ETOPOSIDE ACCORD 20 mg/mL, solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ETOPOSIDE ACCORD 20 mg/mL, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Etoposide....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....20 mg

Pour 1 mL de solution à diluer pour perfusion.

1 flacon de 5 mL de solution à diluer pour perfusion contient 100 mgd'étoposide.

1 flacon de 10 mL de solution à diluer pour perfusion contient 200 mgd'étoposide.

1 flacon de 12,5 mL de solution à diluer pour perfusion contient 250 mgd'étoposide.

1 flacon de 20 mL de solution à diluer pour perfusion contient 400 mgd'étoposide.

1 flacon de 25 mL de solution à diluer pour perfusion contient 500 mgd'étoposide.

1 flacon de 50 mL de solution à diluer pour perfusion contient 1000 mgd'étoposide.

Excipients à effet notoire : alcool benzylique (30 mg/mL), éthanol anhydre(240,64 m­g/mL)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution transparente, incolore à jaune pâle, qui est pratiquement exemptede particules

pH : 3,0 – 4,0

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Cancer testiculaire

ETOPOSIDE ACCORD est indiqué en association à d’autres agents dechimiothérapie autorisés dans le traitement du cancer testiculaire primaire,récidivant ou réfractaire, chez l’adulte.

Cancer du poumon à petites cellules

ETOPOSIDE ACCORD est indiqué en association à d’autres agents dechimiothérapie autorisés dans le traitement du cancer du poumon à petitescellules, chez l’adulte.

Lymphome de Hodgkin

ETOPOSIDE ACCORD est indiqué en association à d’autres agents dechimiothérapie autorisés dans le traitement du lymphome de Hodgkin chezl’adulte et les patients pédiatriques.

Lymphome non‑hodgkinien

ETOPOSIDE ACCORD est indiqué en association à d’autres agents dechimiothérapie autorisés dans le traitement du lymphome non-hodgkinien chezl’adulte et les patients pédiatriques.

Leucémie aiguë myéloïde

ETOPOSIDE ACCORD est indiqué en association à d’autres agents dechimiothérapie autorisés dans le traitement de la leucémie aiguë myéloïdechez l’adulte et les patients pédiatriques.

Néoplasies trophoblastiques gestationnelles

ETOPOSIDE ACCORD est indiqué en traitement de première et de secondeintention en association à d’autres agents de chimiothérapie autorisés pourles néoplasies trophoblastiques gestationnelles à haut risque chezl’adulte.

Cancer de l’ovaire

ETOPOSIDE ACCORD est indiqué en association à d’autres agents dechimiothérapie autorisés dans le traitement du cancer non épithélial del’ovaire, chez l’adulte.

ETOPOSIDE ACCORD est indiqué dans le traitement du cancer épithélial del’ovaire résistant/réfrac­taire au platine, chez l’adulte.

4.2. Posologie et mode d'administration

L’étoposide doit être administré uniquement sous la supervision d’unmédecin qualifié et expérimenté dans l’utilisation des produits médicauxantiné­oplasiques (voir rubrique 4.4)..

Population adulte

La posologie recommandée d’étoposide chez l’adulte est de 50 –100 mg/m²/jour aux jours 1 à 5 ou de 100 à 120 mg/m² aux jours 1, 3 et5 toutes les 3 à 4 semaines, en association à d’autres médicamentsindiqués dans la maladie à traiter. La posologie doit être modifiée pourtenir compte des effets myélosuppresseurs des autres médicaments del’association ou des effets des radiothérapies ou chimiothérapi­esantérieures (voir rubrique 4.4), qui peuvent avoir compromis les réservesmédulla­ires. Au-delà de la dose initiale, la posologie doit être ajustée sile nombre de neutrophiles est inférieur à 500 cellules/mm³ pendant plus de5 jours. En outre, la dose doit être ajustée en cas d’apparition defièvre, d’infection, ou en présence d’une numération thrombocytaire­inférieure à 25 000 cellules/mm³, qui n’est pas due à la maladie. Lesdoses qui suivent la dose initiale doivent être ajustées en cas d’apparitionde signes de toxicités de grade 3 ou 4 ou si la clairance rénale de lacréatinine est inférieure à 50 mL/min. En présence d’une clairance de lacréatinine comprise entre 15 et 50 mL/min, une diminution de la dose de 25 %est recommandée.

