ETONOGESTREL/ETHINYLESTRADIOL MYLAN 120 microgrammes/15 microgrammes/24 heures, système de diffusion vaginal - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN 120 microgrammes/15 microgrammes/24 heures, système de diffusion vaginal

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Étonogestrel.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............11,00 mg

Éthinylestradi­ol...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............3,474 mg

Pour un anneau vaginal.

Chaque anneau libère en moyenne 120 microgrammes d’étonogestrel et15 microgrammes d'éthinylestradiol par 24 heures, pendant une période de3 semaines.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Système de diffusion vaginal.

ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN est un anneau souple, transparent etincolore ou quasiment incolore, d’un diamètre externe de 54 mm et d’undiamètre de section de 4 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Contraception.

ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN est destiné aux femmes en âge deprocréer. La sécurité et l'efficacité ont été établies chez des femmesâgées de 18 à 40 ans.

La décision de prescrire ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN doit êtreprise en tenant compte des facteurs de risque actuels de la patiente, notammentses facteurs de risque de thrombo-embolie veineuse (TEV), ainsi que du risque deTEV associé à ETONOGESTREL/ ETHINYLESTRADIOL MYLAN en comparaison aux autrescontraceptifs hormonaux combinés (CHC) (voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Afin d’atteindre une efficacité contraceptive optimale,ETONO­GESTREL/ETHINY­LESTRADIOL MYLAN doit être utilisé comme indiqué (voirrubrique « Mode d’emploi de ETONOGESTREL/ ETHINYLESTRADIOL MYLAN » et «Première utilisation de ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN »).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLANn’ont pas été étudiées chez les adolescentes de moins de 18 ans.

Mode d’emploi d’ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN

La femme peut elle-même mettre en place ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL­MYLAN dans le vagin. Le médecin doit expliquer à la femme comment mettre enplace et retirer ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN. Pour l'insertion, lafemme devra choisir la position lui paraissant la plus confortable (par exemple,debout avec une jambe relevée, accroupie ou couchée).ETONO­GESTREL/ETHINY­LESTRADIOL MYLAN doit être pincé et inséré dans levagin jusqu'à ce qu'aucune gêne ne soit perçue.

La position exacte d’ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN dans le vaginn'est pas critique pour l'efficacité contraceptive de l'anneau (voir figures1 à 4).

Une fois inséré dans le vagin (voir « Première utilisationd’E­TONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN »), ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL­MYLAN est laissé en place sans interruption pendant 3 semaines. Informez lesfemmes de vérifier régulièrement la présenced’ETO­NOGESTREL/ETHI­NYLESTRADIOL MYLAN dans le vagin avant et après unrapport sexuel. Si ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN est expulséacciden­tellement, la femme doit suivre les instructions de la rubrique 4.2 «Que faire si l’anneau est temporairement resté en dehors du vagin » (pourplus d’informations voir aussi la rubrique 4.4 « Expulsions »).ETONOGESTREL/ ETHINYLESTRADIOL MYLAN doit être retiré après 3 semainesd'u­tilisation, le même jour de la semaine que celui où il a étéinséré.

Après une période d'une semaine sans anneau, un nouvel anneau est inséré(par exemple, si ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN a été inséré unmercredi vers 22 heures, l'anneau doit être retiré également le mercredivers 22 heures, 3 semaines plus tard. Un nouvel anneau doit être inséré lemercredi suivant). ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN peut être retiré soiten passant l'index sous l'anneau, soit en le saisissant entre l'index et lemajeur (voir figure 5).

Une fois utilisé, l'anneau doit être remis dans son sachet (tenu hors deportée des enfants et des animaux de compagnie) et être jeté comme indiquéà la rubrique 6.6.

L'hémorragie de privation apparaît habituellement 2 à 3 jours après leretrait d’ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN et peut ne pas être terminéelors de l'insertion de l'anneau suivant.

Utilisation avec d'autres méthodes barrières féminines vaginales

ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN peut interférer avec le placement etle positionnement corrects de certaines méthodes barrières féminines, tellesqu’un diaphragme, une cape cervicale ou un préservatif féminin. Cesméthodes contraceptives ne doivent pas être utilisées comme méthodes derecours avec ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MY­LAN.

Comment insérer ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN :

Figure 1

Ôtez ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN du sachet.

Figure 2

Pincez l’anneau

Choisissez la position la plus confortable pour insérer l’anneau

Figure 4A Figure 4B Figure 4C

Insérez l'anneau dans le vagin avec une main (Figure 4A), en écartant leslèvres à l'aide de l'autre main si nécessaire. Poussez l'anneau dans le vaginjusqu'à ce qu'aucune gêne ne soit perçue (Figure 4B). Laissez l'anneau enplace pendant 3 semaines (Figure 4C).

Figure 5 :

ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN peut être retiré soit en passantl’index dans l’anneau, soit en le saisissant entre l’index et lemajeur.

Première utilisation d’ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN :

· Pas de contraception hormonale préalable au cours du cycleprécédent :

ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN doit être inséré le 1er jour ducycle naturel de la femme (c'est-à-dire le premier jour des règles). La femmepeut également commencer ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN entre le 2e etle 5e jour du cycle, mais, dans ce cas, il est recommandé d'utiliser uneméthode contraceptive complémentaire au cours des 7 premiers jours de cepremier cycle d'utilisation d’ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MY­LAN.

· Relais d'un contraceptif hormonal combiné :

La femme doit insérer ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN au plus tard lejour suivant l'intervalle habituel sans comprimé ou sans patch, ou le joursuivant le dernier comprimé placebo du contraceptif hormonal combiné. Si laméthode précédente a été utilisée correctement et conformément auxrecommandations et si une grossesse peut être raisonnablement écartée, lerelais de son contraceptif hormonal combiné précédent peut également êtreeffectué n’importe quel jour du cycle.

L’intervalle sans hormone de la méthode précédente ne doit jamaisexcéder la durée recommandée.

· Relais d'une méthode uniquement progestative (pilule microprogesta­tive,implant ou injection) ou relais d’un système intra-utérin libérant unprogestatif (SIU) :

La femme peut commencer ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN n'importe queljour de en relais d'une pilule microprogestative (dans le cas d'un implant oud’un SIU, la mise en place de l'anneau se fait le jour du retrait de l'implantou du SIU, et dans le cas d'une injection, le jour où aurait dû avoir lieu laprochaine injection) mais elle doit, dans tous ces cas, utiliser une méthodecontra­ceptive complémentaire (de type barrière) pendant les 7 premiers joursd’utilisation d’ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MY­LAN.

