents thromboemboliques artériels.

· Hypertension.

· Tumeurs hépatiques.

· Survenue ou aggravation d'affections dont l'association avec les COC n'estpas certaine : maladie de Crohn, rectocolite hémorragique, épilepsie,migraine, myome utérin, porphyrie, lupus érythémateux disséminé, herpèsgravidique, chorée de Sydenham, syndrome urémique et hémolytique, ictèrecholesta­tique.

· Chloasma.

· Perturbations chroniques ou sévères de la fonction hépatique pouvantnécessiter l'arrêt du COC jusqu'à normalisation des tests de la fonctionhépatique.

· Survenue ou aggravation des symptômes d'angiœdème par les estrogèneschez les femmes présentant un angiœdème héréditaire.

La fréquence de diagnostic de cancer du sein est très légèrementaugmentée chez les utilisatrices de CO. Comme le cancer du sein est rare chezles femmes de moins de 40 ans, cette augmentation est faible par rapport aurisque général de cancer du sein. La relation de causalité avec l'utilisationd'un COC reste inconnue. Pour plus d'informations, se reporter aux rubriques4.3 et 4­.4.

Des métrorragies et/ou un échec de la contraception peut résulterd'inte­ractions d'autres médicaments (inducteurs enzymatiques) avec lescontraceptifs oraux (voir rubrique 4.5).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté avecETHINYLES­TRADIOL/DROSPI­RENONE BGRCONTINU. L'expérience générale acquiseavec les contraceptifs oraux combinés montre que les symptômes susceptiblesd'ap­paraître en cas de surdosage de comprimés actifs sont les suivants :nausées, vomissements et hémorragie de privation. Des hémorragies deprivation peuvent même survenir chez les jeunes filles avant l’apparition despremières règles, si elles prennent accidentellement le médicament. Iln'existe pas d'antidote et le traitement doit être purement symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Progestatifs et estrogènes, Associationsfixes, Code ATC : G03AA12.

Indice de Pearl pour échec de la méthode : 0,11 (limite supérieure del’intervalle de confiance à 95 % bilatéral : 0,60).

Indice de Pearl global (échec de la méthode + échec de la patiente) : 0,31(limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95 % bilatéral: 0,91).

L'effet contraceptif de ETHINYLESTRADI­OL/DROSPIRENO­NE BGRCONTINU reposesur l'interaction de différents facteurs, les plus importants étantl'inhibition de l'ovulation et les modifications de l'endomètre.

ETHINYLESTRADI­OL/DROSPIRENO­NE BGRCONTINU est un contraceptif oralassociant l'éthinylestradiol et un progestatif, la drospirénone. Aux dosesthérapeu­tiques, cette dernière possède également des propriétésanti-androgéniques et une légère activité antiminéralocor­ticoïde. Ellen'a aucune activité œstrogénique, glucocorticoïde ou antiglucocorti­coïde.La drospirénone est donc dotée d’un profil pharmacologique proche de celuide l'hormone naturelle, la progestérone.

Les études cliniques indiquent que la légère activitéantimi­néralocorticoïde de ETHINYLESTRADI­OL/DROSPIRENO­NE BGRCONTINUentraîne un effet antiminéralocor­ticoïde léger.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Drospirénone

Absorption

Administrée par voie orale, l'absorption de la drospirénone est rapide etpresque complète. Après administration unique, le pic de concentration­sérique de la substance active, d'environ 38 ng/mL, est atteint en une à deuxheures environ. La biodisponibilité est comprise entre 76 et 85 %. La priseconcomitante d'aliments n'a pas d'influence sur la biodisponibilité de ladrospirénone.

Distribution

Après administration orale, les concentrations sériques de la drospirénonedi­minuent avec une demi-vie terminale de 31 heures. La drospirénone se lie àl'albumine sérique, mais pas à la SHBG (sex hormone binding globulin) ni à laCBG (corticoid binding globulin). Seulement 3 à 5 % des concentration­ssériques totales de la substance active se retrouvent sous forme de stéroïdelibre. L'augmentation de la SHBG induite par l'éthinylestradiol n'influence pasla liaison de la drospirénone aux protéines sériques. Le volume dedistribution apparent moyen de la drospirénone est de 3,7 ± 1,2 L/kg.

Biotransformation

La drospirénone subit une métabolisation intense après administratio­norale. Les principaux métabolites plasmatiques sont la drospirénone acide,formée par ouverture du noyau lactone, et le 3-sulfate de4,5-dihydro-drospirénone, formé par réduction puis sulfatation. Ladrospirénone subit également un métabolisme oxydatif catalysé par leCYP3A4.

In vitro, la drospirénone est capable d'inhiber faiblement à modérémentles isoformes CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4 du cytochrome P450.

Élimination

La clairance métabolique sérique de la drospirénone est de 1,5 ±0,2 mL/min/kg. La drospirénone n'est excrétée sous forme inchangée qu'àl'état de traces. Les métabolites de la drospirénone sont excrétés parvoies fécale et urinaire selon un rapport de 1,2 à 1,4. La demi-vie del'excrétion urinaire et fécale des métabolites est d'environ 40 h.

Conditions à l’état d'équilibre :

Au cours d'un cycle de traitement, à l'état d'équilibre, lesconcentrations sériques maximales de la drospirénone (environ 70 ng/mL) sontatteintes au bout de 8 jours de traitement. Les taux sériques de drospirénones'ac­cumulent selon un facteur d'environ 3 en fonction du rapport de la demi-vieterminale et de l'intervalle entre deux prises.

