ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA 15 microgrammes/120 microgrammes/ 24 heures, système de diffusion vaginal - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ETHINYLESTRADI­OL/ETONOGESTREL ZENTIVA 15 microgrammes/120 microgrammes/24 heures, système de diffusion vaginal

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ethinylestradi­ol...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............2,7 mg

Etonogestrel.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............11,7 mg

Pour un système de diffusion vaginal

L’anneau libère l’étonogestrel et l’éthinylestradiol à une dosemoyenne respective de 120 microgrammes et 15 microgrammes par 24 heures, surune période de 3 semaines.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Système de diffusion vaginal.

ETHINYLESTRADI­OL/ETONOGESTREL ZENTIVA est un anneau souple, transparent,in­colore à quasi incolore, qui a un diamètre extérieur de 54 mm et unesection de 4 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Contraception.

ETHINYLESTRADI­OL/ETONOGESTREL ZENTIVA est destiné aux femmes en âge deprocréer. La sécurité et l’efficacité ont été établies chez les femmesâgées de 18 à 40 ans.

La décision de prescrire ETHINYLESTRADI­OL/ETONOGESTREL ZENTIVA doit êtreprise en tenant compte des facteurs de risque courants de la patiente, notammentceux de thrombo-embolie veineuse (TEV), ainsi que du risque de TEV associé àETHINYLESTRA­DIOL/ETONOGES­TREL ZENTIVA en comparaison à d’autrescontra­ceptifs hormonaux combinés (CHC) (voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

En vue d’atteindre une efficacité contraceptive optimale,ETHI­NYLESTRADIOL/E­TONOGESTREL ZENTIVA doit être utilisé conformément auxinstructions (voir « Comment utiliser ETHINYLESTRADI­OL/ETONOGESTREL ZENTIVA» et « Première utilisation de ETHINYLESTRADI­OL/ETONOGESTREL­ZENTIVA »).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’ETHINYLESTRA­DIOL/ETONOGES­TRELZENTIVA n’ont pas été établies chez les adolescentes de moins de18 ans.

COMMENT UTILISER ETHINYLESTRADI­OL/ETONOGESTREL ZENTIVA

La femme peut elle-même insérer ETHINYLESTRADI­OL/ETONOGESTREL ZENTIVAdans son vagin. Le médecin devra lui expliquer comment insérer et retirerETHINY­LESTRADIOL/ETO­NOGESTREL ZENTIVA. Pour faciliter l’insertion, la femmedoit choisir la position qu’elle juge la plus confortable, p. ex. debout avecune jambe relevée, accroupie ou couchée. Elle doit ensuite comprimerETHI­NYLESTRADIOL/E­TONOGESTREL ZENTIVA et l’enfoncer dans son vaginjusqu’à ce qu’il n’occasionne plus la moindre gêne. La position exactede ETHINYLESTRADIOL/ ETONOGESTREL ZENTIVA à l’intérieur du vagin ne revêtpas une importance cruciale pour l’effet contraceptif de l’anneau (voirFigures 1–4).

Une fois ETHINYLESTRADI­OL/ETONOGESTREL ZENTIVA inséré (voir « Premièreutilisation de ETHINYLESTRADI­OL/ETONOGESTREL ZENTIVA »), il reste àl’intérieur du vagin pendant 3 semaines sans interruption. Conseillez auxfemmes de vérifier régulièrement qu’ETHINYLESTRA­DIOL/ ETONOGESTRELZENTIVA se trouve toujours dans le vagin (p. ex. avant et après un rapportsexuel). Si ETHINYLESTRADI­OL/ETONOGESTREL ZENTIVA est expulséacciden­tellement, la femme doit suivre les instructions formulées dans larubrique 4.2, « Que faire si l’anneau sort temporairement du vagin » (pourtout complément d’information, voir aussi rubrique 4.4, « Expulsion »).ETHINYLESTRA­DIOL/ETONOGES­TREL ZENTIVA doit être retiré après 3 semainesd’u­tilisation, jour pour jour. Après un intervalle d’une semaine sansanneau, un nouvel anneau est mis en place (p. ex. siETHINYLESTRA­DIOL/ETONOGES­TREL ZENTIVA est inséré un mercredi, vers22 heures, l’anneau doit être retiré 3 semaines plus tard, le mercredi,vers 22 heures. Puis, le mercredi suivant, un nouvel anneau doit être mis enplace). Pour retirer ETHINYLESTRADI­OL/ETONOGESTREL ZENTIVA, la femme peutformer un crochet avec son index et l’introduire sous l’anneau ou saisirl’anneau entre l’index et le majeur et tirer (Figure 5). L’anneau usagédoit être glissé dans le sachet (à tenir hors de la portée des enfants etdes animaux domestiques) et éliminé conformément aux instructions de larubrique 6.6. L’hémorragie de privation débute habituellement 2‑3 joursaprès le retrait d’ETHINYLESTRA­DIOL/ETONOGES­TREL ZENTIVA et peut ne pasêtre totalement terminée au moment prévu pour la mise en place du nouvelanneau.

Utilisation avec d’autres méthodes barrières vaginales

PREMIÈRE UTILISATION DE ETHINYLESTRADI­OL/ETONOGESTREL ZENTIVA

Pas de contraception hormonale utilisée dans le cycle précédent

ETHINYLESTRADI­OL/ETONOGESTREL ZENTIVA doit être mis en place le premierjour du cycle naturel de la femme (c.-à-d. le premier jour des règles).L’anneau peut encore être mis en place entre les jours 2 et 5, mais dans cecas, il est recommandé d’utiliser une méthode barrière en plusd’ETHINYLES­TRADIOL/ETONO­GESTREL ZENTIVA pendant les7 premiers jours.

Relai d’une contraception hormonale combinée

La femme doit insérer ETHINYLESTRADI­OL/ETONOGESTREL ZENTIVA au plus tardle jour suivant l’intervalle habituel sans comprimé (pilule), sans dispositiftran­sdermique (patch) ou sous placebo de son contraceptif hormonal combinéantérieur.

Si la femme a utilisé sa méthode précédente de manière régulière etcorrecte et s’il est raisonnablement certain qu’elle n’est pas enceinte,elle peut aussi procéder au relai du contraceptif hormonal combiné antérieurn’importe quel jour du cycle.

L’intervalle sans hormone de l’ancienne méthode ne peut jamais êtreprolongé au-delà de la durée recommandée.

Relai d’un contraceptif progestatif (mini‑pilule, implant ou injection)ou d’un dispositif intra‑utérin [DIU] délivrant un progestatif

La femme peut changer de méthode n’importe quel jour d’utilisation de lamini-pilule (ou le jour du retrait d’un implant ou d’un DIU, ou le jourprévu pour la prochaine injection) mais, dans tous ces cas, elle doit utiliserune méthode barrière supplémentaire pendant les 7 premiers joursd’utilisation de ETHINYLESTRADI­OL/ETONOGESTREL ZENTIVA.

Après un avortement au cours du premier trimestre

La femme peut insérer l’anneau immédiatement. Dans ce cas, elle ne doitpas prendre de mesures contraceptives supplémentaires. Si le relai immédiatest jugé indésirable, la femme doit suivre les conseils formulés dans leparagraphe « Pas de contraception hormonale utilisée dans le cycle précédent». En attendant la mise en place de l’anneau, il lui sera conseilléd’utiliser une autre méthode de contraception.