· Après un avortement du premier trimestre :

La femme peut commencer immédiatement. Dans ce cas, il n'est pas nécessairequ'elle utilise une méthode contraceptive complémentaire. Si une utilisationim­médiate d’ETONOGESTREL/ ETHINYLESTRADIOL MYLAN n'est pas souhaitable, lafemme devra respecter les recommandations mentionnées à la rubrique « Pas decontraception hormonale préalable au cours du cycle précédent ». Pendant lapériode intermédiaire, il faut lui conseiller d'utiliser une autre méthodecontra­ceptive.

· Après un accouchement ou un avortement du second trimestre :

Pour les femmes qui allaitent, voir la rubrique 4.6.

Il sera conseillé aux femmes de commencer ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL­MYLAN au cours de la quatrième semaine après l'accouchement ou aprèsl’avortement du second trimestre. Si l'utilisation­d’ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN est plus tardive, il sera recommandéà la femme d’utiliser une méthode contraceptive complémentaire pendant les7 premiers jours d'utilisation­d’ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MY­LAN.

Cependant, si des rapports sexuels ont déjà eu lieu, toute grossesse devraêtre exclue avant de commencer ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN ou bien lafemme devra attendre la survenue de ses premières règles normales.

Non-respect des instructions d'utilisation :

L'efficacité contraceptive et le contrôle du cycle peuvent être compromissi la femme ne respecte pas les instructions d'utilisation. Dans ce cas, pouréviter la perte d'efficacité contraceptive, les recommandations suivantespeuvent être données :

· Que faire si la période sans anneau a excédé 7 jours :

Dès que la femme s'aperçoit de l'oubli, elle doit mettre en place un nouvelanneau. Une méthode contraceptive supplémentaire, comme le préservatifmas­culin, doit être utilisée pendant les 7 jours suivants. Si des rapportssexuels ont eu lieu pendant l'intervalle de temps sans anneau, la possibilitéd'une grossesse devra être évoquée. Le risque de grossesse est d'autant plusélevé que la durée de l'intervalle sans anneau est plus longue.

· Que faire si l'anneau est temporairement resté en dehors du vagin :

ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN doit être laissé en place dans levagin en continu pendant une période de 3 semaines. Si l'anneau estaccidentellement expulsé, il doit être rincé à l’eau froide ou tiède(mais pas chaude) et être réinséré immédiatement.

Si ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN est resté en dehors du vaginpendant moins de 3 heures, l'efficacité contraceptive n'est pas réduite. Lafemme doit remettre l'anneau en place dès que possible, au plus tard dans undélai de 3 heures.

Si ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN est resté en dehors du vaginpendant plus de 3 heures, ou en cas de doute sur la durée pendant laquellel’anneau est resté en dehors du vagin, lors de la 1re ou de la 2e semaine ducycle, l'efficacité contraceptive peut être réduite. La femme doit remettrel'anneau en place dès qu'elle s'en rend compte et utiliser simultanément uneméthode contraceptive mécanique supplémentaire, comme le préservatifmas­culin, jusqu’à ce qu’ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN ait étédans le vagin en continu pendant 7 jours. Le risque de grossesse est d'autantplus élevé que la période pendant laquelle ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL­MYLAN est resté en dehors du vagin est longue et proche de l'intervalleha­bituel sans anneau.

Si ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN est resté en dehors du vaginpendant plus de 3 heures, ou est suspecté être resté hors du vagin plus de3 heures pendant la 3ème semaine de la période d’utilisation de troissemaines, l'efficacité contraceptive peut être réduite. La femme doit jetercet anneau et choisir l'une des 2 options suivantes :

1) Insérer un nouvel anneau immédiatement.

Remarque : l'insertion de ce nouvel anneau marquera le début de la périodesuivante de 3 semaines d'utilisation. La femme peut ne pas avoir les règlescorrespondant à son précédent cycle. Cependant, des spottings ou dessaignements peuvent apparaître.

2) Attendre la survenue des règles et insérer un nouvel anneau au plus tarddans les 7 jours (7×24 heures) qui suivent le retrait ou l'expulsion del'anneau précédent.

Attention : cette option ne devra être choisie que si l'anneau a étéutilisé de façon continue pendant les 7 jours précédents.

Si ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN est resté en dehors du vaginpendant une durée indéterminée, l’éventualité d’une grossesse doitêtre envisagée. Un test de grossesse doit être réalisé avant l’insertiond’un nouvel anneau.

· Que faire en cas d'une utilisation prolongée de l'anneau :

Si la durée d'utilisation d’ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN n'a pasdépassé 4 semaines, l'efficacité contraceptive est toujours assurée.Cependant, cette durée d’utilisation n’est pas préconisée. La femme peutrespecter l’intervalle d’une semaine sans anneau puis insérer un nouvelanneau. Si ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN est laissé en place pendantplus de 4 semaines, l'efficacité contraceptive peut être réduite et unegrossesse doit être exclue avant la mise en place d'un nouvel anneaud’ETONO­GESTREL/ETHINY­LESTRADIOL MY­LAN.

Si la femme n'a pas respecté les instructions d'utilisation et n'a pasd’hémorragie de privation durant l'intervalle suivant sans anneau, unegrossesse doit être exclue avant la mise en place d'un nouvel anneaud’ETONO­GESTREL/ETHINY­LESTRADIOL MY­LAN.

Comment décaler ou retarder les règles :

De façon exceptionnelle, pour retarder les règles, la femme peut mettre enplace un nouvel anneau sans respecter la semaine habituelle sans anneau.L'anneau suivant peut alors être utilisé pendant une période de 3 semaines.Des saignements ou des spottings peuvent apparaître. L'utilisation normaled’ETONO­GESTREL/ETHINY­LESTRADIOL MYLAN est ensuite reprise aprèsl’intervalle habituel d’une semaine sans anneau.

Pour décaler la survenue des règles à un autre jour de la semaine quecelui auquel la femme est habituée avec son schéma habituel, on peutconseiller à la femme de raccourcir l'intervalle sans anneau, du nombre dejours qu'elle souhaite. Plus l'intervalle sans anneau sera court, plus le risquede ne pas avoir d'hémorragie de privation et de présenter des saignements etdes spottings pendant l'utilisation de l'anneau suivant sera élevé.

4.3. Contre-indications

Les contraceptifs hormonaux combinés (CHC) ne doivent pas être utilisésdans les situations suivantes. Si l'une de ces situations apparaît pour lapremière fois pendant l'utilisation d’ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN,celui-ci doit être immédiatement retiré.

· Présence ou risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

o Thrombo-embolie veineuse – présence de TEV (patiente traitée par desanticoagulants) ou antécédents de TEV (p. ex., thrombose veineuse profonde[TVP] ou embolie pulmonaire [EP]).

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolieveineuse, telle qu’une résistance à la protéine C activée (PCa) (y comprisune mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, undéficit en protéine C, un déficit en protéine S.

o Intervention chirurgicale majeure avec immobilisation prolongée (voirrubrique 4.4).

o Risque élevé de thrombo-embolie veineuse dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4).

