ETOPOPHOS 100 mg, lyophilisat pour usage parentéral - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ETOPOPHOS 100 mg, lyophilisat pour usage parentéral

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Phosphated'éto­poside.......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..113,60 mg

Quantité correspondant àétoposide...­.............­.............­.............­.............­.............­.............100,00 mg

Pour un flacon

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable pour perfusion

Poudre blanche à blanc cassé

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Cancer testiculaire

ETOPOPHOS est indiqué en association à d’autres agents de chimiothérapi­eautorisés dans le traitement du cancer testiculaire primaire, récidivant ouréfractaire, chez l’adulte.

Cancer du poumon à petites cellules

ETOPOPHOS est indiqué en association à d’autres agents de chimiothérapi­eautorisés dans le traitement du cancer du poumon à petites cellules, chezl’adulte.

Lymphome de Hodgkin

ETOPOPHOS est indiqué en association à d’autres agents de chimiothérapi­eautorisés dans le traitement du lymphome de Hodgkin chez l’adulte et lesenfants.

Lymphome non-hodgkinien

ETOPOPHOS est indiqué en association à d’autres agents de chimiothérapi­eautorisés dans le traitement du lymphome non-hodgkinien chez l’adulte et lesenfants.

Leucémie aiguë myéloïde

ETOPOPHOS est indiqué en association à d’autres agents de chimiothérapi­eautorisés dans le traitement de la leucémie aiguë myéloïde chez l’adulteet les enfants.

Néoplasies trophoblastiques gestationnelles

ETOPOPHOS est indiqué en traitement de première et de seconde intentions enassociation à d’autres agents de chimiothérapie autorisés pour lesnéoplasies trophoblastiques gestationnelles à haut risque chez l’adulte.

Cancer de l’ovaire

ETOPOPHOS est indiqué en association à d’autres agents de chimiothérapi­eautorisés dans le traitement du cancer non épithélial de l’ovaire, chezl’adulte.

ETOPOPHOS est indiqué dans le traitement du cancer épithélial del’ovaire résistant/réfrac­taire au platine, chez l’adulte.

4.2. Posologie et mode d'administration

ETOPOPHOS doit être administré uniquement sous la supervision d’unmédecin qualifié et expérimenté dans l’utilisation des produits médicauxantiné­oplasiques (voir rubrique 4.4).

La dose recommandée d’ETOPOPHOS chez l’adulte est de 50 à100 mg/m2/jour (équivalent étoposide) aux jours 1 à 5 ou de 100 à120 mg/m2 aux jours 1, 3 et 5 toutes les 3 à 4 semaines, en association àd’autres médicaments indiqués dans la maladie à traiter. La posologie doitêtre modifiée pour tenir compte des effets myélosuppresseurs des autresmédicaments de l’association ou des effets des radiothérapies ouchimiothérapies antérieures (voir rubrique 4.4), qui peuvent avoir compromisles réserves médullaires. Au-delà de la dose initiale, les doses doiventêtre ajustées si la numération des neutrophiles est inférieure à500 cellules/mm3 pendant plus de 5 jours. En outre, la dose doit êtreajustée en cas d’apparition de fièvre, d’infection, ou en présenced’une numération thrombocytaire inférieure à 25 000 cellules/mm3, quin’est pas due à la maladie. Les doses de suivi doivent être ajustées en casde toxicités de grade 3 ou 4 ou si la clairance rénale de la créatinine estinférieure à 50 ml/min. En présence d’une clairance de la créatininebasse, de 15 à 50 ml/min, une diminution de la dose de 25 % estrecommandée.

Précautions d’administration: Comme tous les agents potentiellemen­ttoxiques, il convient d’être prudent lors de la manipulation et de lapréparation de la solution d’ETOPOPHOS. Des réactions cutanées associéesà l’exposition accidentelle à ETOPOPHOS peuvent survenir. Le port de gantsest recommandé. Si la solution d’ETOPOPHOS entre en contact avec la peau oules muqueuses, laver immédiatement la peau à l’eau et au savon et rincer lamuqueuse à l’eau claire (voir rubrique 6.6).

Population âgée

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés(> 65 ans), autre que la restriction concernant la fonction rénale (voirrubrique 5.2).