Après un accouchement ou un avortement au cours du deuxième trimestre

Pour les femmes qui allaitent, voir rubrique 4.6.

Il doit être conseillé aux femmes de débuter l’utilisation durant laquatrième semaine qui suit l’accouchement ou l’avortement au cours dudeuxième trimestre. Si elle commence plus tard, la femme doit être invitée àutiliser une méthode barrière supplémentaire pendant les 7 premiers joursd’utilisation d’ETHINYLESTRA­DIOL/ETONOGES­TREL ZENTIVA. Cependant, si desrapports sexuels ont déjà eu lieu, il convient d’exclure une grossesse oud’attendre les premières règles de la femme avant de débuterl’utili­sation d’ETHINYLESTRA­DIOL/ETONOGES­TREL ZENTIVA.

ÉCARTS PAR RAPPORT AU SCHÉMA RECOMMANDÉ

L’efficacité contraceptive et le contrôle du cycle peuvent êtrecompromis si la femme dévie du schéma d’utilisation recommandé. Pouréviter toute perte d’efficacité contraceptive en cas de manquement, lesconseils suivants peuvent être formulés :

· Que faire en cas d’allongement de l’intervalle sans anneau

La femme doit insérer un nouvel anneau dès qu’elle se rend compte que ladurée est dépassée. Une méthode barrière, telle qu’un préservatifmas­culin, doit en outre être utilisée pendant les 7 jours qui suivent. S’ily a eu des rapports sexuels pendant l’intervalle sans anneau, il fautenvisager la possibilité d’une grossesse. Plus l’intervalle sans anneau estlong, plus le risque de grossesse est élevé.

· Que faire si l’anneau sort temporairement du vagin

ETHINYLESTRADI­OL/ETONOGESTREL ZENTIVA doit être laissé en place dans levagin pendant une période ininterrompue de 3 semaines. Si l’anneau estexpulsé de manière accidentelle, il peut être rincé à l’eau froide outiède (pas chaude) et remis en place immédiatement.

Si ETHINYLESTRADI­OL/ETONOGESTREL ZENTIVA est resté hors du vagin pendantmoins de 3 heures, l’efficacité contraceptive n’est pas réduite. La femmedoit remettre l’anneau en place le plus tôt possible, mais au plus tard dansles 3 heures.

Si ETHINYLESTRADI­OL/ETONOGESTREL ZENTIVA est resté hors du vagin, ou estsuspecté être resté hors du vagin pendant plus de 3 heures durant la 1re ou2e semaine d’utilisation, l’efficacité contraceptive peut être réduite.La femme doit remettre l’anneau en place au plus vite. Une méthode barrière,telle qu’un préservatif masculin, doit en outre être utilisée jusqu’à cequ’ETHINYLES­TRADIOL/ETONO­GESTREL ZENTIVA ait été présent dans le vaginpendant 7 jours sans interruption.

Plus la durée pendant laquelle ETHINYLESTRADI­OL/ETONOGESTREL ZENTIVA estresté hors du vagin est longue et plus cette expulsion est proche del’intervalle sans anneau, plus le risque de grossesse est élevé.

Si ETHINYLESTRADI­OL/ETONOGESTREL ZENTIVA est resté hors du vagin ou estsuspecté être resté hors du vagin pendant plus de 3 heures durant la 3esemaine d’utilisation, l’efficacité contraceptive peut être réduite. Lafemme doit éliminer cet anneau et choisir l’une des deux optionssuivantes :

1. Insérer un nouvel anneau immédiatement.

Remarque : La mise en place d’un nouvel anneau démarrera la périoded’utili­sation suivante de trois semaines. La femme n’aura pasd’hémorragie de privation pour le cycle précédent. Un spotting ou deshémorragies intercurrentes sont toutefois possibles.

2. Attendre l’hémorragie de privation et insérer un nouvel anneau aumaximum 7 jours (7×24 heures) après le retrait ou l’expulsion de l’anneauprécédent.

Remarque : Cette option n’est envisageable que dans le cas où l’anneau aété utilisé en continu pendant les 7 jours précédents.

Si ETHINYLESTRADI­OL/ETONOGESTREL ZENTIVA est resté hors du vagin pendantune période indéterminée, la possibilité d’une grossesse doit êtreenvisagée. Un test de grossesse doit être effectué avant d’insérer unnouvel anneau.

· Que faire en cas d’allongement de la période d’utilisation del’anneau

Bien que ce ne soit pas le schéma d’utilisation recommandé,l’ef­ficacité contraceptive reste adéquate tantqu’ETHINY­LESTRADIOL/ETO­NOGESTREL ZENTIVA n’est pas utilisé plus de4 semaines. La femme peut maintenir sa semaine d’intervalle sans anneau, puisinsérer un nouvel anneau. Si ETHINYLESTRADI­OL/ETONOGESTREL ZENTIVA est restéen place pendant plus de 4 semaines, l’efficacité contraceptive peut êtreréduite et la possibilité d’une grossesse doit être exclue avantl’insertion d’un nouvel anneau ETHINYLESTRADI­OL/ETONOGESTREL ZENTIVA.

Si la femme n’a pas respecté le schéma recommandé et n’a pasd’hémorragie de privation au cours de l’intervalle sans anneau suivant, lapossibilité d’une grossesse doit être exclue avant l’insertion d’unnouvel anneau ETHINYLESTRADI­OL/ETONOGESTREL ZENTIVA.

COMMENT DÉPLACER OU RETARDER LES RÈGLES

Si, dans des circonstances exceptionnelles, les règles doivent êtreretardées, la femme peut insérer un nouvel anneau sans respecterd’in­tervalle sans anneau. L’anneau suivant peut alors être utilisé pendantune période allant jusqu’à 3 semaines. La femme peut présenter un spottingou des hémorragies intercurrentes. L’utilisation normaled’ETHI­NYLESTRADIOL/E­TONOGESTREL ZENTIVA peut ensuite reprendre après unesemaine d’intervalle sans anneau.

Pour déplacer ses règles à un jour de la semaine autre que celui auquel lafemme est habituée avec le schéma en cours, on peut lui conseiller deraccourcir l’intervalle sans anneau suivant d’autant de jours qu’elle lesouhaite. Plus l’intervalle sans anneau est court, plus le risque est élevéqu’elle n’ait pas d’hémorragie de privation et qu’elle présente duspotting ou des hémorragies intercurrentes pendant l’utilisation del’anneau suivant.

4.3. Contre-indications

Les CHC ne peuvent pas être utilisés dans les situations suivantes. Sil’une de ces situations apparaît pour la première fois pendantl’utili­sation d’ETHINYLESTRA­DIOL/ETONOGES­TREL ZENTIVA, l’anneau doitêtre retiré immédiatement.

· Présence ou risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

o Thrombo‑embolie veineuse : présence de TEV (traitement en cours par desanticoagulants) ou antécédents de TEV (p. ex. thrombose veineuse profonde[TVP] ou embolie pulmonaire [EP]).

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise à la thrombo-embolieveineuse, telle qu’une résistance à la protéine C activée (PCa) (y comprisune mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, undéficit en protéine C, un déficit en protéine S.

o Intervention chirurgicale majeure avec immobilisation prolongée (voirrubrique 4.4).

o Risque élevé de thrombo-embolie veineuse dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4).