· Présence ou risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

o Thrombo-embolie artérielle – présence ou antécédents dethrombo-embolie artérielle (p. ex., infarctus du myocarde [IM]) ou de prodromes(p. ex., angine de poitrine).

o Affection cérébrovasculaire – présence ou antécédents d’accidentvas­culaire cérébral (AVC) ou de prodromes (p. ex., accident ischémiquetran­sitoire [AIT]).

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolieartérielle, telle qu’une hyperhomocysté­inémie ou la présenced’anticorps anti-phospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anticoagulantlu­pique).

o Antécédents de migraine avec signes neurologiques focaux.

o Risque élevé de thrombo-embolie artérielle dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4) ou d’un facteur de risquesévère tel que :

§ diabète avec symptômes vasculaires ;

§ hypertension artérielle sévère ;

§ dyslipoprotéinémie sévère.

· Pancréatite ou antécédent de pancréatite surtout si associée à unehypertrigly­céridémie sévère ;

· Présence ou antécédents d'affections hépatiques sévères jusqu'ànormali­sation des paramètres de la fonction hépatique.

· Présence ou antécédents de tumeurs hépatiques (bénignes oumalignes).

· Diagnostic ou suspicion d'affections malignes hormonodépendantes desorganes génitaux ou du sein.

· Hémorragies vaginales non diagnostiquées.

· Hypersensibilité à l'une des substances actives ou à l'un desexcipients d’ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN (listés à larubrique 6.1).

ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN est contre-indiqué en association avecdes médicaments contenant de l’ombitasvir/pa­ritaprévir/ri­tonavir et dudasabuvir ou des médicaments contenant l’association glécaprévir /pibrentasvir (voir rubriques 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Si la patiente présente l’un des troubles ou l'un des facteurs de risquementionnés ci-dessous, la pertinence du traitement parETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN doit être discutée avec elle.

En cas d'aggravation ou de survenue de l’un de ces troubles ou facteurs derisque, la nécessité d’interrompre l’utilisation­d’ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN doit être discutée entre le médecinet la patiente.

1. Troubles circulatoires :

Risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

· Le risque de TEV est augmenté chez les femmes qui utilisent uncontraceptif hormonal combiné (CHC) en comparaison aux femmes qui n’enutilisent pas. Les CHC contenant du lévonorgestrel, du norgestimate ou de lanoréthistérone sont associés au risque de TEV le plus faible. Le risque deTEV associé aux autres CHC, tels qu’ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN,peut être jusqu’à deux fois plus élevé. La décision d’utiliser toutautre CHC que ceux associés au risque de TEV le plus faible doit être priseuniquement après concertation avec la patiente afin de s’assurer qu’ellecomprend le risque de TEV associé à ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN,l’influence de ses facteurs de risque actuels sur ce risque et le fait que lerisque de TEV est maximal pendant la première année d’utilisation.

Certaines données indiquent également une augmentation du risque lors de lareprise d’un CHC après une interruption de 4 semaines ou plus.

· Parmi les femmes qui n’utilisent pas de CHC et qui ne sont pasenceintes, environ 2 sur 10 000 dévelop­peront une TEV sur une périoded’un an. Cependant, chez une femme donnée, le risque peut êtreconsidéra­blement plus élevé, selon les facteurs de risque qu’elle présente(voir ci-dessous).

· On estime que sur 10 000 femmes qui utilisent un CHC faiblement dosécontenant du lévonorgestrel, environ 61 développeront une TEV sur unepériode d’un an. Des résultats contradictoires ont été obtenus concernantle risque de TEV associé à l’étonogestrel/ éthinylestradiol en comparaisonaux CHC contenant du lévonorgestrel (avec des estimations du risque relatifallant d’une absence d’augmentation [RR = 0,96] à un risque pratiquementmul­tiplié par 2 [RR = 1,90]). Ceci correspond à environ 6 à 12 cas de TEVpar an pour 10 000 femmes utilisant un anneau contenant del’étonogestrel/ét­hinylestradiol.

· Dans les deux cas, le nombre de TEV par année est inférieur à celuiattendu pendant la grossesse ou en période post-partum.

· La TEV peut être fatale dans 1 à 2 % des cas.

De façon extrêmement rare, des cas de thrombose chez les utilisatrices deCHC ont été signalés dans d'autres vaisseaux sanguins (p. ex., les veines etartères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes).

Facteurs de risque de TEV

Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses chez lesutilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d’autres facteursde risque sont présents, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir letableau).

ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN est contre-indiqué chez les femmesprésentant de multiples facteurs de risque, qui les exposent à un risqueélevé de thrombose veineuse (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présenteplus d’un facteur de risque, il est possible que l’augmentation du risquesoit supérieure à la somme des risques associés à chaque facteur prisindividue­llement – dans ce cas, le risque global de TEV doit être pris encompte. Si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable, le CHC ne doitpas être prescrit (voir rubrique 4.3).

__________

Tableau : Facteurs de risque de TEV

[1] Point central de l’intervalle de 5–7 pour 10 000 années-femmes surla base d’un risque relatif, pour les CHC contenant du lévonorgestrel parrapport à la non-utilisation d’un CHC, d’environ 2,3 à 3,6

· Il n’existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par lesvarices et les thrombophlébites superficielles dans l’apparition ou laprogression d’une thrombose veineuse.

· L’augmentation du risque de thrombo-embolie pendant la grossesse, et enparticulier pendant les 6 semaines de la période puerpérale, doit être priseen compte (pour des informations concernant « Grossesse et allaitement », voirrubrique 4.6).

Symptômes de TEV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes de la thrombose veineuse profonde (TVP) peuvent inclure :

· gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied ou le long d’uneveine de la jambe ;

· douleur ou sensibilité dans une jambe pouvant n’être ressentie qu’enposition debout ou lors de la marche ;

· sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée dela jambe affectée.

Les symptômes de l’embolie pulmonaire (EP) peuvent inclure :

· apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’uneaccélération de la respiration ;

· toux soudaine pouvant être associée à une hémoptysie ;

· douleur thoracique aiguë ;

· étourdissements ou sensations vertigineuses sévères ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Certains de ces symptômes (p. ex., « essoufflement », « toux ») ne sontpas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signesd’événements plus fréquents ou moins sévères (p. ex., infectionsres­piratoires).

Les autres signes d’une occlusion vasculaire peuvent inclure : douleursoudaine, gonflement et coloration légèrement bleutée d’uneextrémité.

Si l’occlusion se produit dans l’œil, les symptômes peuvent débutersous la forme d’une vision trouble indolore pouvant évoluer vers une perte dela vision. Dans certains cas, la perte de la vision peut survenir presqueimmédi­atement.

Risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

Des études épidémiologiques ont montré une association entrel’utilisation de CHC et l’augmentation du risque de thrombo-embolieartérielle (infarctus du myocarde) ou d’accident cérébrovasculaire (p. ex.,accident ischémique transitoire, AVC). Les événements thrombo-emboliquesartériels peuvent être fatals.

Facteurs de risque de TEA

Le risque de complications thrombo-emboliques artérielles ou d’accidentcéré­brovasculaire chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence defacteurs de risque (voir le tableau). ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN estcontre-indiqué chez les femmes présentant un facteur de risque sévère ou demultiples facteurs de risque de TEA qui les exposent à un risque élevé dethrombose artérielle (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plusd’un facteur de risque, il est possible que l’augmentation du risque soitsupérieure à la somme des risques associés à chaque facteur prisindividue­llement – dans ce cas, le risque global doit être pris en compte.Si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable, le CHC ne doit pas êtreprescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : facteurs de risque de TEA

Symptômes de TEA

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes d’un accident cérébrovasculaire peuvent inclure :

· apparition soudaine d’un engourdissement ou d’une faiblesse du visage,d’un bras ou d’une jambe, en particulier d’un côté du corps ;

· apparition soudaine de difficultés à marcher, de sensationsver­tigineuses, d’une perte d’équilibre ou de coordination ;

· apparition soudaine d’une confusion, de difficultés à parler ou àcomprendre ;

· apparition soudaine de difficultés à voir d’un œil ou des deuxyeux ;

· céphalée soudaine, sévère ou prolongée, sans cause connue ;

· perte de conscience ou évanouissement avec ou sans crise convulsive.

Des symptômes temporaires suggèrent qu’il s’agit d’un accidentischémique transitoire (AIT).

Les symptômes de l’infarctus du myocarde (IM) peuvent inclure :

· douleur, gêne, pression, lourdeur, sensation d’oppression oud’encombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum ;

· sensation de gêne irradiant vers le dos, la mâchoire, la gorge, le bras,l’estomac ;

· sensation d’encombrement, d’indigestion ou de suffocation ;

· transpiration, nausées, vomissements ou sensations vertigineuses ;

· faiblesse, anxiété ou essoufflement extrêmes ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

En cas de TEV ou TEA suspectée ou confirmée, l’utilisation des CHC doitêtre interrompue. Un mode de contraception adéquat doit être initié enraison de la tératogénicité des traitements anticoagulants (coumarines).

2. Tumeurs :

· Des études épidémiologiques rapportent que l'utilisation à long termede contraceptifs oraux est un facteur de risque de développement du cancer ducol de l'utérus chez les femmes contaminées par le papillomavirushu­main (HPV).

Cependant, il persiste une controverse sur l'importance de cette conclusionen raison de la présence de facteurs de confusion (tels que les différencesdans le nombre de partenaires sexuels, ou l'utilisation de méthodescontra­ceptives mécaniques). Aucune donnée épidémiologique sur le risque decancer du col de l'utérus chez les utilisatrices­d’ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN n'est disponible (voir rubrique «Examen médical/Consul­tation »).

· Une méta-analyse portant sur 54 études épidémiologiques a rapportéqu'il existait un risque relatif légèrement plus élevé (RR = 1,24) dediagnostiquer un cancer du sein chez les femmes prenant régulièrement des COC.L'augmentation de ce risque disparaît progressivement dans les 10 ans quisuivent l'arrêt de l'utilisation de COC. Le cancer du sein étant rare chez lesfemmes de moins de 40 ans, l'augmentation des cancers du sein diagnostiquéschez les utilisatrices récentes et régulières de COC est faible par rapportau risque global de cancer du sein.

Les cas de cancers du sein diagnostiqués chez les utilisatrices au longcours tendent à être à un stade clinique moins avancé que ceux des patientesn'ayant jamais utilisé de COC.

L'augmentation du risque observée chez les utilisatrices de COC peut êtreliée à un diagnostic plus précoce du cancer du sein, aux effets biologiquesdes COC ou à l'association des deux.

· Dans de rares cas, des tumeurs hépatiques bénignes et plus rarementencore, des tumeurs hépatiques malignes ont été rapportées chez desutilisatrices de COC. Dans des cas isolés, ces tumeurs ont entraîné deshémorragies intra-abdominales menaçant le pronostic vital.

· En conséquence, en cas de douleur épigastrique sévère,d'hépa­tomégalie ou de signes d'hémorragie intra-abdominale chez des femmesutilisant ETONOGESTREL/ ETHINYLESTRADIOL MYLAN, une tumeur hépatique devraitêtre envisagée dans le diagnostic différentiel.

3. Augmentations de l’ALAT

Pendant des essais cliniques avec des patientes traitées pour des infectionspar le virus de l’hépatite C (VHC) avec des médicaments contenant del’ombitasvir/pa­ritaprévir/ri­tonavir et du dasabuvir avec ou sansribavirine, des augmentations des transaminases (ALAT) supérieures à 5 foisla limite supérieure de la normale (LSN) sont apparues significativement plusfréquemment chez les femmes utilisant des médicaments contenant del’éthinyles­tradiol, tels que des contraceptifs hormonaux combinés (CHC) Deplus, également chez des patients traités par glécaprévir/pi­brentasvir,des élévations des ALAT ont été observées chez les femmes utilisant desmédicaments contenant de l'éthinylestradiol, tels que les CHC (voir rubriques4.3 et 4­.5).

4. Autres affections :

· Les femmes ayant une hypertriglycé­ridémie ou des antécédentsfa­miliaux d’hypertrigly­céridémie peuvent présenter un risque plus élevéde pancréatite lors de l'utilisation de contraceptifs hormonaux.

· Des cas d'augmentation modérée de la pression artérielle ont étéobservés chez de nombreuses patientes utilisant des contraceptifs hormonaux ;les augmentations ayant des conséquences cliniques sont cependant rares.L’existence d’une relation certaine de cause à effet entre l'utilisationd'un contraceptif hormonal et une hypertension clinique n'a pas été établie.Néanmoins, si une hypertension prolongée et cliniquement significative­survient pendant l'utilisation d’ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN, laprudence impose alors au médecin de suspendre l'utilisation de l'anneau et detraiter l'hypertension. Dans certains cas, l'utilisation­d’ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN peut être reprise si des valeursnormales de pression artérielle sont obtenues sous traitementanti­hypertenseur.

· Les affections suivantes sont apparues ou se sont aggravées en cas degrossesse ou d'utilisation de contraceptifs hormonaux, mais leur imputabilitén'est pas certaine : ictère et/ou prurit en relation avec une cholestase,lithiase biliaire, porphyrie, lupus érythémateux disséminé, syndromeurémique et hémolytique, chorée de Sydenham, herpès gestationnel, perte del'audition liée à une otosclérose, angioœdème (héréditaire).