Population pédiatrique

Lymphome de Hodgkin ; Lymphome non-hodgkinien ; Leucémie aiguëmyéloïde :

ETOPOPHOS a été utilisé chez les patients pédiatriques à des dosesallant de 75 à 150 mg/m2/j (équivalent étoposide) pendant 2 à 5 jours enassociation avec d’autres agents antinéoplasiques (voir rubrique 4.1).Consulter les protocoles et recommandations actuels spécialisés pourdéterminer le schéma thérapeutique adéquat.

Cancer de l’ovaire ; cancer du poumon à petites cellules ; néoplasiestrop­hoblastiques gestationnelles ; cancer testiculaire :

La sécurité et l’efficacité d’ETOPOPHOS chez les enfants de moins de18 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sontdécrites à la rubrique 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie nepeut être donnée.

Insuffisance rénale

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, la modification suivantede la dose initiale doit être envisagée en fonction de la clairance de lacréatinine mesurée.

Chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à15 ml/min et sous dialyse, il est probable qu’une réduction posologiquesup­plémentaire soit nécessaire car la clairance de l’étoposide estdavantage réduite chez ces patients (voir rubrique 4.4). Les doses ultérieureschez les patients en insuffisance rénale modérée à sévère doivent êtrebasées sur la tolérance du patient et l’effet clinique (voir rubrique 4.4).L’étoposide et ses métabolites n’étant pas dialysables, le médicamentpeut être administré avant et après l’hémodialyse (voirrubrique 4.9).

Perfusion

Le phosphate d’étoposide est administré par perfusion intraveineuse lente(généralement sur une période de 30 à 60 minutes) (voirrubrique 4.4).

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution dumédicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

L’utilisation concomitante du vaccin contre la fièvre jaune ou d’autresvaccins vivants est contre-indiquée chez les patients immunodéprimés (voirrubrique 4.5).

Allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

ETOPOPHOS doit être administré uniquement sous la supervision d’unmédecin qualifié et expérimenté dans l’utilisation des produits médicauxantiné­oplasiques. Dans tous les cas où ETOPOPHOS est envisagé pour lachimiothérapie, le médecin doit évaluer la nécessité et l’utilité dumédicament par rapport au risque de réactions indésirables. La plupart desréactions indésirables sont réversibles, si elles sont décelées assez tôt.En cas de réaction sévère, la posologie du médicament doit être réduite oul’administration arrêtée et des mesures correctives appropriées doiventêtre prises, selon le jugement clinique du médecin. La reprise du traitementpar ETOPOPHOS doit se faire avec précaution, en tenant compte de manièreréaliste des besoins thérapeutiques d’une part et des risques de toxicitérécurrente d’autre part.

Myélosuppression

La myélosuppression qui est dose-limitante est la toxicité la plussignificative associée au traitement par ETOPOPHOS. Une myélosuppressi­onfatale a été rapportée à la suite de l’administration de phosphated’éto­poside. Les patients traités par ETOPOPHOS devront faire l’objetd’une surveillance étroite et fréquente à ce sujet pendant et après letraitement. Il y aura donc lieu de vérifier les paramètres hématologiques­suivants au début du traitement et avant chaque nouvelle dose d’ETOPOPHOS:nu­mération plaquettaire, taux d’hémoglobine, numération différentielle­leucocytaire. Si une radiothérapie ou une chimiothérapie ont étéadministrées avant le début du traitement par étoposide, un intervalleadéquat doit être respecté avant le début du traitement afin de permettre lerétablissement des réserves médullaires. ETOPOPHOS ne doit pas êtreadministré si la numération des neutrophiles est inférieure à1 500 cellules/mm3 ou si la numération plaquettaire est inférieure à100 000 cellu­les/mm3, sauf si cela est dû au cancer. Ajuster les dosesultérieures par rapport à la dose initiale si le nombre de neutrophilesdevient inférieur à 500 cellules/mm3 pendant plus de 5 jours ou est associéà une fièvre ou à une infection, si le nombre de plaquettes sanguines devientinférieur à 25 000 cellules/mm3, si une toxicité de grade 3 ou 4 sedéveloppe ou si la clairance rénale est inférieure à 50 ml/min.

Une myélosuppression sévère peut entraîner une infection ou unehémorragie. Les infections bactériennes doivent être jugulées avantl’instauration du traitement par ETOPOPHOS.