· Présence ou risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

o Thrombo‑embolie artérielle : présence ou antécédents dethrombo-embolie artérielle (p. ex. infarctus du myocarde [IM]) ou de prodromes(p. ex. angine de poitrine).

o Affection cérébrovasculaire : présence ou antécédents d’accidentvas­culaire cérébral (AVC) ou de prodromes (p. ex. accident ischémiquetran­sitoire [AIT]).

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise à la thrombo‑emboli­eartérielle, telle qu’une hyperhomocysté­inémie ou la présenced’anticorps anti-phospholipides (anticorps anti‑cardiolipine, anticoagulantlu­pique).

o Antécédent de migraine avec symptômes neurologiques focaux.

o Risque élevé de thrombo-embolie artérielle dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4) ou d’un facteur de risquesévère tel que :

§ diabète avec symptômes vasculaires

§ hypertension sévère

§ dyslipoprotéinémie sévère.

· Pancréatite ou antécédent de pancréatite associée à unehypertrigly­céridémie sévère.

· Présence ou antécédent de maladie hépatique sévère, tant que lesparamètres de la fonction hépatique ne sont pas revenus à la normale.

· Présence ou antécédent de tumeurs hépatiques (bénignes oumalignes).

· Présence ou suspicion d’affections malignes des organes génitaux oudes seins, qui sont influencées par les hormones stéroïdes sexuelles.

· Hémorragie vaginale non diagnostiquée.

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

ETHINYLESTRADI­OL/ETONOGESTREL ZENTIVA est contre-indiqué en casd’utilisation concomitante avec des médicaments contenant les substancesombi­tasvir/parita­prévir/ritona­vir et dasabuvir ou des médicamentscon­tenant glécaprévir/pi­brentasvir (voir rubriques 44 et 45).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

MISES EN GARDE

En présence de l’un des troubles ou facteurs de risque mentionnésci-dessous, il convient d’évaluer avec la femme siETHINYLESTRA­DIOL/ETONOGES­TREL ZENTIVA est approprié à son cas.

En cas d’aggravation ou de première apparition de l’un de ces troublesou facteurs de risque, la femme doit être invitée à contacter son médecinafin de discuter de la nécessité d’interrompre l’utilisation­d’ETHINYLESTRA­DIOL/ETONOGES­TREL ZENTIVA.

1. Troubles de la circulation

Risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

· L’utilisation de n’importe quel contraceptif hormonal combiné (CHC)augmente le risque de thrombo-embolie veineuse (TEV) par rapport à lanon-utilisation. Les produits contenant du lévonorgestrel, du norgestimate oude la noréthistérone sont associés au risque de TEV le plus faible. Lesautres produits, tels que ETHINYLESTRADI­OL/ETONOGESTREL ZENTIVA, peuventinduire un risque jusqu’à deux fois plus élevé. La décision d’utilisertout produit autre que ceux associés au risque de TEV le plus faible doit êtreprise uniquement après concertation avec la femme afin de s’assurer qu’ellecomprend le risque de TEV associé à ETHINYLESTRADI­OL/ETONOGESTREL ZENTIVA,l’influence de ses facteurs de risque actuels sur ce risque et le fait que lerisque de TEV est maximal pendant la première année d’utilisation. Certainesdonnées indiquent également une augmentation du risque lors de la reprised’un CHC après une interruption de 4 semaines ou plus.

· Parmi les femmes qui n’utilisent pas de CHC et qui ne sont pasenceintes, environ 2 sur 10 000 dévelop­peront une TEV sur une périoded’un an. Cependant, chez une femme déterminée, le risque peut êtreconsidéra­blement plus élevé en fonction de ses facteurs de risquesous‑jacents (voir ci‑dessous).

· On estime que, sur 10 000 femmes qui utilisent un CHC faiblement dosécontenant du lévonorgestrel, 61 environ développeront une TEV sur unepériode d’un an. Des résultats variables ont été relevés sur le risque deTEV avec ETHINYLESTRADI­OL/ETONOGESTREL ZENTIVA, par rapport aux CHC contenantdu lévonorgestrel (l’estimation du risque relatif variant de l’absenced’au­gmentation (RR=0,96) à une multiplication par un facteur proche de 2(RR=1,90)). Cela correspond à une fourchette de 6 à 12 TEV sur une annéepour 10 000 utilisa­trices d’ETHINYLESTRA­DIOL/ETONOGES­TREL ZENTIVA.

· Dans les deux cas, le nombre de TEV par année est inférieur à celuiattendu chez les femmes pendant la grossesse ou en période post-partum.

· Une TEV peut être fatale dans 1 à 2 % des cas.

1 Intervalle médian de 5–7 pour 10 000 femmes-années, sur la based’un risque relatif pour l’utilisation de CHC contenant du lévonorgestrelvs la non-utilisation d’environ 2,3 à 3,6

Graphique : Nombre de cas de TEV pour 10 000 femmes sur une périoded’un an

· De façon extrêmement rare, des cas de thrombose ont été signalés chezdes utilisatrices de CHC dans d’autres vaisseaux sanguins, p. ex. les veineset artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes.

Facteurs de risque de TEV

Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses chez lesutilisatrices de CHC peut être considérablement majoré si d’autres facteursde risque sont présents, en particulier si ceux-ci sont multiples (voirtableau).

ETHINYLESTRADI­OL/ETONOGESTREL ZENTIVA est contre-indiqué chez les femmesprésentant de multiples facteurs de risque qui les exposent à un risqueélevé de thrombose veineuse (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présenteplus d’un facteur de risque, il est possible que l’augmentation du risquesoit supérieure à la somme des risques associés à chaque facteur prisindividue­llement – dans ce cas, le risque global de TEV doit être pris encompte. Si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable, le CHC ne peutpas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEV

· Il n’existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par lesvarices et les thrombophlébites superficielles dans l’apparition ou laprogression d’une thrombose veineuse.

· L’augmentation du risque de thrombo‑embolie pendant la grossesse, eten particulier pendant les 6 semaines de la période puerpérale, doit êtreprise en compte (pour des informations concernant « Grossesse et allaitement», voir rubrique 4.6).

Symptômes de TEV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin de toute urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes de la thrombose veineuse profonde (TVP) peuvent inclure :

· gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied ou le long d’uneveine de la jambe ;

· douleur ou sensibilité dans la jambe, pouvant n’être ressentie qu’enposition debout ou à la marche;

· sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée àla jambe affectée.

Les symptômes de l’embolie pulmonaire (EP) peuvent inclure :

· apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’uneaccélération de la respiration ;

· toux soudaine, pouvant être associée à une hémoptysie ;

· douleur thoracique exquise ;

· étourdissements ou sensations vertigineuses sévères ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Certains de ces symptômes (p. ex. « essoufflement », « toux ») ne sontpas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signesd’événements plus fréquents ou moins sévères (infections respiratoires,p­. ex.).

Les autres signes d’une occlusion vasculaire peuvent inclure : douleursoudaine, gonflement et coloration légèrement bleutée d’uneextrémité.

Si l’occlusion se produit dans l’œil, les symptômes peuvent débutersous la forme d’une vision trouble indolore pouvant évoluer vers une perte dela vision. Dans certains cas, la perte de la vision peut survenir presqueimmédi­atement.

Risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

Des études épidémiologiques ont montré une association entrel’utilisation de CHC et l’augmentation du risque de thrombo-embolieartérielle (infarctus du myocarde) ou d’accident cérébrovasculaire (p. ex.accident ischémique transitoire, AVC). Les événements thrombo‑emboli­quesartériels peuvent être fatals.