· Des troubles aigus ou chroniques de la fonction hépatique peuvent imposerl'arrêt de l'utilisation d’ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN jusqu'à lanormalisation des paramètres hépatiques. La réapparition d'un ictèrecholestatique et/ou d'un prurit lié à une cholestase après une premièreapparition au cours d'une grossesse ou lors d'une utilisation antérieure destéroïdes sexuels impose l'arrêt de l'utilisation de l'anneau.

· Chez les diabétiques utilisant une contraception hormonale, il n'existeaucun élément imposant une modification du schéma thérapeutique, même siles œstrogènes et les progestatifs peuvent avoir un effet sur la sensibilitépé­riphérique à l'insuline et sur la tolérance au glucose. Les femmesdiabétiques doivent néanmoins être attentivement suivies pendantl'utili­sation d’ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN, notamment pendant lespremiers mois d'utilisation.

· Une apparition ou une aggravation de la maladie de Crohn et de larectocolite hémorragique a été rapportée avec l'utilisation de contraceptifshor­monaux, mais la preuve d’un lien avec leur utilisation n’est pasconcluante.

· Un chloasma peut occasionnellement survenir, notamment chez les femmesayant des antécédents de chloasma gravidique. Les femmes ayant desprédispositions au chloasma doivent éviter de s'exposer au soleil ou auxultraviolets pendant l'utilisation­d’ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MY­LAN.

· Si une femme présente l'une des affections suivantes, il est possiblequ'elle ne parvienne pas à placer correctement ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL­MYLAN ou qu'elle perde l'anneau : prolapsus du col utérin, cystocèle et/ourectocèle, constipation sévère ou chronique.

Très rarement, il a été rapporté qu’ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL­MYLAN pouvait être inséré par inadvertance dans l’urètre et arriver dansla vessie. Par conséquent, un mauvais positionnement doit être évoqué dansun diagnostic différentiel face à des symptômes de cystite.

· Chez les femmes utilisant ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN, desvaginites peuvent occasionnellement survenir. Il n'existe aucun élémentindiquant que l'efficacité d’ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN estaffectée par le traitement de la vaginite ou que l'utilisation­d’ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN affecte le traitement de la vaginite(voir rubrique 4.5).

· Très rarement, il a été rapporté que l’anneau a pu adhérer à laparoi du vagin, nécessitant l’intervention d’un professionnel de santépour le retrait. Dans certains cas, lorsque le tissu s’était développé surl'anneau, le retrait a été réalisé en coupant l'anneau sans inciser le tissuvaginal le recouvrant.

· L’état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bienconnus liés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8).La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu decomportement suicidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes decontacter leur médecin en cas de changements d’humeur et de symptômesdépres­sifs, y compris peu de temps après le début du traitement.

Examen médical/Consul­tation :

Avant l’instauration ou la reprise d’un traitement parETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN, une recherche complète des antécédentsmédicaux (y compris les antécédents familiaux) doit être effectuée et laprésence d’une grossesse doit être exclue. La pression artérielle doitêtre mesurée et un examen physique doit être réalisé, en ayant àl’esprit les contre-indications (voir rubrique 4.3) et les mises en garde(voir rubrique 4.4). Il est important d’attirer l’attention des patientessur les informations relatives à la thrombose veineuse et artérielle, ycompris le risque associé à ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN comparé àcelui associé aux autres CHC, les symptômes de la TEV et de la TEA, lesfacteurs de risque connus et la conduite à tenir en cas de suspicion dethrombose.

Il doit également être indiqué aux patientes de lire attentivement lanotice et de suivre les conseils fournis. La fréquence et la nature des examensdoivent être définies sur la base des recommandations en vigueur et adaptéesà chaque patiente.

Les patientes doivent être averties que les contraceptifs hormonaux neprotègent pas contre l’infection par le VIH (SIDA) et les autres maladiessexue­llement transmissibles.

Diminution de l'efficacité :

L'efficacité d’ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN peut être réduiteen cas de mauvaise observance (rubrique 4.2) ou lors de l’utilisation detraitements médicamenteux concomitants qui diminuent la concentration­plasmatique d’éthinylestradiol et/ou d’étonogestrel (rubrique 4.5).

Anomalie du contrôle du cycle :

Pendant l'utilisation d’ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN, dessaignements irréguliers (spottings ou métrorragies) peuvent survenir. Si dessaignements irréguliers surviennent alors que les cycles antérieurs étaientréguliers et qu’ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN a été utiliséconformément aux instructions, des causes non hormonales devront êtrerecherchées et des mesures diagnostiques appropriées devront être prises pourexclure une affection maligne ou une grossesse.

Ces mesures peuvent inclure un curetage.

Chez certaines femmes, les hémorragies de privation peuvent ne pas survenirpendant l'intervalle sans anneau. Si ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN aété utilisé conformément aux instructions décrites à la rubrique 4.2, ilest peu probable que la femme soit enceinte. Néanmoins, siETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN n'a pas été utilisé conformément àces instructions avant la première absence de règles ou si les règles sontabsentes 2 fois de suite, une grossesse doit être exclue avant de poursuivrel'u­tilisation d’ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MY­LAN.

Exposition masculine à l'éthinylestradiol et à l'étonogestrel :

L'importance et l’effet pharmacologique possible de l'exposition despartenaires sexuels masculins à l'éthinylestradiol et à l'étonogestrel parabsorption par le pénis n'ont pas été étudiés.

Ruptures d'anneaux

De très rares cas de rupture d'anneau ont été rapportés durant leurutilisation (cf. rubrique 4.5). Une lésion vaginale associée à une rupture del’anneau a été rapportée. Il est conseillé à la femme de retirer l'anneaurompu et de réinsérer un nouvel anneau dès que possible. Une méthodecontra­ceptive mécanique complémentaire, comme le préservatif masculin, doitêtre utilisée simultanément pendant les 7 jours suivants. L'éventualitéd'une grossesse doit être évoquée et la femme doit contacter sonmédecin.

Expulsion

Des expulsions de l’anneau ont été rapportées avecETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN (par exemple, quand l’anneau n’a pasété correctement mis en place) lors du retrait d’un tampon, pendant lesrapports sexuels, ou en cas de constipation sévère ou chronique. Une expulsionprolongée de l’anneau peut entraîner un échec contraceptif et / ou dessaignements irréguliers. En conséquence, pour assurer l’efficacité, il fautconseiller à la femme de vérifier régulièrement la présenced’ETO­NOGESTREL/ETHI­NYLESTRADIOL MYLAN (par exemple, avant et après lesrapports sexuels).