Précautions d’administration

Comme avec les autres composés potentiellement toxiques, la prudences’impose lors de la manipulation et de la préparation de l’étoposide. Desréactions cutanées peuvent se produire en cas d’exposition nonintentionnelle à l’étoposide. L’utilisation de gants de protection estrecommandée. Si la solution d'étoposide entre en contact avec la peau ou lesmuqueuses, laver immédiatement la peau à l’eau et au savon et rincer lesmuqueuses à l’eau claire (voir rubrique 6.6).

Population pédiatrique

Ce médicament contient de l’alcool benzylique. Pour les mises en garde etprécautions à prendre en compte avant le début du cycle de traitement, voirla rubrique 4.4.

Lymphome de Hodgkin ; Lymphome non-hodgkinien ; Leucémiemyéloïde a­iguë

L'étoposide a été utilisé chez les patients pédiatriques à des dosesallant de 75 à 150 mg/m²/j pendant 2 à 5 jours en association avecd’autres agents antinéoplasiques. Le schéma thérapeutique adéquat doitêtre choisi en fonction des protocoles et recommandations internes.

Cancer de l’ovaire ; cancer du poumon à petites cellules ; tumeurstropho­blastiques gestationnelles ; cancer du testicule

La sécurité d’emploi et l’efficacité de l’étoposide chez lesenfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Lesdonnées actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.2 mais aucunerecomman­dation sur la posologie ne peut être donnée.

Population âgée

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés(> 65 ans), autre que la restriction concernant la fonction rénale (voirrubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, la modification suivantede la posologie initiale devra être envisagée en fonction de la valeur de laclairance de la créatinine.

Chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à15 mL/min et sous dialyse, il est probable qu’une réduction posologiquesup­plémentaire soit nécessaire car la clairance de l’étoposide estdavantage réduite chez ces patients (voir rubrique 4.4). Les doses ultérieureschez les patients en insuffisance rénale modérée à sévère doivent êtrebasées sur la tolérance du patient et l’effet clinique (voir rubrique 4.4).L’étoposide et ses métabolites n’étant pas dialysables, le médicamentpeut être administré avant et après l’hémodialyse (voirrubrique 4.9).

ETOPOSIDE ACCORD est administré par perfusion intraveineuse lente(généralement sur une période de 30 à 60 minutes) (voirrubrique 4.4).

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Allaitement (voir rubrique 4.6).

· L’utilisation concomitante du vaccin contre la fièvre jaune oud’autres vaccins vivants est contre-indiquée chez les patientsimmuno­déprimés (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’étoposide doit être administré uniquement sous la supervision d’unmédecin qualifié et expérimenté dans l’utilisation des médicamentsan­ticancéreux. Dans tous les cas où l'étoposide est envisagé pour lachimiothérapie, le médecin doit évaluer la nécessité et l’utilité dumédicament par rapport au risque de réactions indésirables. La plupart desréactions indésirables sont réversibles, si elles sont décelées assez tôt.En cas de réaction sévère, la posologie du médicament doit être réduite oul’administration arrêtée et des mesures correctives appropriées doiventêtre prises, selon le jugement clinique du médecin. La reprise du traitementpar étoposide doit se faire avec précaution, en tenant compte de manièreréaliste des besoins thérapeutiques d’une part et des risques de toxicitérécurrente d’autre part.

La myélosuppression est dose-limitante et est la toxicité la plussignificative associée au traitement par étoposide. Une myélosuppressi­onfatale a été rapportée à la suite de l’administration d’étoposide. Lespatients traités par étoposide devront faire l’objet d’une surveillanceétroite et fréquente à ce sujet pendant et après le traitement.

Il y aura donc lieu de vérifier les paramètres hématologiques suivants audébut du traitement et avant chaque nouvelle dose d’étoposide : numérationpla­quettaire, taux d’hémoglobine, numération différentielle leucocytaire.Si une radiothérapie ou une chimiothérapie ont été administrées avant ledébut du traitement par étoposide, un intervalle adéquat doit être respectéafin de permettre le rétablissement des réserves médullaires. L'étoposide nedoit pas être administré si la numération des neutrophiles est inférieure à1 500 cellules/mm³ ou si la numération plaquettaire est inférieure à100 000 cellu­les/mm³, sauf si cela est dû au cancer.

