ETHYOL 50 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ETHYOL 50 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un flacon de 500 mg de poudre contient 500 mg d’amifostine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution pour perfusion.

L’amifostine est une poudre blanche cristalline soluble dans l’eau.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Chimiothérapie

· Prévention du risque de neutropénie et de ses conséquences (enparticulier les infections) due à l'utilisation combinée de cyclophosphamideet de cisplatine chez des patientes atteintes de carcinome ovarien avancé (FIGOstade III ou IV).

· Prévention de la néphrotoxicité cumulative du cisplatine et destraitements contenant du cisplatine, lorsque les doses unitaires de celui-cisont comprises entre 60 et 120 mg/m², en association à des mesuresd’hydra­tation adéquates chez les patients présentant des tumeurs solidesavancées non germinales.

Radiothérapie

· Prévention des xérostomies aiguës et tardives dans les cancers ORL, enassociation avec une radiothérapie fractionnée standard. Le rapportbénéfi­ce/risque d’Ethyol en association avec la radiothérapie deconformation avec modulation d’intensité n’a pas été établi.

4.2. Posologie et mode d'administration

Chimiothérapie :

Chez les patientes atteintes de carcinome ovarien avancé recevant untraitement associant cisplatine et cyclophosphamide, la dose initialerecommandée d'Ethyol est de 910 mg/m² administrée une fois par jour sousforme d’une seule perfusion IV de 15 minutes débutant dans les 30 minutesqui précèdent la chimiothérapie à base de produits administrés en perfusioncourte.

Lorsqu’Ethyol est administré dans le but de réduire la néphrotoxicité­associée au cisplatine, la dose initiale recommandée d'Ethyol est alorsfonction de la dose de cisplatine et de son schéma d'administration. Pour desdoses de cisplatine de 100‑120 mg/m², la dose initiale recommandée d'Ethyolest de 910 mg/m² administrée en perfusion d’un maximum 15 minutesdébutant dans les 30 minutes qui précèdent la chimiothérapie. Si la dose decisplatine est inférieure à 100 mg/m², mais supérieure ou égale à60 mg/m2, la dose initiale recommandée d'Ethyol est de 740 mg/m²admi­nistrée en perfusion intraveineuse d’un maximum 15 minutes débutantdans les 30 minutes qui précèdent la chimiothérapie. Une perfusion en15 minutes pour des doses de 740–910 mg/m2 est semble-t-il mieux toléréequ'une perfusion de plus longue durée. Des temps de perfusion plus courts n'ontpas été évalués de manière systématique avec les traitements dechimiothérapie.

Il est nécessaire de surveiller la tension artérielle pendant la perfusiond'Ethyol.

La perfusion d'Ethyol doit être interrompue si la tension artériellesys­tolique décroît de façon significative par rapport à sa valeur initiale,selon les recommandations suivantes :

Recommandations en vue de l'interruption de la perfusion d'Ethyol

en cas de baisse de la tension artérielle systolique

Si la tension artérielle redevient normale dans les 5 minutes et si lemalade est asymptomatique, on peut recommencer la perfusion afin que latotalité de la dose prescrite d'Ethyol soit administrée. Si on ne peut pasadministrer la dose totale d'Ethyol, il y aura lieu, lors des chimiothérapi­esultérieures, de réduire la dose d'Ethyol d’environ 20 %. Par exemple, ladose de 910 mg/m2 doit être réduite à 740 mg/m².

Radiothérapie :

Lorsqu’Ethyol est destiné à la prévention des toxicités associées àla radiothérapie, la dose quotidienne recommandée d’Ethyol est de 200 mg/m2admi­nistrée en perfusion IV de 3 minutes débutant dans les 15 à 30 minutesavant la séance de radiothérapie standard fractionnée.

Il est nécessaire de surveiller la tension artérielle avant et après laperfusion (voir rubrique 4.4).

Populations particulières

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’Ethyol chez les enfants n’ont pasété établies. En conséquence, l’utilisation d’Ethyol n’est pasrecommandée dans la population pédiatrique.