Leucémie secondaire

La survenue d’une leucémie aiguë, pouvant s’accompagner ou non d’unsyndrome myélodysplasique, a été décrite chez des patients ayant ététraités par des chimiothérapies à base d’étoposide. Le risque cumulé etles possibles facteurs de prédisposition à une leucémie secondaire sontinconnus. Le rôle de la fréquence d’administration et celui des dosescumulées d’étoposide a été évoqué, mais sans que cela soit clairementétabli.

Une anomalie du chromosome 11q23 a été observée dans certains cas deleucémie secondaire chez des patients ayant pris des épipodophyllo­toxines.Cette anomalie a également été observée chez des patients ayant développéune leucémie secondaire après un traitement par des chimiothérapies necontenant pas d’épipodophyllo­toxines, ainsi que chez des patients ayant uneleucémie de novo. Une autre caractéristique des leucémies secondaires chezdes patients ayant reçu des épipodophyllo­toxines est leur courte période delatence, le temps moyen de développement de la leucémie étant d’environ32 mois.

Hypersensibilité

Le médecin sera vigilant en ce qui concerne l’apparition possible deréactions anaphylactiques à ETOPOPHOS, pouvant se manifester par des frissons,une pyrexie, une tachycardie, un bronchospasme, une dyspnée et une hypotension,parfois fatals. Le traitement sera symptomatique.

Il y a lieu d’interrompre immédiatement le traitement par ETOPOPHOS etd’administrer des agents vasopresseurs, des corticoïdes, desantihistami­niques ou des solutés de remplissage, à la discrétion dumédecin.

Hypotension

ETOPOPHOS doit être administré uniquement par perfusion intraveineuse lente(généralement d’une durée de 30 à 60 minutes) car l’hypotension aété signalée comme étant un effet secondaire possible de l’injectionin­traveineuse trop rapide.

Réaction au site d’injection

Des réactions peuvent survenir au site d’injection pendantl’admi­nistration d’ETOPOPHOS. En raison du risque d’extravasation, il estrecommandé de surveiller étroitement le site de perfusion afin de prévenirune possible infiltration pendant l’administration du médicament.

Sérumalbumine basse

Une sérumalbumine basse est associée à une exposition accrue àl’étoposide. En conséquence, les patients présentant une sérumalbuminebasse peuvent avoir un risque accru de développer des toxicités liées àl’étoposide.

Insuffisance rénale

Chez les patients insuffisants rénaux modérés (ClCr : 15 à 50 ml/min)à sévère (ClCr < 15 ml/min) sous hémodialyse, l’étoposide doit êtreadministré à une dose réduite (voir rubrique 4.2). Les paramètreshéma­tologiques doivent être mesurés et des ajustements posologiquesen­visagés pour les cycles suivants en fonction des toxicités hématologiqueset de l’effet clinique chez les patients en insuffisance rénale modérée àsévère.

Insuffisance rénale aiguë

Des cas d’'insuffisance rénale aiguë réversible ont été rapportéslorsque ETOPOPHOS à haute dose (2220 mg/m2 ou 60 mg/kg) et l’irradiationtotale du corps ont été utilisés dans le cadre d'une greffe de cellulessouches hématopoïétiques, surtout chez les enfants. La fonction rénale doitêtre évaluée avant et après l’administration d’ETOPOPHOS jusqu’à larécupération complète de la fonction rénale (voir rubrique 4.8).

Insuffisance hépatique

La fonction hépatique doit être régulièrement contrôlée chez lespatients insuffisants hépatiques en raison du risque d’accumulation.

Syndrome de lyse tumorale

Des cas de syndrome de lyse tumorale, dont certains fatals, ont étérapportés après l’utilisation d’étoposide en association à d’autresmédicaments de chimiothérapie. Une surveillance étroite des patients doitêtre mise en place afin de déceler suffisamment tôt les signes possibles desyndrome de lyse tumorale, en particulier chez les patients ayant des facteursde risque tels que tumeur volumineuse réceptive au traitement et insuffisancerénale. Des mesures préventives adéquates doivent également êtreenvisagées chez les patients présentant un risque de complication dutraitement.

Potentiel mutagène

En raison du potentiel mutagène de l’étoposide, une contraceptionef­ficace est nécessaire, tant chez les hommes que chez les femmes, pendant letraitement et jusqu’à 6 mois après l’arrêt du traitement. Uneconsultation génétique est recommandée si le/la patient(e) souhaite avoir desenfants après la fin du traitement. Étant donné que l’étoposide peutdiminuer la fertilité masculine, une conservation de sperme peut êtreenvisagée en vue d’une paternité ultérieure (voir rubrique 4.6).