Ajuster les doses ultérieures par rapport à la dose initiale, si le nombrede neutrophiles devient inférieur à 500 cellules/mm³ pendant plus de5 jours ou est associé à une fièvre ou une infection, si le nombre deplaquettes sanguines devient inférieur à 25 000 cellules/mm³, si unetoxicité de grade 3 ou 4 se développe ou si la clairance rénale estinférieure à 50 mL/min.

Une myélosuppression sévère peut entraîner une infection ou unehémorragie. Les infections bactériennes doivent être jugulées avantl’instauration du traitement par étoposide.

La survenue d’une leucémie aiguë, pouvant s’accompagner ou non d’unsyndrome myélodysplasique, a été décrite chez des patients ayant ététraités par des chimiothérapies à base d’étoposide.

On ne connaît ni le risque cumulé ni les facteurs prédisposant liés àl’apparition d’une leucémie secondaire. Les rôles du schémad’adminis­tration et des doses cumulées ont été évoqués, mais n’ont pasété clairement définis.

Une anomalie du chromosome 11q23 a été observée dans certains cas deleucémie secondaire chez des patients ayant reçu desépipodophy­llotoxines.Cet­te anomalie a également été observée chez des patients qui ont présentéune leucémie secondaire après avoir été traités par des schémas dechimiothérapie ne contenant pas d’épipodophyllo­toxines et dans des cas deleucémie de novo. Les cas de leucémie secondaire apparaissant chez lespatients ayant reçu des épipodophyllo­toxines semblent également êtrecaractérisés par une courte période de latence, avec un temps médiand’apparition de la leucémie d’environ 32 mois.

Le médecin sera vigilant en ce qui concerne l’apparition possible deréactions anaphylactiques à l'étoposide, pouvant se manifester par desfrissons, une pyrexie, une tachycardie, un bronchospasme, une dyspnée et unehypotension, parfois fatals. Le traitement sera symptomatique. Il y a lieud’interrompre immédiatement le traitement par étoposide et d’administrerdes agents vasopresseurs, des corticoïdes, des antihistaminiques ou dessolutés de remplissage, à la discrétion du médecin.

L'étoposide doit être administré uniquement par perfusion intraveineuselente (généralement d’une durée de 30 à 60 minutes) car l’hypotensiona été signalée comme étant un effet secondaire possible de l’injectionin­traveineuse trop rapide.

Des réactions peuvent survenir au site d’injection pendantl'admi­nistration d'étoposide. En raison du risque d’extravasation, il estrecommandé de surveiller étroitement le site de perfusion afin de prévenirune possible infiltration pendant l’administration du médicament.

Une sérumalbumine basse est associée à une exposition accrue àl’étoposide. En conséquence, les patients présentant une sérumalbuminebasse peuvent avoir un risque accru de développer des toxicités liées àl’étoposide.

Chez les patients insuffisants rénaux modérés (ClCr : 15 à 50 mL/min)à sévère (ClCr < 15 mL/min) sous hémodialyse, l’étoposide doit êtreadministré à une dose réduite (voir rubrique 4.2).

Les paramètres hématologiques doivent être mesurés et des ajustementspo­sologiques envisagés pour les cycles suivants en fonction des toxicitéshéma­tologiques et de l’effet clinique chez les patients en insuffisancerénale modérée à sévère.

La fonction hépatique doit être régulièrement contrôlée chez lespatients insuffisants hépatiques en raison du risque d’accumulation.

Des cas de syndrome de lyse tumorale, dont certains fatals, ont étérapportés après l’utilisation d’étoposide en association à d’autresmédicaments de chimiothérapie. Une surveillance étroite des patients doitêtre mise en place afin de déceler suffisamment tôt les signes possibles desyndrome de lyse tumorale, en particulier chez les patients ayant des facteursde risque tels que tumeur volumineuse réceptive au traitement, et insuffisancerénale. Des mesures préventives adéquates doivent également êtreenvisagées chez les patients présentant un risque de complication dutraitement.

En raison du potentiel mutagène de l’étoposide, une contraceptionef­ficace est nécessaire, tant chez les hommes que chez les femmes, pendant letraitement et jusqu’à 6 mois après l’arrêt du traitement. Uneconsultation génétique est recommandée si le/la patient(e) souhaite avoir desenfants après la fin du traitement. Étant donné que l’étoposide peutdiminuer la fertilité masculine, une conservation de sperme peut êtreenvisagée en vue d’une paternité ultérieure (voir rubrique 4.6).