Patients âgés

La nécessité d’ajuster les doses chez les patients âgés n’a pas étéétudiée, en conséquence, l’utilisation d’Ethyol n’est pas recommandéechez ces patients.

Insuffisance rénale et hépatique

Aucune donnée n’est disponible ; l’utilisation d’Ethyol n’est pasrecommandée.

Administration intraveineuse.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration dumédicament

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

Le produit reconstitué doit être inspecté visuellement pour détecter laprésence de particules ou de signe de changement de couleur avantadministration chaque fois que la solution et le conditionnement le permettent.Ne pas utiliser si un trouble ou un précipité est observé. Ethyol ne doitêtre utilisé que sous la surveillance de médecins ayant l'expérience de lachimiothérapie anticancéreuse ou de la radiothérapie.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à l’amifostine ou aux aminothiols. Les patientshypotendus ou déshydratés ne doivent pas recevoir Ethyol.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypotension (voir rubrique 4.8)

Il est nécessaire que les malades soient convenablement hydratés avant laperfusion d’Ethyol et qu'ils soient maintenus en position allongée durant laperfusion de la solution reconstituée d'Ethyol. En cas d'hypotension, lesmalades doivent être placés dans la position de Trendelenburg et êtreperfusés avec du sérum physiologique. Cependant, malgré une hydratationcon­venable et le maintien du patient en position allongée, une hypotension peutsurvenir au cours ou juste après la perfusion d’Ethyol.

Avant la chimiothérapie, il est important que la perfusion de la doserecommandée (740‑910 mg/m²) soit administrée en 15 minutes.L'ad­ministration d'Ethyol avec une durée de perfusion plus longue est associéeà une plus forte incidence d'effets indésirables. Des recommandations pourinterrompre et recommencer la perfusion d’Ethyol en cas d’hypotension sontdonnées à la rubrique 4.2.

Avant la chimiothérapie et si cela est envisageable sur le plan médical,tout traitement anti‑hypertenseur doit être interrompu 24 heures avantl'adminis­tration d’Ethyol. La pression sanguine de ces patients doit êtreétroitement surveillée pendant et après le traitement. Les patients quireçoivent un traitement concomitant anti‑hypertenseur, ainsi que les patientssouffrant déjà de maladies cardiovasculaires ou cérébrovasculaires, tellesqu’une cardiopathie ischémique, des arythmies, une insuffisance cardiaquecongestive ou bien qui ont des antécédents d’accident cérébral vasculaireou d’une ischémie cérébrale transitoire nécessitent une surveillanceétroite pendant le traitement.

Réactions cutanées graves (voir rubrique 4.8)

Des réactions cutanées graves nécessitant une hospitalisation et uneinterruption du traitement ont été rarement rapportées avec Ethyol. Cesréactions cutanées, parfois fatales, incluent des cas d’érythèmepoly­morphe, de syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolyse épidermique toxique,de toxidermie, de dermatoses bulleuses et de syndrome d’hypersensibi­litémédicamen­teuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS).La plupart de ces réactions concernaient des patients recevant Ethyol commeradiopro­tecteur, et sont apparues dans un délai de 10 jours ou plus après ledébut du traitement par Ethyol. Une évaluation du patient sur le plan cutanédoit être réalisée avant chaque administration d’Ethyol en portant uneattention particulière à la survenue des événements suivants :

· tout rash apparaissant au niveau des lèvres ou d’une muqueuse, et nepouvant être attribué à une autre étiologie (par exemple mucitesradio-induites, herpes simplex etc.),

· lésions érythémateuses, œdémateuses ou bulleuses de la paume desmains ou de la plante des pieds et/ou autre réaction cutanée du tronc (faceantérieure, face postérieure, abdomen),

· réactions cutanées associées à une fièvre ou tout autre signegénéral.

Les réactions cutanées doivent être clairement différenciées desdermatites radio-induites et des réactions cutanées liées à une autreétiologie.