Si ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN est accidentellement expulsé etresté en dehors du vagin pendant moins de 3 heures, l’efficacitécon­traceptive n’est pas réduite. La femme doit rincer l’anneau à l’eaufroide ou tiède (mais pas chaude) et le réinsérer dès que possible, au plustard dans les 3 heures.

Si ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN est resté en dehors du vaginpendant plus de 3 heures, ou suspecté être resté hors du vagin plus de3 heures, l’efficacité contraceptive peut être réduite. Dans ce cas, lesinstructions de la rubrique 4.2 « Que faire si l’anneau est temporairementresté en dehors du vagin » doivent être suivies.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Note : les informations concernant les médicaments prescrits en associationdoivent être consultées afin d’identifier les interactions éventuelles.

Effets d’autres médicaments surETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MY­LAN

Des interactions peuvent se produire avec les médicaments et les produits àbase de plantes inducteurs des enzymes microsomales, ce qui peut conduire à uneaugmentation de la clairance des hormones sexuelles et peut entraîner dessaignements irréguliers et/ou des échecs contraceptifs.

Conduite à tenir

L’induction enzymatique peut être observée après seulement quelquesjours de traitement. L’induction enzymatique maximale est généralementob­servée en quelques semaines. Après l'arrêt du traitement, l’inductionen­zymatique peut perdurer pendant environ 4 semaines.

Traitement à court terme

Les femmes traitées par des médicaments ou des produits à base de plantesqui sont des inducteurs enzymatiques doivent temporairement utiliser uneméthode contraceptive barrière ou une autre méthode de contraception en plusd’ETONOGES­TREL/ETHINYLES­TRADIOL MYLAN. Note :ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN ne doit pas être utilisé avec undiaphragme, une cape cervicale ou un préservatif féminin. La méthodebarrière doit être utilisée pendant toute la durée du traitement concomitantet jusqu’à 28 jours après son arrêt. Si l'administration du médicamentcon­comitant va au-delà des 3 semaines du cycle avec l’anneau, l’anneausuivant devra être inséré immédiatement, sans respecter l'intervalleha­bituel sans anneau.

Traitement à long terme

Chez les femmes sous traitement à long terme par des substances activesinductrices des enzymes hépatiques, une autre méthode contraceptive fiable,non hormonale, doit être recommandée.

Les interactions suivantes ont été rapportées dans la littérature.

Substances augmentant la clairance des contraceptifs hormonaux combinés

Des interactions peuvent se produire avec des médicaments ou des produits àbase de plantes inducteurs enzymatiques microsomaux, en particulier les enzymesdu cytochrome P450 (CYP), ce qui peut entraîner une augmentation de laclairance, réduisant les concentrations plasmatiques des hormones sexuelles etpouvant diminuer l’efficacité des contraceptifs hormonaux combinés, ycompris ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN. Ces produits incluent :phénytoïne, phénobarbital, primidone, bosentan, carbamazépine, rifampicine,et potentiellement aussi oxcarbazépine, topiramate, felbamate, griséofulvine,cer­tains inhibiteurs de la protéase du VIH (p. ex., ritonavir) et lesinhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (p. ex.,éfavirenz), ainsi que les produits contenant du millepertuis.

Substances ayant des effets variables sur la clairance des contraceptifshor­monaux combinés

Lors de l’administration concomitante avec des contraceptifs hormonaux, denombreuses associations d’inhibiteurs de la protéase du VIH (p. ex.,nelfinavir) et d’inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse(p. ex., névirapine), et/ou des associations avec des médicaments contre levirus de l'hépatite C (VHC) (p. ex., bocéprévir, télaprévir), peuventaugmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques des progestatifs, ycompris l’étonogestrel, ou de l’œstrogène. Dans certains cas, l'impact deces modifications peut être cliniquement significatif.

Substances diminuant la clairance des contraceptifs hormonaux combinés

La pertinence clinique des interactions potentielles avec les inhibiteursen­zymatiques reste inconnue. L’administration concomitante d’inhibiteurspu­issants du CYP3A4 (par exemple, kétoconazole, itraconazole, clarithromycine)ou modérés (par exemple, fluconazole, diltiazem, érythromycine) peutaugmenter les concentrations sériques des œstrogènes ou des progestatifs, ycompris l’étonogestrel.

Des cas de ruptures d’anneaux ont été rapportés lors de l’utilisation­concomitante de préparations intra-vaginales, dont des antimycosiques, desantibiotiques et des lubrifiants (voir rubrique 4.4, « Ruptures d’anneaux»). D'après les données pharmacocinétiques, il est peu probable que lesantimycosiques administrés par voie vaginale ainsi que les spermicidesaf­fectent l'efficacité contraceptive et la sécurité d'emploid’ETO­NOGESTREL/ETHI­NYLESTRADIOL MY­LAN.

Les contraceptifs hormonaux peuvent interférer avec le métabolismed’autres médicaments. En conséquence, les concentrations plasmatiques ettissulaires peuvent augmenter (p. ex., ciclosporine) ou diminuer (p. ex.,lamotrigine).

Interactions pharmacodynamiques

L’utilisation concomitante avec des médicaments contenant del’ombitasvir/pa­ritaprévir/ri­tonavir et du dasabuvir, avec ou sansribavirine ou l’association glécaprévir / pibrentasvir, peut augmenter lerisque d’augmentation de l’ALAT (voir rubriques 4.3 et 4.4).

En conséquence, les utilisatrices d’ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLANdoivent passer à une méthode alternative de contraception (p. ex., unecontraception uniquement progestative ou méthodes non hormonales) avant decommencer le traitement avec ce schéma médicamenteux combiné.ETONO­GESTREL/ETHINY­LESTRADIOL MYLAN peut être repris 2 semaines après lafin du traitement avec ce schéma médicamenteux combiné.

Analyses biologiques

L'utilisation de stéroïdes contraceptifs peut influencer les résultats decertains paramètres biologiques dont les paramètres biochimiques hépatiques,thy­roïdiens, surrénaliens et rénaux, les taux sériques de protéines detransport (par exemple, la « corticosteroid binding globulin » [globuline deliaison de corticostéroïde] et la « sex hormone binding globulin »[globuline de liaison à une hormone sexuelle]), les fractionslipi­diques/lipopro­téiniques, les paramètres du métabolisme des hydrates decarbone et les paramètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Lesmodifications restent en général dans les valeurs normales.

Interactions avec les tampons

Les données pharmacocinétiques montrent que l'utilisation de tampons n'aaucun effet sur l'absorption systémique des hormones libérées parETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN. Dans de rares cas,ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN peut être expulsé lors du retrait dutampon (voir « Que faire si l'anneau est temporairement resté en dehors duvagin »).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN n'est pas indiqué pendant lagrossesse. Si une grossesse survient lors de l'utilisation­d’ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN, l'anneau devra être retiré. Delarges études épidémiologiques n’ont pas montré d’augmentation du risquede malformation chez les enfants nés de femmes ayant utilisé des COC avant lagrossesse, ni d'effet tératogène chez les femmes ayant utilisé des COC parmégarde au début de la grossesse.