Facteurs de risque de TEA

Le risque de complications thrombo‑emboliques artérielles ou d’accidentcéré­brovasculaire chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence defacteurs de risque (voir tableau). ETHINYLESTRADI­OL/ETONOGESTREL ZENTIVA estcontre-indiqué chez les femmes présentant un facteur de risque sévère ou demultiples facteurs de risque de TEA qui les exposent à un risque élevé dethrombose artérielle (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plusd’un facteur de risque, il est possible que l’augmentation du risque soitsupérieure à la somme des risques associés à chaque facteur prisindividue­llement – dans ce cas, le risque global doit être pris en compte.Si le rapport bénéfice/risque est jugé négatif, le CHC ne peut pas êtreprescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEA

Symptômes de TEA

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin de toute urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC.

· Les symptômes d’un accident cérébrovasculaire peuvent inclure :

o apparition soudaine d’un engourdissement ou d’une faiblesse du visage,d’un bras ou d’une jambe, en particulier d’un côté du corps ;

o apparition soudaine de difficultés à marcher, de sensationsver­tigineuses, d’une perte d’équilibre ou de coordination ;

o apparition soudaine d’une confusion, de difficultés à parler ou àcomprendre ;

o apparition soudaine de difficultés à voir d’un œil ou des deuxyeux ;

o céphalée soudaine, sévère ou prolongée, sans cause connue ;

o perte de conscience ou évanouissement avec ou sans crise convulsive.

Des symptômes temporaires suggèrent qu’il s’agit d’un accidentischémique transitoire (AIT).

· Les symptômes de l’infarctus du myocarde (IM) peuvent inclure :

o douleur, inconfort, pression, lourdeur, sensation d’étau oud’encombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum ;

o sensation d’inconfort irradiant dans le dos, la mâchoire, la gorge, lebras, l’estomac ;

o sensation de plénitude gastrique, d’indigestion ou desuffocation ;

o transpiration, nausées, vomissements ou sensations vertigineuses ;

o faiblesse, anxiété ou essoufflement extrêmes ;

o battements cardiaques rapides ou irréguliers.

· Si une TEV ou une TEA est suspectée ou confirmée, l’utilisation du CHCdoit être interrompue. Une contraception adéquate doit être instaurée enraison du potentiel tératogène du traitement anticoagulant (dérivéscouma­riniques).

2. Tumeurs

· Il ressort des études épidémiologiques que l’utilisation prolongéede contraceptifs oraux constitue un facteur de risque de développement d’uncancer du col de l’utérus chez les femmes infectées par le papillomavirushu­main (HPV). L’incertitude persiste néanmoins quant à l’influenced’effets parasites sur cette observation (p. ex. différences en termes denombre de partenaires sexuels ou d’utilisation de méthodes barrières decontraception). Il n’y a pas de données épidémiologiques disponibles sur lerisque de cancer du col de l’utérus chez les utilisatrices­d’ETHINYLESTRA­DIOL/ETONOGES­TREL ZENTIVA (voir « Examen/consul­tationmédical (e) »).

· Une méta-analyse portant sur 54 études épidémiologiques a rapportéun risque relatif légèrement accru (RR = 1,24) de diagnostic de cancer du seinchez les femmes qui utilisent actuellement un COC. Le risque supplémentaire­disparaît au fil des 10 années qui suivent l’arrêt du COC. Le cancer dusein étant rare chez la femme de moins de 40 ans, le nombre excédentaire dediagnostics de cancer du sein chez les femmes qui utilisent actuellement ou ontrécemment utilisé un COC est faible par rapport au risque global de cancer dusein. Les cancers du sein diagnostiqués chez les femmes ayant utilisé un COCont tendance à être moins avancés cliniquement que les cancers diagnostiquéschez les femmes n’ayant jamais utilisé de COC. Le risque accru observé estpeut‑être dû à un diagnostic plus précoce du cancer du sein chez lesutilisatrices de COC, aux effets biologiques des COC, ou à une combinaisondes de­ux.

· On a rapporté des cas rares de tumeurs hépatiques bénignes, et des casencore plus rares de tumeurs hépatiques malignes chez les utilisatrices de COC.Dans quelques cas isolés, ces tumeurs ont entraîné des hémorragiesintra-abdominales susceptibles d’engager le pronostic vital. Dès lors, latumeur hépatique doit être envisagée dans le diagnostic différentiellor­squ’une utilisatrice d’ETHINYLESTRA­DIOL/ETONOGES­TREL ZENTIVAprésente des douleurs sévères dans le haut de l’abdomen, une hypertrophiedu foie ou des signes d’hémorragie intra‑abdominale.

3. Élévations des ALAT

· Durant les essais cliniques incluant des patientes traitées pour uneinfection par le virus de l’hépatite C (VHC) au moyen de médicamentscon­tenant les substances ombitasvir/ paritaprévir/ri­tonavir et dasabuvir avecou sans ribavirine, des élévations des transaminases (ALAT) supérieures à5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) se sont produitessigni­ficativement plus souvent chez les utilisatrices de médicaments contenantde l’éthinylestradiol, tels que les contraceptifs hormonaux combinés (CHC).Chez des patients traités par du glécaprévir/pi­brentasvir, des élévationsdes ALAT ont également été observées chez les utilisatrices de médicamentscon­tenant de l’éthinylestradiol, tels que les contraceptifs hormonauxcombinés (CHC). (voir rubriques 4.3 et4.5).

4. Autres affections

· Les femmes atteintes d’hypertrigly­céridémie ou ayant desantécédents familiaux d’hypertrigly­céridémie peuvent présenter unrisque majoré de pancréatite lorsqu’elles utilisent des contraceptifshor­monaux.

· Bien que de légères augmentations de la tension artérielle aient étérapportées chez de nombreuses utilisatrices de contraceptifs hormonaux, lesaugmentations cliniquement significatives sont rares. Aucun lien définitifn’a été établi entre l’utilisation de contraceptifs hormonaux etl’hypertension clinique. Si, toutefois, une hypertension cliniquementsig­nificative persistante se développe pendant l’utilisation­d’ETHINYLESTRA­DIOL/ETONOGES­TREL ZENTIVA, le médecin suspendra prudemmentl’u­tilisation de l’anneau et traitera l’hypertension. Lorsqu’on leconsidère opportun, l’utilisation d’ETHINYLESTRA­DIOL/ETONOGES­TRELZENTIVA peut être reprise si des valeurs normotensives peuvent être obtenuesavec un traitement antihypertenseur.

· La survenue ou l’aggravation des troubles suivants a été signaléetant pendant la grossesse que pendant l’utilisation de contraceptifshor­monaux, mais il n’y a pas de preuve formelle d’un lien avec leurutilisation : ictère et/ou prurit associé à une cholestase ; lithiasebiliaire ; porphyrie ; lupus érythémateux disséminé ; syndrome hémolytiqueet urémique ; chorée de Sydenham ; herpès gravidique ; perte d’acuitéauditive due à une otosclérose.

· Les œstrogènes exogènes peuvent causer ou aggraver les symptômesd’un angioedème (héréditaire).