En cas de réactions cutanées apparaissant à distance du site d’injectionou en dehors du territoire d’irradiation et sans étiologie connue,l’admi­nistration d’Ethyol doit être suspendue et une consultationder­matologique ainsi qu’une biopsie doivent être envisagées afin declassifier la réaction. La réaction cutanée doit être traitée de manièresympto­matique. La reprise du traitement par Ethyol est une décision médicalefondée sur une évaluation clinique et une consultation dermatologiqu­eappropriée.

Ethyol doit être arrêté définitivement devant toute réaction cutanéeconsidérée comme étant un érythème polymorphe, une nécrolyse épidermiquetoxique, un syndrome de Stevens-Johnson, ou une dermatite exfoliative, et touteréaction cutanée associée à une fièvre ou tout autre signe général nepouvant être attribuée à une autre étiologie.

Les professionnels de santé doivent éviter tout contact du produit avec lapeau ou les muqueuses, en raison du risque de réactions cutanées, par exempleurticaire.

Réactions d’hypersensibilité graves (voir les rubriques 4.3 et 4.8)

Comme mentionné dans la rubrique 4.3, Ethyol est contre-indiqué chez lespatients présentant une hypersensibilité à l’amifostine ou aux aminothiols.Étant donné que l’amifostine peut entraîner des réactionsd’hy­persensibilité graves, y compris de graves réactions cutanées, laprudence est de mise en raison de l’augmentation possible du risque deréactivité croisée entre les composants thiol.

Insuffisance rénale / hypocalcémie (voir rubrique 4.8)

Lors de l’utilisation d’Ethyol, la fonction rénale doit êtresurveillée attentivement chez les patients présentant des facteurs de risqueconnus d’insuffisance rénale tels que vomissements, déshydratation,hy­potension sévère, chimiothérapie néphrotoxique, ou chez lespersonnes âgées.

Bien que les cas d'hypocalcémie avec retentissement clinique soient rares,il y a lieu de surveiller les taux sériques de calcium chez les maladesprésentant un risque d’hypocalcémie tels que ceux atteints de syndromenéphro­tique, ou patients recevant plusieurs doses d’Ethyol. En cas de besoin,des suppléments calciques doivent être administrés. Une surveillanceat­tentive des malades recevant des agents hypocalcémiants est nécessaire.

Convulsions (voir rubrique 4.8)

Lors de l’administration d’Ethyol, de rares cas de convulsions ont étérapportés. Une surveillance attentive des malades recevant d’autresmédicaments susceptibles de provoquer des convulsions est nécessaire.

Vomissements (voir rubrique 4.8)

Il est recommandé d'administrer un traitement antiémétique associant20 mg IV de dexaméthasone et un antagoniste sélectif des récepteurs 5HT3 àla sérotonine avant et pendant la perfusion d'Ethyol aux doses recommandéespour la chimiothérapie (740–910 mg/m2 d’Ethyol), notamment lorsque celle-ciest utilisée avec une chimiothérapie fortement émétisante telle que lecisplatine. Lorsqu’Ethyol est administré avec une chimiothérapie fortementéméti­sante, il faut suivre attentivement le bilan hydrique du patient. Auxdoses adaptées à la radiothérapie (200 mg/m2 par fraction de 2 Gy), uneprophylaxie antiémétique est recommandée.

Informations supplémentaires

Avant la radiothérapie, Ethyol doit être administré à la doserecommandée (200 mg/m² par fraction de 2 Gy) pendant 3 minutes. Ethyoln’est pas indiqué lorsque les glandes parotides ne sont pas dans le champd’irradiation.

Les données relatives à une utilisation d’Ethyol dans le cadre deschémas thérapeutiques associant une chimiothérapie à base de cisplatine oud’agents alkylants (dose d’Ethyol : 910 mg/m2) et une radiothérapie (dosed’Ethyol : 200 mg/m2) sont limitées.

Il n’existe pas de données en faveur d’un bénéfice à long terme del’amifostine en ce qui concerne un cancer secondaire, une fibrose tardive ouune toxicité cutanée retardée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Il n'existe que peu de données quant au risque d'interaction. La clairanceplas­matique rapide de l'amifostine minimise le risque d'interactions entrel'amifostine et d'autres médicaments.