Une étude clinique chez un nombre restreint de femmes a montré que, malgrél’adminis­tration intravaginale, les concentrations intra-utérines destéroïdes contraceptifs avec anneau contenant del’étonogestrel/ét­hinylestradiol sont comparables aux concentration­sobservées chez les utilisatrices de COC (voir rubrique 5.2). L'expériencecli­nique des conséquences des grossesses exposées à un anneau contenant del’étonogestrel/ét­hinylestradiol n'est pas connue.

L’augmentation du risque de TEV en période post-partum doit être prise encompte lors de la reprise d’ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN (voirrubriques 4.2 et 4.4).

Les œstrogènes peuvent influencer la lactation en diminuant la quantité dulait maternel et en modifiant sa composition. Par conséquent, l'utilisation­d’ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN n'est pas recommandée tant que lamère qui allaite n’a pas complètement sevré son enfant.. De faiblesquantités de stéroïdes contraceptifs et/ou de leurs métabolites peuventpasser dans le lait mais il n'existe aucun élément indiquant un effet néfastesur la santé des nourrissons.

ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN est indiqué pour prévenir lesgrossesses. Si la femme veut arrêter ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN pourdébuter une grossesse, il lui est conseillé d’attendre d’avoir eu un cyclenaturel avant d’essayer de concevoir car cela facilitera le calcul de la datede la naissance.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Compte tenu du profil pharmacodynamique d’ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL­MYLAN, l'effet sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines est négligeable, voire nul.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les étudescliniques avec l’étonogestrel/ét­hinylestradiol ont été des céphalées,des infections vaginales et des pertes vaginales, chaque effet ayant étérapporté par 5 à 6 % des femmes.

Description de certains effets indésirables particuliers

Une augmentation du risque d'événement thrombotique et thrombo-emboliqueartériel et veineux, incluant l’infarctus du myocarde, l’AVC, les accidentsisché­miques transitoires, la thrombose veineuse et l’embolie pulmonaire, aété observée chez les femmes utilisant des CHC ; ceci est abordé plus endétail à la rubrique 4.4.

D’autres effets indésirables ont également été rapportés chez lesfemmes utilisant des CHC : ils sont abordés plus en détail enrubrique 4.4.

Les événements indésirables ayant été rapportés avec l’anneaucontenant de l’étonogestrel/ éthinylestradiol dans les essais cliniques, lesétudes observationnelles ou depuis la commercialisation sont listés dans letableau ci-dessous. Les termes MedDRA les plus appropriés pour décrire un typed'effet indésirable ont été retenus.

Tous les événements indésirables sont listés par classes de systèmesd’organes et par fréquences ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent(≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

1 Les données sont issues de l’expérience post-marketing.

Des tumeurs hormono-dépendantes (par exemple, tumeurs hépatiques, cancer dusein) ont été rapportées lors de l’utilisation de contraceptifs hormonauxcombinés. Pour plus d’informations, voir rubrique 4.4.

Très rarement, une rupture de l'anneau a été rapportée lors del’utilisation de ETONOGESTREL/ ETHINYLESTRADIOL MYLAN (voir rubriques4.4 et 4­.5).

Interactions

Des métrorragies et/ou un échec de la contraception peuvent être lerésultat d’interactions entre d’autres médicaments (inducteursen­zymatiques) et les contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.5).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun effet indésirable grave n'a été observé suite à un surdosage avecles contraceptifs hormonaux. Les symptômes pouvant apparaître dans ce cas sont: nausées, vomissements et, chez les jeunes filles, légers saignementsva­ginaux. Il n'existe aucun antidote ; le traitement doit êtresymptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : autres produits gynécologiques,con­traceptifs intravaginaux, anneau vaginal contenant un progestatif et unœstrogène, code ATC : G02BB01.

ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN contient de l'étonogestrel et del'éthinyles­tradiol. L'étonogestrel est un progestatif dérivé de la19-nortestostérone ; il se lie avec une grande affinité aux récepteurs de laprogestérone au niveau des organes cibles. L'éthinylestradiol est unœstrogène largement utilisé dans les contraceptifs. L'effet contraceptif del’anneau vaginal contenant l’association étonogestrel/ét­hinylestradiol­repose sur divers mécanismes, le plus important étant l'inhibition del'ovulation.

Des essais cliniques ont été réalisés à travers le monde (États-Unis,Europe et Brésil) chez des femmes entre 18 et 40 ans. L’efficacitécon­traceptive semble au moins comparable à l’efficacité connue descontraceptifs oraux combinés. Le tableau suivant montre les indices de Pearl(nombre de grossesses pour 100 années-femme) retrouvés dans les étudescliniques avec l’anneau contenant l’associationé­tonogestrel/ét­hinylestradiol.

1 Intention de traiter

2 Per protocole

Le risque de cancer de l'endomètre et des ovaires est diminué avecl'utilisation de COC fortement dosés (0,05 mg d'éthinylestra­diol). Il resteà déterminer si cela s'applique aussi à des contraceptifs faiblement doséscomme l’anneau contenant l’associationé­tonogestrel/ét­hinylestradiol.

Une vaste étude comparative avec un contraceptif oral contenant150 microgrammes de lévonorgestrel/30 microgrammes d'éthinylestradiol (n =512 vs n = 518) évaluant le profil des saignements vaginaux sur 13 cycles amontré une faible incidence des spottings ou des saignements irréguliers chezles utilisatrices de l’anneau contenant l’associationé­tonogestrel/ét­hinylestradiol (2,0 – 6,4 %). De plus, les hémorragiesde privation sont survenues exclusivement pendant l'intervalle sans anneau chezla plupart des utilisatrices (58,8 – 72,8 %).

Les effets de l’anneau contenant l’associationé­tonogestrel/ét­hinylestradiol (n = 76) sur la densité minérale osseuse(DMO) ont été étudiés chez la femme en comparaison à un dispositifintra-utérin non hormonal (DIU) (n = 31) sur une période de 2 ans. Aucuneffet indésirable sur la masse osseuse n'a été observé.