Ce médicament contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon de100 mg, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Effets d’autres médicaments sur la pharmacocinétique du phosphated’éto­poside

La cyclosporine à dose élevée, donnant des concentrations plasmatiquessu­périeures à 2000 ng/ml, a entraîné, lorsqu’elle était associée àl’étoposide oral, une augmentation de l’exposition (AUC) à l’étoposidede 80 % par rapport à l’administration d’étoposide seul, avec unediminution de 38 % de sa clairance corporelle totale.

Un traitement concomitant par cisplatine est associé à une réduction de laclairance corporelle totale de l’étoposide.

Un traitement concomitant par phénytoïne est associé à une augmentationde la clairance de l’étoposide et à une réduction de son efficacité, etd’autres antiépileptiques inducteurs enzymatiques peuvent être associés àune augmentation de la clairance d’ETOPOPHOS et, par conséquent, à unediminution de son efficacité.

In vivo, le phosphate d’étoposide étant converti en étoposide parphosphorylation, il convient d’être prudent lors de l’administration duphosphate d’étoposide avec d’autres médicaments que l’on sait être desinhibiteurs de l’activité phosphatase car une telle association pourraitdiminuer l’efficacité du phosphate d’étoposide.

In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est de 97 %. Laphénylbutazone, le salicylate de sodium et l’acide acétylsalicyli­que(aspirine) peuvent déplacer l’étoposide de ses sites de liaison auxprotéines plasmatiques.

Effets du phosphate d’étoposide sur la pharmacocinétique d’autresmédicaments

L’administration conjointe d’antiépileptiques et d’ETOPOPHOS peutdiminuer le contrôle des crises, en raison d’interactions pharmacocinéti­quesentre les médicaments.

Un traitement concomitant par warfarine peut donner lieu à une élévationde l’INR (ratio international normalisé). Il est recommandé de surveillerétro­itement l’INR.

Interactions pharmacocinétiques

Il existe un risque accru de maladie vaccinale systémique fatale en casd’utilisation du vaccin de la fièvre jaune. L’utilisation de vaccinsvivants est contre-indiquée chez les patients immunodéprimés (voirrubrique 4.3).

On peut s’attendre à ce que l’utilisation antérieure ou concomitanted’au­tres médicaments ayant des effets myélosuppresseurs similaires à ceuxde l’étoposide/de l’étoposide phosphate induise des effets additifs ousynergiques (voir rubrique 4.4).

Une résistance croisée a été rapportée entre les anthracyclines etl’étoposide au cours d’études précliniques.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes etles femmes

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des moyens de contraceptionap­propriés pour éviter toute grossesse pendant le traitement par étoposide.L’é­toposide s’est avéré tératogène chez la souris et le rat (voirrubrique 5.3). En raison du potentiel mutagène de l’étoposide, unecontraception efficace est nécessaire, tant chez les hommes que chez lesfemmes, pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après l’arrêt dutraitement (voir rubrique 4.4). Une consultation génétique est recommandée sile/la patient(e) souhaite avoir des enfants après la fin du traitement.

Il n’existe pas ou peu de données sur l’utilisation du phosphated’éto­poside chez la femme enceinte. Les études menées chez l’animal ontmis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Defaçon générale, l’étoposide peut être nocif pour le fœtus lorsqu’ilest administré chez la femme enceinte. ETOPOPHOS ne doit pas être utilisé aucours de la grossesse, sauf si l’état clinique de la femme justifie untraitement par étoposide. Il convient d’expliquer aux femmes en âge deprocréer d’éviter de tomber enceinte. Les femmes en âge de procréerdoivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à6 mois après l’arrêt du traitement.

Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente tombeenceinte pendant le traitement par ce médicament, informer la patiente durisque potentiel pour le fœtus.

L’étoposide est excrété dans le lait maternel. Il existe un risque deréactions indésirables graves à ETOPOPHOS pour l’enfant allaité. Unedécision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soitd’interrompre le traitement par ETOPOPHOS, en prenant en compte le bénéficede l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour lafemme (voir rubrique 4.3).