Une attention particulière est nécessaire en cas d'administrati­onconcomitante d'Ethyol et d’antihypertenseurs ou d'autres médicamentssus­ceptibles de potentialiser une hypotension.

Aucune étude d’interaction spécifique n’a été réalisée chez lespatients recevant Ethyol et une radiothérapie.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’y a pas suffisamment de données sur l’utilisation d’Ethyol chezles femmes enceintes. Les études chez l’animal ont montré uneembryotoxicité (voir la rubrique 5.3). Dans la mesure où ce médicament estadministré avec des traitements connus pour être tératogènes, il n’est pasrecommandé au cours de la grossesse et chez les femmes en âge de procréern’utilisant pas de méthode contraceptive.

On ne sait pas si l'amifostine ou ses métabolites sont excrétés dans lelait maternel humain. Il n’est pas possible d’exclure un risque pour lesnouveau-nés/nourrissons. Par ailleurs, puisque Ethyol doit être administrécon­jointement à des médicaments qui sont connus pour être tétarogènes etmutagènes, il est recommandé d'interrompre l'allaitement avant de commencer untraitement avec Ethyol.

Les études chez l’animal ont montré une dégénérescence bilatérale del’épithélium germinal des testicules et une hypospermie bilatérale dansl’épididyme (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l’homme n’estpas connu.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’administration d’Ethyol n’entraîne pas de toxicité intrinsèque surle système nerveux central, mais comme le produit est administré enassociation avec des traitements de chimiothérapie et des antiémétiques, leschéma thérapeutique global risque d'affecter l'aptitude du patient àconduire ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les nausées,les vomissements et une hypotension transitoire. Ethyol augmente l’incidencedes nausées/vomis­sements faibles à modérés le premier jour de lachimiothérapie, ceci est temporairement associé à l’administrati­ond’Ethyol. Ethyol n’augmente pas l’incidence des nausées et desvomissements tardifs induits par la chimiothérapie à base de cisplatine.L’hy­potension est généralement brève et survient rapidement aprèsl’adminis­tration d’Ethyol mais peut persister ou se manifester quelquesheures après l’administration. Dans certains cas, la perfusion doit êtreinterrompue prématurément en raison d’une baisse trop prononcée de lapression systolique (voir rubrique 4.2). L’hypotension peut être traitée paradministration de soluté de remplissage et adaptation de la position du malade(voir rubrique 4.4). Une pyrexie et des frissons peuvent survenir pendantl’admi­nistration d’Ethyol ou dans les quelques heures qui suiventl’admi­nistration d’Ethyol.

Les événements indésirables avec au moins un lien de causalité possibleavec le traitement sont listés ci-dessous par système-organe et ordre defréquence. Les fréquences sont définies comme : très fréquent (≥ 1/10),fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100),rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000) et fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Les fréquences des événements indésirables rapportés dans les étudescliniques (tableau ci-dessous) sont basées sur les rapports de 342 patientsen­rôlés.

Fréquence des effets indésirables dans les études cliniques1

1 incluant les deux études de phase III randomisées chez des patients avecun cancer ovarien (WR-0001) et chez les patients avec un cancer ORL(WR-0038).

2 voir la description des effets indésirables sélectionnés.

Les fréquences des effets indésirables survenus après mise sur le marchésont basées sur les rapports de pharmacovigilance après plus de100.000 admi­nistrations d’Ethyol. Les effets indésirables rapportéspendant les études cliniques (tableau ci-dessus) n’ont pas été repris dansle tableau ci-dessous qui résume les fréquences des effets indésirablesbasées sur les rapports de pharmacovigilance.

Fréquence des effets indésirables d’après les rapports depharmacovigilance

1 De graves évènements de cardiopathie ischémique sont généralementpré­sents dans le cadre d’une hypotension.

2Voir la description des effets indésirables sélectionnés

3 Ces évènements ont été rapportés dans le cadre des réactions àl’amifostine liées à la perfusion et étaient de nature transitoire.