· Des troubles aigus ou chroniques de la fonction hépatique peuventnécessiter l’interruption de l’utilisation deETHINYLESTRA­DIOL/ETONOGES­TREL ZENTIVA jusqu’au retour à la normale desmarqueurs de la fonction hépatique. La récidive d’un ictère cholestatiqueet/ou d’un prurit cholestatique survenu(s) pour la première fois pendant unegrossesse ou une précédente utilisation d’hormones stéroïdes sexuellesimpose l’arrêt de l’anneau.

· Bien que les œstrogènes et les progestatifs puissent avoir un effet surla résistance périphérique à l’insuline et sur la tolérance au glucose,la nécessité de modifier le régime thérapeutique des femmes diabétiquesuti­lisant une contraception hormonale n’a pas été prouvée. Néanmoins, lespatientes diabétiques doivent faire l’objet d’une surveillance étroitelorsqu’elles utilisent ETHINYLESTRADI­OL/ETONOGESTREL ZENTIVA, en particulierdurant les premiers mois d’utilisation.

· La survenue ou l’aggravation d’une maladie de Crohn ou d’unerectocolite hémorragique a été signalée lors de l’utilisation decontraceptifs hormonaux, mais il n’y a pas de preuve formelle d’un lien avecleur utilisation.

· Un chloasma peut parfois se produire, en particulier chez les femmes ayantun antécédent de chloasma gravidarum (masque de grossesse). Les femmesprédisposées au chloasma doivent éviter de s’exposer au soleil ou auxrayons ultraviolets lorsqu’elles utilisent ETHINYLESTRADIOL/ ETONOGESTRELZEN­TIVA.

· Si une femme souffre de l’une des affections suivantes, il se peutqu’elle ne soit pas capable d’insérer ETHINYLESTRADI­OL/ETONOGESTREL­ZENTIVA correctement ou qu’elle perde l’anneau : prolapsus du col utérin,cystocèle et/ou rectocèle, constipation sévère ou chronique.

L’insertion accidentelle d’ETHINYLESTRA­DIOL/ETONOGES­TREL ZENTIVA dansl’urètre et son passage dans la vessie ont été rapportés en de très raresoccasions. Un mauvais positionnement doit dès lors être envisagé dans lediagnostic différentiel en présence de symptômes de cystite.

· Les femmes peuvent développer des cas peu fréquents de vaginite pendantl’utili­sation d’ETHINYLESTRA­DIOL/ETONOGES­TREL ZENTIVA. Rien n’indiqueque l’efficacité de ETHINYLESTRADI­OL/ETONOGESTREL ZENTIVA soit affectéepar le traitement de la vaginite, ni que l’utilisation deETHINYLESTRA­DIOL/ETONOGES­TREL ZENTIVA affecte le traitement de la vaginite(voir rubrique 4.5).

· Une adhérence de l’anneau au tissu vaginal, requérant son retrait parun professionnel de la santé, a été rapportée dans de très rares cas. Danscertains cas où le tissu avait recouvert l’anneau, celui‑ci a pu êtreretiré en découpant l’anneau sans inciser le tissu vaginal lerecouvrant.

· L’humeur dépressive et la dépression sont des effets indésirablesbien connus associés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux (voirrubrique 4.8). La dépression peut être grave et représente un facteur derisque bien connu de comportement suicidaire et de suicide. Les femmes doiventêtre invitées à consulter leur médecin en cas de changements d’humeur etde symptômes dépressifs, y compris peu après le début du traitement.

EXAMEN/CONSULTATION MÉDICAL(E)

Avant l’instauration ou la reprise de l’utilisation­d’ETHINYLESTRA­DIOL/ETONOGES­TREL ZENTIVA, les antécédents médicauxcomplets (incluant les antécédents familiaux) doivent être passés en revueet la possibilité d’une grossesse doit être exclue. La pression artérielledoit être mesurée et un examen clinique doit être réalisé, en ayant àl’esprit les contre-indications (voir rubrique 4.3) et les mises en garde(voir rubrique 4.4). Il est important d’attirer l’attention des patientessur les informations relatives à la thrombose veineuse et artérielle, ycompris le risque associé à ETHINYLESTRADIOL/ ETONOGESTREL ZENTIVA comparé àcelui associé aux autres CHC, les symptômes de TEV et de TEA, les facteurs derisque connus et la conduite à tenir en cas de suspicion de thrombose.

Il doit également être indiqué aux patientes de lire attentivement lanotice et de suivre les conseils fournis. La fréquence et la nature des examensdoivent être définies sur la base des recommandations en vigueur et adaptéesà chaque patiente.

Les patientes doivent être averties que les contraceptifs hormonaux neprotègent pas contre l’infection par le VIH (SIDA) et d’autres maladiessexue­llement transmissibles.

DIMINUTION DE L’EFFICACITÉ

L’efficacité d’ETHINYLESTRA­DIOL/ETONOGES­TREL ZENTIVA peut êtreréduite dans l’éventualité du non-respect du schéma d’utilisation­recommandé (voir rubrique 4.2) ou de l’utilisation concomitante demédicaments qui abaissent la concentration plasmatique de l’éthinylestra­diolet/ou de l’étonogestrel (voir rubrique 4.5).

DIMINUTION DU CONTRÔLE DU CYCLE

Des saignements irréguliers (spotting ou hémorragies intercurrentes)pe­uvent se produire pendant l’utilisation­d’ETHINYLESTRA­DIOL/ETONOGES­TREL ZENTIVA. Si les saignements irréguliersse produisent après plusieurs cycles réguliers alors queETHINYLESTRA­DIOL/ETONOGES­TREL ZENTIVA a été utilisé conformément auschéma recommandé, il faut envisager des causes autres qu’hormonales etprendre les mesures diagnostiques adéquates afin d’exclure une tumeur maligneou une grossesse. Ces mesures peuvent inclure un curetage.

Chez certaines femmes, il se peut qu’aucune hémorragie de privationn’in­tervienne pendant l’intervalle sans anneau. SiETHINYLESTRA­DIOL/ETONOGES­TREL ZENTIVA a été utilisé conformément auxinstructions de la rubrique 4.2, il est peu probable que la femme soit enceinte.Cependant, si ETHINYLESTRADI­OL/ETONOGESTREL ZENTIVA n’a pas été utiliséconformément à ces instructions avant la première absence d’hémorragie deprivation ou si deux hémorragies de privation consécutives ne se produisentpas, il faut exclure toute possibilité de grossesse avant de poursuivrel’u­tilisation d’ETHINYLESTRA­DIOL/ETONOGES­TREL ZENTIVA.

EXPOSITION DE L’HOMME À L’ÉTHINYLESTRADIOL ET À L’ÉTONOGESTREL

L’amplitude et le rôle pharmacologique possible de l’exposition despartenaires sexuels masculins à l’éthinylestradiol et à l’étonogestrelpar absorption par le pénis n’ont pas été étudiés.

ANNEAUX BRISÉS

Un désassemblage d’ETHINYLESTRA­DIOL/ETONOGES­TREL ZENTIVA en coursd’utilisation a été signalé en de très rares occasions (voir rubrique4.5). Une lésion vaginale associée à une rupture de l’anneau a étérapportée. Il sera conseillé à la femme de retirer l’anneau brisé,d’insérer un nouvel anneau dès que possible et d’utiliser une méthodebarrière supplémentaire (p. ex. un préservatif masculin) pendant les 7 joursqui suivent. La possibilité d’une grossesse doit être envisagée et la femmedoit contacter son médecin.