La sécurité et l’efficacité de l’anneau contenant l’associationé­tonogestrel/ét­hinylestradiol n’ont pas été étudiées chez lesadolescentes de moins de 18 ans.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

ÉTONOGESTREL

L'absorption au niveau de la muqueuse vaginale de l'étonogestrel libérépar l’anneau vaginal contenant l’associationÉ­tonogestrel/Ét­hinylestradiol est rapide. Des concentrations sériquesmaximales d'étonogestrel d'environ 1 700 pg/ml sont atteintes environ unesemaine après l'insertion. Les concentrations sériques présentent delégères fluctuations et diminuent lentement jusqu'à environ 1 600 pg/mlaprès 1 semaine, 1 500 pg/ml après 2 semaines et 1 400 pg/ml après3 semaines d’utilisation. La biodisponibilité absolue est d'environ 100 %,ce qui est supérieur à celle observée après administration parvoie orale.

Les taux cervicaux et intra-utérins d’étonogestrel ont été mesuréschez un nombre restreint de femmes utilisant l’anneau contenantl’as­sociation étonogestrel/ét­hinylestradiol ou un contraceptif oralcontenant 0,150 mg de désogestrel et 0,020 mg d’éthinylestradiol. Les tauxobservés étaient comparables.

L'étonogestrel est lié à l'albumine sérique et à la « Sex HormoneBinding Globulin » (SHBG). Le volume de distribution apparent del'étonogestrel est de 2,3 l/kg.

L'étonogestrel est métabolisé par les voies connues du métabolisme desstéroïdes. La clairance sérique apparente est d'environ 3,5 l/heure. Aucuneinteraction directe n'a été constatée avec l'éthinylestradiol administré demanière concomitante.

Les concentrations sériques d'étonogestrel diminuent en deux phases. Laphase d'élimination terminale se caractérise par une demi-vie d'environ29 heures. L'étonogestrel et ses métabolites sont éliminés par voieurinaire et par voie biliaire avec un ratio de 1,7/1. La demi-vie d'éliminationdes métabolites est d'environ 6 jours.

ÉTHINYLESTRADIOL

L'absorption au niveau de la muqueuse vaginale de l'éthinylestra­diollibéré par l’anneau contenant l’associationé­tonogestrel/ét­hinylestradiol est rapide. Des concentrations sériquesmaximales d'environ 35 pg/ml sont atteintes 3 jours après l'insertion etdiminuent jusqu'à 19 pg/ml après 1 semaine, 18 pg/ml après 2 semaines et18 pg/ml après 3 semaines d’utilisation. L’exposition systémiquemensuelle à l’éthinylestradiol (AUC0-ω) avec l’anneau contenantl’as­sociation étonogestrel/ét­hinylestradiol est de 10,9 ng.h/ml. Labiodisponibilité absolue est d'environ 56 %, ce qui est comparable àl'administration de l'éthinylestradiol par voie orale. Les taux cervicaux etintra-utérins d’éthinylestradiol ont été mesurés chez un nombre restreintde femmes utilisant l’anneau contenant l’associationé­tonogestrel/ét­hinylestradiol ou un contraceptif oral contenant 0,150 mg dedésogestrel et 0,020 mg d’éthinylestradiol. Les taux observés étaientcomparables.

L'éthinylestradiol est fortement lié à l'albumine sérique, mais demanière non spécifique. Le volume de distribution apparent est d'environ15 l/kg.

L'éthinylestradiol est principalement métabolisé par hydroxylationa­romatique mais il existe une grande variété de métabolites hydroxylés etméthylés. Ceux-ci sont présents sous forme de métabolites libres et sousforme sulfo ou glucuronoconjugués. La clairance apparente est de 35 l/henviron.

Les concentrations sériques d'éthinylestradiol diminuent en deux phases. Laphase d'élimination terminale se caractérise par une variation individuelleim­portante de la demi-vie, aboutissant à une médiane de demi-vie d'environ34 heures. L'éthinylestradiol sous forme inchangée n'est pas éliminé ; lesmétabolites de l'éthinylestradiol sont éliminés par voie urinaire et parvoie biliaire avec un ratio de 1,3/1. La demi-vie d'élimination desmétabolites est d'environ 1,5 jour.

Population pédiatrique :

La pharmacocinétique de l’anneau contenant l’associationé­tonogestrel/ét­hinylestradiol n’a pas été étudiée chez lesadolescentes menstruées en bonne santé de moins de 18 ans.

Effet d’une dysfonction rénale :

Aucune étude n’a été réalisée pour évaluer l’effet d’unedysfonction rénale sur la pharmacocinétique de l’anneau vaginal contenantl’as­sociation étonogestrel/ét­hinylestradiol.

Insuffisance hépatique :

Aucune étude n’a été réalisée pour évaluer l’effet des maladieshépatiques sur la pharmacocinétique de l’anneau contenant l’associationé­tonogestrel/ét­hinylestradiol. Cependant, les hormones stéroïdes peuventêtre mal métabolisées chez les femmes souffrant d’une dysfonctionhé­patique.

Groupes ethniques :

Aucune étude formalisée n’a été réalisée pour étudier lapharmacocinétique dans les groupes ethniques.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques avec l'éthinylestradiol et l'étonogestrel issuesdes études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie enadministration répétée, génotoxicité, cancérogenèse et reprotoxicité,n’ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Evaluation du risque environnemental

Des études d'évaluation du risque environnemental ont montré que le17α-éthinylestradiol et l’étonogestrel peuvent présenter un risque pourles organismes vivant dans les eaux de surface (voir rubrique 6.6).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle (28 % d'acétate devinyle), polyuréthane.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation concernant la température. A conserver dans l'emballaged'o­rigine, à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Chaque sachet contient un ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN120 microgrammes/15 microgrammes/24 heures, système de diffusion vaginal. Lesachet est en PET/ Aluminium/LDPE. Ce sachet bloque la lumière et l'humidité.Le sachet est emballé dans un étui imprimé avec la notice et des autocollantspour le calendrier de la femme pour l’aider à se rappeler quand insérer etretirer l'anneau. Chaque boîte contient 1, 3 ou 6 anneaux.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Voir rubrique 4.2.

ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN doit être inséré au moins un moisavant la date de péremption, indiquée sur la boîte après EXP. La date depéremption correspond au dernier jour de ce mois.

Ce médicament peut présenter un risque pour l'environnement. Aprèsretrait, ETONOGESTREL/ ETHINYLESTRADIOL MYLAN doit être placé dans le sachetet correctement fermé. Le sachet fermé doit être éliminé avec les orduresménagères habituelles ou doit être ramené à la pharmacie pour unedestruction correcte conformément aux exigences locales.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur. ETONOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL MYLAN ne doitpas être jeté dans les toilettes ni placé dans les systèmes d'éliminationdes déchets liquides.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 189 4 8 : 1 anneau en sachet (PET/Aluminium/PEB­D). Boîtede 1.

· 34009 301 189 6 2 : 1 anneau en sachet (PET/Aluminium/PEB­D). Boîtede 3.

· 34009 550 438 8 1 : 1 anneau en sachet (PET/Aluminium/PEB­D). Boîtede 6.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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