DESCRIPTION DES EFFETS INDESIRABLES SELECTIONNES

Manifestations cutanées (voir rubrique 4.4)

Des réactions cutanées graves, parfois fatales, incluant des casd’érythème polymorphe, et de rares cas de syndrome de Stevens-Johnson et denécrolyse épidermique toxique, ont été rapportées. Les fréquences desurvenue, parmi le nombre limité de patients dans les essais cliniques,sont :

· fréquent chez les patients recevant de la radiothérapie (105 cas pour10.000 pa­tients),

· rare chez les patients recevant de la chimiothérapie (7 cas pour10.000 pa­tients).

Les fréquences de survenue des réactions cutanées graves avec Ethyol,après mise sur le marché, sont :

· rare chez les patients recevant de la radiothérapie,

· très rare chez les patients recevant de la chimiothérapie.

Une hypersensibilité cutanée sévère peut se développer plusieurssemaines après l’initiation du traitement par Ethyol.

Réactions anaphylactoïdes sévères et hypersensibilité (voirrubrique 4.4)

Des réactions anaphylactiques et une hypersensibilité sévère ont étérapportées lors de l’utilisation d’Ethyol. Dans la majorité des cas, lespatients présentaient des symptômes non spécifiques tels qu’œdèmelaryngé, frissons, douleur thoracique et éruptions cutanées. De rares cas deréactions de type anaphylactique dont les manifestations pouvaient comprendreune dyspnée, une hypotension, une urticaire, et rarement un arrêt cardiaqueont été rapportés.

Hypertension (voir rubrique 4.4)

Avant la chimiothérapie et si cela est envisageable sur le plan médical,tout traitement anti‑hypertenseur doit être interrompu 24 heures avantl'adminis­tration d’Ethyol. La pression sanguine de ces patients doit êtreétroitement surveillée pendant et après le traitement car une hypertensiontran­sitoire ou une exacerbation de l’hypertension préexistante peut surveniren raison de l’hydratation IV, de l’arrêt du traitement anti‑hypertenseuret d’autres causes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Lors des études de phase I, la dose unique maximale d'Ethyol administréeétait de 1.300 mg/m². Il n'existe aucune information sur des doses plusélevées chez l'adulte. Dans le cadre d'études cliniques, des enfants ontreçu des doses allant jusqu'à 2,7 g/m² sans effet indésirable. Des dosesmultiples (jusqu’à trois fois la dose unique recommandée de 740–910 mg/m2)ont été administrées sans risque sur une période de 24 heures au coursd’études. Après une administration réitérée d’Ethyol 2 et 4 heuresaprès la dose initiale, il n’y a pas eu de preuve d’effets indésirablesau­gmentés ou cumulatifs, particulièrement nausées et vomissements ouhypotension. Le symptôme de surdosage le plus probable devrait êtrel’hypotension qui peut être contrôlée par une perfusion de sérumphysiologique ou tout autre traitement symptomatique. La DL50 chez les souris sesitue entre 554 mg/kg et 1140 mg/kg.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : agent détoxifiant pour traitementanti­néoplasique, code ATC : V03A F05.

Ethyol (amifostine ; éthanethiol, 2-[(3-amino propyl)amino]-dihydrogènephos­phate (ester)) est un thiophosphate organique qui, dans les modèlesanimaux, protège sélectivement les tissus sains mais non les tumeurs contre lacytotoxicité des radiations ionisantes, des agents de chimiothérapie ayantpour cible l'ADN (agents alkylants classiques tels que le cyclophosphamide etnon classiques tels que la mitomycine-C) et les analogues au platine.

Ethyol est une prodrogue qui est déphosphorylée en son métabolite actif,le WR‑1065 (thiol libre), par la phosphatase alcaline et qui quitte rapidementla circulation sanguine.

La diminution des taux du calcium sérique constitue un effet pharmacologiqu­econnu d’Ethyol. Le mécanisme possible de cette hypocalcémie pourrait êtrel’induction d’une hypoparathyroïdie (voir également rubrique 4.4).