Populations particulières

Effet sur l'insuffisance rénale

A l'état d'équilibre, chez les femmes présentant une insuffisance rénalelégère (clairance de la créatinine Clcr, 50–80 mL/min), les concentration­ssériques de drospirénone sont comparables à celles de femmes présentant unefonction rénale normale. Chez les femmes présentant une insuffisance rénalemodérée (Clcr, 30–50 mL/min), les concentrations sériques de drospirénonesont en moyenne supérieures de 37 % à celles observées chez des femmes ayantune fonction rénale normale. Le traitement par la drospirénone est égalementbien toléré par les femmes présentant une insuffisance rénale légère àmodérée. Aucun effet cliniquement significatif d'un traitement pardrospirénone sur la kaliémie n'a été observé.

Effet sur l'insuffisance hépatique

Dans une étude à dose unique, la clairance orale (Cl/F) était diminuéed’environ 50 % chez les volontaires ayant une insuffisance hépatiquemodérée par rapport à celles présentant une fonction hépatique normale.Cette diminution de la clairance de la drospirénone ne s’est pas traduite parune différence apparente en termes de kaliémie. Aucune augmentation desconcentrations sériques de potassium au-dessus de la limite supérieure de lanormale n'a été observée en cas de diabète et de traitement associé par laspironolactone (deux facteurs de risque d'hyperkaliémie). Il peut être concluque la drospirénone est bien tolérée chez les patientes présentant uneinsuffisance hépatique légère ou modérée (Child-Pugh B).

Groupes ethniques

Aucune différence cliniquement significative des paramètresphar­macocinétiques de la drospirénone et de l'éthinylestradiol n'a étéobservée entre les femmes japonaises et caucasiennes.

Ethinylestradiol

Absorption

Après administration orale, l'absorption de l'éthinylestradiol est rapideet complète. Après administration orale unique, le pic de concentration­sérique de 33 pg/mL est atteint en 1 à 2 heures. La biodisponibili­téabsolue résultant d'une conjugaison présystémique et d'un premier passage estd'environ 60 %. La prise concomitante de nourriture diminue labiodisponibilité de l'éthinylestradiol d'environ 25 % chez les sujetstraités alors qu'aucun changement n'est observé chez les témoins.

Distribution

Les taux sériques d'éthinylestradiol diminuent en deux phases : la phaseterminale est caractérisée par une demi-vie d'environ 24 heures.L'ét­hinylestradiol se lie fortement mais non spécifiquement à l'albuminesérique (environ 98,5 %) et induit une augmentation des concentration­ssériques de SHBG. Le volume apparent de distribution est d'environ 5 L/kg.

Biotransformation

L'éthinylestradiol est soumis à un métabolisme intestinal et de premierpassage hépatique significatif. L'éthinylestradiol est principalemen­tmétabolisé par hydroxylation aromatique et est transformé en de nombreuxmétabolites hydroxylés et méthylés. Ceux-ci sont présents sous forme demétabolites libres et de conjugués glucuronés et sulfonés. La clairanceméta­bolique plasmatique de l'éthinylestradiol est d’environ5 mL/min/kg.

In vitro, l'éthinylestradiol est un inhibiteur réversible du CYP2C19,CYP1A1 et CYP1A2, ainsi qu'un inhibiteur irréversible des CYP3A4/5, du CYP2C8,et du CYP2J2.

Élimination

L'éthinylestradiol n'est pas excrété de façon significative sous formeinchangée. Les métabolites de l'éthinylestradiol sont excrétés avec unratio d'excrétion rénale biliaire de 4:6. La demi-vie d'excrétion desmétabolites est d'environ 1 jour.

Conditions à l'état d'équilibre

L'état d'équilibre est atteint au cours de la seconde partie d'un cycle detraitement et l'éthinylestradiol s'accumule dans le sérum selon un facteurd'environ 2,0 à 2,3.

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez l’animal, les effets de la drospirénone et de l’éthinylestra­diolse limitent à ceux associés à l'action pharmacologique connue. Enparticulier, au cours des études de reproduction les effets embryo- etfœtotoxiques ont été considérés comme spécifiques à l’espèce animale.Avec une exposition à des doses supérieures à celles utilisées dansETHINYLES­TRADIOL/DROSPI­RENONE BGRCONTINU, un effet sur la différenciati­onsexuelle a été observé chez les fœtus du rat mais pas du singe.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé : lactose monohydraté, amidon de maïs prégélatinisé,po­vidone, croscarmellose sodique, polysorbate 80, stéarate de magnésium,

Pelliculage : alcool polyvinylique partiellement hydrolysé, dioxyde detitane (E171), macrogol 3350, talc, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de ferrouge (E172), oxyde de fer noir (E172).

Noyau : lactose anhydre, povidone, stéarate de magnésium.

Pelliculage : Alcool polyvinylique partiellement hydrolysé, dioxyde detitane (E171), macrogol 3350, talc.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes (Alu/PVC/PVDC).

Présentations :

1 × 28 comprimés pelliculés (21 comprimés actifs plus 7 comprimésplacebo)

2 × 28 comprimés pelliculés (21 comprimés actifs plus 7 comprimésplacebo)

3 × 28 comprimés pelliculés (21 comprimés actifs plus 7 comprimésplacebo)

6 × 28 comprimés pelliculés (21 comprimés actifs plus 7 comprimésplacebo)

13 × 28 comprimés pelliculés (21 comprimés actifs plus 7 comprimésplacebo)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15 BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 873 7 1 : 28 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC/PVDC)­.Boîte de 1.

· 34009 301 873 8 8 : 28 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC/PVDC). Boîte de 3.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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