Étant donné que l’étoposide peut diminuer la fertilité masculine, uneconservation de sperme peut être envisagée en vue d’une paternitéulté­rieure.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules età utiliser des machines n’a été réalisée. Le phosphate d’étoposidepeut provoquer des effets indésirables qui altèrent l’aptitude à conduiredes véhicules et à utiliser des machines, telles que fatigue, somnolence,nausées, vomissements, cécité corticale, réactions d’hypersensibi­litéavec hypotension. Il convient de conseiller aux patients qui développent ceseffets indésirables de ne pas conduire de véhicules ou utiliser demachines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil d’innocuité

La myélosuppression dose-limitante est la toxicité la plus significative­associée au traitement par ETOPOPHOS. Dans les études cliniques avec ETOPOPHOSadministré en monothérapie à une dose totale ≥ 450 mg/m2, les réactionsindé­sirables les plus fréquentes, quelle que soit leur sévérité, étaient :leucopénie (91 %), neutropénie (88 %), anémie (72 %) thrombocytopé­nie(23 %), asthénie (39 %), nausées et/ou vomissement (37 %), alopécie(33 %) et frissons et/ou fièvre (24 %).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été signalés dans les étudescliniques sur ETOPOPHOS et noms associés et dans le cadre de lapharmacovigi­lance, post-commercialisation. Le tableau suivant dresse la listedes effets indésirables, qui sont présentés par classe de systèmesd’organes et par fréquence, selon la convention suivante : très fréquent(> 1/10), fréquent (> 1/100, < 1/10), peu fréquent (> 1/1 000,< 1/100), rare (> 1/10 000, <1/1 000), très rare (1/10 000),fr­équence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Description de certaines réactions indésirables

Dans les paragraphes ci-dessous, les incidences des effets indésirables,in­diquées en pourcentage moyen, sont tirées des études qui ont utiliséETOPOPHOS en monothérapie.

Hématotoxicité

Une myélosuppression (voir rubrique 4.4) d’issue fatale a été rapportéà la suite de l’administration de phosphate d’étoposide. Lamyélosuppression nécessite, le plus souvent, de limiter la dose. Larestauration de la fonction médullaire est généralement complète au 20èmejour, et aucune toxicité cumulative n’a été rapportée. Les nadirs desnumérations granulocytaire et plaquettaire tendent à survenir 10 à 14 joursaprès l’administration de phosphate d’étoposide, en fonction de la voied’adminis­tration et du schéma posologique. Les nadirs surviennent plus tôtavec la voie intraveineuse, comparée à la voie orale. Des cas de leucopénieet de leucopénie sévère (moins de 1 000 cellules/mm3) ont été observéschez 91 % et 17 % des patients, respectivement, avec le phosphated’éto­poside. Des cas de thrombocytopénie et de thrombocytopénie sévère(moins de 50 000 cellules/mm3) ont été observés chez 23 % et 9 % despatients, respectivement, avec le phosphate d’étoposide. Des cas de fièvreet d’infection ont également été rapportés très fréquemment chez lespatients présentant une neutropénie et traités par phosphate d’étoposide.Des cas de saignement ont été rapportés.

Toxicité gastro-intestinale

Nausées et vomissements sont les principales toxicités gastro-intestinalesdu phosphate d’étoposide. Les nausées et les vomissements sontgénéralement pris en charge par traitement antiémétique.

Alopécie

L’alopécie réversible, évoluant parfois vers une alopécie totale, aété observée chez un maximum de 44 % des patients traités par phosphated’éto­poside.

Hypotension

Une hypotension transitoire après une administration intraveineuse rapide aété signalée chez des patients traités par phosphate d’étoposide et n’apas été associée à une toxicité cardiaque ou à des modifications àl’électrocar­diogramme. L’hypotension se rétablit généralement àl’arrêt de la perfusion de phosphate d’étoposide et/ou répond àd’autres traitements, si nécessaire. Lors de la reprise de la perfusion, ilconvient d’utiliser un débit de perfusion plus lent. Aucune hypotensiondifférée n’a été observée.

Hypertension

Dans les études cliniques sur le phosphate d’étoposide, des épisodesd’hyper­tension ont été signalés. En cas d’hypertension cliniquementsig­nificative chez les patients recevant le phosphate d’étoposide, untraitement de soutien approprié doit être instauré.