Études cliniques

Chimiothérapie pour le cancer de l'ovaire

Une étude randomisée et contrôlée a comparé six cycles decyclophosphamide 1000 mg/m2, et de cisplatine 100 mg/m2 avec ou sansprétraitement par l’Ethyol 910 mg/m2. Après des cures multiples dechimiothérapie, un prétraitement (CP) avec l’Ethyol a réduitconsidé­rablement la toxicité rénale cumulative associée à la cisplatine,évaluée par la proportion de patients qui présentaient une réduction ≥40 % de la clairance de la créatinine d’après les résultats duprétraitement, des élévations prolongées de la créatininémie (>1,5 mg/dl), ou une hypomagnésémie grave. Les analyses choisies des effets del’Ethyol sur la réduction de la toxicité rénale cumulative due à lacisplatine lors d’une étude randomisée sur le cancer de l'ovaire sontprésentées dans les tableaux ci-dessous.

Proportion de patients présentant une réduction ≥ 40 % de la clairancede la créatinine calculée*

<em>Les valeurs de la clairance de la créatinine ont été calculéesà l'aide de la formule de Cockcroft-Gault, Nephron 1976 ; 16:31–41.</em>

Grades de toxicité NCI relatifs aux niveaux de magnésium sérique pour ladernière cure de chaque patient

<em>selon la statistique du chi carré de Mantel-Haenszel (testbilatéral)</em>

Il a été constaté qu’un prétraitement par l’amifostine (910 mg/m2)protège contre la toxicité hématologique cumulative associée à lacombinaison cisplatine (100 mg/m2) et cyclophosphamide (1000 mg/m2) lors dutraitement du cancer de l'ovaire de stades III et IV. L’incidence de laneutropénie de grade 4 associée à de la fièvre et/ou des infections étaitle critère d'évaluation principal utilisé pour évaluer la toxicitéhémato­logique. L’incidence totale de neutropénie par patient, associée àde la fièvre et/ou des signes et symptômes d’infections nécessitant untraitement par des antibiotiques après 6 cures à des intervalles de3 semaines dans l’ensemble des 242 patients est présentée dans le tableauci-dessous.

Incidence de la neutropénie associée à de la fièvre et/ou un signed’infection nécessitant un traitement par des antibiotiques

<em>selon la statistique du chi carré de Mantel-Haenszel (testbilatéral)</em>

La conservation de l’efficacité antitumorale d’une chimiothérapie àbase de cisplatine et de cyclophosphamide a été évaluée grâce aux donnéesde la réponse tumorale. Les résultats démontrent que l’amifostine neréduit pas l’efficacité antitumorale de la chimiothérapie à base decisplatine et de cyclophosphamide.

Radiothérapie pour le cancer de la tête et du cou

Une étude randomisée et contrôlée de rayonnement fractionné (RT)standard (1,8 Gy – 2,0 Gy/jour pendant 5 jours/semaine pendant 5–7semaines) avec ou sans Ethyol, administré à raison de 200 mg/m2 sous forme deperfusion iv pendant 3 minutes, 15–30 minutes avant chaque fraction derayonnement, a été réalisée avec 315 patients souffrant d’un cancer de latête et du cou. Les critères d'efficacité primaires de cette étude pourévaluer les toxicités associées au rayonnement sur la région de la tête etdu cou, étaient l’incidence d’une xérostomie aiguë de grade 2 ou plus(survenue ≤ 90 jours à compter du début de la radiothérapie) et tardive(survenue 1 an après le début de la radiothérapie), et l’incidence d’unemucosite aiguë de grade 3 ou plus. L’incidence de la xérostomie aiguë ettardive de grade 2 ou plus a été considérablement réduite (voir le tableauci-dessous). Bien que l’incidence de la mucosite de grade 3 ou plus étaitmoindre dans le bras recevant de l’amifostine, la différence entre les deuxbras de traitement n’était pas statistiquement significative.

Incidence de la xérostomie de grade 2 ou plus (critères RTOG)

*d’après le test exact de Fisher.