· Éthanol

ETOPOSIDE ACCORD contient 30,5 % d’alcool (éthanol), qui correspond à240,64 mg d’éthanol par mL de solution à diluer, c.-à-d. jusqu’à 1,2 gd’éthanol par flacon de 5 mL, équivalent à 30 mL de bière ou à12,55 mL de vin et jusqu’à 3 g d’éthanol par flacon de 12,5 mL,équivalent à 75 mL de bière ou 31,4 mL de vin.

Il convient de tenir compte du risque potentiel pour la santé, notammentchez les patients hépatiques, alcooliques, épileptiques, les patientssouffrant de maladies cérébrales organiques, les femmes enceintes, les femmesqui allaitent et les enfants. Les effets d’autres médicaments peuvent êtreréduits ou potentialisés.

· Alcool benzylique

Ce médicament contient de l’alcool benzylique. L'alcool benzylique peutprovoquer des réactions allergiques. Un lien a été établi entre l’alcoolbenzylique et le risque d’effets indésirables graves, notamment desproblèmes respiratoires (ayant pour nom le « syndrome de suffocation ») chezles jeunes enfants.

Ne doit pas être administré aux nouveau-nés (jusqu’à l’âge de4 semaines).

Ne doit pas être utilisé pendant plus d'une semaine chez les jeunes enfants(âgés de moins de 3 ans).

La prudence s’impose chez les patientes enceintes ou qui allaitent ou chezles patients atteints d’une maladie hépatique ou rénale. Ceci, du fait durisque d’accumulation de grandes quantités d’alcool benzylique dansl’organisme, susceptibles d’entraîner des effets indésirables (ayant pournom « acidose métabolique »).

· Polysorbate 80

ETOPOSIDE ACCORD contient du polysorbate 80. Chez les nouveau-nés, unsyndrome potentiellement fatal, caractérisé par une insuffisance hépatique etrénale, une cholestase, une détérioration pulmonaire, une thrombopénie etune ascite, a été associé à une préparation injectable de vitamine Econtenant du polysorbate 80.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

La cyclosporine à dose élevée, donnant des concentrations plasmatiquessu­périeures à 2 000 ng/mL, a entraîné, lorsqu’elle était associée àl’étoposide oral, une augmentation de l’exposition (ASC) à l’étoposidede 80 % par rapport à l’administration d’étoposide seul, avec unediminution de 38 % de sa clairance corporelle totale.

Le traitement concomitant par le cisplatine est associé à une diminution dela clairance corporelle totale de l’étoposide.

Le traitement concomitant par la phénytoïne ou le phénobarbital estassocié à une augmentation de la clairance de l’étoposide et à unediminution de son efficacité, et d’autres antiépileptiques inducteursenzy­matiques peuvent être associés à une augmentation de la clairanced’éto­poside et, par conséquent, à une diminution de son efficacité.

In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est de 97 %. Laphénylbutazone, le salicylate de sodium et l’acide acétylsalicylique peuventdéplacer l’étoposide de sa liaison aux protéines plasmatiques.

L’administration conjointe d’antiépileptiques et d’étoposide peutdiminuer le contrôle des crises, en raison d’interactions pharmacocinéti­quesentre les médicaments.

Un traitement concomitant par warfarine peut donner lieu à une élévationde l’INR (ratio international normalisé). Il est recommandé de surveillerétro­itement l’INR.

Il existe un risque accru de maladie vaccinale systémique fatale en casd’utilisation du vaccin contre la fièvre jaune. L’utilisation de vaccinsvivants est contre-indiquée chez les patients immunodéprimés (voirrubrique 4.3).

On peut s’attendre à ce que l'utilisation antérieure ou concomitanted'au­tres médicaments ayant des effets myélosuppresseurs similaires à ceux del'étoposide induise des effets additifs ou synergiques (voirrubrique 4.4).

Une résistance croisée a été rapportée entre les anthracyclines etl'étoposide au cours d’études précliniques.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des moyens de contraceptionap­propriés pour éviter toute grossesse pendant le traitement par étoposide.L’é­toposide s’est avéré tératogène chez la souris et le rat (voirrubrique 5.3). En raison du potentiel mutagène de l’étoposide, unecontraception efficace est nécessaire, tant chez les hommes que chez lesfemmes, pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après l’arrêt dutraitement (voir rubrique 4.4). Une consultation génétique est recommandée sile/la patient(e) souhaite avoir des enfants après la fin du traitement.