Hypersensibilité

Des réactions anaphylactiques ont été observées pendant ou immédiatementaprès l’administration intraveineuse de phosphate d’étoposide. Le rôleque joue la concentration ou le débit de la perfusion dans le développementdes réactions anaphylactiques est indéterminé. La tension artérielle serétablit généralement en quelques heures après l’arrêt de la perfusion.Des réactions anaphylactiques peuvent survenir avec la dose initiale dephosphate d’étoposide.

Des réactions anaphylactiques (voir rubrique 4.4) se manifestant par desfrissons, une tachycardie, un bronchospasme, une dyspnée, une diaphorèse, unepyrexie, un prurit, une hypertension ou hypotension, une syncope, des nausées,et des vomissements, ont été signalées chez 3 % (7 patients sur les245 traités par ETOPOPHOS dans 7 études cliniques) des patients traités parETOPOPHOS. Des rougeurs du visage ont été observées chez 2 % des patients etdes éruptions cutanées chez 3 % des patients. Ces réactions se sontgénéralement résolues rapidement à l’arrêt de la perfusion et avecl’adminis­tration d’agents vasopresseurs, de corticoïdes,d’an­tihistaminiqu­es ou de solutés de remplissage, au besoin.

Des réactions aiguës fatales associées à un bronchospasme ont étérapportées avec le phosphate d’étoposide. L’apnée a également étéobservée, avec reprise spontanée de la respiration après l’arrêt de laperfusion.

Complications métaboliques

Des cas de syndrome de lyse tumorale, parfois fatals, ont été rapportésaprès l’utilisation de phosphate d’étoposide en association à d’autresmédicaments de chimiothérapie (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale aiguë

Des cas d'insuffisance rénale aiguë réversible ont été rapportés depuisla mise sur le marché (voir la rubrique 4.4).

Le profil de sécurité devrait être similaire pour les patientspédia­triques et les adultes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Une mucosite et une myélosuppression sévères ont été observées suite àl’administration de doses totales de 2,4 g/m2 à 3,5 g/m2 par voieintraveineuse pendant 3 jours. Des cas d’acidose métabolique et de toxicitéhépatique sévère ont été décrits chez les patients qui recevaient desdoses plus élevées que celles recommandées. On peut s’attendre à destoxicités similaires avec la forme orale. On ne dispose d’aucun antidotespécifique. Le traitement doit donc être symptomatique et de soutien, et lespatients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite.

L'étoposide et ses métabolites ne sont pas dialysables.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Agents antinéoplasiques etimmunomodulants, agents antinéoplasiques, plantes alkaloïdes et autresproduits naturels, dérivés de la podophyllotoxine, code ATC : L01CB01.

In vivo, le phosphate d’étoposide est métabolisé en la substance activeétoposide par déphosphorylation. Le mécanisme d’action du phosphated’éto­poside est considéré comme étant le même que celui del’étoposide.

L’effet principal de l’étoposide semble apparaître lors de la phaseS tardive et G2 précoce du cycle cellulaire des mammifères. On observe deuxtypes de réponse dose-dépendante : à haute concentration (10 mcg/ml oudavantage), les cellules en mitose sont lysées ; à une concentration plusbasse (0,3 à 10 mcg/ml), la prophase est inhibée. L’appareilmicro­tubulaire n’est pas affecté. L’effet macromoléculaire principal del’étoposide semble être une rupture du double brin d’ADN par uneinteraction avec sa topoisomérase II ou par la formation de radicaux libres.L’étoposide a entraîné une inhibition de la métaphase dans lesfibroblastes de poussins.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après une administration intraveineuse ou de capsule orale, les valeurs deCmax et d’AUC ont montré une variabilité importante intra etinter-sujets.

Le volume de distribution à l’état d’équilibre est de 18 à29 litres. L’étoposide pénètre faiblement dans le liquidecéphalo-rachidien (LCR). In vitro, l’étoposide se lie fortement (à 97%) auxprotéines du plasma humain.

Le taux de liaison de l’étoposide correspond étroitement au tauxd’albumine sérique, tant chez les sujets normaux que chez les patientsatteints de cancer (voir rubrique 4.4). Chez les patients atteints de cancer, lafraction libre de l’étoposide correspond de manière significative à cellede la bilirubine.