EXPULSION

Une expulsion de ETHINYLESTRADI­OL/ETONOGESTREL ZENTIVA a été signalée,p. ex. lorsque l’anneau n’avait pas été inséré correctement, lors duremplacement d’un tampon, pendant un rapport sexuel ou en cas de constipationsévère ou chronique. Une expulsion prolongée peut induire un échec de lacontraception et/ou des hémorragies intercurrentes. Afin de garantirl’effi­cacité contraceptive, la femme doit donc être invitée à vérifierrégulière­ment la présence d’ETHINYLESTRADIOL/ ETONOGESTREL ZENTIVA (p. ex.avant et après un rapport sexuel).

Si ETHINYLESTRADI­OL/ETONOGESTREL ZENTIVA est expulsé accidentellement etqu’il reste hors du vagin pendant moins de 3 heures, l’efficacitécon­traceptive n’est pas réduite. La femme doit rincer l’anneau à l’eaufroide ou tiède (pas chaude) et le remettre en place le plus vite possible,mais au plus tard dans les 3 heures.

Si ETHINYLESTRADI­OL/ETONOGESTREL ZENTIVA est resté hors du vagin ou estsuspecté être resté hors du vagin pendant plus de 3 heures, l’efficacitécon­traceptive peut être réduite. Le cas échéant, les conseils formulés àla rubrique 4.2 « Que faire si l’anneau sort temporairement du vagin »doivent être suivis.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

INTERACTIONS AVEC D’AUTRES MÉDICAMENTS

Remarque : Les notices des médicaments concomitants doivent êtreconsultées en vue d’identifier les interactions potentielles.

Effets d’autres médicaments sur ETHINYLESTRADI­OL/ETONOGESTREL­ZENTIVA

Des interactions sont possibles avec des médicaments ou des remèdes à basede plantes qui induisent les enzymes microsomales, ce qui peut entraîner uneaugmentation de la clairance des hormones sexuelles et induire des hémorragiesin­tercurrentes et/ou un échec de la contraception.

Prise en charge

L’induction enzymatique peut déjà être observée après quelques joursde traitement. L’induction enzymatique maximale s’observe généralementdans les quelques semaines. Après l’arrêt du traitement, l’inductionen­zymatique peut se maintenir pendant 4 semaines environ.

Traitement à court terme

Les femmes qui sont traitées par des médicaments ou des remèdes à base deplantes inducteurs enzymatiques doivent temporairement utiliser une méthodebarrière ou une autre méthode de contraception en plus deETHINYLESTRA­DIOL/ETONOGES­TREL ZENTIVA.

Remarque : ETHINYLESTRADI­OL/ETONOGESTREL ZENTIVA ne peut pas être utiliséen même temps qu’un diaphragme, une cape cervicale ou un préservatifféminin. La méthode barrière doit être utilisée pendant toute la durée dutraitement concomitant, et jusqu’à 28 jours après son arrêt. Sil’administration concomitante dure plus que les 3 semaines du cycle régulépar l’anneau, l’anneau suivant doit être inséré immédiatement, sansl’habituel intervalle sans anneau.

Traitement à long terme

Chez les femmes sous traitement prolongé par des inducteurs des enzymeshépatiques, il est recommandé d’utiliser une autre méthode contraceptivenon hormonale fiable.

Les interactions suivantes ont été signalées dans la littérature.

Substances augmentant la clairance des contraceptifs hormonaux combinés

Des interactions sont possibles avec des médicaments ou des remèdes à basede plantes qui induisent les enzymes microsomales, en particulier les enzymes ducytochrome P450 (CYP), ce qui peut entraîner une augmentation de la clairanceet une diminution des concentrations plasmatiques des hormones sexuelles etinduire une diminution de l’efficacité des contraceptifs hormonaux combinés,y compris de ETHINYLESTRADI­OL/ETONOGESTREL ZENTIVA. Ces produits incluent laphénytoïne, le phénobarbital, la primidone, le bosentan, la carbamazépine,la rifampicine, et possiblement aussi l’oxcarbazépine, le topiramate, lefelbamate, la griséofulvine, certains inhibiteurs de la protéase du VIH (p.ex. le ritonavir), certains inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase­inverse (p. ex. l’éfavirenz) et les produits contenant du millepertuis (uneplante médicinale).

Substances ayant des effets variables sur la clairance des contraceptifshor­monaux combinés

Lorsqu’elles sont co-administrées avec des contraceptifs hormonaux, denombreuses associations d’inhibiteurs de la protéase du VIH (p. ex. lenelfinavir) et d’inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse(p. ex. la névirapine), et/ou associations contenant des médicaments contre levirus de l’hépatite C (VHC) (p. ex. le bocéprévir, le télaprévir) peuventaugmenter ou abaisser les concentrations plasmatiques des progestatifs, ycompris de l’étonogestrel, ou des œstrogènes. L’effet net de cesaltérations peut être cliniquement pertinent dans certains cas.

Substances diminuant la clairance des contraceptifs hormonaux combinés

La pertinence clinique des potentielles interactions avec les inhibiteursen­zymatiques n’est pas connue. L’administration concomitante d’inhibiteurspu­issants (p. ex. kétoconazole, itraconazole, clarithromycine) ou modérés (p.ex. fluconazole, diltiazem, érythromycine) du CYP3A4 peut augmenter lesconcentrations sériques des œstrogènes ou des progestatifs, y compris del’étonogestrel.

Des cas de rupture d’anneau ont été rapportés pendant l’utilisation­concomitante de préparations intravaginales, incluant les produitsantimy­cosiques, antibiotiques et lubrifiants (voir rubrique 4.4 « Anneauxbrisés »).

Si l’on en croit les données de pharmacocinétique, les antifongiques etspermicides administrés par voie vaginale sont peu susceptibles d’altérerl’ef­ficacité contraceptive et la sécurité d’ETHINYLESTRA­DIOL/ETONOGES­TREL ZENTIVA.

Les contraceptifs hormonaux peuvent influencer la biotransforma­tiond’autres médicaments. De ce fait, les concentrations dans le plasma et letissu peuvent être augmentées (p. ex. ciclosporine) ou diminuées (p. ex.lamotrigine).

Interactions pharmacodynamiques

L’utilisation concomitante avec des médicaments contenant les substancesombi­tasvir/parita­prévir/ ritonavir et dasabuvir, avec ou sans ribavirine, ouglécaprévir/pi­brentasvir, peut majorer le risque d’élévations des ALAT(voir rubriques 4.3 et 4.4).

Par conséquent, les utilisatrices d’ETHINYLESTRA­DIOL/ETONOGES­TRELZENTIVA doivent passer à une autre méthode de contraception (p. ex.contraception progestative ou non hormonale) avant l’instauration de cettepolythérapie. L’utilisation d’ETHINYLESTRA­DIOL/ETONOGES­TREL ZENTIVApeut être reprise 2 semaines après la fin de cette polythérapie.

EXAMENS DE LABORATOIRE

L’utilisation de contraceptifs hormonaux peut influencer les résultats decertains examens de laboratoire, y compris les paramètres biochimiques de lafonction hépatique, thyroïdienne, surrénale ou rénale, les taux plasmatiquesde protéines de transport (p. ex. transcortine et protéine porteuse desstéroïdes sexuels), les fractions de lipides/lipopro­téines, les paramètresdu métabolisme des glucides et les paramètres de coagulation et fibrinolyse.Ces variations restent généralement dans les limites normales delaboratoire.