Le paramètre principal pour évaluer l’efficacité antitumorale a étél’incidence du contrôle loco-régional à 1 an. Le contrôle loco-régional,la survie sans maladie et la survie globale étaient comparables dans les deuxgroupes de traitement après une année de suivi.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les études de pharmacocinétique clinique ont montré que l'amifostine estrapidement éliminée du plasma avec < 10 % restant dans le plasma6 minutes après l'administration du médicament. L'amifostine est rapidementméta­bolisée en son métabolite actif, le WR-1065 (thiol libre). Le WR‑33278(disulfide) est le métabolite inactif suivant. On ne sait pas si l'amifostinefran­chit la barrière placentaire.

Après une perfusion en 15 minutes d'une dose de 910 mg/m², la demi-vie aest < 1 minute, la demi‑vie d'élimination de l'amifostine est <10 minutes.

Au cours d'une perfusion en 15 minutes d'une dose de 910 mg/m²d'ami­fostine, la concentration maximale dans le plasma est d'environ200 µmol/l, le Vdss est 7 litres et la clairance est de 2 litres/min. Laconcentration maximale dans le plasma du métabolite actif WR‑1065 durant uneperfusion de 15 minutes est d'environ 35 µmol/l. La mesure du WR-1065 dansles cellules de la moelle osseuse 5‑8 minutes après la perfusion chez3 malades était de 82, 121 et 227 µmol/kg.

Le principal mécanisme de clairance d’Ethyol s’effectue parmétabolisme, plutôt que par élimination rénale et gastro-intestinale. Aprèsune perfusion intraveineuse de 740 mg/m² d’Ethyol de 15 minutes,l’ex­crétion rénale de la molécule mère et de ses deux métabolites connusétait faible dans l’heure qui suivait l’administration du produit, del’ordre de 1,05 %, 1,38 %, et 4,2 % de la dose administrée respectivementpour la molécule mère, le dérivé thiol, et le disulfide.

5.3. Données de sécurité préclinique

Du fait de l'utilisation simultanée d'Ethyol avec des agents ayanteux-mêmes un potentiel carcinogène, il n'a pas été effectué d'étudesparti­culières de la carcinogénicité. Le test de Ames Salmonella typhimuriumn'a révélé aucune activité mutagène.

Il a été démontré qu’Ethyol entraînait une embryotoxicitédose-dépendante chez le rat à des doses supérieures à 200 mg/kg.

Dans une étude de toxicité, après administration pendant 90 jours enintraveineux chez le rat, une dégénérescence bilatérale de l’épithéliumger­minal des testicules et une hypospermie bilatérale dans l’épididyme ontété observées pour des doses approximativement 10 fois supérieures(50 mg/kg­/jour) à la dose clinique utilisée en radioprotecti­on(5 mg/kg/jou­r) chez l’homme. Ces modifications n’étaient pas revenues àla normale après 4 semaines.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Aucun.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

La ligne de perfusion doit être rincée avec du sérum physiologique avantl’adminis­tration d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

Solution reconstituée

La stabilité physico-chimique de la solution a été démontrée pendant24 heures entre +2°C et +8°C et 6 heures à 25°C. D’un point de vuemicrobiologique, le produit doit être utilisé extemporanément.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température en dessous de +25ºC.

Solution reconstituée

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution,voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Ethyol (amifostine), poudre lyophilisée pour solution pour perfusion estcontenu dans un flacon en verre incolore de 10 ml muni d'un bouchon decaoutchouc gris et d'une capsule de plastique amovible sertie par une bagued'aluminium.

Chaque flacon contient 500 mg d'amifostine. La capsule de plastiqueest bleue.

Présentation : les flacons de 500 mg sont présentés en boîte de 3.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Avant toute administration intraveineuse, la solution d’Ethyol pourperfusion est reconstituée dans une solution stérile de chlorure de sodium à0.9 % (9,7 ml pour le flacon de 500 mg).

La solution d’Ethyol est incolore après reconstitution.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentaux réglementations en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CLINIGEN HEALTHCARE B.V.

SCHIPHOL BOULEVARD 359

WTC SCHIPHOL AIRPORT

D TOWER 11TH FLOOR

1118BJ SCHIPHOL

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 558 450 8 9 : flacon (verre) de 500 mg, boîte de 3.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendantle traitement.

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