Le métabolite hydroxyacide [acide 4’diméthyl-épipodophyllique-9-(4,60-éthylidène-β-D-glucopyranoside)], formé par l’ouverture du cyclelactone, est retrouvé dans l’urine chez l’adulte comme chez l’enfant. Ilest également présent dans le plasma, vraisemblablement sous la forme d’unisomère trans. Chez l’homme, les glucorono- et/ou les sulfoconjugués del’étoposide sont également excrétés dans l’urine. En outre, par une voieimpliquant l’isoenzyme CYP450 3A4, il peut se produire une O-déméthylationdu cycle diméthoxyphénol, conduisant à la production du catécholcorres­pondant.

En administration intraveineuse, la distribution de l’étoposide peut êtreadéquatement décrite comme un processus biphasique avec une demi-vie dedistribution d’environ 1,5 heure et une demi-vie d’élimination terminalede 4 à 11 heures. La clairance corporelle totale varie entre 33 et48 ml/min ou 16 à 36 ml/min/m2 et comme la demi-vie d’élimination­terminale, elle est indépendante de la dose dans un intervalle de 100–600 mg/m2.

Après administration intraveineuse d’étoposide marqué au C14 (100–124mg/m2), la radioactivité moyenne retrouvée dans l’urine après 120 heuress’élève en moyenne à 56 % de la dose (45 % de cette quantité étantexcrétée sous forme d’étoposide) ; dans les selles, on récupère 44 % dela radioactivité totale après 120 heures.

Linéarité/non-linéarité

La clairance corporelle totale et la demi-vie d’élimination terminale sontindépendantes de la dose de 100 à 600 mg/m2. Pour la même plage de doses,l’aire sous la courbe de concentration plasmatique au cours du temps (AUC) etla concentration plasmatique maximale (Cmax) augmentent de façon linéaire àmesure que la dose augmente.

Insuffisance rénale

Chez les insuffisants rénaux recevant de l’étoposide, l’AUC estaugmentée tandis que la clairance corporelle totale ainsi que le volume dedistribution à l’état d’équilibre sont diminués (voirrubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

Chez les adultes cancéreux présentant une insuffisance hépatique, laclairance corporelle totale de l’étoposide n’est pas réduite.

Population âgée

Quoique de légères variations des paramètres pharmacocinétiques aientété observées entre les patients âgés de ≤ 65 ans et ceux de plus de65 ans, celles-ci ne sont pas considérées comme cliniquementsig­nificatives.

Chez l’enfant, environ 55 % de la dose est excrétée dans l’urine en24 heures, sous forme d’étoposide. La clairance rénale moyenne del’étoposide est de 7 à 10 ml/min/m2, soit environ 35 % de la clairancecorporelle totale pour une dose de 80 à 600 mg/m2. Par conséquent,l’é­toposide est éliminé à la fois par voie rénale et non rénale,c’est-à-dire par métabolisation et excrétion biliaire. L’effet d’unemaladie rénale sur la clairance plasmatique de l’étoposide n’est pas connuchez l’enfant. Chez l’enfant, une élévation de la SGPT est associée àune diminution la clairance corporelle totale du médicament. Un traitementantérieur au cisplatine peut également entraîner une diminution de laclairance corporelle totale de l’étoposide, chez l’enfant.

Une relation inverse existe chez les enfants entre le taux d’albumineplas­matique et la clairance rénale de l’étoposide.

Sexe

Quoique de légères variations des paramètres pharmacocinétiques aientété observées entre les sexes, celles-ci ne sont pas considérées commecliniquement significatives.

Interactions médicamenteuses

Dans une étude sur l’effet d’autres agents thérapeutiques sur laliaison in vitro de l’étoposide marqué au C14 aux protéines sériqueshumaines, il a été montré que la liaison était déplacée uniquement par lephénylbutazone, l’acide acétylsalicylique (aspirine) et le salicylate desodium, à des concentrations en général obtenues in vivo (voirrubrique 4.5).

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité chronique

L’anémie, la leucopénie et la thrombocytopénie ont été observées chezles rats et les souris, tandis que les chiens ne présentaient qu’une légèredétérioration des fonctions hépatique et rénale. Le multiple de dose(d’après des doses en mg/m2) pour ces observations au niveau de dose sanseffet observé dans les études précliniques, était un facteur d’environ0,05 par rapport à la dose clinique la plus élevée. Historiquement, lesespèces étudiées en phases précliniques sont plus sensibles aux agentscytotoxiques que l’homme. Des cas d’atrophie testiculaire, d’arrêt de laspermagénèse et de retard de croissance ont été observés chez les rats etles souris.