Il n’existe pas ou peu de données sur l’utilisation de l’étoposidechez la femme enceinte. Les études menées chez l’animal ont mis en évidenceune toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). De façon générale,l'éto­poside peut être nocif pour le fœtus lorsqu'il est administré chez lafemme enceinte. ETOPOSIDE ACCORD ne doit pas être utilisé au cours de lagrossesse, sauf si l’état clinique de la femme justifie un traitement parétoposide. Il convient d’expliquer aux femmes en âge de procréerd’éviter de tomber enceinte. Les femmes en âge de procréer doivent utiliserune contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 6 mois aprèsl’arrêt du traitement. Si le médicament est utilisé pendant la grossesse,ou si la patiente tombe enceinte pendant le traitement, celle-ci devra êtreinformée des risques potentiels pour le fœtus.

L’étoposide est excrété dans le lait maternel. Il existe un risque deréactions indésirables graves à étoposide pour l’enfant allaité. Unedécision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soitd’interrompre le traitement par étoposide, en prenant en compte le bénéficede l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour lafemme (voir rubrique 4.3).

L’alcool benzylique est probablement sécrété dans le lait maternel etpeut être absorbé par voie orale par le nourrisson.

L’étoposide peut diminuer la fertilité masculine ; par conséquent, unepréservation du sperme peut être envisagée en vue d’une paternitéfuture.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets de l’étoposide sur l’aptitude à conduire des véhicules età utiliser des machines n’ont pas été étudiés. L’étoposide peutprovoquer des effets indésirables qui altèrent l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines, tels que fatigue, somnolence, nausées,vomis­sements, cécité corticale et réactions d’hypersensibilité avechypotension. Il convient de conseiller aux patients qui développent ces effetsindésirables de ne pas conduire de véhicules ou d’utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

La myélosuppression dose-limitante est la toxicité la plus significative­associée au traitement par étoposide. Dans les études cliniques avecl’étoposide administré en monothérapie à une dose totale ≥450 mg/m², les réactions indésirables les plus fréquentes, quelle quesoit leur sévérité, étaient : leucopénie (91 %), neutropénie(88 %), anémie (72 %) thrombocytopénie (23 %), asthénie (39 %),nausées et/ou vomissement (37 %), alopécie (33 %) et frissons et/oufièvre (24 %).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec le traitement parl’étoposide lors des études cliniques et après sa commercialisation. Leseffets indésirables sont présentés par classe de systèmes d’organes et parfréquence, selon la convention suivante : très fréquent (³ 1/10), fréquent(³ 1/100, < 1/10), peu fréquent (³ 1/1 000, < 1/100), rare (³1/10 000, < 1/1 000), fréquence indéterminée (ne peut êtreestimée sur la base des données disponibles).

Dans les paragraphes ci‑dessous, les incidences des effets indésirables,in­diquées en pourcentage moyen, sont tirées des études qui ont utilisél’étoposide en monothérapie.

Toxicité hématologique

Une myélosuppression (voir rubrique 4.4) d’issue fatale a été rapportéeà la suite de l’administration d’étoposide. La myélosuppressi­onnécessite, le plus souvent, de limiter la dose. La récupération de la moelleosseuse est généralement complète au bout de 20 jours et aucune toxicitécumulée n’a été rapportée.

Les nadirs des granulocytes et des thrombocytes sont généralement atteints10 à 14 jours environ après l’administration d’étoposide, en fonctiondu mode d’administration et du schéma thérapeutique. Les nadirs surviennenten général plus tôt avec l’administration intraveineuse par rapport àl’administra­tion orale.

Des cas de leucopénie et de leucopénie sévère (moins de1000 cellules/mm3) ont été osbervés chez 91% et 17% des patients,respec­tivement, avec l’étoposide. Des cas de thrombocytopénie et dethrombocytopénie sévère (moins de 50 000 plaquet­tes/mm3) ont étéobservés chez 23% et 9% des patients, respectivement, avec l’étoposide. Descas de fièvre et d’infection ont également été rapportés trèsfréquemment chez les patients neutropéniques traités par l’étoposide. Descas de saignement ont été rapportés.

Toxicité gastro-intestinale

Les nausées et les vomissements sont les principales toxicitésgastro-intestinales de l'étoposide. Les nausées et les vomissements sontgénéralement pris en charge par un traitement antiémétique.