INTERACTION AVEC LES TAMPONS

Les données de pharmacocinétique montrent que l’utilisation de tamponsn’a aucun effet sur l’absorption systémique des hormones libérées parETHINYLESTRA­DIOL/ETONOGES­TREL ZENTIVA. En de rares occasions,ETHI­NYLESTRADIOL/E­TONOGESTREL ZENTIVA peut être expulsé lors du retraitd’un tampon (voir les conseils prodigués sous « Que faire si l’anneau sorttemporairement du vagin »).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

ETHINYLESTRADI­OL/ETONOGESTREL ZENTIVA est indiqué pour la prévention desgrossesses. Si la femme souhaite arrêter d’utiliserETHI­NYLESTRADIOL/E­TONOGESTREL ZENTIVA parce qu’elle désire une grossesse,il lui est conseillé d’attendre ses règles naturelles avant de faire sespremières tentatives de conception, afin de faciliter le calcul de la dateprésumée de la naissance.

ETHINYLESTRADI­OL/ETONOGESTREL ZENTIVA n’est pas indiqué pendant lagrossesse. Si une grossesse se déclare alorsqu’ETHINY­LESTRADIOL/ETO­NOGESTREL ZENTIVA est en place, l’an eau doitêtre retiré. De vastes études épidémiologiques n’ont révélé ni risquemajoré d’anomalies congénitales chez les enfants nés de mères ayantutilisé des COC avant la grossesse, ni effet tératogène lorsque la mèreavait pris des COC par inadvertance en début de grossesse.

Une étude clinique menée chez un petit nombre de femmes a montré qu’endépit de l’administration intravaginale, les concentrations intra-utérinesdes hormones contraceptives libérées par ETHINYLESTRADI­OL/ETONOGESTREL­ZENTIVA sont similaires à celles observées chez les utilisatrices de COC (voirrubrique 5.2). Aucune expérience clinique concernant les issues de grossessesexposées à ETHINYLESTRADI­OL/ETONOGESTREL ZENTIVA n’a été rapportée.

Le risque majoré de TEV en période post-partum doit être pris en comptelors de la reprise de l’utilisation de ETHINYLESTRADI­OL/ETONOGESTREL ZENTIVA(voir rubriques 4.2 et 4.4).

Les œstrogènes peuvent influencer l’allaitement, en ce sens qu’ils sontsusceptibles de réduire la quantité et de modifier la composition du laitmaternel. Par conséquent, l’utilisation de ETHINYLESTRADI­OL/ETONOGESTREL­ZENTIVA n’est généralement pas recommandée jusqu’au sevrage complet del’enfant allaité. De petites quantités des hormones contraceptives et/ou deleurs métabolites peuvent être excrétées dans le lait, mais il n’existepas de preuves d’un effet délétère sur la santé du nourrisson.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

ETHINYLESTRADI­OL/ETONOGESTREL ZENTIVA n’a aucun effet ou qu’un effetnégligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables déclarés à la plus grande fréquence dans lesessais cliniques avec ETHINYLESTRADI­OL/ETONOGESTREL ZENTIVA étaient lescéphalées, les infections vaginales et les écoulements vaginaux, tous étantsignalés par 5–6 % des femmes.

Description d’effets indésirables sélectionnés

Une augmentation du risque d’événements thrombotiques etthrombo-emboliques artériels et veineux, incluant l’infarctus du myocarde,l’AVC, les accidents ischémiques transitoires, la thrombose veineuse etl’embolie pulmonaire, a été observée chez les femmes utilisant des CHC, cequi est abordé plus en détail à la rubrique 4.4.

D’autres effets indésirables ont également été signalés chez lesutilisatrices de CHC : ceux‑ci sont abordés plus en détail à larubrique 4.4.

Les effets indésirables déclarés dans les essais cliniques, les étudesobserva­tionnelles ou après la commercialisation et associés à l’utilisationde ETHINYLESTRADI­OL/ETONOGESTREL ZENTIVA sont énumérés dans le tableauci‑dessous. Le terme MedDRA le plus approprié pour décrire un effetindésirable donné est repris dans le tableau.

Tous les effets indésirables sont énumérés par classe de systèmesd’organes et par fréquence ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent(≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).Liste des effets indésirables sur la base des notificationsspon­tanées.

Des tumeurs hormono-dépendantes (p. ex. tumeurs hépatiques, cancer du sein)ont été signalées en association avec l’utilisation de CHC. Pour toutcomplément d’information, voir rubrique 4.4.

Très rarement, une rupture de l’anneau a été rapportée lors del’utilisation de ETHINYLESTRADIOL/ ETONOGESTREL ZENTIVA.

Interactions

Une métrorragie et/ou un échec de la contraception peuvent résulterd’inte­ractions entre d’autres médicaments (inducteurs enzymatiques) et lescontraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.5).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n’y a pas de rapports d’effets délétères graves dus à un surdosageen contraceptifs hormonaux. Les symptômes susceptibles de se produire en pareilcas sont : nausées, vomissements et, chez les jeunes filles, légerssaignements vaginaux. Il n’y a pas d’antidote et le traitement ultérieurdoit être symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Autres médicaments gynécologiques,Con­traceptifs intravaginaux, anneau vaginal contenant un progestatif et unœstrogène, code ATC : G02BB01.

ETHINYLESTRADI­OL/ETONOGESTREL ZENTIVA contient de l’étonogestrel et del’éthinyles­tradiol. L’étonogestrel est un progestatif dérivé de la19-nortestostérone, qui se lie avec une haute affinité aux récepteurs de laprogestérone dans les organes cibles. L’éthinylestradiol est un œstrogènecouramment utilisé dans les contraceptifs. L’effet contraceptif de l'anneaucontenant de l’étonogestrel et de l’éthinylestradiol repose sur diversmécanismes, dont le plus important est l’inhibition de l’ovulation.

Des études cliniques ont été menées dans le monde entier (USA, UE etBrésil), chez des femmes âgées de 18 à 40 ans. L’efficacitécon­traceptive s’est avérée au moins comparable à celle connue pour lescontraceptifs oraux combinés. Le tableau ci-dessous affiche les indices dePearl (nombre de grossesses par 100 femmes-années d’utilisation) relevésdans les études cliniques avec l’anneau contenant de l’étonogestrel et del’éthinyles­tradiol.

Le risque de cancer de l’endomètre et des ovaires est réduit avecl’utilisation des COC plus fortement dosés (0,05 mgd’éthi­nylestradiol). Il reste à déterminer si cela s’appliqueégalement aux contraceptifs plus faiblement dosés, comme l’anneau contenantde l’étonogestrel et de l’éthinylestradiol.

PROFIL DES SAIGNEMENTS

Une vaste étude comparative avec un CO contenant 150/30 µg delévonorgestrel/ét­hinylestradiol (n=512 vs n=518), qui a évalué lescaractéristiques des saignements vaginaux pendant 13 cycles, a montré defaibles incidences de spotting ou d’hémorragies intercurrentes pourl’anneau contenant de l’étonogestrel et de l’éthinylestra­diol(2,0 %-6,4 %). De plus, les saignements vaginaux se limitaient exclusivementà l’intervalle sans anneau chez la plupart des participantes(58,8‑72,­8 %).