Mutagénicité

L’étoposide est mutagène dans les cellules de mammifères.

Toxicité pour la reproduction

Dans les études chez l’animal, l’étoposide a montré uneembryotoxicité et une tératogénicité liées à la dose.

Potentiel cancérigène

Étant donné son mécanisme d’action, le phosphate d’étoposide doitêtre considéré comme potentiellement cancérigène chez l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Citrate de sodium

Dextran 40

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

3 ans

Conditions de stockage après reconstitution de la solution

Après reconstitution : la stabilité chimique et physique en coursd’utilisation a été démontrée pendant 24 heures à une température de15 à 30°C et pendant 7 jours à une température de 2 à 8°C. D’un pointde vue microbiologique, la solution reconstituée doit être utiliséeimmédi­atement non diluée ou doit être diluée. Si le produit n’est pasutilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation sont sousla responsabilité de l’utilisateur et le stockage ne devrait normalement pasdépasser 7 jours à une température de 2 à 8°C sauf si la dilution a étéréalisée dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées.

Après dilution : lorsque la solution reconstituée est diluéeimmédiatement après la reconstitution, la stabilité chimique et physique encours d’utilisation de la solution diluée a été démontrée pendant24 heures à une température de 15 à 30°C et pendant 7 jours à unetempérature de 2 à 8°C. D’un point de vue microbiologique, la solutiondiluée doit être utilisée immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (2–8°C).

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur, à l'abri de lalumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Flacon en verre de type I avec bouchon élastomère butyle et capsuleamovible en aluminium. Boîte de 1, 5, 10, 20, 25 flacons.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Les procédures pour la manipulation et l’élimination des médicamentsan­ticancéreux doivent être suivies.

La plus grande prudence est de mise lors de la manipulation d’agentscytoto­xiques. Il convient de toujours prendre des mesures pour éviterl’exposition. Comme tous les agents potentiellement toxiques, il convientd’être prudent lors de la manipulation et de la préparation des solutionsd’ETO­POPHOS.

Des réactions cutanées associées à l’exposition accidentelle àETOPOPHOS peuvent survenir. Le port de gants est recommandé. Si le phosphated’éto­poside entre en contact de la peau ou des muqueuses, laverimmédiatement et abondamment la peau à l’eau et au savon et rincer lesmuqueuses à l’eau.

Les solutions d’ETOPOPHOS doivent être préparées dans des conditionsd’a­sepsie.

Préparation d’ETOPOPHOS 100 mg, poudre pour solution injectable

Avant utilisation, le contenu de chaque flacon doit être reconstitué avec5 ou 10 ml de :

· eau pour préparation injectable ou

· solution glucosée à 5% ou

· solution de chlorure de sodium à 0.9 %.

Cela va donner une solution mère reconstituée contenant 20 mg/ml ou10 mg/ml d'étoposide.

Après reconstitution, la solution pourra être administrée sans êtredavantage diluée ou elle pourra être diluée avec une solution glucosée à5 % ou une solution de chlorure de sodium à 0.9 %, afin d’obtenir desconcentrations de seulement 0.1 mg/ml d’étoposide.

Les produits administrés par voie parentérale doivent être visuellementin­spectés afin de vérifier l’absence de particule ou de changement decouleur avant l’administration. En présence de particules ou de changement decouleur, la solution reconstituée doit être jetée.

ETOPOPHOS est à usage unique, exclusivement. Tout médicament non utiliséou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation envigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CHEPLAPHARM ARZNEIMITTEL GMBH

ZIEGELHOF 24,

17489 GREIFSWALD

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 559 650 0 8 : lyophilisat en flacon (verre) ; Boîte de 1.

· 34009 559 651 7 6 : lyophilisat en flacon (verre) ; Boîte de 5.

· 34009 559 652 3 7 : lyophilisat en flacon (verre) ; Boîte de 10.

· 34009 559 654 6 6 : lyophilisat en flacon (verre) ; Boîte de 20.

· 34009 559 655 2 7 : lyophilisat en flacon (verre) ; Boîte de 25.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ouaux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant unesurveillance particulière pendant le traitement.

Retour en haut de la page