Alopécie

Une alopécie réversible, évoluant parfois jusqu’à la calvitie totale, aété constatée chez jusqu’à 66 % des patients traités par étoposide.

Hypotension

Une hypotension transitoire consécutive à l’administration intraveineuserapide a été rapportée chez des patients traités par l’étoposide, sansêtre associée à une toxicité cardiaque ni à des modifications del’électrocar­diogramme. L’hypotension répond généralement à l’arrêtde la perfusion d’étoposide et/ou à un autre traitement de soutien, selonles cas. Lors de la reprise de la perfusion, il conviendra de ralentir lavitesse d’administration. Aucun cas d’hypotension retardée n’a étésignalé.

Hypertension :

Lors des études cliniques portant sur l’injection d’étoposide, des casd’hypertension ont été rapportés. Si une hypertension cliniquementsig­nificative survient chez un patient traité par ETOPOSIDE ACCORD, des mesuresde soutien appropriées devront être mises en place.

Hypersensibilité :

Des réactions anaphylactiques ont été rapportées pendant ou juste aprèsl’adminis­tration intraveineuse d’étoposide. Le rôle joué par laconcentration ou le débit de la perfusion dans la survenue de ces réactionsest mal élucidé. La pression artérielle se normalise habituellement dans lesheures qui suivent l’arrêt de la perfusion. Ces réactions de typeanaphylactique peuvent survenir dès la première dose d’étoposide.

Des réactions anaphylactiques (voir rubrique 4.4), se manifestant parfrissons, tachycardie, bronchospasme, dyspnée, diaphorèse, pyrexie, prurit,hypertension ou hypotension, syncope, nausées, et vomissements, ont étésignalées chez 3 % (7 patients sur les 245 traités par étoposide dans7 études cliniques) des patients traités par étoposide. Des rougeurs duvisage ont été observées chez 2 % des patients et des éruptions cutanéeschez 3 %. Ces réactions se sont généralement résolues rapidement àl’arrêt de la perfusion et avec l’administration d’agents vasopresseurs,de corticoïdes, d’antihistaminiques ou de solutés de remplissage, aubesoin.

Des réactions aiguës fatales associées à un bronchospasme ont étésignalées avec l’étoposide. L’apnée a également été observée, avecreprise spontanée de la respiration après l’arrêt de la perfusion.

Complications métaboliques :

Un syndrome de lyse tumorale (parfois fatal) a été rapporté suite àl’administration d’étoposide en association à d’autres médicaments dechimiothérapie (voir rubrique 4.4).

Le profil de sécurité devrait être similaire pour les patientspédia­triques et les adultes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des doses totales de 2,4 à 3,5 g/m² d’étoposide administré par voieintraveineuse sur une période de 3 jours ont entraîné une mucite et unemyélotoxicité sévère. Des cas d’acidose métabolique et de toxicitéhépatique sévère ont été décrits chez les patients qui recevaient desdoses plus élevées que celles recommandées. On ne dispose d’aucun antidotespécifique. Le traitement doit donc être symptomatique et de soutien, et lespatients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite. L’étoposideet ses métabolites ne sont pas dialysables.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : cytostatiques, plantes alcaloïdes etautres produits naturels, — dérivés de la podophyllotoxine

Code ATC : L01CB01

L’effet principal de l’étoposide semble apparaître lors de la phaseS tardive et G2 précoce du cycle cellulaire des mammifères. On observe deuxtypes de réponse dose-dépendante : à haute concentration (10 mcg/ml oudavantage), les cellules en mitose sont lysées ; à une concentration plusbasse (0,3 à 10 mcg/ml), la prophase est inhibée. L’appareilmicro­tubulaire n’est pas affecté. L’effet macromoléculaire principal del’étoposide semble être une rupture du double brin d’ADN par uneinteraction avec sa topoisomérase II ou par la formation de radicaux libres.L’étoposide a entraîné une inhibition de la métaphase dans lesfibroblastes de poussins.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le volume de distribution à l’état d’équilibre est de 18 à29 litres. L’étoposide pénètre faiblement dans le liquidecéphalo-rachidien (LCR). In vitro, l’étoposide se lie fortement (à 97%) auxprotéines du plasma humain.