EFFETS SUR LA DENSITÉ MINÉRALE OSSEUSE

Les effets de l’anneau contenant de l’étonogestrel et del’éthinyles­tradiol (n=76) sur la densité minérale osseuse (DMO) ont étéétudiés chez des femmes, en comparaison d’un dispositif intra-utérin (DIU)non hormonal (n=31), sur une période de deux ans. Aucun effet indésirablen’a été observé sur la masse osseuse.

La sécurité et l’efficacité de l’anneau contenant de l’étonogestrelet de l’éthinylestradiol n’ont pas été étudiées chez les adolescentesde moins de 18 ans.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Étonogestrel

L’étonogestrel libéré par l’anneau contenant de l’étonogestrel etde l’éthinylestradiol est rapidement absorbé par la muqueuse vaginale. Lesconcentrations sériques maximales d’étonogestrel, de l’ordre de1700 pg/mL, sont atteintes environ 1 semaine après la mise en place del’anneau.

Les concentrations sériques montrent de légères fluctuations et diminuentlentement jusqu’à environ 1600 pg/mL après 1 semaine, 1500 pg/mL après2 semaines et 1400 pg/mL après 3 semaines d’utilisation. Labiodisponibilité absolue est d’environ 100 %, ce qui est supérieur auxvaleurs observées après administration orale. Les taux cervicaux etintra-utérins d’étonogestrel ont été mesurés chez un petit nombred’utili­satrices de l’anneau contenant de l’étonogestrel et del’éthinyles­tradiol ou d’un contraceptif oral contenant 0,150 mg dedésogestrel et 0,020 mg d’éthinylestradiol. Les taux observés étaientcomparables.

L’étonogestrel se lie à l’albumine sérique et à la protéine porteusedes stéroïdes sexuels (SHBG). Le volume de distribution apparent del’étonogestrel est de 2,3 l/kg.

L’étonogestrel est métabolisé par les voies connues de lamétabolisation des stéroïdes. La clairance apparente du sérum estd’environ 3,5 l/h. Aucune interaction directe n’a été mise au jour avecl’éthinyles­tradiol administré simultanément.

Les taux sériques d’étonogestrel diminuent en deux phases. La phased’élimination terminale se caractérise par une demi-vie d’environ29 heures. L’étonogestrel et ses métabolites sont excrétés dans lesurines et la bile selon un rapport d’environ 1,7:1. La demi-vied’élimination des métabolites est d’environ 6 jours.

Ethinylestradiol

L’éthinylestradiol libéré par l’anneau contenant de l’étonogestrelet de l’éthinylestradiol est rapidement absorbé par la muqueuse vaginale.Les concentrations sériques maximales, de l’ordre de 35 pg/mL, sontatteintes 3 jours après l’insertion et baissent à 19 pg/mL après1 semaine, 18 pg/mL après 2 semaines et 18 pg/mL après 3 semainesd’u­tilisation. L’exposition systémique mensuelle à l’éthinylestra­diol(AUC0-ω) atteinte avec l’anneau contenant de l’étonogestrel et del’éthinyles­tradiol est de 10,9 ng.h/ml. La biodisponibilité absolue estd’environ 56 %, ce qui est comparable aux valeurs mesurées lorsd’adminis­tration orale d’éthinylestradiol. Les taux cervicaux etintra-utérins d’éthinylestradiol ont été mesurés chez un petit nombred’utili­satrices de l’anneau contenant de l’étonogestrel et del’éthinyles­tradiol ou d’un contraceptif oral contenant 0,150 mg dedésogestrel et 0,020 mg d’éthinylestradiol. Les taux observés étaientcomparables.

L’éthinylestradiol se lie fortement, mais non spécifiquement, àl’albumine sérique. Un volume de distribution apparent d’environ 15 l/kg aété déterminé.

L’éthinylestradiol est principalement métabolisé par hydroxylationa­romatique, mais une large variété de métabolites hydroxylés et méthyléssont formés. Ces derniers sont présents sous la forme de métabolites libres,de sulfoconjugués et de glucuronoconjugués. La clairance apparente estd’environ 35 l/h.

Les taux sériques d’éthinylestradiol diminuent en deux phases. La phased’élimination terminale se caractérise par une grande variation individuellede la demi-vie, résultant en une médiane de demi‑vie d’environ 34 heures.L’ét­hinylestradiol n’est pas excrété sous forme inchangée ;l’éthinylestradiol et ses métabolites sont excrétés dans les urines et labile selon un rapport de 1,3:1. La demi-vie d’élimination des métabolitesest d’environ 1,5 jours.

Populations particulières

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de l’anneau contenant de l’étonogestrel et del’éthinyles­tradiol n’a pas été étudiée chez les adolescentesmen­struées saines de moins de 18 ans.

Effet d’une insuffisance rénale

L’effet d’une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique del’anneau contenant de l’étonogestrel et de l’éthinylestradiol n’a pasété étudié.

Effet d’une insuffisance hépatique

L’effet d’une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique del’anneau contenant de l’étonogestrel et de l’éthinylestradiol n’a pasété étudié. Il se peut cependant que les hormones stéroïdes soient malmétabolisées chez les femmes dont la fonction hépatique est altérée.

Groupes ethniques

Aucune étude formelle n’a été conduite en vue d’évaluer lapharmacocinétique dans les groupes ethniques.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques avec l’éthinylestradiol et l’étonogestrel,is­sues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologieen administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse, et des fonctionsde reproduction, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’hommeautre que ceux déjà connus.

Les études d’évaluation du risque environnemental ont montré que le17α-éthinylestradiol et l’étonogestrel peuvent présenter un risque pourles organismes vivant dans les eaux de surface (voir rubrique 6.6).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Copolymère d’éthylène-acétate de vinyle à 28 % d’acétate devinyle ;

Copolymère d’éthylène/acétate de vinyle à 9 % d’acétate devinyle ;

Stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation concernant la température.

À conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Sachet contenant un ETHINYLESTRADI­OL/ETONOGESTREL ZENTIVA.

Le sachet se compose d’une feuille d’aluminium, revêtue d’une coucheintérieure de polyéthylène de basse densité linéaire (PEBDL) et d’unecouche extérieure de téréphtalate de polyéthylène (PET). En fonction dupays, il est refermable ou non refermable. Le sachet est emballé dans uneboîte en carton imprimé contenant la notice.

Chaque boîte contient 1, 3 ou 6 anneaux.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Voir rubrique 4.2.

ETHINYLESTRADI­OL/ETONOGESTREL ZENTIVA doit être inséré avant la date depéremption. Après son retrait, ETHINYLESTRADI­OL/ETONOGESTREL ZENTIVA doitêtre remis dans le sachet et éliminé avec les ordures ménagères, demanière à éviter tout contact accidentel avec autrui. Ce médicament peutprésenter un risque pour l’environnement (voir rubrique 5.3).

ETHINYLESTRADIOL/ ETONOGESTREL ZENTIVA ne peut pas être jeté dans lestoilettes. Tout anneau (périmé) non utilisé doit être éliminéconformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 302 012 9 9 : 1 sachet (Aluminium/PEB­D/PET) contenant 1 anneauvaginal.

· 34009 302 013 0 5 : 3 sachets (Aluminium/PEB­D/PET) contenant1 anneau vaginal chacun.

· 34009 302 073 5 2 : 6 sachets (Aluminium/PEB­D/PET) contenant1 anneau vaginal chacun.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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