Le taux de liaison de l’étoposide correspond étroitement au tauxd’albumine sérique, tant chez les sujets normaux que chez les patientsatteints de cancer (voir rubrique 4.4). Chez les patients atteints de cancer, lafraction libre de l’étoposide correspond de manière significative à cellede la bilirubine.

Après une perfusion intraveineuse, les valeurs de la Cmax et de l’ASCaffichent une variabilité importante intra et inter-sujets.

Le métabolite hydroxyacide [acide 4’diméthyl-épipodophyllique-9-(4,60-éthylidène-β-D-glucopyranoside)], formé par l’ouverture du cyclelactone, est retrouvé dans l’urine chez l’adulte comme chez l’enfant. Ilest également présent dans le plasma, vraisemblablement sous la forme d’unisomère trans. Chez l’homme, les glucorono- et/ou les sulfoconjugués del’étoposide sont également excrétés dans l’urine. En outre, par une voieimpliquant l’isoenzyme CYP450 3A4, il peut se produire une O-déméthylationdu cycle diméthoxyphénol, conduisant à la production du catécholcorres­pondant.

En administration intraveineuse, l’élimination de l’étoposide peutêtre adéquatement décrite comme un processus biphasique avec une demi-vie dedistribution d’environ 1,5 heures et une demi-vie d’élimination terminalede 4 à 11 heures. La clairance corporelle totale varie entre 33 et48 ml/min ou 16 à 36 ml/min/m² et comme la demi-vie d’élimination­terminale, elle est indépendante de la dose dans un intervalle de 100–600 mg/m2. Après administration intraveineuse d’étoposide marqué au C14(100–124 mg/m²), la radioactivité moyenne retrouvée dans l’urine après120 heures s’élève en moyenne à 56 % de la dose (45 % de cette quantitéétant excrétée sous forme d’étoposide) ; dans les selles, on récupère44 % de la radioactivité totale après 120 heures.

La clairance corporelle totale et la demi-vie d’élimination terminale sontindépendantes de la dose de 100 à 600 mg/m². Pour la même plage de doses,l’aire sous la courbe de concentration plasmatique au cours du temps (ASC) etla concentration plasmatique maximale (Cmax) augmentent de façon linéaire àmesure que la dose augmente.

Chez les insuffisants rénaux recevant de l’étoposide, l’ASC estaugmentée tandis que la clairance corporelle totale ainsi que le volume dedistribution à l’état d’équilibre sont diminués (voirrubrique 4.2).

Chez les adultes cancéreux présentant une insuffisance hépatique, laclairance corporelle totale de l’étoposide n’est pas réduite.

Quoique de légères variations des paramètres pharmacocinétiques aientété observées entre les patients âgés de ≤ 65 ans et ceux de plus de65 ans, celles-ci ne sont pas considérées comme cliniquementsig­nificatives.

Chez l’enfant, environ 55 % de la dose est excrétée dans l’urine en24 heures, sous forme d’étoposide. La clairance rénale moyenne del’étoposide est de 7 à 10 ml/min/m², soit environ 35 % de la clairancecorporelle totale pour une dose de 80 à 600 mg/m². Par conséquent,l’é­toposide est éliminé à la fois par voie rénale et non rénale,c’est-à-dire par métabolisation et excrétion biliaire. L’effet d’unemaladie rénale sur la clairance plasmatique de l’étoposide n’est pas connuchez l’enfant. Chez l’enfant, une élévation de la SGPT est associée àune diminution la clairance corporelle totale du médicament. Un traitementantérieur au cisplatine peut également entraîner une diminution de laclairance corporelle totale de l’étoposide, chez l’enfant.

Une relation inverse existe chez les enfants entre le taux d’albumineplas­matique et la clairance rénale de l’étoposide.

Quoique de légères variations des paramètres pharmacocinétiques aientété observées entre les sexes, celles-ci ne sont pas considérées commecliniquement significatives.

Dans une étude sur l’effet d’autres agents thérapeutiques sur laliaison in vitro de l’étoposide marqué au C14 aux protéines sériqueshumaines, il a été montré que la liaison était déplacée uniquement par lephénylbutazone, le salicylate de sodium et l’acide acétylsalicylique, à desconcentrations en général obtenues in vivo (voir rubrique 4.5).

5.3. Données de sécurité préclinique

L’anémie, la leucopénie et la thrombocytopénie ont été observées chezles rats et les souris, tandis que les chiens ne présentaient qu’une légèredétérioration des fonctions hépatique et rénale. Le multiple de dose(d’après des doses en mg/m²) pour ces observations au niveau de dose sanseffet observé dans les études précliniques, était un facteur d’environ0,05 par rapport à la dose clinique la plus élevée. Historiquement, lesespèces étudiées en phases précliniques sont plus sensibles aux agentscytotoxiques que l’homme. Des cas d’atrophie testiculaire, d’arrêt de laspermatogénèse et de retard de croissance ont été observés chez les rats etles souris.

L’étoposide est mutagène dans les cellules de mammifères.

Dans les études chez l’animal, l’étoposide a montré uneembryotoxicité et une tératogénicité liées à la dose.

Étant donné son mécanisme d’action, l’étoposide doit êtreconsidéré comme potentiellement cancérigène chez l’homme.e.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide citrique anhydre

Alcool benzylique

Polysorbate 80

Macrogol 300

Éthanol anhydre

6.2. Incompati­bilités

ETOPOSIDE ACCORD ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments aumoment de son administration.

Ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments, àl’exception des produits mentionnés à la rubrique 6.6

6.3. Durée de conservation

Flacon avant ouverture :3 ans

Après dilution : La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation dela solution diluée jusqu’à une concentration de 0,2 mg/mL et de 0,4 mg/mLa été démontrée dans une solution de chlorure de sodium (0,9% p/v) pourpréparations injectables et une solution de glucose (5% p/v) pour préparationsin­jectables, pendant une période allant jusqu’à 96 heures à 20°C etjusqu’à 48 heures à 25°C.

Du point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, la durée et lesconditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la seuleresponsabilité de l’utilisateur. Ne pas conserver le produit dilué auréfrigérateur (2–8°C) car cela peut entraîner une précipitation.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri dela lumière.

Ne pas réfrigérer ni congeler.

Pour les précautions de conservation du médicament dilué, voirrubrique 6.3

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

La solution à diluer est contenue dans des flacons en verre transparent de5 mL, 10 mL, 12,5 mL, 20 mL, 25 mL ou de 50 mL, munis de bouchons encaoutchouc Téflon et d’une capsule en aluminium avec operculedétachable.

Présentations :

1 flacon de 5 mL

1 flacon de 10 mL

1 flacon de 12,5 mL

1 flacon de 20 mL

1 flacon de 25 mL

1 flacon de 50 mL

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Les procédures pour la manipulation et l’élimination des médicamentsan­ticancéreux doivent être suivies.

La plus grande prudence est de mise lors de la manipulation d’agentscytoto­xiques. Il convient de toujours prendre des mesures pour éviterl’exposition. Comme tous les agents potentiellement toxiques, il convientd’être prudent lors de la manipulation et de la préparation des solutionsd’éto­poside. Des réactions cutanées associées à l’expositionac­cidentelle à l’étoposide peuvent survenir. Le port de gants estrecommandé. Si l’étoposide entre en contact avec la peau, les muqueuses,laver immédiatement la peau à l’eau et au savon et rincer les muqueuses àl’eau..

La solution doit être mise au rebut si elle présente tout signe deprécipitation ou contient des particules visibles.

ETOPOSIDE ACCORD doit être dilué avant utilisation dans une solution dechlorure de sodium (0,9% p/v) pour préparations injectables ou une solution deglucose (5% p/v) pour préparations injectables, jusqu’à une concentration de0,2 mg/mL (c.-à-d. 1 mL de solution à diluer dans 100 mL de diluant) à0,4 mg/mL (c.-à-d. 2 mL de solution à diluer dans 100 mL de diluant). Laconcentration de la solution diluée ne doit pas dépasser 0,4 mg/mL en raisondu risque de précipitation. Une technique strictement aseptique doit êtreutilisée pendant la préparation et la reconstitution.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 500 0 1 : Flacon en verre de 5 mL. Boîte de 1.

· 34009 550 500 1 8 : Flacon en verre de 10 mL. Boîte de 1.

· 34009 550 500 2 5 : Flacon en verre de 12,5 mL. Boîte de 1.

· 34009 550 500 3 2 : Flacon en verre de 20 mL. Boîte de 1.

· 34009 550 500 4 9 : Flacon en verre de 25 mL. Boîte de 1.

· 34009 550 500 5 6 : Flacon en verre de 50 mL. Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendantle traitement.

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